Unit 1.

Chemoselectivity and
protecting groups
Selectivity 
Reducing agents 
Reduction of carbonyl groups 
Hydrogen as a reducing agent: catalytic 
hydrogenation 
Getting rid of functional groups
Dissolving metal reductions 
Selectivity in oxidation reactions 
Competing reactivity: choosing which group reacts 
A survey of protecting groups

Clayden, 2 ed. Unit 23
1
 Selectivity:
 Chemoselectivity: which functional group will react
 Regioselectivity: where it will react
 Stereoselectivity: how it will react (stereochemistry of the products)

Regioselectivity

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 528
2
 Chemoselectivity

No quimioselectiva

quimioselectiva quimioselectiva
analgésico

Chemoselectivity depends on the reactivity differences between the functional 
groups and on the reaction conditions 

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 529 3
 Chemoselectivity

tranquillizer
Pfizer

By adding lithium acetylide to ketones, it is possible to make a tertiary

alcohol by chemoselective reaction of a ketone in the presence of an ester.

Excess?
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 529 4
 Reactivity towards nucleophiles

We can order carbonyl compounds into a sequence in which it will usually be

possible to react those on the left with nucleophiles in the presence of those
on the right.

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 529 5
 Reducing Agents
(Chemoselectivity)

Anti‐asthma drug (Glaxo)

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 530 6
Chemoselectivity in the reduction of carbonyl groups
Reduction of aldehydes and ketones to alcohols

Can be done with NaBH4

How to reduce aldehydes and ketones to alcohols. “Hydride transfer”

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 531 7
 How to reduce esters to alcohols. Hydride transfer

LiAlH4/THF

LiAlH4 is often the best reagent. It is pyrophoric and requires aprotic solvents and 
anhydrous conditions.
Lithium borohydride (LiBH4) in alcoholic solution will reduce esters to alcohols. It is more 
selective for esters over acids or amides than LiAlH4.
Sodium borohydride reduces most esters only very slowly.
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 531 8
 How to reduce amides to amines. Hydride transfer

Again, LiAlH4 is a good reagent for this transformation.
Borane (BH3) is an alternative

9
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 531
 How to reduce carboxylic acids to alcohols. Hydride transfer

Borane is the best reagent to reduce acids to alcohols
RCOCl NO
Borane reduces electron‐rich carbonyl groups fastest RCOOR Slowly
RCOOH GOOD
RCONR2 GOOD

10
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 532
 Reducción selectiva de ácidos en presencia de ésteres y cetonas

Borano y LiBH4 presentan las mejores quimioselectividades para la reducción de 
ésteres en presencia de ácidos y viceversa

11
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 532
 Borano es una buena alternativa al LiAlH4 para reducir amidas

Mechanism

12
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 532‐3
 How to reduce esters or amides to aldehydes

13
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 533
 DIBAL or DIBALH  (Alane)

Lactols from lactones

14
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 533 Synthesis of prostaglandins (Corey)
 Reduction of amides to aldehydes with LiAlH4 or DIBAL

DIBAL is also good for reducing nitriles to aldehydes

15
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 534
16
 Summary

17
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 534
 Hydrogen as a reducing agent: Catalytic hydrogenation
Hydrogen is the most simple reducing agent. It requires a catalyst.
Hydrogen does not reduce carbonyl groups normally, but it reduces C‐C multiple bonds

18
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 535
 How to reduce alkenes to alkanes

Adams’ catalyst

19
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 535
 How to reduce ,‐unsaturated carbonyl compounds

frambuesa

But what if you instead to reduce the C=O group selectively?

MeOH

Luche reduction (mechanism?)
20
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 536‐7 Hard, Lewis‐acidic metal salt, such as CeCl3
 How to reduce benzene rings to cyclohexanes

How to reduce alkynes to alkenes

Pd/BaSO4+ quinoline
21
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 537
 How to reduce acid chlorides to aldehydes
Rosenmund reaction

?
A hydrogenolysis of a C–Cl bond

How to reduce nitro groups to amines

Sn/HCl ??
22
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 538
 Reductive amination by catalytic hydrogenation

Intermediate in the synthesis of salmefamol

23
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 538
 Hydrogenolysis: breaking C‐O and C‐N bonds

Intermediate in the synthesis of salmefamol

24
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 538‐9
 Hydrogenolysis: breaking C‐O and C‐N bonds

Hydrogenolysis happens under similar conditions to alkene

hydrogenation, but involves breakage of a C–O or C–N σ bond rather
than a C=C π bond.
It is particularly important for removing benzyl protecting groups.

25
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 539
 We can draw up a sequence of
reactivity towards hydrogenation.
The precise ordering varies with
the catalyst, and some catalysts
are particularly selective towards
certain classes of compound—for
example, Pt, Rh, and Ru will
selectively hydrogenate aromatic
rings in the presence of benzylic
C–O bonds, while with Pd
catalysts the benzylic C–O bonds
are reduced faster.

26
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 539
 Getting rid of functional groups (to build long chains)

Removal of carbonyl groups is harder

Mozingo reaction
27
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 540
 Getting rid of functional groups
Wolff‐Kishner reduction

Clemmensen reduction (disolving metal reductions)

28
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 540
 Two synthetic routes to muscalure – the house fly pheromone

Aceite de colza

29
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 540‐1
 Two synthetic routes to muscalure – the house fly pheromone

30
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 542
 Dissolving metal reductions
Many (reductive) metals react with acids to give hydrogen 

More reactive metals (Na, K) do it even with mild acids
They release electrons to the medium

31
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 542
 Birch reduction of arenes

Electrons released by reductor metals can be used to reduce functional groups

Solvated electrons

Quite slow

32
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 542
 Birch reduction of arenes

33

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 542
 Birch reduction of arenes

 Electron‐withdrawing groups promote ipso, para Birch reduction

 Electron‐donating groups promote ortho, meta Birch reduction

34
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 542
 Birch reduction of arenes
Explaining regioselectivity

EW groups stabilize ipso
electron density

ED groups stabilize ortho‐meta
electron density
Isomerization is possible

35
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 543
 Birch reduction of arenes

Summary

36
 Birch reduction of alkynes

Alkynes are reduced to trans alkenes

No additional source 
of H+ is required

37
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 543
 SELECTIVITY IN OXIDATION REACTIONS

Oxidizing agents

Chemoselective for C=C double bonds

peracids, RCO3H (Chapter 19)
osmium tetroxide, OsO4 (Chapters 19 and 34)
ozone, O3 (Chapters 19 and 34)

Chemoselective for alcohols or carbonyl compounds

Cr(VI) compounds
Mn(VII) compounds
some high oxidation state Hal, N, or S compounds
38
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 544
 How to oxidize secondary alcohols to ketones

Jones oxidation

Mechanism

39
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 544
 How to oxidize primary alcohols to aldehydes

Water must be avoided

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 545 40
 How to oxidize primary alcohols to aldehydes

Dess‐Martin periodinane

Other methods
Isomerize the 
doublé bond

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 545 41
Mechanism

o‐iodosobenzoic acid

42
 How to oxidize secondary alcohols to aldehydes

Swern oxidation

O O DMSO, (COCl)2 O O

OH O
CH2Cl2, -78 oC
después Et3N 98%

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 545 43
 The Swern oxidation: mechanism

an ylid

Clayden, 2 ed. Unit 27, page 668 44
How to oxidize primary alcohols or aldehydes to carboxylic acids

Benzylic position

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 546 45
 Competing reactivity: choosing which group reacts

Reaction at one functional 
Kinetic chemoselectivity
group is simply faster than
at another
Pain killer isobucaine

It is posible to inconvert the amide and the 
ester by acidic or basic treatment
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 546 46
 Competing reactivity: choosing which group reacts

thermodynamic chemoselectivity

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 546 47
 How to react the less reactive group (I): react both then 
“unreact” one

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 547 48
 Chemoselectivity in the reactions of dianions
●Reactivity of dianions
The anion that is formed last reacts first.

Intermediate in 
the synthesis of cis‐
jasmone

Synthesis of the perfumery 
compound cis‐jasmone

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 547 49
 Chemoselectivity in the reactions of dianions

Vollhardt, 1977

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 548 50
 How to react the less reactive 
group (II):

PROTECTING GROUPS

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 548 51
Protecting Group (PG)  Ideal

52
 How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 548 53
 How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 549 54
How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS

Porantherine: SYNTHESIS

55
 How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS

Porantherine: SYNTHESIS

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 549 56
 Porantherine: SYNTHESIS

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 549 57
 How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS

Antiviral agent: Brefeldin A (intermediate)

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 549 58
 How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS
TMS versus TBDMS   

TBAF

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 550 59
 How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS (alkyl ether?)
Tetrahydropyranyl (THP) group

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 550 60
 How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS

Tetrahydropyranyl (THP) group

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 551 61
 How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS
Tetrahydropyranyl (THP) group

Intermediate in the synthesis

of insecticide milbemycin

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 551 62
 How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS
 Benzyl ether group

 Methyl ether group

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 551‐2 63
 How to react the less reactive group (II): 
PROTECTING GROUPS

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 552 64
 Salbutamol: anti‐asthma drug

Protecting groups may be useful, 

BUT they are also wasteful

Using a large excess of (cheap) PhMgBr permited the synthesis without protecting groups

The strategy did not work with MeMgBr. Protection of the phenol and amine was required

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 552 65
 PEPTIDE SYNTHESIS

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 553 66
 PEPTIDE SYNTHESIS

67
Clayden, 2 ed. Unit 23, page 553
 PEPTIDE SYNTHESIS
unwanted by‐products

Favoured with acyl chlorides

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 553 68
 PEPTIDE SYNTHESIS

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 553 69
The amino acids

70
 The Cbz protecting group: oxytocin
H2N–Cys–Tyr–Ile–Gln–Asn–Cys–Pro–Leu–Gly–CONH2

Amino esters are 
normally stored as 
hydrochlorides

The t‐butyl ester

(commonly used CO2H protecting group)

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 555‐6 71
 The t‐butyl ester

t‐Bu esters prevent nucleophilic attack (including OH). They are hydrolyzed in anhydrous 
acidic media 
However in this synthesis glycine was used as the ethyl ester. Why?

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 556 72
 The Cbz protecting group
The benzyloxycarbonyl group is frquently used to protect amines

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 556 73
 The Cbz protecting group

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 557 74
 The Cbz protecting group

(the p‐nitrophenyl ester) “Activation of the carboxylic acid”

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 557 75
 The Boc protecting group
Gastrin and aspartame
Asp–Phe–CO2Me
aspartame

Chemoselective hydrolysis
(difficult of preview)

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 558 76
 Aspartame

Accidentally found extremelly 
sweet (200 times more tan sucrose)

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 558 77
 The Boc protecting group

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 558 78
 The Boc protecting group

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 559 79
 The Fmoc protecting group

Clayden, 2 ed. Unit 23, page 559 80
 HOBt and dicyclohexylcarbodiimide are an important reagents
in peptide synthesis

Formation of the amide moiety in 
peptide synthesis can also be achieved by 
activating the carboxylic acid with a 
coupling reagent. 
Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 1‐
Hydroxybenzotriazole (HOBt) are 
frequently used for this purpose

Clayden, 2 ed. Unit 29, page 747 81
 HOBt and dicyclohexylcarbodiimide are an important reagents
in peptide synthesis

stable
Some isomerization
can occur
Clayden, 2 ed. Unit 29, page 747 82
 HOBt and dicyclohexylcarbodiimide are an important reagents
in peptide synthesis

HOBt accelerates the reaction preventing isomerization of the activated 
carboxyl compound

Clayden, 2 ed. Unit 29, page 748 83
Activación de grupos carboxilo como anhídridos mixtos de aminoácidos N‐protegidos

84