FARMACOLOGÍA DE LA ANSIEDAD Y DEL INSOMNIO

ANSIEDAD
La Ansiedad es un estado emocional displacentario que se acompaña de cambios somáticos y psíquicos, que
pueden presentarse como una reacción adaptativa o como síntomas o síndromes que acompañan a diversos
padecimientos médicos y psiquiátricos.
Es la más común y universal de las emociones. Es sinónimo de congoja, preocupación, y desasosiego ante
acontecimientos futuros o situaciones de incertidumbre. Es la anticipación temerosa de peligro inminente
acompañada de un sentimiento intenso y displacentero o de síntomas físicos ubicados en cualquier región de la
geografía corporal. Implica el presentimiento de que algo grave le va a ocurrir al sujeto.

Anxietas-del latín- estado de agitación, inquietud y zozobra del ánimo.

Trastornos de la Ansiedad
 Ansiedad generalizada (Ansiedad excesiva)
 Angustia (Crisis de miedo)
 Fobias (Temor intenso a cosas o situaciones)
 Estrés postraumático (Recuerdo de una experiencia estresante)
 Obsesivo compulsivo (Conducta Ritual compulsiva)

Los trastornos de la ansiedad inician regularmente a los 15ª, es más común en mujeres que en hombres, la edad
más habitual es entre los 25ª y 45ª. De estos, los que responden mejor al tratamiento con Benzodiacepinas son
la ansiedad generalizada y la angustia.

Estructuras neuroanatomicas que participan en los trastornos de ansiedad

 Amigdala
 Locus ceruleus
 Talamo
 Hipotalamo
 Sustancia gris periacueductal
 Hipocampo
 Corteza orbito-frontal

MECANISMOS NEUROBIOLOGICOS IMPLICADOS EN LA ETIOPATOGENIA DE LOS TRASTORNO DE ANSIEDAD

1. HIPERACTIVIDAD ADRENERGICA
a) Aumento de la liberación de noradrenalina por el locus cerúleus.
b) Hipersensibilidad de los receptores B-adrenérgicos.
c) Hiposensibilidad de los receptores GABA-benzodiacepínicos.
d) Hipersensibilidad de quimiorreceptores del lactato y del CO2.

2. DISFUNCION SEROTONINERGICA
a) Hipersensibilidad de los receptores 5HT del locus ceruleus.
b) "Down regultation" de los receptores 5HT1 presinápticos de la corteza prefrontal.
c) Hiperactividad serotoninérgica de la vía rafe- amígdala-corteza prefrontal.
d) Hipoactividad serotoninérgica: vía rafé -substancia gris periacueductal.
e) Disminución de los niveles de serotonina en LCR.
 3. DISFUNCION DOPAMINERGICA
a) Hiperactividad dopaminérgica a través de una hiposerotoninergia en la vía rafé-substancia gris
en los trastornos obsesivos compulsivos.
b) Hipoactividad dopaminérgica (evidencias indirectas) en la fobia social.

4. HIPERACTIVIDAD DEL FCR (Factor Liberador de Corticotropina)

5. HIPERSENSIBILIDAD DE LOS RECEPTORES DE COLECISTOQUININA

Cambios Somáticos en la Ansiedad:

 Aumento de la tensión arterial
 Mareos
 Sudoración
 Hiperreflexia
 Fluctuaciones de la TA
 Palpitaciones
 Midriasis
 Sincope
 Taquicardia
 Parestesias
 Temblor
 Molestias digestivas
 Incremento de la micción
 Diarrea

Síntomas psíquicos en la ansiedad

 Intranquilidad
 Inquietud
 Nerviosismo
 Preocupación excesiva o desproporcionada
 Miedos irracionales
 Ideas catastróficas
 Deseos de huir
 Temor a perder la razón o el control
 Sensación de muerte inminente

FARMACOS ANSIOLITICOS

Fármacos ideales: Son aquellos que alivian o suprimen la ansiedad sin producir sedación o sueño
 Benzodiacepinas.
 Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS).
 Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina.
 Antagonista Parcial de Serotonina (5HT1a).
 Bloqueadores β adrenérgicos.
 Antidepresivos Tricíclicos
 Inhibidores de la Monoaminoxidasa
 Antihistaminicos
 Benzodiacepinas

Se encuentran entre los medicamentos más recetados en el mundo. Su molécula está compuesta de un anillo
benceno fusionado con un anillo de diazepina, son sustancias muy lipofilicas, cruzan con facilidad la BHE, las
principales regiones dentro del SNC donde actúan son:
 Sistema límbico (respuestas a emociones y conductas)
 Formación reticular (regula el grado de agudeza visual y vigilia)
 Corteza cerebral (asociado a la generación de las convulsiones)
 Medula espinal (regula el grado del tono del musculo esquelético)
 Hipocampo (Memoria)

Mecanismo de acción
Las benzodiacepinas potencian la acción del GABA, principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Lo hacen
mediante fijación a un lugar existente en los receptores GABA A, lo cual induce un aumento de la afinidad de
éstos por el GABA. Esto aumenta la frecuencia de apertura de los canales de Cl¯ activados por ligando y, por
tanto, potencia el efecto del GABA liberado, que se manifiesta en forma de efectos inhibitorios sobre la célula
postsináptica.
Pueden llegar a producir hábito, dependencia y abuso. Son los fármacos de elección para el tratamiento a corto
plazo de los trastornos de ansiedad generalizada.

Propiedades de las Benzodiacepinas

- Ansiolítico
- Hipnótico
- Anticonvulsivante
- Relajante muscular
- Amnesia

Acción Corta (Duración de 2 a 5hrs)

 Midazolam (Sedación preoperatoria, anestesia intravenosa. Es el más utilizada como sedante en pacientes que requieren de
apoyo ventilatorio mecánico.- dosis de 50 a 200mcg/kg/día, vida media 2-4hrs )
 Triazolam (Trastornos del sueño 0.125 a 0.5mg/día)
 Oxazepam (ansiolítico de elección en ancianos o en pacientes con insuficiencia Renal o hepática, dosis de 30-60mg/día)

Acción Intermedia (Duración de 5 a 20hrs)

 Alprazolam (Útiles en ansiedad con crisis de angustia, estados depresivos, ataques de pánico, fobias - dosis de 0.25 a 0.5mg
c/8hrs, en crisis de angustia s emplean 1.5 a 6mg c/6 -8hrs )
 Bormazepam
 Flunitrazepam
 Ketazolam
 Lorazepam (POTENTE ANSIOLÍTICO, muy útil en crisis de angustia. Mayor productor de amnesia. mejor control de estados
epilépticos (IV). Dosis 4mg/día, vida media de 12hrs)
 Nitrazepam (De metabolización lenta, vida media de 24hrs)
 Lormetazepam

Acción Prolongada (Duración de más de 20hrs)

 Diazepam (Ansiedad, sedación preoperatoria, relajación muscular –ideal-, estados de abstinencia- el diazepam es el de
primera elección en la abstinencia alcohólica aguda o para controlar el delirium tremens-, estado epiléptico.-Vida media de
32hrs y su metabolito hasta 200hrs)
  Clonazepam (Indicado en las crisis de angustia, Dosis de 0.5 c/12 hrs., hasta 10mg como dosis máxima /cada día )
 Clorazepato (se emplea como ansiolítico en trastornos de ansiedad y se utiliza a dosis de 20mg/ día )
 Flurazepam

Farmacocinética
- Presentan buena absorción por vía oral, además puede administrase por vía IM (absorción errática) o IV.
La concentración plasmática se alcanza entre los 30 min., y 8 hrs esto depende de su liposolubilidad (las
más liposolubles, son Midazolam, Diazepam, Flurazepam, Triazolam).
- Tienen una alta unión a proteínas (85 al 97%).
- Las Benzodiacepinas de acción prolongada, al ser metabolizadas en hígado forman metabolitos activos,
que prolongan la vida media (Diazepam convertido a desmetildiazepam). Las Benzodiacepinas de acción
corta no todos producen metabolitos o producen metabolitos inactivos.
- Las reacciones de oxidación son llevadas a cabo por las Oxidasas Mixtas (N-Desalquilación e
hidroxilación), el citocromo que participa en el metabolismo de las benzodiacepinas es el CYP3A4
(Benzodiacepinas de vida media larga); las Benzodiacepinas de vida media corta se metabolizan por
hidroxilación y glucuronización.

Reacciones adversas
- Sedación, somnolencia, ataxia, disartria, incoordinación motora e incapacidad de coordinar
movimientos finos o de responder verbal o motoricamente a estímulos que requieren respuestas
rápidas.
- Amnesia anterógrada
- Disminución de la atención
- Disminución de la agudeza visual
- Aumento de peso, cefalea, reacciones alérgicas cutáneas, irregularidades menstruales y alteraciones de
la función sexual.
- Pueden producir conducta agresiva y hostil
- Por vía IV pueden producir hipotensión y depresión respiratoria.
- La dependencia es aparente tras 4-6 semanas, y es tanto física como psicológica. El síndrome de
abstinencia (en el 30% de los pacientes) consiste en ansiedad e insomnio de rebote, temblor y
fasciculaciones.
- En el caso de sobredosis de benzodiacepinas, éstas son relativamente seguras, en comparación con
otros sedantes; sin embargo, cuando se toman con alcohol, se potencian mutuamente sus efectos
depresores sobre el SNC y pueden llegar a producir una depresión respiratoria mortal. El tratamiento de
la depresión respiratoria consiste en la administración de flumazenil, un antagonista que actúa
desplazando de los receptores GABA a las benzodiacepinas, se administra IV, su vida media es de 53
minutos, dosis de 0.2 a 0.3mg cada minuto hasta la recuperación de la conciencia o alcanzar la dosis de
2mg.

Indicaciones
- De primera elección en el tratamiento de trastornos de ansiedad generalizada
- Espasmos musculares (Diazepam)
- Distonias y discinesias (Diazepam)
- Mediación preanestésica, inducción anestésica, sedación.
- Sx de abstinencia al alcohol (Diazepam 1ª elección)
- Insomnio
En general las benzodiacepinas a dosis bajas son ansiolíticas, a dosis mayores hipnosedantes y miorrelajantes; a
dosis mayores anticonvulsivantes.
Contraindicaciones
- Insuficiencia respiratoria
- Glaucoma de Angulo estrecho
- Personas que manejen maquinaria
- Conductores de automóviles
- Trabajo en situación de riesgo
- Miastenia gravis
- Embarazo

Agonista Parcial de Serotonina (5HT1a)

La teoría serotoninérgica de la ansiedad sugiere que la transmisión serotoninérgica está implicada en este
problema, ya que, en general, la estimulación de este sistema produce ansiedad, mientras que la disminución de
la actividad neuronal serotoninérgica la disminuye. La teoría serotoninérgica suscitó el desarrollo de fármacos
ansiolíticos que actuaran moderando la neurotransmisión serotoninérgica sin producir sedación ni
incoordinación.

Azaspironas
 Buspirona
 Gepirona
 Isapirona
 Tandospirona

La buspirona es un agonista serotoninérgico (5-hidroxitriptamina 1A; 5-HT1A). Carece de actividad hipnótica,

anticonvulsivante y miorrelajante. Tiene actividad también sobre receptores Dopaminérgicos D1 del cerebro.

- Mecanismo de acción. En el núcleo del rafe las dendritas de las neuronas serotoninérgicas poseen
autorreceptores presinápticos inhibitorios del subtipo 5-HT1A que cuando se estimulan, disminuyen el
ritmo de «disparo» de las neuronas 5-HT. Se piensa que esta clase de agentes ansiolíticos denominados
azaspironas disminuye la transmisión 5-HT al actuar como agonistas parciales de estos receptores 5-
HT1A y disminución de serotonina y sus metabolitos en núcleo estriado, el hipocampo y el septum. La
buspirona es el primer fármaco de esta nueva clase de ansiolíticos.

- Vía de administración. Oral. 20-30mg al día (5mg c/6-8hrs, incrementar cada 2 días hasta alcanzar 15mg
c/8hrs) (máxima 60mg-dia). Se absorbe con rapidez en tubo digestivo. Vida media de 2 a 11hrs. Es
metabolizada en hígado y eliminada por orina y heces.

- Indicaciones. La buspirona está indicada para el alivio a corto plazo del trastorno de ansiedad
generalizada, principalmente con aquellas asociadas con el abuso de alcohol. Es el tratamiento de
elección en pacientes ansiosos (hostilidad, ira, preocupación, dificultad de la concentración, depresión,
fatiga).
- Contraindicaciones. Los agonistas 5-HT1A no deben ser utilizados por pacientes epilépticos, con
hipersensibilidad a la formula, insuficiencia renal o hepática grave.
- Efectos adversos. Los efectos adversos de los agonistas 5-HT1A consisten en nerviosismo, mareo,
cefalea y sensación de aturdimiento. En contraste con las benzodiacepinas, la buspirona no produce
 sedación ni trastornos cognitivos de forma significativa y presenta sólo un riesgo mínimo de
dependencia y síndrome de abstinencia. No potencia los efectos del alcohol. El efecto ansiolítico de la
buspirona se desarrolla gradualmente en el plazo de 1-3 semanas. En ocasiones puede llegar a asociarse
con pensamientos suicidas.

Antagonistas de la 5-hidroxitriptamina 3
El ondansetrón es un antagonista del receptor 5-HT3 cuyo uso como antiemético es bien conocido. Tiene,
asimismo, propiedades ansiolíticas, en virtud del antagonismo que ejerce a nivel del receptor postsináptico
excitatorio 5-HT3.

Bloqueadores β adrenérgicos.
Los bloqueantes b-adrenérgicos o b-bloqueantes, como el propanolol, pueden resultar muy eficaces para aliviar
las manifestaciones somáticas de la ansiedad tales como las palpitaciones, el temblor, la diaforesis y la diarrea,
producidas por una marcada actividad simpática.

- Mecanismo de acción. Los b-bloqueantes actúan ocupando los receptores b-adrenérgicos

bloqueándolos, de tal manera que la liberación de catecolaminas en exceso no produce taquicardia,
diaforesis, etc. Los bloqueantes b-adrenérgicos también se utilizan en las enfermedades
cardiovasculares.
- Vía de administración. Oral.
- Indicaciones. Los b-bloqueantes están indicados en los pacientes con manifestaciones somáticas de la
ansiedad; el control de éstas, a su vez, puede impedir que aparezca preocupación y temor. En los
pacientes en quienes predominan los síntomas psicológicos es posible que no se obtenga ningún
beneficio. Los b-bloqueantes pueden resultar útiles en las fobias sociales y para disminuir la ansiedad de
interpretación en los músicos, para quienes puede ser crucial el control preciso de los movimientos.
- Contraindicaciones. Los b-bloqueantes no deben ser utilizados en pacientes asmáticos ni en los que
tienen insuficiencia cardíaca.
- Efectos adversos. Los b-bloqueantes pueden producir bradicardia, insuficiencia cardíaca,
broncoespasmo y vasoconstricción periférica.

Antidepresivos Tricíclicos
Los antidepresivos tricíclicos con acción sedante, como la amitriptilina, pueden resultar útiles si la causa
subyacente del insomnio es una depresión, y especialmente cuando los pacientes depresivos presentan
ansiedad y agitación, ya que estos agentes funcionan como hipnóticos cuando se toman antes de acostarse. Por
otra parte, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, pueden corregir el trastorno del estado de
ánimo y reducir los síntomas de ansiedad o el insomnio.

Antihistamínicos sedantes
Los antihistamínicos más antiguos, como por ejemplo, la difenhidramina, tienen acciones antimuscarínicas y
atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que suelen producir somnolencia y afectación psicomotora.
Existen varios preparados registrados de difenhidramina que se pueden adquirir sin receta para aliviar los
trastornos transitorios del sueño, ya que este tipo de medicamentos son relativamente seguros.

INSOMNIO
El insomnio es un trastorno frecuente e inespecífico que padecen el 40-50% de las personas en algún momento.
Es la existencia de trastornos nocturnos que incluyen una latencia prolongada para el comienzo del sueño (más
de 30 min), una disminución de su duración ( menos de 6hrs), numerosos despertares nocturnos (más de 3) y un
despertar temprano. Entre las causas del insomnio figuran algunas enfermedades comunes, el alcohol, algunos
fármacos y drogas, el trastorno por movimientos periódicos de los miembros, la apnea del sueño y las
enfermedades psiquiátricas. Cuando no existe una causa subyacente obvia, se califica como primario o
psicofisiológico.
Los hipnóticos son fármacos que se usan para tratar el insomnio psicofisiológico (primario). No es fácil distinguir
entre el tratamiento de la ansiedad y el de la dificultad para dormir, especialmente cuando la ansiedad
constituye el principal impedimento para dormir.
La contraindicación para el uso de Hipnóticos es: Pacientes con apnea del sueño, alcohólicos, embarazo.

o Benzodiacepinas (Triazolam, Lorazepam, Midazolam, Loprazolam, Flurazepam)

o Ciclopirrolonas (Zopiclona, Eszopiclona)
o Imidazopiridinas (Zolpidem)
o Pirazolopirimidinas (Zaleplon)
o Melatonina

Al elegir un fármaco hipnótico es conveniente tener en cuenta dos parámetros farmacocinéticos:

- El tiempo que tarda en alcanzar el principio activo su máxima concentración plasmática, dado que
cuanto más corto sea éste menor será el tiempo de latencia de conciliación del sueño.
- La semivida del hipnótico y de sus metabolitos activos. Atendiendo a éste segundo aspecto, en los casos
con insomnio predormicional será conveniente optar por un hipnótico de semivida breve o intermedia,
mientras que si es intradormicional o posdormicional, optaremos por un hipnótico de semivida
intermedia-larga. Igualmente, la repercusión diurna con aparición de somnolencia será más acusada con
los hipnóticos de semivida prolongada.

Zopiclona.
Pertenece al grupo de las ciclopirrolonas. Se trata de un hipnótico no benzodiazepínico que se une
selectivamente al receptor modulador del GABA, facilitando el efecto depresor de la excitación cerebral que
tiene este neurotransmisor inhibidor. Es agonista selectivo de los receptores benzodiazepínicos omega-1. Por
ello, no se observan insomnio de rebote ni síndrome de abstinencia. Es poco ansiolítico y prácticamente en la
dosis terapéutica no es relajante ni antiepiléptico. Induce un sueño fisiológico y reparador, ya que actúa de
manera beneficiosa sobre la estructuradel sueño. La semivida plasmática es corta, por lo que no produce
somnolencia ni altera la actividad psicomotora y laboral del paciente al día siguiente.
Es un fármaco bien tolerado, aunque causa frecuentemente sabor amargo y sequedad de boca. No se ha
descrito efecto de rebote al suprimir el fármaco, y carece de efectos respiratorios y cardiovasculares. Se usa en
el tratamiento del insomnio, en sustitución de las benzodiazepinas (pues altera menos la estructura del sueño),
en toda clase de sujetos, incluidos los pacientes de edad avanzada.

Zolpidem
Es un derivado de las imidazopiridinas, se une a uno de los tres receptores benzodiacepinicos llamados
receptores Omega, el zolpidem se une al receptor Omega 1, facilitando la inhibición neuronal mediada por
GABA. Acorta el tiempo de sueño y reduce la cantidad de despertares nocturnos, aumenta la duración y mejora
la calidad del sueño. Se administra por VO, se une en un 92%, su vida media es de 1 a 4 hrs. Es metabolizado en
hígado y eliminado por heces y orina.
Su dosis es de 10mg/día
Reacciones adversas: cefalea, somnolencia, mareos, náuseas, vómitos.
Contraindicaciones: hipersensibilidad, insuficiencia respiratoria grave, insuficiencia hepática grave, síndrome de
la apnea del sueño y menores de 15 años de edad.