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481
GUÍAS CLÍNICAS

CME

Guía clínica del ACG: Manejo de la enfermedad de


Crohn en adultos
Descargado de https://journals.lww.com/ajg por BhDMf5ePHKav1zEoum1tQfN4a+kJLhEZgbsIHo4XMi0hCywCX1AWnYQp/IlQrHD3fgGGXf0fUkDOQ029Y+Jv/6+v6UfxRyVXkpc3jEbRRnqYD49f3cNuCg== el 17/04/2020

Gary R. Lichtenstein, MD, FACG1, Edward V. Loftus Jr, MD, FACG2, Kim L. Isaacs, MD, PhD, FACG3, Miguel D. Regueiro, MD,
FACG4, Lauren B. Gerson, MD, MSc, MACG (Metodólogo de GRADO)5,† y Bruce E. Sands, MD, MS, FACG6

La enfermedad de Crohn es un trastorno idiopático inflammatory de etiología desconocida con un origen genético,
inmunológico y ambiental influences. La incidencia de la enfermedad de Crohn ha aumentado constantemente en
las últimas décadas. El diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con la enfermedad de Crohn ha evolucionado
desde que se publicó la última guía de práctica. Estas directrices representan las recomendaciones de práctica
official del Colegio Americano de Gastroenterología y se elaboraron bajo los auspicios del Comité de Parámetros de
Práctica para el tratamiento de pacientes adultos
con la enfermedad de Crohn. Estas directrices se establecen para la práctica clínica con la intención de sugerir
enfoques preferibles para problemas médicos concretos, según lo establecido por la interpretación y cotejo de
scientifically investigación válida, derivada de una amplia revisión de la literatura publicada. Al ejercer su juicio
clínico, los proveedores de atención de la salud deben incorporar esta directriz junto con las necesidades, los
deseos y los valores de los pacientes, a fin de atender plena y adecuadamente a los pacientes con la
enfermedad de Crohn. Esta directriz está destinada a ser flexible, sin indicar necesariamente el único enfoque
aceptable, y debe distinguirse de las normas de atención que se inflexible y rara vez se violan. Para evaluar el
nivel de evidencia y la fuerza de las recomendaciones, hemos utilizado el sistema de Clasificación de las
Recomendaciones de Evaluación, Desarrollo y Evaluación (GRADE). El Comité revisa las directrices en
profundidad, con la participación de clínicos experimentados y otros en fields relacionados. Las
recomendaciones de final se basan en los datos disponibles en el momento de la elaboración del documento y
pueden actualizarse con los avances pertinentes de scientific en un momento posterior.
El MATERIAL COMPLEMENTARIO está vinculado a la versión en línea del documento en http://www.nature.com/ajg

Am J Gastroenterol 2018; 113:481-517; doi:10.1038/ajg.2018.27; publicado en línea el 27 de marzo de 2018

INTRODUCCIÓN enteritis y la enfermedad de Crohn. El resto de la búsqueda incluía


La enfermedad de Crohn ha venido aumentando su incidencia y palabras clave relacionadas con el tema que incluían características
prevalencia en todo el mundo. Al mismo tiempo, el número de clínicas, historia natural, diagnóstico, biomarcadores, tratamiento y
opciones terapéuticas está aumentando rápidamente. El propósito terapia. Para cada una de las secciones terapéuticas, las palabras
de esta directriz es examinar las características clínicas y la clave incluían los nombres individuales de los medicamentos. Los
historia natural de la enfermedad de Crohn, los diagnósticos y las resultados utilizados para el análisis se limitaron a ensayos
intervenciones terapéuticas. clínicos previos, meta-análisis, revisiones sistemáticas y
Para preparar esta guía, se realizaron búsquedas bibliográficas en directrices previas. Cuando había datos limitados, se utilizaron
las diferentes áreas utilizando Ovidio MEDLINE de 1946 a 2018, resúmenes. En muchas áreas revisadas, no había datos disponibles
EMBASE de 1988 a 2018 y SCOPUS de 1980 a 2018. Los de los ensayos clínicos, y estas áreas se discuten como
principales términos que se buscaron fueron enfermedad de Crohn, declaraciones de resumen en lugar de declaraciones de GRADO.
enfermedades intestinales inflamatorias (EII), ileítis regional y Para evaluar el nivel de evidencia y la fuerza de las
enteritis regional. Estos se tradujeron al vocabulario controlado de recomendaciones, utilizamos la Evaluación de la Gradación de las
EMTREE como Recomendaciones,

© 2018 por el Colegio Americano de La Revista Americana de


Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
de Medicina, División de Gastroenterología, Hospital de la Universidad de Pennsylvania, Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania,
1Departamento

Filadelfia, Pennsylvania, USA; 2División de Gastroenterología y Hepatología, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE.UU.; 3DDepartamento de Medicina, División de
Gastroenterología, Universidad de Carolina del Norte Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina del Norte, EE.UU.; 4DDepartamento de Gastroenterología y Hepatología, Cleveland
Clinic, Cleveland, Ohio, EE.UU.; 5Departamento de Medicina, División de Gastroenterología, California Pacific Centro Médico, San Francisco, California, EE.UU;
6Dr.
Henry D. Janowitz División de Gastroenterología, Escuela de Medicina Icahn en el Monte Sinaí, Nueva York, Nueva York, EE.UU.; †Deceased. Correspondencia:
Gary R. Lichtenstein, MD, FACG, Hospital de la Universidad de Pennsylvania, Escuela de Medicina de la Universidad de Pennsylvania, División de
Gastroenterología, 7º piso, Edificio South Perelman, Sala 753, 3400 Civic Center Boulevard, Filadelfia, Pennsylvania 19104-4283, USA. Correo electrónico:
grl@uphs.upenn.edu
Recibido el 11 de junio de 2017; aceptado el 11 de enero de 2018

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otros.

Sistema de Desarrollo y Evaluación (GRADE) (1). El nivel de la enfermedad de Crohn. Distinguir la enfermedad de Crohn de
pruebas podría oscilar entre "alto" (lo que implica que es la colitis ulcerosa puede ser difícil cuando la inflamación se
improbable que las nuevas investigaciones cambien la confianza limita al colon, pero los indicios para el diagnóstico incluyen
de los autores en la estimación del efecto), "moderado" (es la implicación discontinua con zonas de salto, la preservación
probable que las nuevas investigaciones influyan en la confianza del recto, las úlceras profundas/lineales/serpiginosas del
en la estimación del efecto), "bajo" (es probable que las nuevas colon, las estenosis, las fístulas o las granulomatosas...
investigaciones influyan de manera importante en la confianza en
la estimación del efecto y es probable que cambien la estimación)
o "muy bajo" (cualquier estimación del efecto es muy incierta). La
fuerza de una recomendación se calificó de "fuerte" cuando los
efectos deseables de una intervención superan claramente los
efectos indeseables y de "condicional" cuando hay incertidumbre
sobre las compensaciones. Se utilizaron preferentemente meta-
análisis o revisiones sistemáticas cuando estaban disponibles,
seguidos de ensayos clínicos y estudios de cohorte retrospectivos.
Para determinar el nivel de evidencia, introdujimos los datos de los
trabajos de mayor evidencia en el programa GRADE (accesible en
http://www.gradepro.org). Las declaraciones de las
recomendaciones de GRADE de esta guía se encuentran en la
Tabla 1. Las declaraciones resumidas son descriptivas y no tienen
asociadas clasificaciones basadas en la evidencia (Tabla 2). En
esta directriz, las declaraciones numeradas son las declaraciones de
GRADE y las declaraciones no numeradas se refieren a las
declaraciones resumidas.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Los síntomas característicos/cardinales de la enfermedad de Crohn
incluyen dolor abdominal, diarrea y fatiga; la pérdida de peso, la
fiebre, la falta de crecimiento, la anemia, las fístulas recurrentes o
las manifestaciones extraintestinales también pueden presentar
características (Declaración resumida).

El síntoma más común de la enfermedad de Crohn es la diarrea


crónica, pero algunos pacientes pueden no experimentar este
síntoma (2). Es común el dolor abdominal, a menudo localizado
en el cuadrante inferior derecho del abdomen y que empeora
después de la cirugía. La fatiga es también un síntoma muy
frecuente en la enfermedad de Crohn y se cree que surge de una
serie de factores, entre ellos la propia inflamación, la anemia o
diversas deficiencias de vitaminas y minerales. Algunos pacientes
presentarán signos o síntomas constitucionales como fiebre,
pérdida de peso o, en el caso de los pacientes más jóvenes,
problemas de crecimiento.

La enfermedad de Crohn se diagnostica clínicamente. No hay


características verdaderamente patógenas. Estarán presentes
criterios endoscópicos, radiográficos e histológicos con evidencias
de inflamación intestinal crónica (Declaración resumida).

El clínico debe integrar múltiples corrientes de información,


incluyendo la historia y el físico, pruebas de laboratorio,
resultados de endoscopia, hallazgos de patología y pruebas
radiográficas, para llegar a un diagnóstico clínico de la
enfermedad de Crohn. En general, es la presencia de una
inflamación intestinal crónica la que solidifica el diagnóstico de

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Tratamiento de la enfermedad de Crohn 483
inflamación. Los granulomas están presentes en la biopsia sólo en un colónica en aproximadamente un tercio de los pacientes cada uno,
en adultos
pequeño grupo de pacientes. La presencia de ileítis en un paciente y que sólo un pequeño
con colitis extensa ("ileítis por lavado a contracorriente") también
puede dificultar la determinación del subtipo de EII.

Entre las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn


se encuentran las clásicas como la artropatía (tanto axial como
periférica); dermatológicas (incluyendo el pioderma gangrenoso y el
eritema nodoso); oculares (incluyendo la uveítis, la escleritis y la
epiescleritis); y hepatobiliares (es decir, colangitis esclerosante
primaria). Otras complicaciones extraintestinales de la enfermedad de
Crohn son: tromboembólicas (tanto venosas como arteriales);
enfermedades metabólicas óseas; osteonecrosis; colelitiasis; y
nefrolitiasis. Otras enfermedades inmunológicas están asociadas a la
enfermedad de Crohn, como el asma, la bronquitis crónica, la
pericarditis, la psoriasis, la celiaquía, la artritis reumatoide y la
esclerosis múltiple (Declaración resumida).

Una revisión sistemática de estudios de cohorte basados en la


población de pacientes adultos con enfermedad de Crohn identificó un
mayor riesgo de fracturas óseas (30-40% de elevación del riesgo), y
de tromboembolismo (riesgo tres veces mayor) (3). En los pacientes
con la enfermedad de Crohn se han observado diversas
manifestaciones extraintestinales, como la colangitis esclerosante
primaria, la espondilitis anquilosante, la uveítis, el pioderma
gangrenoso y e l e r i t e m a nodoso. Además, hay asociaciones
débiles entre la enfermedad de Crohn y otras condiciones mediadas por
el sistema inmunológico, como el asma, la psoriasis, la artritis
reumatoide y la esclerosis múltiple.

HISTORIA NATURAL
La enfermedad de Crohn, en la mayoría de los casos, es una
enfermedad crónica, progresiva y destructiva (Declaración
resumida).

La inflamación intestinal crónica que se produce en la enfermedad


de Crohn puede llevar al desarrollo, con el tiempo, de complicaciones
intestinales como estenosis, fístulas y abscesos. Estas complicaciones
pueden conducir a la inhibición de la función intestinal o a una
cirugía que puede resultar en cierta morbilidad y pérdida de la
función intestinal. Se ha creado un sistema de puntuación, el índice
de Lémann, para cuantificar el grado de daño intestinal causado por
las complicaciones intestinales y la cirugía posterior (4). Se ha
demostrado que este índice es reproducible y consistente
internamente, y las puntuaciones del índice medio aumentan con la
duración de la enfermedad (5). En un estudio de cohorte de base
poblacional del condado de Olmsted, Minnesota, de 147 pacientes con
enfermedad de Crohn que se habían sometido al menos a una
resección intestinal (mediana de seguimiento por paciente, 13,6 años),
la longitud acumulada mediana del intestino resecado fue de 64 cm, y
la tasa mediana de resección intestinal fue de
4,2 cm anuales (6).

La localización de la enfermedad de Crohn tiende a ser estable, pero


puede ocasionalmente extenderse (Declaración resumida).

Estudios poblacionales de Noruega y Minnesota sugieren que la


enfermedad de Crohn se presenta con enfermedad ileal, ileocolónica o
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otros.

Tabla 1. Resumen y fuerza de las recomendaciones

Diagnóstico

Investigación rutinaria de laboratorio


1. La calprotectina fecal es una prueba útil que debe considerarse para ayudar a diferenciar la presencia de EII del síndrome de intestino
irritable (SII) (fuerte recomendación, nivel de evidencia moderado).
Endoscopia
2. En los pacientes que corren un riesgo particularmente alto de padecer una neoplasia colorrectal (por ejemplo, antecedentes personales de
displasia, colangitis esclerosante primaria), se debe utilizar la cromoendoscopia durante la colonoscopia, ya que puede aumentar el rendimiento
diagnóstico para la detección de la displasia colorrectal, especialmente en comparación con la endoscopia estándar de luz blanca (recomendación
condicional, bajo nivel de pruebas).
3. Para los pacientes que se someten a una colonoscopia de vigilancia hay insufficient pruebas para recomendar la cromoendoscopia universal para la
vigilancia de la neoplasia colorrectal de la EII si el endoscopista tiene acceso a una endoscopia de luz blanca de altadefinition (recomendación
condicional, nivel de pruebas moderado).
4. No se deben utilizar imágenes de banda estrecha durante los exámenes de vigilancia de la neoplasia colorrectal para la enfermedad de Crohn
(recomendación condicional, nivel de pruebas muy bajo).
5. Los endoscopistas que están capacitados y se sienten cómodos realizando una cromoendoscopia pueden renunciar a la obtención de biopsias de
vigilancia aleatorias y depender únicamente de biopsias dirigidas (recomendación condicional, nivel de evidencia muy bajo).
Modificadores de la enfermedad
6. Los medicamentos antiinflammatory no esteroideos (AINES) pueden exacerbar la actividad de la enfermedad y deben evitarse cuando sea posible en
los pacientes con enfermedad de Crohn (recomendación firme, bajo nivel de pruebas).
7. Fumar cigarrillos exacerba la actividad de la enfermedad y acelera su reaparición, por lo que debe evitarse. Se deben fomentar los programas para
dejar de fumar (recomendación firme, bajo nivel de evidencia).
8. No se debe restringir el uso de antibióticos en los pacientes con enfermedad de Crohn para prevenir la enfermedad flares (recomendación
condicional, nivel de pruebas muy bajo).
9. El estrés, la depresión y la ansiedad percibidos, que son comunes en la EII, son factores que conducen a una disminución de la calidad de
vida relacionada con la salud en los pacientes con la enfermedad de Crohn, y conducen a una menor adherencia a las recomendaciones de los
proveedores. La evaluación y el manejo del estrés, la depresión y la ansiedad deben incluirse como parte de la atención integral del paciente con
enfermedad de Crohn (recomendación firme, nivel de evidencia muy bajo)

Terapia médica
Enfermedad leve a moderadamente grave/enfermedad de bajo riesgo
10. La sulfasalazina es eficaz para el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Crohn del colon que es de actividad leve a moderada
y puede utilizarse como tratamiento para esta población de pacientes (recomendación condicional, bajo nivel de pruebas).
11. No se ha demostrado sistemáticamente que la mesalamina oral sea eficaz, en comparación con el placebo, para inducir la remisi ón y lograr
la cicatrización de la mucosa en pacientes con enfermedad de Crohn activa y no debe utilizarse para tratar a pacientes con enfermedad de Crohn
activa (recomendación firme, nivel de pruebas moderado).
12. La budesonida de liberación ileal controlada en una dosis de 9 mg una vez al día es eficaz y debe utilizarse para la inducción de la
remisión sintomática en pacientes con enfermedad de Crohn ileocecal de leve a moderada (recomendación firme, bajo nivel de pruebas).
13. El metronidazol no es más eficaz que el placebo como terapia para la enfermedad de Crohn luminal inflammatory y no debe utilizarse
como terapia primaria (recomendación condicional, bajo nivel de evidencia).
14. Ciprofloxacin ha demostrado ser similar efficacy a la mesalamina en la enfermedad de Crohn luminal activa, pero no ha demostrado ser más
eficaz que el placebo para inducir la remisión de la enfermedad de Crohn y no debe utilizarse como terapia para la enfermedad de Crohn luminal
inflammatory (recomendación condicional, nivel de pruebas muy bajo).
15. El tratamiento antimicrobiano no ha demostrado ser eficaz para la inducción o el mantenimiento de la remisión o la curación de la
mucosa en pacientes con enfermedad de Crohn y no debe utilizarse como tratamiento primario (recomendación condicional, bajo nivel de
pruebas).
16. Para los pacientes con bajo riesgo de progresión, es aceptable el tratamiento de los síntomas activos con antidiarréicos, otros medicamentos
que no sean de specific y la manipulación dietética, junto con la observación cuidadosa del alivio inadecuado de los síntomas, el empeoramiento de
inflammation o la progresión de la enfermedad (recomendación firme, nivel de evidencia muy bajo).
Enfermedad moderada a grave/enfermedad de riesgo moderado a alto
17. Los corticoesteroides orales son eficaces y pueden utilizarse a corto plazo para aliviar los signos y síntomas de la enfermedad de Crohn de
actividad moderada a grave (recomendación firme, nivel de pruebas moderado).
18. Los corticoesteroides convencionales no logran sistemáticamente la cicatrización de la mucosa y deben utilizarse con moderación
(recomendación débil, bajo nivel de evi- dencia).

19. La azatioprina (en dosis de 1,5 a 2,5 mg/kg/día) y la 6-mercaptopurina (en dosis de 0,75 a 1,5 mg/kg/día) no son más eficaces que el
placebo para inducir una remisión sintomática a corto plazo y no deben utilizarse de esta manera (recomendación firme, bajo nivel de pruebas).
20. Las tiopurinas (azatioprina, 6-mercaptopurina) son eficaces y debe considerarse su uso para evitar el uso de esteroides en la enfermedad
de Crohn (fuerte recompensa, bajo nivel de evidencia).

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en adultos
El cuadro 1 continúa en la página siguiente

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otros.

Tabla 1. Continuación

21. La azatioprina y la 6-mercapturina son terapias eficaces y deben considerarse para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Crohn
a fin de mantener la remisión (recomendación firme, nivel de pruebas moderado).
22. Se debe considerar la posibilidad de realizar pruebas de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) antes del uso inicial de la azatioprina o la
6-mercaptopurina para tratar a los pacientes con la enfermedad de Crohn (recomendación firme, bajo nivel de pruebas).
23. El metotrexato (hasta 25 mg una vez a la semana por vía intramuscular o SC) es eficaz y debe considerarse su uso para aliviar los signos
y síntomas en pacientes con enfermedad de Crohn dependiente de esteroides y para mantener la remisión (recomendación condicional, bajo nivel de
pruebas).
24. Los agentes anti-FNT (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol) deben utilizarse para tratar la enfermedad de Crohn que es resistente al
tratamiento con corticosteroides (recomendación firme, nivel de pruebas moderado).
25. Se deben administrar agentes anti-FNT para la enfermedad de Crohn refractarios a las tiopurinas o al metotrexato (recomendación firme, nivel de
pruebas moderado).
26. El tratamiento combinado de infliximab con inmunomoduladores (tiopurinas) es más eficaz que el tratamiento con inmunomoduladores
solos o infliximab solos en pacientes que son ingenuos con esos agentes (recomendación firme, alto nivel de pruebas).
27. En el caso de los pacientes con enfermedad de Crohn de actividad moderada a grave y con pruebas objetivas de enfermedad activa, el tratamiento
antiintegrínico (con vedolizumab) con o sin un inmunomodulador es más eficaz que el placebo y debe considerarse que se utiliza para inducir la
remisión sintomática en los pacientes con enfermedad de Crohn (recomendación firme, alto nivel de pruebas).
28. El natalizumab es más eficaz que el placebo y debe considerarse que se utiliza para inducir una respuesta sintomática y una remisión en
pacientes con enfermedad de Crohn activa (recomendación firme, alto nivel de pruebas).
29. El natalizumab debe usarse para mantener la remisión de la enfermedad de Crohn inducida por el natalizumab sólo si el anticuerpo sérico del
virus de John Cunningham (JC) es negativo. Las pruebas de anticuerpos contra el virus JC deben repetirse cada 6 meses y el tratamiento debe
detenerse si el resultado es positivo. (recomendación firme, nivel de evidencia moderado).
30. El ustekinumab debe administrarse a los pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave que hayan fracasado en el tratamiento anterior
con corticosteroides, tiopurinas, metotrexato o inhibidores del FNT o que no hayan estado expuestos anteriormente a inhibidores del FNT
(recomendación firme, alto nivel de pruebas).
31. La ciclosporina, el micofenolato mofetil y el tacrolimus no deben utilizarse para la enfermedad de Crohn (recomendación firme, nivel de pruebas
moderado).
Enfermedad grave/fulminante
32. Los corticoesteroides intravenosos deben utilizarse para tratar la enfermedad de Crohn grave o fulminante (recomendación condicional, nivel de pruebas
moderado).
33. Se puede considerar que los agentes anti-FNT (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol) pueden tratar la enfermedad de Crohn gravemente
activa (recomendación firme, nivel de pruebas moderado).
34. Infliximab para tratar la enfermedad de Crohn fulminante (recomendación condicional, bajo nivel de pruebas).
Fistulización de la enfermedad de Crohn
Enfermedad perianal/fistulizante
35. Infliximab es eficaz y debe considerarse en el tratamiento del perianal fistulas en la enfermedad de Crohn (recomendación firme, nivel de pruebas
moderado).
36. Infliximab puede ser eficaz y debe considerarse en el tratamiento de la enfermedad de Crohn enterocutánea y rectovaginal fistulas
(recomendación firme, nivel de pruebas moderado)
37. El adalimumab y el certolizumab pegol pueden ser eficaces y deben tenerse en cuenta en el tratamiento del perianal fistulas en la enfermedad de
Crohn (recomendación firme, bajo nivel de pruebas).
38. Las tiopurinas (azatioprina, 6-mercaptopurina) pueden ser eficaces y deben tenerse en cuenta en el tratamiento de fistulizing la enfermedad de
Crohn (recomendación firme, bajo nivel de pruebas).
39. El tacrolimus puede administrarse para el tratamiento a corto plazo de la enfermedad de Crohn perianal y cutánea fistulas (recomendación
firme, nivel de pruebas moderado).
40. Los antibióticos (imidazoles) pueden ser eficaces y deben tenerse en cuenta en el tratamiento del perianal simple fistulas
(recomendación firme, nivel de pruebas moderado).
41. La adición de antibióticos a infliximab es más eficaz que la de infliximab por sí sola y debe considerarse en el tratamiento del
perianal fistulas (recomendación firme, nivel de pruebas moderado).
42. El drenaje de los abscesos (quirúrgico o percutáneo) debe realizarse antes del tratamiento de fistulizing Enfermedad de Crohn con agentes
anti-FNT (recomendación condicional, nivel de evidencia muy bajo).
43. La colocación de setones aumenta el efficacy de infliximab y debe considerarse en el tratamiento del perianal fistulas (recomendación
firme, nivel de evidencia moderado).
Terapia de mantenimiento de la enfermedad de Crohn Luminal
44. Una vez que se induce la remisión con corticoesteroides, se debe considerar la posibilidad de utilizar tiopurina o metotrexato
(recomendación firme, nivel de pruebas moderado).

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45. Los pacientes que dependen de los esteroides deben comenzar a tomar tiopurinas o metotrexatoen adultos
con o sin tratamiento anti-FNT
(recomendación firme, nivel de evidencia moderado).
El cuadro 1 continúa en la página siguiente

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488 Lichtenstein y
otros.

Tabla 1. Continuación

46. No se ha demostrado que el ácido 5-aminosalicílico oral sea eficaz para el mantenimiento de la remisión inducida médicamente en pacientes
con enfermedad de Crohn, y no se recomienda para el tratamiento a largo plazo (recomendación firme, nivel de pruebas moderado).
47. Los corticoesteroides no son eficaces para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn y no deben
utilizarse para el tratamiento a largo plazo (recomendación firme, nivel de pruebas moderado).
48. La budesonida no debe utilizarse para mantener la remisión de la enfermedad de Crohn más allá de cuatro meses (recomendación firme, nivel de
pruebas moderado).
49. El tratamiento con anti-FNT, specifically infliximab, el adalimumab y el certolizumab pegol, deben utilizarse para mantener la remisión de la
remisión inducida por el anti-FNT (recomendación firme, alto nivel de pruebas).

50. La monoterapia con FNT es eficaz para mantener la remisión inducida por el FNT, pero debido al potencial de inmunogenicidad y la pérdida de
respuesta, debe considerarse la posibilidad de combinarla con azatioprina/6-mercaptopurina o metotrexato (recomendación firme, nivel de pruebas
moderado).
51. El vedolizumab debe utilizarse para mantener la remisión de la enfermedad de Crohn inducida por el vedolizumab (recomendación condicional,
nivel de pruebas moderado).
52. El natalizumab debe considerarse para mantener la remisión inducida por el natalizumab en pacientes con enfermedad de Crohn sólo si el
virus de John Cunningham (JC) es negativo (recomendación condicional, nivel de pruebas moderado).
53. El ustekinumab debe utilizarse para mantener la remisión de la respuesta a la enfermedad de Crohn inducida por el ustekinumab
(recomendación condicional, nivel de pruebas moderado).
Enfermedad de Crohn postoperatoria
54. Todos los pacientes que padecen la enfermedad de Crohn deben dejar de fumar (recomendación condicional, nivel de evidencia muy bajo).
55. La mesalamina es de limitada benefit en la prevención de la enfermedad de Crohn postoperatoria, pero además de ningún tratamiento es una
opción para los pacientes con una resección ileal aislada y sin factores de riesgo de recurrencia (recomendación condicional, nivel de pruebas
moderado).
56. Los antibióticos imidazoles (metronidazol y ornidazol) en dosis de entre 1 y 2 g/día pueden utilizarse después de una resección del intestino
delgado en pacientes con enfermedad de Crohn para prevenir la recurrencia (recomendación condicional, bajo nivel de pruebas).
57. Las tiopurinas pueden utilizarse para prevenir la recidiva clínica y endoscópica y son más eficaces que la mesalamina o el placebo. Sin
embargo, no son eficaces para prevenir la recidiva endoscópica grave (recomendación firme, nivel de evidencia moderado).
58. En los pacientes de alto riesgo, los agentes anti-FNT deben iniciarse dentro de las cuatro semanas siguientes a la cirugía a fin de evitar
la recurrencia postoperatoria de la enfermedad de Crohn (recomendación condicional, bajo nivel de pruebas).
59. Aunque no se dispone de datos sobre el período postoperatorio de la enfermedad de Crohn, el tratamiento con FNT debe
combinarse con un inmunomodulador para reducir la inmunogenicidad y disminuir la pérdida de respuesta (recomendación condicional, nivel
de pruebas muy bajo).
Cuándo referirse a la cirugía
60. Un absceso intraabdominal debe tratarse con antibióticos y un procedimiento de drenaje, ya sea radiográfico o quirúrgico (recomendación
condicional, bajo nivel de evidencia).
EII, inflammatory enfermedad intestinal; IM, intramuscular; SC, subcutáneo; TNF, factor de necrosis tumoral.

la minoría de los pacientes (6-14%) tendrá un cambio en la enfermedad estricta o penetrante (9). Un estudio poblacional del condado
localización de la enfermedad con el tiempo (7-9). de Olmsted mostró que el riesgo acumulado de desarrollar una
complicación intestinal entre aquellos que presentaban un comportamiento
La mayoría, pero no todos, los pacientes con la enfermedad de inflamatorio era
Crohn presentarán un comportamiento de enfermedad no
penetrante y no restrictivo, pero hasta la mitad de los pacientes
habrán desarrollado una complicación intestinal (es decir,
estenosis, absceso, fístula o flema) dentro de los 20 años del
diagno- sis. Los pacientes con afectación ileal, ileocolónica o
gastrointestinal (GI) proximal tienen una probabilidad
significativamente mayor de progresar a una complicación
intestinal que aquellos con enfermedad colónica aislada. El
compromiso anatómico extenso y las ulceraciones profundas son
otros factores de riesgo para la progresión a complicaciones
intestinales (Declaración resumida).

Múltiples cohortes de la enfermedad de Crohn basadas en la


población han demostrado que la mayoría de los pacientes (entre
el 56% y el 81%) tienen un comportamiento de enfermedad
inflamatoria en el momento del diagnóstico, mientras que entre el
5% y el 25% presentan cada uno un comportamiento de
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GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 489
51% a los 20 años del diagnóstico.(10). El análisis en adultos
multivariante demoníaco determinó que la afectación
ileal, ileocolónica o del tracto gastrointestinal superior, en
relación con la afectación colónica, se asociaba
significativamente con un tiempo más rápido de
desarrollo de las complicaciones intestinales.

Durante largos períodos de observación, sólo el 20-30%


de los pacientes con enfermedad de Crohn tendrán un
curso no progresivo o indolente. Por lo tanto, la mayoría
de los pacientes requerirán un esfuerzo activo para
identificar las terapias que logren un control adecuado de
la inflamación intestinal.

Entre los rasgos que se asocian con un alto riesgo de


carga progresiva de la enfermedad se encuentran la edad
joven en el momento del diagnóstico (11), la afección
intestinal inicial extensiva, la afección ileal/ileocolónica,
la enfermedad perianal/rectal grave y los pacientes que
presentan un fenotipo de enfermedad penetrante o
estenosis (12). La adiposidad visceral puede ser un
marcador del aumento del riesgo de enfermedad
penetrante (13) (Declaración resumida).

Los síntomas de la enfermedad de Crohn no se


correlacionan bien con la presencia de una inflamación
activa, y por lo tanto no debería ser la única

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Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
490 Lichtenstein y
otros.

Tabla 2. Declaraciones resumidas

Características clínicas

1. Los síntomas característicos/cardinales de la enfermedad de Crohn incluyen dolor abdominal, diarrea y fatiga; pérdida de peso, fiebre, falta de
crecimiento, anemia, fistu- las recurrentes, o manifestaciones extraintestinales también pueden estar presentando características.
2. La enfermedad de Crohn se diagnostica clínicamente. No hay características verdaderamente patognomónicas. Los criterios endoscópicos,
radiográficos e histológicos con evidencia de intestino crónico inflammation estarán presentes.
3. Las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn incluyen las clásicas como la artropatía (tanto axial como periférica); dermatológicas
(incluyendo el pioderma gangrenoso y el eritema nodoso); oculares (incluyendo la uveítis, la escleritis y la epiescleritis); y hepatobiliares (es decir, la col-
angitis esclerosante primaria). Otras complicaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn son: tromboembólicas (tanto venosas como arteriales);
enfermedades metabólicas óseas; osteonecrosis; colelitiasis y nefrolitiasis. Otras enfermedades inmunológicas están asociadas a la enfermedad de
Crohn, como el asma, la bronquitis crónica, la pericarditis, la psoriasis, la celiaquía, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.
Historia Natural
4. La enfermedad de Crohn, en la mayoría de los casos, es una enfermedad crónica, progresiva y destructiva.
5. La localización de la enfermedad de Crohn tiende a ser estable, pero puede extenderse ocasionalmente.
6. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn, pero no todos, presentarán un comportamiento de enfermedad no penetrante y no
restrictivo, pero hasta la mitad de los pacientes habrán desarrollado una complicación intestinal (es decir, estenosis, absceso, fistula, o flema) dentro
de los 20 años posteriores al diagnóstico. Los pacientes con afectación intestinal ileal, ileocolónica o proximal son significantly más propensos que
aquellos con enfermedad colónica aislada a progresar hacia una complicación intestinal. El compromiso anatómico extenso y las ulceraciones profundas
son otros factores de riesgo para la progresión a complicaciones intestinales.
7. Durante largos períodos de observación, sólo el 20-30% de los pacientes con enfermedad de Crohn tendrán un curso no progresivo o
indolente. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes requerirán un esfuerzo activo para identificar terapias que logren un control adecuado del
intestino inflammation.
8. Entre los rasgos que se asocian con un alto riesgo de carga progresiva de la enfermedad se encuentran la edad joven en el mom ento del
diagnóstico (11), la afección intestinal inicial extensiva, la afección ileal/ileocolónica, la enfermedad perianal/rectal grave y los pacientes que presentan un
fenotipo de enfermedad penetrante o estenosis (12). La adiposidad visceral puede ser un marcador del aumento del riesgo de enfermedad penetrante
(13).
9. Los síntomas de la enfermedad de Crohn no se correlacionan bien con la presencia de inflammation activo, y por lo tanto no debe ser la única
guía para la terapia. La evaluación de los objetos por medio de imágenes endoscópicas o transversales debe realizarse periódicamente para evitar
errores de sub o sobre tratamiento.
10. Perianal fistulizing La enfermedad de Crohn se da hasta en una cuarta parte de los pacientes.
11. Los síntomas de la enfermedad de Crohn se presentan en la mayoría de los casos como un curso crónico e intermitente; sólo una minoría de los
pacientes tendrá una enfermedad sintomática continuamente activa o una remisión sintomática prolongada.
12. En ausencia de un inmunomodulador o tratamiento biológico, la dependencia y/o resistencia a los esteroides se da hasta en la mitad de los
pacientes.
13. Hasta el 80% de los pacientes con la enfermedad de Crohn requieren hospitalización en algún momento de su curso clínico, pero la tasa
de hospitalización anual se reduce en los años posteriores al diagnóstico.
14. El riesgo acumulado a 10 años de una cirugía abdominal mayor en la enfermedad de Crohn es del 40% al 55%, aunque estudios recientes
realizados en la era biológica sugieren que el riesgo a 10 años puede haber disminuido al 30%. El riesgo a 10 años de una segunda resección
después de la first es del 35%, aunque de nuevo estudios más recientes sugieren que puede haber disminuido a cerca del 30%.
15. En la enfermedad de Crohn, la tasa de recidiva postoperatoria sintomática a 5 años es del ∼ 50%.
16. La mortalidad general en la enfermedad de Crohn aumenta ligeramente, con una tasa de mortalidad estandarizada de 1,4 veces la de la
población general. Entre las causas del exceso de mortalidad se encuentran las enfermedades gastrointestinales, el cáncer gastrointestinal, las
enfermedades pulmonares y el cáncer de pulmón.
Malignidad intestinal
17. Los pacientes con afectación del colon corren un mayor riesgo de padecer cáncer colorrectal, y los factores de riesgo incluyen la duración de
la enfermedad, el grado de afectación del colon, la colangitis esclerosante primaria, los antecedentes familiares de cáncer colorrectal y la gravedad
del cáncer de colon en curso inflammation.
18. Los pacientes con afectación del intestino delgado corren un mayor riesgo de padecer un adenocarcinoma de intestino delgado que
puede ser difficult diagnosticado preoperatoriamente. Diagnóstico
Investigación rutinaria de laboratorio
19. La investigación inicial de laboratorio debe incluir la evaluación de inflammation, la anemia, la deshidratación y la malnutrición.
20. En los pacientes que tienen síntomas de enfermedad de Crohn activa, se deben realizar pruebas de heces que incluyan los patógenos
fecales, la prueba de Clostridium difficile, y pueden incluir estudios que identifiquen los intestinos inflammation como una calprotectina fecal.
Pruebas genéticas
21. Las pruebas genéticas no están indicadas para establecer el diagnóstico de la enfermedad de Crohn.
22. Ciertas variantes genéticas están asociadas con diferentes expresiones fenotípicas en la enfermedad de Crohn, pero las pruebas siguen siendo
una herramienta de investigación en este momento.
La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018
GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 491
Los marcadores serológicos de la EII en adultos
23. No está indicado el uso rutinario de marcadores serológicos de EII para establecer el diagnóstico de la enfermedad de Crohn.

El cuadro 2 continúa en la página siguiente

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Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
492 Lichtenstein y
otros.

Tabla 2. Continúa

Endoscopia
24. La ileocolonoscopia con biopsias debe realizarse en la evaluación de los pacientes con sospecha de enfermedad de Crohn.
25. La distribución y la gravedad de la enfermedad deben documentarse en el momento del diagnóstico. Se recomiendan biopsias de la mucosa
no involucrada para identificar la extensión de la enfermedad histológica.
26. La endoscopia superior sólo debe realizarse en pacientes con signos y síntomas gastrointestinales superiores.
27. La endoscopia por cápsula de vídeo (VCE) es un complemento útil en el diagnóstico de pacientes con enfermedad de Crohn del intestino
delgado en pacientes en los que hay un alto índice de sospecha de enfermedad.
28. Los pacientes con síntomas obstructivos deben hacerse una imagen del intestino delgado y/o una evaluación de la cápsula de permeabilidad
antes del VCE para disminuir el riesgo de retención de la cápsula.
29. La enteroscopia profunda no forma parte de las pruebas de diagnóstico rutinarias en pacientes con sospecha de enfermedad de Crohn,
pero puede proporcionar información adicional en pacientes que requieren una biopsia/muestra de tejido del intestino delgado para hacer un
diagnóstico.
Estudios de imágenes
30. Las imágenes del intestino delgado deben realizarse como parte del diagnóstico inicial de los pacientes con sospecha de enfermedad de Crohn.
31. La enterografía de tomografía computarizada (CTE) es sensible para la detección de la enfermedad del intestino delgado en pacientes con
enfermedad de Crohn y es comparable a la enterografía de resonancia magnética (MRE).

32. Debido a la ausencia de cualquier exposición a la radiación, la ERM debe utilizarse preferentemente en pacientes jóvenes (<35 años) y en
pacientes en los que es probableque sea necesario realizar exámenes en serie.

33. La decisión de qué estudio de imagen del intestino delgado utilizar está en parte relacionada con la experiencia de la institución y la presentación clínica
del paciente.
34. Se pueden utilizar imágenes transversales con resonancia magnética de la pelvis y/o ultrasonido endoscópico para caracterizar mejor la
enfermedad de Crohn perianal y los abscesos perirrectales.
35. Si se sospecha que hay un absceso intraabdominal, se deben realizar imágenes transversales del abdomen y la pelvis.

Determinación de la actividad y distribución de la enfermedad

36. El tipo de EII, la ubicación y la actividad de la enfermedad deben documentarse en el registro médico.
Monitoreo de la actividad de la enfermedad
37. Las mediciones de calprotectina fecal y lactoferrina fecal pueden tener un papel complementario en la supervisión de la actividad de la enfermedad.
38. La PCR sérica es relativamente nonspecific para la inflammation de la enfermedad de Crohn, pero en determinados pacientes las mediciones
seriadas pueden desempeñar un papel en la vigilancia de la actividad de la enfermedad y la respuesta a la terapia.
39. Se puede considerar la obtención de imágenes periódicas de corte transversal (CTE, MRE) en el monitoreo de la respuesta a la terapia en ciertos pacientes
con enfermedad de Crohn del intestino delgado.
40. La curación de la mucosa, determinada por la endoscopia, es un objetivo de la terapia.
a. Se han desarrollado puntuaciones endoscópicas que son fiables para medir el grado de curación de la mucosa y pueden utilizarse para controlar la
respuesta a la terapia.
b. La evaluación del íleon para la recurrencia endoscópica postoperatoria mediante colonoscopia dentro del año posterior a la resección
ileocolónica puede ayudar a orientar la terapia posterior.
Manejo de la enfermedad
Enfermedad moderada a grave/enfermedad de riesgo moderado a alto
41. Los corticoesteroides sistémicos son ineficaces para la terapia de mantenimiento en pacientes con la enfermedad de Crohn. Los
corticoesteroides tópicos, aunque se usan comúnmente en la enfermedad de Crohn, son de uso limitado benefit.
42. La azatioprina, la 6-mercaptopurina o el metotrexato (15 mg una vez por semana) pueden utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de
Crohn activa y como terapia complementaria para reducir la inmunogenicidad frente a la terapia biológica.
Agentes anti-FNT biosimilares
43. Biosimilar infliximab y biosimilar adalimumab son tratamientos eficaces para los pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave y
pueden utilizarse para la inducción de novo y la terapia de mantenimiento.
44. Insufficient existen datos para apoyar la seguridad y efficacy de cambiar a los pacientes en mantenimiento estable de la enfermedad de una
molécula biosimilar a otra de la misma molécula biosimilar.
Fistulización de la enfermedad de Crohn
Enfermedad perianal/fistulizante
45. La presencia de un absceso perianal en la enfermedad de Crohn debería provocar
un drenaje quirúrgico. Terapia de mantenimiento de la enfermedad de Crohn Luminal

La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018


GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 493
46. en adultos
El tratamiento de mantenimiento no es una opción de tratamiento para algunos pacientes con enfermedad de Crohn asintomática (silenciosa) y leve.

El cuadro 2 continúa en la página siguiente

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Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
494 Lichtenstein y
otros.

Tabla 2. Continúa

47. Se puede considerar la posibilidad de recurrir a la cirugía en el caso de pacientes con enfermedad de Crohn sintomática localizada en un segmento
corto del intestino.
48. Faltan datos que demuestren la eficacia de la sulfasalazina o de la olsalazina para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en
los pacientes con enfermedad de Crohn y no se recomiendan estos agentes para el tratamiento a largo plazo.
Enfermedad de Crohn postoperatoria
49. Se recomienda el tratamiento profiláctico después de la resección del intestino delgado en pacientes con factores de riesgo de reincidencia.
50. Los factores de riesgo de recurrencia de la enfermedad de Crohn en el período postoperatorio deben tenerse en cuenta al decidir el tratamiento.

Cuándo referirse a la cirugía


51. La cirugía es necesaria para tratar las complicaciones entéricas de la enfermedad de Crohn.
52.La resección de un segmento de intestino enfermo es la cirugía más común para la enfermedad de Crohn.
53. Los pacientes con enfermedad de Crohn que desarrollan un absceso abdominal deben someterse a una resección quirúrgica. Sin embargo,
algunos pueden responder a la terapia médica después de un drenaje guiado por radiación.
CRP, proteína C reactiva; GI, gastrointestinal; IBD, inflammatory enfermedad intestinal; MRI, resonancia magnética; TNF, factor de necrosis tumoral.

guía para la terapia. La evaluación objetiva mediante imágenes creciente de remisión (55%) y una proporción estable de
endoscópicas o transversales debe realizarse periódicamente para actividad leve (15%).
evitar errores de sub o sobretratamiento (Declaración resumida).
En ausencia de un inmunomodulador o tratamiento biológico,
La fistulización perianal de la enfermedad de Crohn se produce en la dependencia y/o resistencia a los esteroides se produce hasta
hasta una cuarta parte de los pacientes (Declaración resumida). en la mitad de los pacientes (Declaración resumida).

En las cohortes de base poblacional, la frecuencia de las fístulas


perianales se sitúa entre el 10 y el 26%, y el riesgo acumulado era
del 26% a los 20 años del diagnóstico en una cohorte (9,14,15).
La enfermedad perianal en el diagno- sis puede indicar un curso
clínico más grave de la enfermedad de Crohn.

Los síntomas de la enfermedad de Crohn se presentan en la


mayoría de los casos como un curso crónico entre mitades; sólo
una minoría de los pacientes tendrá una enfermedad sintomática
continuamente activa o una remisión sintomática prolongada
(Declaración resumida).

Un estudio basado en la población del condado de Olmsted,


Minnesota, modeló el curso de la enfermedad de Crohn en varios
estados de la enfermedad utilizando un modelo de Markov; el
modelo era único en el sentido de que las probabilidades de
transición entre los estados de la enfermedad se derivaban de la
correspondencia entre los estados de la enfermedad y la historia
cronológica real de cada paciente (16). A lo largo de la vida de la
enfermedad, un paciente representativo pasó el 24% de la duración
de su enfermedad en un estado de remisión médica, el 27% en una
enfermedad leve, el 1% en una enfermedad grave que respondía a
los medicamentos, el 4% en una enfermedad grave dependiente de
los medicamentos, el 2% en una enfermedad grave resistente a los
medicamentos, el 1% en una cirugía y el 41% en una remisión
posquirúrgica. En la cohorte del condado de Copenhague de 1962-
1987, dentro del primer año después del diagnóstico, las
proporciones de pacientes con alta actividad, baja actividad y
remisión clínica fueron del 80%, 15% y 5%, respectivamente (17).
Sin embargo, después del primer año hasta los 25 años, se observó
una proporción decreciente de alta actividad (30%), una proporción
La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018
GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 495
Estudios poblacionales realizados en Dinamarca y Minnesota en adultos
sugieren que entre el 43 y el 56% de los pacientes con enfermedad
de Crohn recibieron corticoesteroides en la era prebiológica, y que
más de la mitad de esos pacientes eran dependientes de esteroides,
refractarios a los esteroides o requerían una resección quirúrgica en
el año siguiente (18,19).

Hasta el 80% de los pacientes con la enfermedad de Crohn requieren


hospitalización en algún momento de su curso clínico, pero la tasa de
h o s p i t a l i z a c i ó n anual disminuye en los años posteriores al
diagnóstico (Resumen del estado).

Un antiguo estudio del condado de Copenhague sugirió que el 83%


de los pacientes fueron hospitalizados dentro del año siguiente al
diagnóstico, y la tasa anual de hospitalización a partir de entonces fue
de alrededor del 20% (18). Hasta el 70% de los pacientes del condado
de Olmsted fueron hospitalizados al menos una vez, y el riesgo
acumulado de hospitalización en la era prebiológica era del 62% a los
10 años. La tasa anual de hospitalización fue más alta en el primer
año después del diagnóstico (15).

El riesgo acumulado a 10 años de una cirugía abdominal mayor en la


enfermedad de Crohn es del 40% al 55%, aunque estudios recientes
realizados en la era de la bio-lógica sugieren que el riesgo a 10 años
puede haber disminuido al 30%. El riesgo a 10 años de una segunda
resección después de la primera es del 35%, aunque nuevamente
estudios más recientes sugieren que puede haber disminuido a cerca
del 30% (Declaración resumida).

En un examen sistemático de 30 publicaciones en las que se


examinaba el riesgo de cirugía abdominal mayor en la enfermedad
de Crohn, la incidencia acumulativa de la cirugía era del 46,6% a
los 10 años, y se informó de que ese riesgo era menor, menos del
40%, entre los pacientes a los que se les había diagnosticado la
enfermedad después de 1980 (20). En otro examen sistemático se
examinó el riesgo de una segunda resección entre los pacientes de
la enfermedad de Crohn que se habían sometido a una primera
resección, y se estimó que éste era del 35% a 10 años en general,
pero significativamente inferior entre los pacientes diagnosticados
después de 1980 (21).

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Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
496 Lichtenstein y
otros.

En la enfermedad de Crohn, la tasa de recidiva postoperatoria el aumento del riesgo se debe a una inflamación crónica de larga duración.
sintomática a 5 años es del 50% (Declaración resumida).

Entre los pacientes de la enfermedad de Crohn que se someten a DIAGNÓSTICO


una cirugía abdominal mayor, el riesgo acumulado a 5 años de El diagnóstico de la enfermedad de Crohn (EC) se basa en una
recurrencia clínica es del 40% al 50% (22,23). El riesgo de combinación de presentación clínica y hallazgos endoscópicos,
recurrencia endoscópica se aproxima al 90%. Los factores de radiológicos, histológicos y patológicos que demuestran cierto grado de
riesgo para la enfermedad de Crohn recurrente en el postoperatorio inflamación granulomatosa focal, asimétrica y transmural del tracto
incluyen el fumar cigarrillos, una duración más corta de la gastrointestinal luminal (30,31). Las pruebas de laboratorio son
enfermedad antes de la operación, más de una resección y complementarias para evaluar la gravedad y las complicaciones de la
complicaciones penetrantes. enfermedad. Hay

La mortalidad general en la enfermedad de Crohn aumenta


ligeramente, con una tasa de mortalidad estandarizada de 1,4
veces la de la población general. Entre las causas del exceso de
mortalidad se encuentran la enfermedad gastrointestinal, el cáncer
gastrointestinal, la enfermedad pulmonar y el cáncer de pulmón
(Declaración resumida).

Un metaanálisis realizado en 2007 de 13 estudios de mortalidad


por la enfermedad de Crohn arrojó una tasa de mortalidad
estandarizada combinada de 1,5 (24). En estudios más recientes se
observó una tendencia no significativa a la disminución de la
mortalidad. En un metaanálisis realizado en 2013, la tasa de
mortalidad estandarizada combinada para la enfermedad de Crohn
fue de 1,46, y ligeramente inferior, de 1,38, cuando se limitó a los
estudios basados en la población y los estudios iniciales (25).
Varios estudios han demostrado una asociación entre el uso actual
de corticoesteroides y el aumento de la mortalidad en la
enfermedad de Crohn (26,27).

MALIGNIDAD INTESTINAL
Los pacientes con afectación del colon corren un mayor riesgo de
padecer cáncer colorrectal, y los factores de riesgo incluyen la
duración de la enfermedad, el grado de afectación del colon, la
colangitis esclerosante primaria, los antecedentes familiares de
cáncer colorrectal y la gravedad de la inflamación del colon en
curso (Declaración resumida).

Los pacientes de la enfermedad de Crohn con colitis tienen un


mayor riesgo de cáncer colorrectal (28). De manera similar a la
colitis ulcerosa, los factores de riesgo de cáncer colorrectal
incluyen la duración de la enfermedad de Crohn, la colangitis
esclerosante primaria y los antecedentes familiares de cáncer
colorrectal.

Los pacientes con afectación del intestino delgado corren un mayor


riesgo de padecer un adenocarcinoma de intestino delgado que
puede ser difícil de diagnosticar antes de la operación
(Declaración resumida).

El riesgo relativo de adenocarcinoma del intestino delgado en


pacientes con enfermedad de Crohn es notablemente elevado (al
menos 18 veces), aunque el riesgo absoluto sigue siendo bajo, del
orden de 0,3 casos por cada 1.000 años-paciente (29). Se cree que
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GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 497
no hay una sola prueba de laboratorio que pueda hacer EII de aquellos con síndrome de intestino irritable (38-42). Los
en adultos
un diagnóstico inequívoco de EC. La secuencia de marcadores fecales también pueden ser útiles para vigilar la
pruebas depende de la presentación de las características actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento (véase la
clínicas. sección siguiente).

Investigación rutinaria de laboratorio Pruebas genéticas


La investigación inicial de laboratorio debe incluir la Las pruebas genéticas no están indicadas para establecer el
evaluación de la inflamación, la anemia, la diagnóstico de la enfermedad de Crohn (Declaración resumida).
deshidratación y la malnutrición (Declaración
Ciertas variantes genéticas se asocian con diferentes expresiones
resumida).
fenotípicas en la enfermedad de Crohn, pero las pruebas siguen
siendo una herramienta de investigación en este momento
En los pacientes que tienen síntomas de enfermedad de
(Declaración resumida).
Crohn activa, se deben realizar pruebas de heces que
incluyan los patógenos fecales, la prueba de Clostridium
difficile, y pueden incluir estudios que identifiquen la
inflamación intestinal como una calprotectina fecal
(Declaración resumida).

Recomendaciones
1. La calprotectina fecal es una prueba útil que debería
considerarse para ayudar a diferenciar la presencia de EII
del síndrome de intestino irritable (recomendación firme,
nivel de evidencia moderado).

Los pacientes que presentan una sospecha de EC a


menudo muestran evidencia de actividad inflamatoria. La
anemia y un elevado recuento de plaquetas son los
cambios más comunes que se observan en el recuento
sanguíneo completo (32,33). La proteína C reactiva del
suero (PCR) es un reactivo de fase aguda producido por
el hígado que aumenta con la inflamación observada en
un subconjunto de pacientes con EC. Tiene una corta
vida media de 19 horas. Debido a su corta vida media, las
concentraciones séricas disminuyen rápidamente,
haciendo de la PCR un marcador útil para detectar y
monitorear la inflamación (ver sección posterior) (34,35).
La tasa de sedimentación de los eritrocitos es también
una medida inespecífica de la inflamación que puede ser
elevada en pacientes con la enfermedad de Crohn. La tasa
de sedimentación de eritrocitos puede ser útil en un
paciente individual pero no discrimina a los pacientes con
EII de los que tienen síndrome de intestino irritable o
controles sanos (36). Hasta el 40% de los pacientes con
EII que presentan una inflamación leve pueden tener una
PCR normal y una tasa de sedimentación de eritrocitos
que puede limitar la utilidad de estos marcadores en la
monitorización de algunos pacientes (37). Los signos y
síntomas de la inflamación intestinal relacionados con la
EII se superponen a los de la enteritis infecciosa y la
colitis. Los estudios de las heces en busca de patógenos
fecales y C. difficile ayudarán a dirigir el diagnóstico y el
manejo. La calprotectina fecal es una proteína fijadora de
calcio que se deriva de los neutrófilos y desempeña un
papel en la regulación de la inflamación. La lactoferrina
fecal es una proteína fijadora de hierro que se encuentra
en los gránulos secundarios de los neutrófilos. Estos
sirven como marcadores no invasivos de la inflamación
intestinal. Son útiles para diferenciar a los pacientes con

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Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
490 Lichtenstein y
otros.

La EC es una enfermedad heterogénea con complejas La distribución y la gravedad de la enfermedad deben


interacciones entre la genética, las exposiciones ambientales y el documentarse en el momento del diagnóstico. Se recomiendan
microbioma intestinal. Hasta la fecha, hay más de 200 loci biopsias de la mucosa no involucrada para identificar la
genéticos asociados con la EII y más de 71 loci de susceptibilidad extensión de la enfermedad histológica (Declaración
a la EC que se han identificado mediante estudios de asociación a resumida).
gran escala del genoma (43-45). A medida que se estudien
poblaciones genéticamente más diversas, es probable que esto se Se recomienda la colonoscopia con intubación del íleon
amplíe. Entre los ejemplos de polimorfismos de un solo nucleótido terminal y la biopsia como parte de la evaluación inicial de los
que confieren susceptibilidad a la EC se encuentran las secuencias pacientes con sospecha de EII. Más del 80% de los pacientes
del gen NOD2, el gen del receptor de interleucina (IL)-23 y el gen con EII tendrán afectación de la mucosa al alcance del
16-like 1 (ATG16L1) relacionado con la autofagia (46). Estos colonoscopio. Intubación ileal
genes juegan un papel en la inmunidad innata y en la regulación
de la barrera epitelial (47). Estas variantes de susceptibilidad son
biológicamente importantes para comprender la fisiopatología de
la EC, pero no hay una sola variante que tenga una frecuencia lo
suficientemente alta en la población con EC como para que sea
útil desde el punto de vista diagnóstico. Hay una variación
significativa en la prevalencia de los genes de susceptibilidad entre
diversos grupos raciales/étnicos; por ejemplo, las variantes NOD2
e IL23R son muy poco comunes en las poblaciones de Asia
oriental (43). Hay variantes genéticas que están asociadas con el
fenotipo de la enfermedad. Las variantes NOD2 son predictores de
una conducta de enfermedad más complicada, incluyendo
compromiso ileal, estenosis y conductas de enfermedad penetrante
y la necesidad de cirugía (48). Estas variantes también están
asociadas con la aparición temprana de la enfermedad (49). Las
variantes de la IL-12B están asociadas con la necesidad de una
cirugía temprana (50). La prueba de NOD2 está disponible
comercialmente para tres de las variantes más comunes vistas en
la EC. Aunque la identificación de estas variantes puede identificar
a los pacientes que probablemente tengan una EC más agresiva,
esta prueba de laboratorio no se ha utilizado clínicamente de
manera rutinaria y sigue siendo una herramienta de investigación.
En última instancia, podemos ser capaces de utilizar las pruebas
genéticas para caracterizar el comportamiento de la enfermedad
del paciente y guiar la terapia temprana (51).

Los marcadores serológicos de la EII


No se indica el uso rutinario de marcadores serológicos de EII
para establecer el diagnóstico de la enfermedad de Crohn
(Declaración resumida).

Debido a la naturaleza heterogénea de la EII, se han realizado


amplias investigaciones dirigidas a encontrar marcadores
inmunológicos que ayuden en el diagnóstico de la enfermedad.
Estos estudios se han centrado en los anticuerpos contra antígenos
microbianos y autoanticuerpos (Información complementaria
en línea). Los anticuerpos antiglicano son más frecuentes en la EC
que en la colitis ulcerosa, pero tienen una baja sensibilidad, lo que
hace que su uso en el diagnóstico sea menos útil (52).

Endoscopia
La ileocolonoscopia con biopsias debe realizarse en la evaluación
de los pacientes con sospecha de enfermedad de Crohn
(Declaración resumida).

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Tratamiento de la enfermedad de Crohn 491
Las tasas por medio de la colonoscopia llegan al 80-97% en los resumida). en adultos
pacientes en los que se alcanza el ciego (53). Los exámenes de bario
de seguimiento del intestino delgado del íleon terminal pueden La endoscopia de la cápsula del intestino delgado permite la
representar una enfermedad del íleon tanto por encima como por visualización directa de la mucosa del intestino delgado. La
debajo (53,54). La evaluación directa del íleon complementará los afectación aislada del intestino delgado
hallazgos radiográficos en el diagnóstico de la EC. Los cambios en la
mucosa que sugieren una EC incluyen nódulos de la mucosa, edema,
ulceraciones, friabilidad y estenosis (53,55). La inflamación
granulomatosa de la cala clásica se observa en una minoría de
pacientes (hasta el 33%) con EC, y es útil, pero no necesaria, para el
diagnóstico de la enfermedad. La distribución de la enfermedad de
los hallazgos endoscópicos e histológicos es importante de
documentar en el momento del diagnóstico, ya que esto tiene
implicaciones en la detección del cáncer colorrectal, el pronóstico de
la enfermedad y, en última instancia, afecta a la toma de decisiones
terapéuticas. Los intentos de cuantificar la distribución y la gravedad
de la afectación de la mucosa del colon y el íleon en pacientes con EC
han llevado al desarrollo de múltiples sistemas de puntuación
endoscópica, incluyendo el Crohn's Dis- ease Endoscopic Index of
Severity (CDEIS) y el Simple Endo- scopic Score for Crohn's disease
(SES-CD) (56,57). El SES-CD es el menos engorroso de usar y se ha
incorporado a muchos sistemas comerciales de información
endoscópica (57) (Información complementaria en línea). Los
estudios que utilizan lectores de endoscopia central han demostrado
una excelente fiabilidad intra e inter calificadora (58) (véase la
sección siguiente).

La endoscopia superior sólo debe realizarse en pacientes con signos y


síntomas del tracto gastrointestinal superior (Declaración resumida).

La presencia de EC en el tracto gastrointestinal superior suele


subestimarse, y la mayoría de los estudios realizados en adultos
sugieren que el rango de prevalencia es de 0,3-5% (59). Mirando la
incidencia prospectivamente, este número es mayor, en el rango del
16% de los pacientes que muestran cambios endo-escópicos e
histológicos consistentes con la EC. De este grupo de pacientes, sólo
∼37% eran sintomáticos en el momento de la evaluación (60). La
evaluación endoscópica de rutina en pacientes asintomáticos con EC
se asocia con una leve inflamación endoscópica visible en hasta el
64% de los pacientes y una inflamación histológica en hasta el 70%
de los pacientes (61). Estos estudios se han realizado
predominantemente en niños. A pesar de estos hallazgos, no parece
haber ninguna importancia clínica relacionada con estos cambios
leves (62). Las características endoscópicas que sugieren una EC
incluyen nodularidad de la mucosa, ulceración (tanto aftosa como
lineal), engrosamiento antral y estenosis duodenal (63). Los cambios
histológicos pueden incluir la inflamación granulomatosa, la
criptografía focal del duodeno y la gastritis focalizada (60).

La endoscopia por videocápsula es un complemento útil para el


diagnóstico de los pacientes con enfermedad de Crohn del intestino
delgado en pacientes en los que existe un alto índice de sospecha de
enfermedad (Declaración resumida).

Los pacientes con síntomas obstructivos deben someterse a una


evaluación de imágenes del intestino delgado y/o de la cápsula de
permeabilidad antes de que la cápsula de vídeo se termine de copiar
para disminuir el riesgo de retención de la cápsula (Declaración

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490 Lichtenstein y
otros.

puede verse en hasta el 30% de los pacientes con EC, lo que hace 3. En el caso de los pacientes sometidos a colonoscopia de
que sea más difícil de diagnosticar con las técnicas rutinarias de vigilancia, no hay pruebas suficientes para recomendar
imágenes del intestino delgado (64). Varios meta-análisis han la colonoscopia universal.
examinado el rendimiento diagnóstico de la cápsula de moendoscopia para la vigilancia de la neoplasia colorrectal
endoscopia en la evaluación de pacientes con sospecha de EC. La de la EII, si el endoscopista tiene acceso a una endoscopia
endoscopia por cápsula es superior a los estudios con bario del de luz blanca de alta definición (recomendación condicional,
intestino delgado, la enterografía por tomografía computarizada nivel de evidencia moderado).
(ETC) y la ileocolonoscopia en los pacientes con sospecha de EC,
con un aumento del rendimiento diagnóstico del 32%, 47% y 22% Se sugiere la colonoscopia de vigilancia para los pacientes que
respectivamente (64). Sin embargo, algunos estudios han tienen un mínimo de 8 años de enfermedad y que tienen el 30% o
cuestionado la especificidad de los hallazgos de la endoscopia por más de su colon comprometido. El riesgo de neoplasia en la colitis de
cápsula para la EC, y hasta la fecha no hay consenso sobre qué Crohn aumenta con la duración y la extensión de la enfermedad. Los
hallazgos de la endoscopia por cápsula constituyen exactamente individuos con colangitis esclerosante primaria deben iniciar una
un diagnóstico de EC (65). La puntuación de Lewis es un sistema colonoscopia de vigilancia en el momento de su diagnóstico,
de puntuación basado en la evaluación de tres parámetros independientemente de la distribución de la enfermedad.
endoscópicos: aspecto velloso, úlceras y estenosis. El sistema de Actualmente no recomendamos la vigilancia rutinaria de la
puntuación se incorpora a la plataforma de software de algunas enfermedad de Crohn en el intestino delgado. La cromoendoscopia
cápsulas de endoscopia y ayuda a cuantificar la carga inflamatoria debe hacerse en el marco de la remisión endoscópica. Se han
del intestino delgado y a diagnosticar la EC (66). La cápsula de sugerido métodos para realizar la cromoendoscopia (78). Un meta-
endoscopia tiene un alto valor predictivo negativo del 96% (67). análisis del 2011 de 6 estudios que involucran a más de 1.200
La tasa de retención de la cápsula en pacientes con sospecha de pacientes con EII vio una mejora incremental del 7% en el
EC es de 0-5,4%, y mayor en aquellos con EC conocida (68). El rendimiento de la detección de displasia sobre la colo-noscopía de
uso de una cápsula de permeabilidad o de imágenes del intestino luz blanca de definición estándar (79). En un ensayo controlado
delgado antes de la endoscopia por cápsula de vídeo reducirá el aleatorio que comparaba la endoscopia de alta definición con luz
riesgo de retención de la cápsula de vídeo estándar (69-71). La blanca con la cromoendoscopia de pulverización de colorante y la
endoscopia por cápsula puede identificar un sitio para la biopsia colonoscopia virtual electrónica en 270 pacientes con EII con colitis
dirigida para obtener tejido para establecer un diagnóstico de EC. ulcerosa de larga duración o colitis de Crohn, no hubo diferencias
significativas en las tasas de detección de displasia entre las tres
La enteroscopia profunda no forma parte de las pruebas modalidades: la colonoscopia de luz blanca de alta definición por sí
diagnósticas de rutina en pacientes con sospecha de enfermedad de sola fue suficiente para detectar la neoplasia colo-rectal (80). Se ha
Crohn, pero puede proporcionar información adicional en presentado de manera preliminar otro ensayo controlado aleatorio
pacientes que requieren una biopsia/muestreo de tejido del (con un total de 103 pacientes) que compara la endoscopia de luz
intestino delgado para hacer un diagnóstico (Declaración blanca de alta definición con la cromoendoscopia en la colitis
resumida). ulcerosa (81). En este caso, la tasa de detección de displasia fue
significativamente mayor entre los 50 pacientes asignados al azar a
La cápsula de endoscopia y las técnicas de imagen del intestino la cromoendoscopia (22%) en comparación con la de los 53
delgado carecen de los medios para proporcionar tejido cuando se pacientes asignados a la endoscopia de luz blanca de alta definición
necesita para el diagnóstico durante la evaluación del intestino (9,4%) (81). En una revisión sistemática realizada en 2017 se
delgado. Se han desarrollado técnicas enteroscópicas asistidas por evaluaron 10 ensayos aleatorios que incluían a 1.500 pacientes para
dispositivos, que incluyen la enteroscopia de un solo balón comparar la cromoendoscopia con otras técnicas endoscópicas para
(Olympus, Tokio, Japón) y la enteroscopia de doble balón (Fujinon, la vigilancia de la displasia en pacientes con EII (82). La
Tokio, Japón y NaviAid, Pentax), para permitir la evaluación cromoendoscopia se asoció significativamente con una mayor
enteroscópica profunda del intestino delgado (72). Los estudios de probabilidad de detectar pacientes con displasia en comparación con
enteroscopia de doble balón en la EC no han incluido un gran otras técnicas (riesgo relativo (RR), 1,37; intervalo de confianza (IC)
número de pacientes, pero informan de un rendimiento del 95%, 1,04-1,79); esta asociación fue significativa sólo si la
diagnóstico de hasta el 80% cuando se utiliza en pacientes con cromoendoscopia se comparó con la endoscopia de luz blanca de
sospecha de EC (73-76). La enteroscopia de doble balón es más definición estándar (RR, 2,12; IC del 95%, 1,15-3,91). Cuando se
sensible para detectar lesiones en pacientes con sospecha de EC comparó la cromoendoscopia con la endoscopia de luz blanca de alta
que las múltiples técnicas de imagen radiográfica (77); sin definición, no fue más probable que se detectara displasia (RR, 1,42;
embargo, debido a la naturaleza invasiva y potencialmente IC del 95%, 0,80-2,52). requirió un tiempo de procedimiento
prolongada del estudio, debe reservarse para los casos en que se significativamente mayor en comparación con otras técnicas
necesite tejido o se requiera una posible intervención terapéutica, (diferencia media, 8,91min; IC del 95%, 1,37-16,45) (83). No hubo
como la dilatación de la estenosis (72). pruebas directas del efecto sobre la prevención de la mortalidad por
todas las causas/ cáncer específico o el tiempo de intervalo del cáncer.
Recomendaciones En este momento, no hay pruebas suficientes para recomendar
2. En pacientes con un riesgo particularmente alto de neoplasia firmemente la cromoendoscopia universal para la vigilancia de la
colorrectal
La(por ejemplo,
Revista antecedentes
Americana de personales de displasia, colitis VOLUMEN 113 | ABRIL 2018
GASTROENTEROLOGÍA
esclerosante primaria), se debe utilizar la cromoendoscopia
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 491
neoplasia colorrectal de la EII si el endoscopista tiene acceso a una endoscopia de
en luz blanca de alta definición.
adultos

Recomendaciones
4. No se deben utilizar imágenes de banda estrecha durante los
exámenes de vigilancia de la neoplasia colorrectal para la
enfermedad de Crohn (recomendación de la con- dición, nivel
de evidencia muy bajo).

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Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
492 Lichtenstein y
otros.

Se esperaba que las imágenes de banda estrecha sirvieran como por la inflamación en pacientes con EC. Gran parte de la
una cromoendoscopia virtual y aumentaran la detección de inflamación está fuera del alcance de la evaluación endoscópica
displasia en comparación con la endoscopia de luz blanca, sin estándar. En hasta el 50% de los pacientes con enfermedad
necesidad de una pulverización real de colorante. Un ensayo activa del intestino delgado, la inflamación puede saltarse el
aleatorio de Barcelona de 60 pacientes con EII de larga duración íleon terminal o ser intramural y no ser detectada por la
comparó las imágenes de banda estrecha con la cromoendoscopia noscopia de ileocolo- (92). Las complicaciones de la EC como la
por rociado de colorante, y no hubo diferencias en las tasas de enfermedad de estenosis y
detección de displasia (84). Otro ensayo aleatorio que comparaba
las imágenes de banda estrecha con la endoscopia de luz blanca de
alta definición para la vigilancia de la neoplasia en pacientes con
colitis ulcerosa de larga duración no pudo detectar una diferencia
en las tasas de detección de displasia (85). Así pues, las imágenes
de banda estrecha no pueden recomendarse como instrumento de
vigilancia en pacientes con colitis de larga data.

Recomendaciones
5. Los endoscopistas que estén suficientemente capacitados y se
sientan cómodos realizando una cromoendoscopia pueden
renunciar a la obtención de biopsias de vigilancia aleatorias y
depender únicamente de biopsias dirigidas (recomendación
condicional, nivel de pruebas muy bajo).
En múltiples estudios se ha comprobado que la tasa de detección
de displasia a partir de biopsias aleatorias y no dirigidas es
extremadamente baja, del orden del 0,1 al 0,2%, mientras que la
tasa de detección en las biopsias dirigidas es considerablemente
mayor; de hecho, en esos estudios de comparación, el porcentaje
de lesiones displásicas detectadas en las biopsias dirigidas oscila
entre el 80 y el 90% (86-90). Así pues, los endoscopistas
suficientemente capacitados en cromoendoscopia pueden confiar
en las biopsias dirigidas únicamente. La curva de aprendizaje para
realizar la cromoendoscopia puede no ser muy pronunciada: en un
estudio reciente, no hubo diferencias en las tasas de detección de
displasia entre los endoscopistas expertos y los no expertos
(18,5% frente a 13,1%) (91).

Estudios de imágenes
Las imágenes del intestino delgado deben realizarse como parte
del diagnóstico inicial de la nariz de los pacientes con sospecha de
enfermedad de Crohn (Declaración resumida).

La enterografía por tomografía computarizada (ETC) es sensible


para la detección de la enfermedad del intestino delgado en pacientes
con enfermedad de Crohn y es comparable a la enterografía por
resonancia magnética (ERM) (Declaración resumida).

Debido a la ausencia de cualquier exposición a la radiación, la


ERM debe utilizarse preferentemente en pacientes jóvenes (<35
años) y en pacientes en los que es probable que sea necesario
realizar exámenes en serie (Declaración resumida).

La decisión de qué estudio de diagnóstico por imágenes del


intestino delgado utilizar está en parte relacionada con la
experiencia de la institución y la presentación clínica del paciente
(Declaración resumida).

El intestino delgado es una de las áreas más comunes afectadas


La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018
GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 493
Las fístulas entéricas se identifican mejor usando técnicas de imagen Si se sospecha en
un adultos
absceso intraabdominal, se deben realizar
del intestino delgado. La ETC tiene una sensibilidad reportada tan alta imágenes de corte transversal del abdomen y la pelvis
como el 90% en la detección de lesiones asociadas con la EC (65,93). (Declaración resumida).
La sensibilidad para detectar EC activa del intestino delgado en un
estudio de comparación fue sólo del 65% con el seguimiento del Tanto el CTE como el MRE tienen una precisión de >90% en la
intestino delgado comparado con el 83% con la EC (65). En los detección de abscesos preoperatorios (107). La TC puede ser
estudios que comparan la endoscopia de cápsula con el seguimiento del usada para ayudar a dirigir
intestino delgado, ha habido casos de pacientes con un seguimiento
normal del intestino delgado que muestran tanto enfermedad de la
mucosa (20%) como enfermedad por estenosis (6%) en una
endoscopia de cápsula (94). Las enfermedades del intestino delgado
como el realce de la mucosa, la hipervascularidad mesentérica y el
encadenamiento de grasa mesentérica sugieren una inflamación activa
(95). La ERM tiene una sensibilidad similar al CET con realce de la
pared, lesiones de la mucosa e hipersensibilidad T2 como sugerente de
inflamación intestinal (96). Se han desarrollado sistemas de puntuación
de la inflamación para cuantificar el grado de inflamación. Esto puede
permitir la evaluación de los efectos del tratamiento en exámenes en
serie (97). La mejora de los parámetros radiológicos para la ETC y la
ERM con la terapia médica se asocia con un mejor resultado clínico en
términos de hospitalización, cirugía y uso de esteroides en pacientes
con EC del intestino delgado (98). En los pacientes con EC la
necesidad de exámenes de imágenes secuenciales se ve en pacientes
jóvenes, pacientes con enfermedad gastrointestinal superior, pacientes
con enfermedad penetrante y pacientes que requieren esteroides,
productos biológicos y cirugía. La necesidad de estudios repetidos de
ETC a lo largo del tiempo conduce a niveles de exposición a la
radiación de diagnóstico que teóricamente podrían aumentar
significativamente el riesgo de cáncer (99,100). En estos pacientes se
prefiere la ERM. Se han implementado técnicas para reducir la dosis de
exposición a la radiación durante la exploración por TAC de
diagnóstico y actualmente se están refinando mediante cambios tanto
en el software como en el hardware para mantener la calidad de la
imagen con una dosis reducida de radiación. Se desconoce cómo esto
alterará el uso de la TC (101).

Se pueden utilizar imágenes transversales con resonancia magnética


de la pelvis y/o ultrasonido endoscópico para caracterizar mejor la
enfermedad de Crohn perianal y los abscesos perirectales
(Declaración resumida).

Aproximadamente el 25% de los pacientes con EC desarrollarán


una complicación perireccional de su enfermedad, incluyendo la
formación de fístulas y/o abscesos perirectales (14). Con la terapia
médica estándar hay una alta tasa de recaída del drenaje de fístulas.
La toma de imágenes de la zona perianal permite identificar la
enfermedad que requiere una intervención quirúrgica para ayudar a
la curación, así como identificar y clasificar toda la enfermedad que
está presente antes y después de la terapia médica (102). Los
estudios de comparación han demostrado que la ecografía
endoscópica tiene una precisión superior al 90% en el diagnóstico
de la enfermedad de fibrilación perianal(103). Los exámenes de
ecografía endoscópica en serie pueden utilizarse para ayudar a
orientar la intervención terapéutica en los pacientes con enfermedad
fistulizante perianal de Crohn, incluida la eliminación del setón y la
interrupción de la terapia médica (104,105). La resonancia
magnética de la pelvis tiene una precisión comparable (102.106).

© 2018 por el Colegio Americano de La Revista Americana de


Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
494 Lichtenstein y
otros.

drenaje de abscesos preoperatorio que puede conducir a una clasificación fenotípica es actualmente la revisión de Montreal de 2005 de
menor tasa de complicaciones posquirúrgicas (108). la clasificación de Viena (113). Este sistema de clasificación incluye la
edad de inicio, la localización de la enfermedad y el comportamiento de la
Determinación de la actividad y distribución de la enfermedad misma. A1 se refiere al inicio de la enfermedad a los 16 años de edad o
El tipo de EII, su ubicación y la actividad de la enfermedad deben menos, A2 al inicio de la enfermedad entre los 17 y 40 años de edad, y A3
a los 40 años. La localización de la enfermedad se divide en L1 (íleon
documentarse en el registro médico (Declaración resumida).
terminal), L2 (colon), L3 (ileocolónico) y L4 (afectación del tracto
gastrointestinal superior). El comportamiento de la enfermedad se divide
El curso de la enfermedad de la EC y las decisiones que se
en
centran en la terapia apropiada inmediata y futura se predicen en
parte por las características clínicas en el momento del
diagnóstico. Estas características incluyen la edad de inicio, la
distribución de la enfermedad, la actividad de la enfermedad y el
tipo de enfermedad. La documentación de estas características en
la historia clínica forma parte de múltiples iniciativas de calidad
en la atención de los pacientes con EII, aunque no se incluye
como parte de los cambios de 2015 en los requisitos de
presentación de informes de calidad del Sistema de Informes de
Calidad de Phy- sician (109.110). La documentación de la
actividad de la enfermedad en cada encuentro se presta a la
vigilancia de la progresión de la enfermedad y la eficacia del
tratamiento (111).

Actividad de la enfermedad. La actividad clínica de la


enfermedad en la EC se divide en remisión, leve, moderada y
severa. No hay una "regla de oro" para determinar la actividad de
la enfermedad. La actividad de la enfermedad depende de
medidas clínicas heterogéneas, el impacto en la calidad de vida,
las complicaciones de la enfermedad y las complicaciones de la
terapia. A pesar de la dificultad en la evaluación de la actividad
clínica, estas evaluaciones son importantes en el sentido de que
permiten al clínico tomar decisiones sobre el manejo de la
enfermedad. Las enfermedades leves se caracterizan por
pacientes ambulatorios que comen y beben normalmente (112).
Hay una pérdida de peso de <10% y no hay complicaciones
como obstrucción, fiebre, masa abdominal o deshidratación. Estos
pacientes pueden tener diarrea y dolor abdominal y la PCR sérica
suele aumentar. Con una enfermedad leve hay un impacto
mínimo en los índices de calidad de vida. Esto se correlaciona con
una puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad de
Crohn (CDAI) de 150-220. Los pacientes con enfermedad grave
pueden estar caquécticos con una pérdida de peso significativa.
Pueden tener complicaciones como obstrucción o absceso intra-
abdominal. Los síntomas persisten a pesar de la terapia agresiva.
Estos pacientes suelen ser hospitalizados. Esto corresponde a un
CDAI de >450. Los que tienen una enfermedad moderada
encajan entre los extremos. Cabe destacar que la actividad
sintomática de la enfermedad no está directamente correlacionada
con la historia natural.
Los índices que se utilizan comúnmente en los ensayos clínicos
incluyen el CDAI, el índice Harvey Bradshaw y las herramientas
de resultados comunicados por los pacientes (véase la información
complementaria en línea). Esto se discutirá más adelante en la
sección "Definiciones de trabajo de la actividad y el pronóstico de
la enfermedad".”

Clasificación fenotípica. La norma internacional de la


La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018
GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 495
B1 (no restrictivo, no penetrante), B2 (estructurante) y determinados pacientesen adultos
las mediciones en serie pueden
B3 (penetrante). La letra "p" se adjunta al subtipo B si desempeñar un papel en la vigilancia de la actividad de la
hay presencia de enfermedad fistulizante perianal (114). enfermedad y la respuesta a la terapia (Declaración resumida).
La localización tiende a permanecer estable y el
comportamiento tiende a progresar de B1 a B2 o B3 en el Se ha demostrado que la PCR sérica tiene una función más
curso de la enfermedad. La clasificación de París divide consistente en la vigilancia de la respuesta en los pacientes tratados
aún más la edad en segmentos más pequeños y con infliximab. Los niveles altos en la línea de base (>15 mg/l)
descompone la enfermedad del tracto gastrointestinal predicen la falta de respuesta primaria al i n f l i x i m a b con
superior a la ubicación por encima y por debajo del una sensibilidad del 67% y una especificidad del 65% (125). L a
ligamento de Treitz (115). Estas subclasificaciones n o r m a l i z a c i ó n d e la PCR durante el tratamiento con
parecen ser más útiles en la población pediátrica. infliximab a las 14 semanas se asocia con una mayor probabilidad
de que continúe la respuesta o la remisión durante el tratamiento de
Monitoreo de la actividad de la enfermedad mantenimiento (126).
Los objetivos de la terapia en la EII se han basado
históricamente en la respuesta sintomática con un buen
control de los síntomas y una mejor calidad de vida.
Ahora tenemos medidas objetivas de la inflamación que
pueden permitir un control más estricto del proceso
inflamatorio. El monitoreo de la respuesta inflamatoria
incluye marcadores fecales, marcadores séricos, estudios
de imagen y evaluación endoscópica. El concepto de
"tratar hasta el objetivo" consiste en utilizar la evaluación
de la respuesta de los parámetros clínicos e inflamatorios
para definir la remisión. Lo que no está claro es si esta
rigurosa definición de remisión conducirá a una mejora a
largo plazo de los resultados o modificará el curso de la
enfermedad. Con los avances que se han hecho en la
terapia médica de la EC, el concepto de tratar a los
objetivos se está volviendo más realista, pero todavía es
necesario contar con estudios de observación a largo
plazo para ver si se requiere una remisión clínica e
inflamatoria completa en todos los pacientes (116-118).

Las mediciones de calprotectina fecal y lactoferrina fecal


pueden desempeñar un papel complementario en la
vigilancia de la actividad de la enfermedad (Declaración
resumida).

Los marcadores fecales pueden desempeñar un papel en


la vigilancia no invasiva de la actividad de distensión en la
EC. Los estudios han demostrado que tanto el lactofer-rin
fecal como la calprotectina fecal son marcadores sensibles
de la actividad de la enfermedad y se correlacionan con
varios índices de actividad endoscópica como el SES-CD
colónico (119,120). Ha habido varios estudios que
sugieren que los niveles de calprotectina fecal pueden ser
usados para monitorear a los pacientes en busca de
recurrencia postoperatoria después de una resección
ileocólica para la enfermedad de Crohn. Los niveles de
>100 μg/g indican una recurrencia endoscópica con una
sensibilidad en e l rango de 89% (121,122). En los
pacientes con una remisión inducida por el infliximab, la
calprotectina fecal de >160 μg/g tiene una sensibilidad del
91,7% y una especificidad del 82,9% para predecir la
recidiva (123.124).

La PCR sérica es relativamente inespecífica para la


inflamación de la enfermedad de Crohn, pero en

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Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
496 Lichtenstein y
otros.

Se puede considerar la obtención de imágenes periódicas de corte entre la mejora de la curación de SES-CD (mucosa) y la
transversal (CTE, MRE) en el monitoreo de la respuesta a la remisión clínica (133.134). En el paciente que ha sido
terapia en ciertos pacientes con enfermedad de Crohn del intestino sometido a una resección ileocolónica, la evaluación de las
delgado (Declaración resumida). lesiones endoscópicas justo próximas a la anastomosis parece
identificar a los pacientes que probablemente tengan una
Se han desarrollado puntuaciones de inflamación de RM que recidiva clínica de la EC (135). Esta puntuación de la actividad
pueden permitir una resonancia magnética en serie para endoscópica se conoce como la puntuación de Rutgeerts y se ha
determinar la respuesta a la terapia (127.128). La mejora en las utilizado ampliamente en la evaluación de los pacientes
puntuaciones de inflamación de la resonancia magnética se postoperatorios (136) (Información complementaria en
correlaciona con la mejora clínica en los pacientes tratados con línea).
infliximab (129). También se ha demostrado que una mejora en
los parámetros inflamatorios de la RM y la ETC está asociada con
una disminución de las h o s p i t a l i z a c i o n e s ,
cirugías y requerimientos de esteroides en pacientes con EC en el
intestino delgado (98). La capacidad de examinar toda la pared
intestinal para detectar cambios asociados con la inflamación es
ventajosa en poblaciones de pacientes que no pueden ser
evaluados endoscópicamente (por ejemplo, pacientes con
afectación principalmente del intestino delgado). La ecografía del
intestino delgado se ha utilizado en gran medida fuera de los
Estados Unidos para la evaluación de la EC. Se ha utilizado para
ayudar en el diagnóstico de la EC, para la detección de
complicaciones extramurales, para la detección y evaluación de
estenosis y para el seguimiento del curso de la enfermedad.

La curación de la mucosa, determinada por la endoscopia, es un


objetivo de la terapia (Declaración resumida).
• Se han desarrollado puntuaciones endoscópicas que son
fiables para medir el grado de curación de la mucosa y
pueden utilizarse para controlar la respuesta a la
terapia.
• La evaluación del íleon para la recurrencia endoscópica
postoperatoria mediante colonoscopia dentro del año
posterior a la resección ileocolónica puede ayudar a orientar
la terapia posterior.

La curación de la mucosa se ha convertido en un objetivo


importante para evaluar la eficacia del tratamiento de la EII. En
los pacientes con EC, la cicatrización de la mucosa se define
como la ausencia de ulceración y se han desarrollado sistemas de
puntuación endoscópica para cuantificar el grado de ulceración e
inflamación en los pacientes con EC al alcance del colonoscopio
(130). Hay un número limitado de estudios que han examinado el
impacto a largo plazo de la curación de la mucosa en el curso
clínico de la enfermedad. En los pacientes con EC en etapa
temprana, la curación de la mucosa después de dos años de
tratamiento predice una remisión clínica sostenida sin esteroides a
los tres y cuatro años del inicio del tratamiento (131). Otros
resultados clínicos asociados con la curación de la mucosa en la
EC han sido la disminución de las cirugías y las hospitalizaciones
(132). El sistema de puntuación de SES-CD (57) se ha utilizado
prospectivamente para evaluar la curación de la mucosa en
pacientes tratados con el tratamiento del factor de necrosis
antitumoral (anti-FNT), así como con el tratamiento de
combinación de anti-FNT/tiopurinas, lo que demuestra que se
pueden medir los cambios; además, existe una fuerte correlación
La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018
GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 497
Enfermedad modifiers en adultos
Recomendaciones
6. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) pueden aumentar
la actividad de la enfermedad y deben evitarse en la medida de
lo posible en los pacientes con enfermedad de Crohn
(recomendación firme, bajo nivel de pruebas).

Hay numerosos informes de casos y estudios de observación que


sugieren que el uso de AINES en pacientes con EC está asociado con
brotes de EII. Se ha documentado que los AINEs dañan la mucosa del
intestino delgado distal al duodeno con ulceraciones, ero-iones y
telarañas. La permeabilidad de la mucosa aumenta con el tratamiento
con AINEs, lo que lleva a una mayor exposición a las toxinas
luminales y a los antígenos (137). En un estudio comparativo de
acetaminofeno, naproxeno, nabumetona, nimesulida y aspirina, hubo
una tasa de recaída del 17 al 28% de EII en reposo dentro de los 9
días de tratamiento con los AINE no selectivos (naproxeno y
nabumetona) (138). El uso reciente de AINES se ha asociado con un
mayor riesgo de ingreso de emergencia en el hospital para los
pacientes con EII (139.140). Ha habido otros estudios que no han
encontrado esta asociación (141). No se ha demostrado que los
inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento a corto
plazo exacerben la colitis ulcerosa, pero no se han realizado estudios
similares en la EC (142).

Recomendaciones
7. Fumar cigarrillos exacerba la actividad de la enfermedad y acelera
su reaparición, por lo que debe evitarse. Se deben fomentar los
programas activos para dejar de fumar (fuerte recomendación,
bajo nivel de evidencia).

Se ha demostrado que fumar cigarrillos en múltiples situaciones


clínicas tiene un efecto adverso sobre la actividad de la enfermedad en
la EC. Hay una mayor tasa de intervenciones quirúrgicas, incidencia
de h o s p i t a l i z a c i ó n por EII y artritis periférica en los pacientes
con EC que fuman en comparación con los que no fuman (143.144).
El fumar activamente se ha asociado con un fenotipo penetrante en la
EC (145). El tabaquismo activo aumenta el riesgo de recaída tras la
interrupción de la terapia con anticuerpos anti-FNT (146). Los
pacientes con EC que dejan de fumar tienen una disminución de los
brotes de actividad de la enfermedad y una menor necesidad de
esteroides y de terapia inmunomoduladora (147).

Recomendaciones
8. El uso de antibióticos no debe restringirse en los pacientes
con enfermedad de Crohn para prevenir brotes de la
enfermedad (Recomendación condicional, nivel de
evidencia muy bajo).
Se cree que el microbioma intestinal juega un papel en la
patogénesis de la EII. La interrupción de la microbiota intestinal o la
disbiosis pueden ser perjudiciales para la estimulación del sistema
inmunológico en pacientes con EII. Se ha demostrado que la disbiosis
se asocia con un aumento de la inflamación intestinal (148). Los
efectos de los antibióticos en el intestino a menudo conducen a
síntomas que no se distinguen de la EII, incluyendo diarrea y
calambres abdominales (137). En un gran estudio cruzado de casos
utilizando la base de datos de investigación de práctica general de
1989 a 1997, la exposición a los antibióticos en un plazo de 60 días
fue
© 2018 por el Colegio Americano de La Revista Americana de
Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
498 Lichtenstein y
otros.

asociado con un riesgo reducido de una erupción (149). La en el plazo de varias semanas, mientras que los efectos adversos deben
disbiosis intestinal relacionada con los antibióticos se asocia con la vigilarse estrechamente durante todo el período de tratamiento. En general,
infección por C. difficile. Los pacientes con EII tienen una mayor las pruebas clínicas de la mejora deben ser evidentes en un plazo de 2 a 4
tasa de transporte de C. difficil toxigénica en comparación con los semanas y la mejora máxima debe producirse en un plazo de 12 a 16
controles (150.151). En los pacientes que tienen un aumento en los semanas. Los pacientes que logren la remisión deben ser considerados para
síntomas de la diarrea después de la terapia de antibióticos, la el mantenimiento de la terapia. Aquellos con síntomas continuos deben ser
infección concurrente por C. difficile debe ser considerada y tratados con una terapia alternativa para la enfermedad leve a moderada,
evaluada. tener su medi-

Recomendaciones
9. El estrés, la depresión y la ansiedad percibidos, que son
comunes en la EII, son factores que conducen a una
disminución de la calidad de vida relacionada con la salud en
los pacientes con la enfermedad de Crohn, y conducen a un
menor cumplimiento de las recomendaciones de los
proveedores. La evaluación y el manejo del estrés, la depresión
y la ansiedad deben incluirse como parte de la atención integral
del paciente con enfermedad de Crohn (recomendación firme,
nivel de evidencia muy bajo).

Muchos pacientes asocian el estrés con un aumento de los


síntomas de la EII. Parece haber una asociación entre la depresión
y los brotes en la actividad de la EC (152). Los síntomas somáticos
que se desarrollan en relación con la depresión pueden causar una
discapacidad significativa. El estrés percibido incluye cuestiones
relacionadas con el control, el manejo de la enfermedad y el
impacto en el estilo de vida, y tiene una fuerte relación con los
síntomas de la EII en múltiples estudios (137.153.154). El
aumento de los síntomas intestinales no siempre está asociado con
el aumento de la inflamación, pero no obstante puede contribuir a
la disminución de la calidad de vida relacionada con la salud (154-
156). Los pacientes de EDC con depresión grave y ansiedad tienen
un mayor riesgo de cirugía y un mayor grado de utilización de la
atención de la salud que sin estas comorbilidades (157). Se ha
demostrado que los niños con depresión y EC tienen una menor
actividad de la enfermedad sintomática cuando son tratados con
terapia cognitiva conductual en comparación con la escucha de
apoyo (158).

MANEJO DE LA ENFERMEDAD
Principios generales
Las recomendaciones terapéuticas para los pacientes con EC se
establecen en función de la ubicación de la enfermedad, la
gravedad de la misma, las complicaciones asociadas a la
enfermedad y el pronóstico futuro de la misma. Los enfoques
terapéuticos se individualizan según la respuesta sintomática y la
tolerancia a la intervención médica. Los enfoques terapéuticos
actuales deben considerarse como un continuo secuencial para
tratar la "enfermedad aguda" o "inducir la remisión clínica", y
luego "mantener la respuesta/la remisión". "El tratamiento de la
enfermedad activa debe continuar hasta el punto de la remisión
sintomática o de la falta de mejora continua. Debe realizarse una
evaluación objetiva mediante imágenes endoescópicas o
transversales para subestimar la mejoría subjetiva de los síntomas.
La respuesta de los pacientes al tratamiento inicial debe evaluarse

La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018


GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 499
dosis de cationes ajustadas para tratar de optimizar la médica apropiada para en losadultos
pacientes individuales con EC. La
terapia, o avanzar al tratamiento de enfermedades distribución anatómica de la enfermedad es importante sólo para
moderadas a severas según su estado clínico. los medicamentos con sistemas de administración dirigidos,
En los pacientes que tienen síntomas activos, a pesar como la sulfasalazina, la mesalamina y la budeson- ide con
del tratamiento con un biológico (como un anti-FNT) es recubrimiento entérico, o cuando el objetivo del mecanismo de
apropiado evaluar si sus síntomas resultan de la acción puede ser local, como en el caso de las concentraciones de
presencia de EC activa con la evaluación de la mucosa bacterias luminales más grandes en el colon para los antibióticos.
con imágenes de corte transversal (CTE o MRE) o con En el caso de todos los demás agentes (corticosteroides
una endoscopia (por ejemplo, colonoscopia). La parenterales u orales, mercaptopurina, azatioprina, metotrexato,
presencia de biomarcadores de la actividad de la infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, natalizumab,
enfermedad puede evaluarse (como la PCR o la ustekinumab, vedolizumab, ciclosporina A o tacrolimus), se cree
calprotectina fecal), pero no debe servir exclusivamente que la actividad terapéutica contra la EC se produce en todo el
como punto final del tratamiento, ya que puede tracto gastrointestinal.
producirse la normalización del biomarcador a pesar de
tener una inflamación/ulceración activa de la mucosa.
Debe evaluarse la presencia de imitadores de EII activa,
como las infecciones por C. difficile, la infección por
citomegalovirus y los patógenos entéricos.
La vigilancia de las drogas terapéuticas se ha vuelto
muy común en el tratamiento de la EC (159),
especialmente entre los pacientes que inicialmente
respondieron al tratamiento biológico pero luego
desarrollaron pérdida de respuesta clínica, y este enfoque
ha sido respaldado por varios grupos nacionales e
internacionales (160-162). Un examen crítico detallado de
la función de la vigilancia de los medicamentos
terapéuticos estaba fuera del alcance de esta directriz. Si se
documenta una EC activa, entonces se debe considerar la
evaluación de los niveles de drogas biológicas y
anticuerpos anti drogas (monitoreo de drogas terapéuticas).
Puede haber tres escenarios diferentes que expliquen el
fracaso biológico: fracaso mecánico, fracaso de la droga
mediada por el sistema inmunológico y finalmente fracaso
de la droga no mediada por el sistema inmunológico. Los
individuos que tienen niveles de fármacos terapéuticos y
no tienen anticuerpos con la presencia de ulceración activa
de la mucosa se consideran con un fallo mecánico y se
debe considerar la posibilidad de utilizar una medicación
de otra clase (por ejemplo, en un paciente en terapia anti-
FNT con inflamación activa, se debe considerar la terapia
anti-IL12/23 o la terapia anti-integrina). Los mecanismos
farmacocinéticos no inmunes se producen cuando los
pacientes tienen concentraciones subterapéuticas y no
tienen anticuerpos contra los medicamentos. Este
escenario es una secuencia de eliminación rápida de la
droga, clásicamente en el marco de una alta carga
inflamatoria. La falla de la droga mediada por el sistema
inmunológico se ve en pacientes que tienen
concentraciones bajas o indetectables en los canales y
altos títulos de anticuerpos anti drogas. En una directriz
reciente se han sugerido niveles mínimos de la diana
"terapéutica"; infliximab > 7,5 μg/ml, adalimumab > 5
μg/ml, y certolizumab pegol > 20 μg/ml (161).
En las siguientes secciones se revisan los datos y
recomendaciones específicas para el tratamiento de la EC
inflamatoria luminal. La sección que se centra en la EC
fistulizante seguirá a esta sección. La distribución
anatómica y la actividad de la enfermedad son los
factores que se deben considerar al determinar la terapia

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500 Lichtenstein y
otros.

Trabajando definitions de la actividad de la enfermedad y el consistiría en erosiones o úlceras súper ficiales que ocupan
pronóstico >10% pero menos del 30% de la superficie, y enfermedad
Desde las ediciones anteriores de estas Directrices para la severa como úlceras grandes >2 cm (57.166).
Práctica, las definiciones de trabajo de la actividad de DC han Se considera que las personas que se considera que tienen
cambiado y evolucionado. Estos puntos finales son coherentes una enfermedad moderada-grave (que suele corresponder a una
con la clasificación de la actividad de la enfermedad de la puntuación CDAI de 220-450) no han respondido al
Organización Europea de Crohn y Colitis (ECCO) (163). Los tratamiento de la enfermedad leve-moderada, o las que tienen
individuos suelen clasificarse en función de su pronóstico y de la síntomas más prominentes de fiebre, significativa
actividad de la enfermedad. La actividad de la enfermedad
comprende una combinación de síntomas y hallazgos
endoscópicos, mientras que el pronóstico es una compilación de
factores que predicen un curso benigno o más virulento de la
enfermedad (que requiere cirugía y/o que resulta en una
discapacidad relacionada con la enfermedad).
Aunque en la mayoría de los ensayos clínicos se ha utilizado el
CDAI para evaluar los resultados terapéuticos, una definición de
trabajo más "clínica" para la actividad de la EC es valiosa para el
médico que la practica. Esto permite a los médicos guiar la terapia
de manera apropiada. Cabe destacar que puede haber varios puntos
finales que deben considerarse al definir la remisión.
Un individuo puede estar en remisión histológica, remisión
endoscópica, remisión clínica o remisión quirúrgica. Un individuo
está en remisión sintomática (normalmente corresponde a una
puntuación CDAI
<150) cuando ese paciente es asintomático o sin ninguna secuela
inflamatoria sintomática. Las personas incluidas en esta categoría
pueden haber respondido al tratamiento médico o quirúrgico
(como la resección ileocolónica) y no tener ninguna enfermedad
activa residual (164). Se dice que las personas que requieren el uso
de corticoesteroides convencionales para lograr el bienestar clínico
son "dependientes de esteroides" y no se consideran en remisión.
Esta afirmación se basa en la posibilidad de que se produzcan
efectos adversos en los pacientes que reciben corticoides
convencionales.
Los individuos con enfermedades leves y moderadas (que
suelen corresponder a una puntuación CDAI de 150-220) son
ambulatorios y pueden tolerar la alimentación oral sin
manifestaciones de deshidratación, toxicidad sistémica (fiebres
altas, rigidez y postración), sensibilidad abdominal, masa
dolorosa, obstrucción intestinal o pérdida de peso superior al 10%.
Estos individuos no tienen lesiones endoscópicas graves.
Las lesiones endoscópicas graves se han definido de varias
maneras. Hay varios sistemas de puntuación que evalúan el
tamaño, la profundidad y la distribución de las úlceras, entre ellos el
SES-CD (57) (úlceras muy grandes >2cm) y el CDEIS (56)
(profundo vs. superficial) (Información complementaria en línea).
Allez y otros (165) describieron el grupo de lesiones endoscópicas
graves como pacientes con grandes úlceras confluentes y profundas
que ocupan >10% de l a superficie de por lo menos un segmento
del colon.
El SES-CD ha sido útil para traducir la actividad endoscópica en
hallazgos clínicamente significativos que son fáciles de entender
para el clínico. Se ha propuesto que para la SES-CD, la remisión
es de 0-2, leve es de 3-6, moderada es de 7-15, y severa es > 16.
Traduciendo estos hallazgos en términos descriptivos: la actividad
endoscópica leve consistiría en la alteración del patrón vascular y
el eritema o edema. La actividad endoscópica moderada
La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018
GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 501
pérdida de peso, dolor o sensibilidad abdominal, náuseas o vómitos considerarse. El tratamiento médico específico seleccionado se
en adultos
intermitentes (sin hallazgos obstructivos), o ane- mia significativa. basa en la ubicación, la extensión, el tipo de fenómeno y la
Normalmente tienen una enfermedad endoscópica de la mucosa de gravedad de la enfermedad. La distribución anatómica de la
moderada a grave. enfermedad es importante sólo para los medicamentos con
Por último, los individuos que se considera que tienen una sistemas de administración dirigidos.
enfermedad grave o fulminante (sintomáticamente, generalmente
corresponde a una puntuación CDAI >450) son pacientes con
síntomas persistentes a pesar de l a introducción de corticoesteroides
convencionales o agentes biológicos como pacientes
ambulatorios, o individuos que presentan fiebres altas, vómitos
persistentes, evidencia de obstrucción intestinal, signos
peritoneales significativos, tales como vigilancia involuntaria o
sensibilidad al rebote, caquexia o evidencia de un absceso. Tienen
evidencia endoscópica o radiográfica de una enfermedad severa de la
mucosa.
Recientemente, los organismos reguladores han tomado la iniciativa
de exigir que los resultados comunicados por los pacientes se sometan
a la aprobación de los nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento
de los pacientes con EC. El punto final primario es medir un punto
final que "importe" a los pacientes. La Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA) está dejando de utilizar el CDAI para centrarse
en los resultados comunicados por los pacientes y en medidas objetivas
y separadas de la enfermedad, como los resultados de la endoscopia
(167.168).

Evaluación de los síntomas


Los pacientes individuales con otras condiciones pueden tener
síntomas indistinguibles de los de los pacientes con EC luminal
activa. Como regla general, se debe intentar una búsqueda para
determinar si un paciente tiene síntomas de su EC o de otras
condiciones, como diarrea por sal de la bilis, infección intestinal
(por ejemplo, Salmonella, Shi- gella, Campylobacter y C. difficile),
sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (especialmente si
éstos han sido sometidos a una resección ileocolónica o tienen
estenosis intestinales conocidas), desviación de una fístula (como una
fístula gastrocólica), intolerancia a la lactosa, sin-doma de intestino
irritable, disfunción del esfínter anorrectal, intolerancia alimentaria,
obstrucción intestinal o una estenosis, reflejo gastrocólico
acentuado, un evento adverso relacionado con la medicación (como
la diarrea por los ami-nalicilatos), u otras condiciones. Aunque no es
específico para la actividad de la EC, se sugiere la determinación de
la PCR sérica y/o la calprotectina fecal como un útil correlato de
laboratorio con la actividad de la enfermedad evaluada por el CDAI
(169). Además, se recomienda evaluar la actividad de la enfermedad
mediante el uso de imágenes de corte transversal con CTE o MRE.
En los individuos sin ninguna inflamación o ulceración de la mucosa
observable, se deben considerar las posibilidades de diagnóstico
diferencial antes mencionadas. Sin embargo, no es necesario tener la
ausencia completa de inflamación de la mucosa para considerar
explicaciones alternativas de síntomas o signos específicos; puede
haber varias condiciones coexistentes.

TERAPIA MÉDICA...
En las siguientes secciones se examinan los datos específicos y las
recomendaciones para el tratamiento de la EC inflamatoria luminal.
Para tratar eficazmente la EC luminal, la distribución anatómica y la
actividad de distensión son factores importantes que deben

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502 Lichtenstein y
otros.

Enfoques generales 15. El tratamiento antimicrobiano no ha demostrado ser eficaz para la


El tratamiento médico de la EC suele dividirse en la inducción y inducción o el mantenimiento de la remisión o la curación de la mucosa
la terapia de mantenimiento. Estas fases del tratamiento implican en pacientes con enfermedad de Crohn y no debe utilizarse como
lograr el control de la inflamación con relativa rapidez (más de 3 tratamiento primario (recomendación condicional, bajo nivel de
meses o menos) y luego mantener ese control durante períodos pruebas).
prolongados (más de 3 meses). Por lo general, el tratamiento se
elige de acuerdo con el perfil de riesgo del paciente y la gravedad
de la enfermedad, con el objetivo de controlar la inflamación y,
en consecuencia, los síntomas derivados de la inflamación activa.
Es importante reconocer, no obstante, que pocos ensayos clínicos
en la EC han incorporado resultados objetivos como la curación
endoscópica de la mucosa como salida primaria. Incluso las
terapias más eficaces disponibles no logran resultados tan duros
en la mayoría de los pacientes inscritos en los ensayos clínicos.
Otro objetivo es prevenir la aparición de complicaciones de la
enfermedad, como la estenosis y la fístula. La terapia médica
también puede abordar algunos aspectos de las fístulas en la EC;
sin embargo, la escasa evidencia sugiere que las estenosis que
surgen en la EC pueden tratarse eficazmente con medicamentos
solamente. La terapia médica utilizada para tratar la EC incluye
las categorías de 5-aminosalicilatos (5-ASA), antibióticos,
corticosteroides, inmunomoduladores y biológicos (los agentes
anti-TNF infliximab, adalimumab, certolizumab pegol; los
agentes que trafican con leucocitos que obtienen alquitrán,
incluyendo vedolizumab, natalizumab; y el anticuerpo anti-p40
(anti-IL-12/23), ustekinumab).

Enfermedad leve a moderadamente grave/enfermedad de


bajo riesgo
Recomendaciones
10. La sulfasalazina es eficaz para el tratamiento de los
síntomas de la enfermedad de Crohn del colon que es de
actividad leve a moderada y puede utilizarse como
tratamiento para esta población de pacientes (170-174)
(recomendación condicional, bajo nivel de pruebas).
11. No se ha demostrado sistemáticamente que la mesalamina
oral sea eficaz, en comparación con el placebo, para inducir
la remisión y lograr la cicatrización de la mucosa en
pacientes con enfermedad de Crohn activa y no debe
utilizarse para tratar a pacientes con enfermedad de Crohn
activa (recomendación firme, nivel de pruebas moderado).
12. La budesonida de liberación ileal controlada en una dosis de 9
mg una vez al día es eficaz y debe utilizarse para la inducción
de la remisión sintomática en pacientes con enfermedad de
Crohn ileocecal de leve a moderada (recomendación firme, bajo
nivel de pruebas).
13. El metronidazol no es más eficaz que el placebo como
terapia para la enfermedad de Crohn de inflamación luminal
y no debe utilizarse como terapia primaria (recomendación
condicional, bajo nivel de evidencia).
14. La ciprofloxacina ha demostrado una eficacia similar a la de
la mesalamina en la enfermedad de Crohn luminal activa, pero
no ha demostrado ser más eficaz que el placebo para inducir
la remisión de la enfermedad de Crohn y no debe utilizarse
como terapia para la enfermedad de Crohn inflamatoria
luminal (recomendación condicional, nivel de pruebas muy
bajo).
La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018
GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 503
16. Para los pacientes con bajo riesgo de progresión, el combinación de una sulfapiridina
en adultos con 5-ASA; el 5-ASA es
tratamiento de los síntomas con antidiarréicos, otros responsable de la propiedad antiinflamatoria de esta droga,
medicamentos no específicos y la manipulación de mientras que la sulfapiridina es el portador que permite que el 5-
la dieta, junto con una cuidadosa observación... ASA sea administrado en el colon. La sulfasalazina (en dosis de 3
para el alivio inadecuado de los síntomas, el a 6 g diarios) es una terapia eficaz para el tratamiento de los
empeoramiento de la inflamación o la progresión de la síntomas de los pacientes con EC colónica o EC ileocolónica de
enfermedad, es aceptable (175) (fuerte recomendación, leve a moderadamente activa, pero no en aquellos con
bajo nivel de evidencia). enfermedad aislada del intestino delgado. No se ha demostrado
que la sulfasalazina sea más eficaz que el placebo para lograr la
Cuando se trata a pacientes con EC, los agentes cicatrización de la mucosa en pacientes con EC (180-182). En el
elegidos para tratar la enfermedad se escogen en función caso de la enfermedad rectal y sigmoidea, las raciones de
de la presentación clínica y el pronóstico del paciente; es supositorios de 5-ASA y de preparaciones para enema son
decir, el riesgo de progresión de su enfermedad (véase la eficaces para la inducción y el mantenimiento de la remisión
sección "Historia natural"). Las complicaciones
relacionadas con la enfermedad incluyen el desarrollo de
complicaciones de estenosis o penetración en pacientes
con EC. Hay un subgrupo de pacientes que progresan
rápidamente hacia comportamientos de enfermedad
complicados, con estenosis y posible obstrucción
intestinal o fisuras penetrantes internas, o ambas, que a
menudo resultan en sepsis intraabdominal. Estos
individuos están en el grupo de alto riesgo. Los factores
de riesgo para la progresión incluyen una edad joven en
el momento del diagnóstico, localización de la
enfermedad ileal, respuesta serológica a antígenos
microbianos específicos, compromiso intestinal inicial
extenso, enfermedad perianal/rectal grave, y presencia
de un fenotipo de enfermedad penetrante o estenosis en
el diafragma (12.176).
Tratar al paciente con una enfermedad en el espectro
más leve es un enigma. Por una parte, los agentes que han
demostrado ser eficaces en pacientes con enfermedades
de moderadas a graves, como los agentes anti-FNT, son
indudablemente eficaces también en las enfermedades
leves, aunque esos pacientes no hayan sido estudiados
explícitamente en ensayos controlados aleatorios. Por otra
parte, el riesgo de efectos adversos y el alto costo de esos
agentes pueden no ser justificables en una población de
bajo riesgo. Lamentablemente, pocos agentes estudiados
en poblaciones de enfermedades leves han demostrado ser
eficaces. El deseo de evitar el tratamiento excesivo de la
enfermedad y la exposición del paciente leve a riesgos
innecesarios ha llevado a la utilización generalizada de
agentes en gran medida ineficaces cuyo uso no puede
justificarse con pruebas clínicas. Por ejemplo, el 5-ASAs
sigue siendo ampliamente prescrito para el tratamiento de
la EC, a pesar de que hay pruebas que demuestran su falta
de eficacia.

Mesalamina. El 5-ASA actúa como un agente


antiinflamatorio tópico que tiene eficacia en el lumen del
intestino. Aunque su uso en la colitis ulcerosa está bien
establecido y basado en criterios de evidencia, su uso en
la EC no está bien establecido. No se ha demostrado
sistemáticamente que la mina de menta oral sea eficaz, en
comparación con el placebo, para inducir la remisión y
lograr la curación de la mucosa en pacientes con EC
activa (177-179). La sulfasala-zina está formulada como

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Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
504 Lichtenstein y
otros.

en pacientes con colitis ulcerosa; sin embargo, la función de la de la EC. Ninguno de estos agentes ha demostrado curar la
salamina tópica en la EC, aunque se utiliza comúnmente, es de mucosa en pacientes con EC luminal activa (186-189). Se
beneficio limitado. utilizan antibióticos de amplio espectro para el tratamiento de
las complicaciones piogénicas (por ejemplo, abscesos
Corticosteroides. Los corticoesteroides se usan principalmente intraabdominales y mesentéricos) en pacientes con EC.
para el tratamiento de los brotes de EC. Los corticoesteroides El metronidazol puede ser útil para prevenir la recurrencia
convencionales son eficaces para reducir los signos y síntomas de postoperatoria en la EC. Su eficacia es mayor que la del
la EC activa y para inducir la remisión en pacientes con EC placebo cuando se usa en combinación con la azatioprina. El
moderadamente a severamente activa. Las formulaciones orales ornidazol ha sido más útil que el placebo para prevenir la
pueden utilizarse para la enfermedad leve a moderada, mientras recurrencia postoperatoria de la EC clínica y endoscópica.
que los corticoesteroides sistémicos se utilizan para la enfermedad Además, una nueva forma entérica de rifaximina puede
moderada a grave. Los corticoesteroides convencionales no son
consistentemente eficaces para permitir a los pacientes lograr la
curación de la mucosa. Se han utilizado tori-calmente como
"puente" para permitir el control de los síntomas hasta que los
inmunomoduladores y/o los agentes biológicos sean eficaces y
permitan la curación de la mucosa.
Aunque no es tan eficaz como los corticoesteroides orales
convencionales, como la prednisona, la budesonida de
liberación ileal controlada puede ser eficaz para el alivio a corto
plazo de los síntomas de la EC de leve a moderada en pacientes
cuya enfermedad se limita al íleon termi-nal y al colon derecho.
La budesonida CIR es una formulación de corticoesteroides
orales de liberación ileal dependiente del pH con un alto
contenido tópico
actividad y baja biodisponibilidad sistémica (∼10-20%). El
brote del CIR...
La sonida ha demostrado ser eficaz en ensayos aleatorios
controlados con placebo para el tratamiento de la EC ileocecal
activa de leves a moderados efectos (183.184). La menor
eficacia de la brote-sonida CIR se equilibra con el perfil de
liberación del agente, limitado al íleon y al colon derecho, y su
actividad tópica con un amplio efecto de primera pasada, que
minimiza la exposición sistémica a los efectos del
corticosteroide.

Terapia antimicrobiana. En los pacientes con EC se hipotetiza


que el desarrollo de la inflamación intestinal crónica es causado
por una respuesta inmune anormal a la flora normal en huéspedes
genéticamente susceptibles. La participación de las bacterias en la
inflamación de la EC ha proporcionado el fundamento para
incluir antibióticos en el armamento terapéutico. Los mecanismos
precisos por los que los antibióticos de amplio espectro son
beneficiosos en el tratamiento de un subconjunto de pacientes
con EC son inciertos. Entre los mecanismos de eficacia
propuestos figuran la inmunosupresión directa (por ejemplo, el
metronidazol), la eliminación del crecimiento excesivo de las
bacterias y la abolición de un factor desencadenante antigénico
mediado por una bacteria.
Aunque se ha utilizado ampliamente en el pasado, no se ha
establecido la función principal de los antibiotónicos para el
tratamiento de la EC luminal. La metronida- zole no es más
efectiva que el placebo para inducir la remisión en pacientes con
EC (185,186). La ciprofloxacina ha demostrado una eficacia
similar a la de la mesalamina en la EC activa, pero no ha
demostrado ser más eficaz que el placebo para inducir la remisión

La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018


GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 505
be of benefit for mild-to-moderate CD (190) (see Maintenance en adultos
section for a detailed description).
The relationship of mycobacterial disease to the development of
CD has been extensively evaluated. The absence of mycobacteria in
all tissue examined (even when assessed by PCR) and the lack of
significant patient disease benefit when treated with multidrug
regimens has led to the recommendation that antimycobacte- rial
therapy should not be used to treat patients with active CD.
Antimycobacterial therapy has not been shown to be effective for
induction or for maintenance of remission or mucosal healing in
patients with CD (191,192).

Diet. Some studies suggest that dietary therapies, including el-


emental, semielemental, and defined diets, may be effective in
some patients with CD, including reduction of objective indica-
tors of mucosal inflammation. These benefits, however, are not
durable, with symptoms and active inflammation reoccurring upon
resumption of an unrestricted diet. Therefore, dietary thera- pies
may be considered as an adjunct to other therapies in induc- tion
therapy (193). Patients deemed to be at low risk for progres- sion of
disease may be treated with nonspecific therapies directed at
symptoms, but must be followed carefully for signs of disease
worsening or progression.
Provided that the goal of treatment is the normalization, or at
least substantial improvement, of objective indicators of mucosal
inflammation, providers can avoid the pitfall of inadequate disease
treatment that, over time, will culminate in progression of disease
and the occurrence of important complications even if they
choose expectant observation and treatment directed to alleviating
symptoms.

Enfermedad moderada a grave/enfermedad de riesgo moderado a


alto
Corticosteroids Recommendations
17. Oral corticosteroids are effective and can be used for short-
term use in alleviating signs and symptoms of moderate to
severely active Crohn’s disease (194) (strong recommenda-
tion, moderate level of evidence).
18. Conventional corticosteroids do not consistently achieve
mucosal healing and should be used sparingly (weak recom-
mendation, low level of evidence).

Systemic corticosteroids are ineffective for maintenance therapy in


patients with CD. Topical corticosteroids, although commonly used in
CD, are of limited benefit (Summary Statement).

Patients experiencing moderate-to-severe symptoms, or who


have features of moderate to high risk of progression and com-
plication, require treatment with more effective agents. Con-
ventional corticosteroid treatment, such as prednisone and
methylprednisolone given orally or, for more severe disease,
intravenous corticosteroids are effective in alleviating signs and
symptoms of a flare. However, even short-term use may be
accompanied by important adverse events, such as bone loss,
mood disorder, insomnia, hypertension, elevated blood glucose,

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Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA
506 Lichtenstein y
otros.

narrow angle glaucoma, acne, weight gain, hypoadrenalism, In patients with moderate-to-severe CD who remain sympto-
and other important consequences. The appropriate prednisone matic despite current or prior corticosteroid therapy, the thiopurine
equivalent doses used to treat patients with active CD are at doses analogs (6-mercaptopurine and azathioprine) may be used. Mer-
ranging from 40 to 60 mg/day (195,196). Higher doses, such as captopurine, and its prodrug, azathioprine, are effective steroid-
1 mg/kg body weight per day of prednisolone, have also been sparing agents in CD. Methotrexate, when given subcutaneously
studied. These doses are typically maintained for 1–2 weeks and (SC) or intramuscularly (IM), is also effective as a steroid-sparing
tapered at 5 mg weekly until 20 mg and then 2.5–5.0 mg weekly. agent, but when prescribed to women with child-bearing capabil-
Corticosteroid tapers should generally not exceed 3 months. ity, should be administered only if highly effective contraception
Oral prednisone doses or equivalent doses in other oral steroids is in place. Additionally, men should be counseled to avoid con-
exceeding 60 mg a day are not recommended. There have been ceiving during use of and within 3 months of stopping methotrex-
no adequately powered comparative trials between different ate because of concerns about on effects on spermatogenesis and
steroid-tapering regimens in the treatment of patients with CD. teratogenicity (201). Thiopurine agents and methotrexate are not
Despite their efficacy in reducing signs and symptoms of active effective agents for short-term induction in active, symptomatic
CD, nearly 1 in 5 patients will prove to be steroid refractory, and disease because of their relatively slow onset of action, between 8
an additional one-third will become steroid dependent, unable and 12 weeks. The use of methotrexate in combination with ster-
to taper without subsequent recrudescence of symptoms. These oids is effective for treatment of moderately active steroid-depend-
limitations may be the result of unreliable efficacy in healing of ent/resistant CD (202–204). Azathioprine (at maximal doses of
the mucosa, even among those who experience symptomatic 1.5–2.5 mg/kg/day), 6-mercaptopurine (at maximal doses of 0.75–
relief. In addition, corticosteroids are implicated in the develop- 1.5 mg/kg day), or methotrexate (15–25 mg SC/IM once weekly)
ment of perforating complications (abscess and fistula) and are may be used in treatment of active CD (198,205,206). These agents
relatively contraindicated in those patients with such manifesta- can be used as adjunctive therapy for reducing immunogenicity
tions. For all these reasons, corticosteroids should be used spar- against biologic therapy (6-mercaptupurine or azathioprine typi-
ingly in CD. Once begun, care should be taken to ensure that cally at reduced doses and methotrexate 12.5–15 mg orally once
corticosteroids are successfully discontinued, and steroid-spar- weekly) (207,208).
ing agents should be used. A disadvantage of the thiopurine analogs and methotrexate is
the slow time to clinical response that may not be evident for as
Immunomodulators long as 12 weeks. Azathioprine and 6-mercaptopurine are not
Recommendations more effective than placebo to induce remission; they are, how-
19. Azathioprine (at doses of 1.5–2.5 mg/kg/day) and 6-mer- ever, effective therapies for maintenance of remission in patients
captopurine (at doses of 0.75–1.5 mg/kg day) are not more with CD. TPMT testing should be considered before initial use
effective than placebo to induce short-term symptomatic of azathioprine or 6-mercaptopurine to treat patients with CD
remission and should not be used in this manner (strong (209,210).
recommendation, low level of evidence). The adverse effects of azathioprine and 6-mercaptopurine
20. Thiopurines (azathioprine, 6-mercaptopurine) are effec- include allergic reactions, pancreatitis, myelosuppression, nausea,
tive and should be considered for use for steroid-sparing in infections, hepatotoxicity, and malignancy, especially nonmela-
Crohn’s disease (197,198) (Strong recommendation, low level noma skin cancer and lymphoma (211,212). Methotrexate has
of evidence). similar adverse effects including nausea and vomiting, hepatotox-
21. Azathioprine and 6-mercaptourine are effective therapies and icity, pulmonary toxicity, bone marrow suppression and skin can-
should be considered for treatment of patients with Crohn’s cer, and likely lymphoma; however, an escalated risk of lymphoma
disease for maintenance of remission (strong recommenda- has not been conclusively demonstrated in patients with CD. The
tion, moderate level of evidence). white blood cell count and liver chemistries should be routinely
22. Thiopurine methyltransferase (TPMT) testing should be monitored during their use.
considered before initial use of azathioprine or 6-mercap- Cyclosporine, tacrolimus, and mycophenolate mofetil therapy
topurine to treat patients with Crohn’s disease (strong recom- have not been shown to be effective for treatment of active luminal
mendation, low level of evidence). CD (213–215).
23. Methotrexate (up to 25 mg once weekly IM or SC) is effective
and should be considered for use in alleviating signs and Anti-TNF agents
symptoms in patients with steroid-dependent Crohn’s disease Recommendations
and for maintaining remission (199,200) (conditional recom- 24. Anti-TNF agents (infliximab, adalimumab, certolizumab
mendation, low level of evidence). pegol) should be used to treat Crohn’s disease that is resistant
to treatment with corticosteroids (216–220) (strong recom-
Azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate (15 mg once mendation, moderate level of evidence).
weekly) may be used in treatment of active CD and as adjunctive 25. Anti-TNF agents should be given for Crohn’s disease refrac-
therapy for reducing immunogenicity against biologic therapy (Sum- tory to thiopurines or methotrexate (216–220) (strong
mary Statement). recommendation, moderate level of evidence).

La Revista Americana de VOLUMEN 113 | ABRIL 2018


GASTROENTEROLOGÍA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn 507
en adultos

26. Combination therapy of infliximab with immunomodulators Before initiation of anti-TNF therapy, assessment for latent
(thiopurines) is more effective than treatment with either and active tuberculosis and other latent opportunistic infections
immunomodulators alone or infliximab alone in patients such as histoplasmosis and blastomycosis when potentially pre-
who are naive to those agents (221) (strong recommendation, sent should be initiated (including evaluation of history of epide-
high level of evidence) miological risk factors, physical examination, chest radiography,
tuberculin skin tests, and interferon-γ release assays). Interferon-γ
The anti-TNF antibodies (infliximab, adalimumab, and certoli- release assays are likely to complement the tuberculin skin test
zumab pegol) are effective for treatment of patients with CD who and are preferred in patients who are Bacillus Calmette-Guerin
respond inadequately to treatment with corticosteroids, thiopu- (BCG) vaccinated, if available. Similar testing and therapy should
rines, and methotrexate. In addition, combination therapy of inflix- also be considered before corticosteroids or other immunomodu-
imab with immunomodulators is more effective than either agent lators in patients at high risk of tuberculosis. If latent tuberculosis
given alone in patients with no prior exposure to either treatment, is detected, initiation of chemoprophylaxis with anti-tuberculous
suggesting an important synergistic effect. Combination therapy therapy should be initiated for several weeks or months before
of adalimumab or certolizumab pegol with an immunomodulator administration of anti-TNF therapy. It may be appropriate to con-
has not been well studied, but is likely to be superior in efficacy to sider a second tuberculin skin test in an immunocompromised
therapy with the anti-TNF agent alone, given the immunogenicity host after the initial test is negative. This is classically done 1 to 3
of all biologics, and the ability of immunomodulators to reduce the weeks later (224).
rate of anti-drug antibody formation. Direct evidence supporting Assessment for the presence of viral hepatitis (hepatitis B sur-
the continuation of an immunomodulator (relating to augmented face antigen, hepatitis B surface antibody and hepatitis B core
efficacy) when an anti-TNF antibody is begun after failure of the antibody) should be performed in all CD patients before the initia-
immunomodulator is lacking. Continuing combination therapy in tion of anti-TNF therapy. If a patient is seronegative for hepatitis
that situation may be considered when it is important to prevent B, vaccination (using a recombinant vaccine) should be initiated,
anti-drug antibody formation because of significant disease. ideally before the introduction of biologic therapy. Assessment of
Monoclonal antibody therapy directed against TNF-α has been serologic response is advocated after vaccination. Before and dur-
shown to be more effective than placebo for induction of response, ing treatment with biologic and/or immunomodulator therapy,
remission, and complete and partial mucosal healing in patients patients who are HBsAg (hepatitis B surface antigen)-positive car-
with CD (222,223). These agents are rapid in onset of effect, with riers should receive treatment with antiviral agents (nucleoside/
benefit often noted within 2 weeks of initiating therapy. Treatment nucleotide analogs) in order to avoid hepatitis B flare and liver
with anti-TNF agents appears to be more effective when given ear- failure.
lier in the course of disease; rates of response and remission are Other appropriate vaccinations (pneumococcal polysaccharide
higher if given within 2 years of onset of disease. Anti-TNF-α ther- vaccine (including PSV-13 and PPSV-23), varicella, human papil-
apies include infliximab (Remicade), a chimeric mouse-human loma virus, inactivated influenza vaccine, hepatitis A vaccine, and
IgG1 monoclonal antibody that is approved to treat moderate-to- herpes zoster) should be initiated ideally before use of biologic
severe CD and fistulizing CD that have failed to respond to con- therapy. The use of live attenuated vaccines should be avoided in
ventional therapy. Adalimumab (Humira) and certolizumab pegol IBD patients using immunomodulator therapy or biologic therapy
(Cimzia) have been approved to treat moderate-to-severe CD that (e.g., measles–mumps–rubella, vaccinia, yellow fever, live attenu-
has failed to respond to conventional therapy. These biologic agents ated influenza vaccine, varicella, oral polio, and BCG). Vaccination
are effective for treating patients with CD who have objective evi- status ideally should be reviewed and updated at diagnosis. Live
dence of active disease treated with steroids, steroid dependent or vaccines should be avoided after initiation of systemic immune
refractory to corticosteroids when used alone or in combination suppressive therapy (225).
with thiopurines (azathioprine or 6-mercaptopurine) or metho- The safety profile in randomized controlled studies of biologi-
trexate. Certolizumab pegol is a PEGylated Fab fragment to TNF- cal agents is generally favorable, but a few patients may experience
α and adalimumab is a fully human IgG1 monoclonal antibody severe side effects. Individuals at increased risks for use of anti-
directed against TNF-α; both of these agents are self-administered TNF therapy include patients with prior demyelinating disorders
SC. Combination therapy with infliximab and azathioprine is more (e.g., optic neuritis and multiple sclerosis), patients with congestive
effective than monotherapy with either azathioprine or infliximab heart failure, and individuals who have had prior lymphoma or
alone for achieving response, remission, steroid-free remission, known malignancies. Infectious complications may occur with the
and mucosal healing (221). Combination therapy is the preferred use of these agents, and thus vigilance is advocated when treating
strategy of treatment for patients with CD who do not have risk these patients (226).
factors precluding its use.
Anti-TNF therapy has also been shown to lessen postoperative Agentes anti-FNT biosimilares
endoscopic recurrence. Before anti-TNF therapy is considered for Biosimilar infliximab and biosimilar adalimumab are effective
use in patients with CD, risk vs. benefit needs to be assessed in treatments for patients with moderate-to-severe Crohn’s disease
each individual patient, given the potential risk for infection and and can be used for de novo induction and maintenance therapy
malignancy with their use. (Summary Statement).

© 2018 por el Colegio Americano de La Revista Americana de


Gastroenterología GASTROENTEROLOGÍA

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