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Regulación del balance de hierro.

Autores: Clara Camaschella, MD, Stanley L Schrier, MD
Editor de la sección: William C Mentzer, MD
Editor Adjunto: Jennifer S Tirnauer, MD

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .

Revisión de literatura vigente hasta: febrero 2019. | Este tema se actualizó por última vez el 5 de noviembre de
2018.

INTRODUCCIÓN

Una regulación estricta del balance de hierro es esencial para evitar tanto la deficiencia de hierro
como la sobrecarga. La regulación del metabolismo del hierro implica la interacción de una serie
de proteínas específicas, así como la interacción entre la absorción de hierro, el reciclaje y la
pérdida de hierro. Esta revisión del tema discutirá estos factores [ 1 ]. Los trastornos del equilibrio
de hierro, tanto la deficiencia de hierro como la sobrecarga de hierro, se discuten por separado.

PAPEL DE LAS PROTEÍNAS ESPECÍFICAS

Nuestra comprensión actual del metabolismo del hierro y las características de la deficiencia y el
exceso de hierro se basan en la biología de varias proteínas críticas, que incluyen, entre otras, las
siguientes ( figura 1 ) [ 2-4 ]

● Transferrina (Tf), la proteína transportadora de hierro en plasma.

● Receptor de transferrina (TfR), el receptor celular para la transferrina unida a hierro.
● Ferritina (Ft), la proteína de almacenamiento de hierro celular.
● Proteínas reguladoras del hierro 1 y 2 (IRP1 e IRP2), las proteínas celulares que detectan el
hierro.
● Transportador de metal divalente 1 (DMT1, Nramp2, DCT1, familia de portadores de solutos
11, miembro 2 [SLC11A2]), el transportador de hierro duodenal.
● Ferroportina (Ireg1, SLC40A1, Mtp1), el exportador de hierro celular. Las mutaciones de
ferroportina causan una forma rara de hemocromatosis hereditaria llamada enfermedad de
ferroportina. (Ver 'Ferroportin' a continuación.)
 ● Hephaestin, que probablemente coopera con la ferroportina para exportar hierro de
enterocitos a transferrina.
● Ceruloplasmina, una metaloproteína plasmática requerida por la ferroportina para exportar
hierro de macrófagos, hepatocitos y células gliales.
● HFE, cuyas mutaciones son responsables de la forma común de hemocromatosis hereditaria.
● TFR2, cuyas mutaciones son responsables de una forma rara de hemocromatosis
hereditaria.
● Hemojuvelina, un regulador de la hepcidina, cuyas mutaciones son responsables de la forma
común de hemocromatosis juvenil.
● Hepcidina, el regulador negativo clave de la absorción intestinal de hierro, así como la
liberación de macrófagos [ 5 ]. Las mutaciones de la hepcidina causan una forma rara de
hemocromatosis juvenil [ 6 ].
● Proteínas morfogenéticas óseas (BMP; citocinas producidas por células endoteliales) como
BMP6, responsables de la vía principal de activación de la hepcidina en respuesta al hierro
del tejido, y BMP2, que también desempeña un papel en la activación de la hepcidina [ 7 ].
● Eritroferrona, una hormona estimulada por la eritropoyetina que regula a la baja la hepcidina
en respuesta a la expansión de la eritropoyesis.

Transferrina : el gen de la apotransferrina se encuentra en el cromosoma 3 del brazo largo.

Codifica una proteína (mol wt 80 kDa) que se une fuertemente a una o dos moléculas férricas (Fe
3+
) y es el principal transportador para el tráfico de hierro a través del plasma. La mayor parte de
la Tf, que tiene una vida media de ocho días, se produce en el hígado, donde su síntesis aumenta
considerablemente en los estados de deficiencia de hierro por mecanismos desconocidos [ 2,3 ].

Tf
● La se puede medir en el plasma usando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
(ELISA) o un método turbidimétrico para determinar los mg de la proteína transferrina / dL de
plasma.

● La capacidad total de enlace de hierro de Tf (es decir, TIBC) se puede medir directamente
utilizando la metodología de enlace de hierro (es decir, mg de capacidad de enlace de hierro
/ dL de plasma), o se puede calcular multiplicando los resultados del método químico o
inmunológico por un factor de conversión calculado por el laboratorio individual, como sigue:

TIBC (microg Fe / dL) = Tf (mg de proteína / dL) x (factor de conversión)

(rango del factor de conversión: 1.40 a 1.49)

La falta completa de transferrina es probablemente incompatible con la vida. La

hipotransferrinemia es un trastorno recesivo raro asociado con niveles bajos de transferrina (<10
mg / dL); anemia grave por deficiencia de hierro con hipocromos, glóbulos rojos microcíticos; y
sobrecarga de hierro del hígado y otros órganos parenquimatosos. El tratamiento se basa en la
sustitución con transferrina mediante el uso de plasma que restaura los niveles de hemoglobina y
la homeostasis del hierro [ 8,9 ]. Un estudio de infusiones de transferrina humana purificada
(NCT01797055) está en curso.

Saturación de transferrina : la transferrina en circulación normalmente es aproximadamente un

tercio saturada con hierro (es decir, Fe ÷ TIBC = 1/3, cuando ambas se expresan como microg de
hierro por 100 ml de plasma) [ 10,11 ]. La fórmula para cambiar los niveles de transferrina de mg
de proteína a microg de capacidad de unión a hierro (consulte 'Transferrina' más arriba) se puede
usar si el laboratorio aún no ha proporcionado esta información.

Las condiciones en las que se reduce la saturación de transferrina (TSAT) incluyen aquellas en
las que se reduce el suministro de hierro al plasma desde los macrófagos y otros sitios de
almacenamiento. Éstos incluyen:

● Anemia por deficiencia de hierro.

● La anemia de la enfermedad crónica (anemia de inflamación).
● Algunos pacientes con una mutación de ferroportina (ver 'Ferroportina' a continuación y
"Genética de la hemocromatosis hereditaria", sección sobre 'Mutaciones de ferroportina ' )

A la inversa, TSAT se incrementa en aquellas condiciones en las que el suministro de hierro es

excesivo o es mayor que la demanda actual. Éstos incluyen:

● La mayoría de los casos de hemocromatosis hereditaria y adquirida.

● Anemia aplásica, supresión de la médula ósea.
● Anemias sideroblásticas
● Eritropoyesis ineficaz
● Enfermedad hepática con síntesis reducida de transferrina.
● Inmunoglobulina monoclonal con actividad anti-transferrina (rara vez) [ 12 ]

Receptor de transferrina : el gen para la TfR también se ubica en el brazo largo del
cromosoma 3. Codifica una proteína transmembrana homodimérica (mol wt 94 kDa) que se
encuentra en la mayoría de las células, pero más densamente en los precursores eritroides y las
células placentarias. Existe un sitio de unión para el factor de transcripción Stat5 en el primer
intrón del gen TfR [ 13 ]. La expresión de Stat5A constitutivamente activo en una línea celular
eritroide aumentó los niveles de TfR, mientras que los ratones irradiados letalmente que
recibieron un trasplante de células hepáticas Stat5a / b - / - desarrollaron anemia hipocromática
microcítica [ 13 ].

Cada molécula TfR puede unirse a dos moléculas Tf diferenciales (cuatro átomos de Fe 3+ ), que
endocita después de agruparse en las fosas recubiertas de clatrina. El hierro se descarga en
vacuolas acidificadas y el complejo de apotransferrina-TfR se recicla a la superficie celular donde
se descarga apo-Tf y se libera nuevamente en la circulación. El ARNm de TfR tiene cinco IRE 3
'y, como ocurre en otros genes de hierro, está regulado post-transcripcionalmente por IRP, se
estabiliza en la deficiencia de hierro y se degrada en la sobrecarga de hierro. (Ver 'Homeostasis
sistémica de hierro' a continuación.)

La inactivación de TfR en ratones es embriónicamente letal debido a la anemia grave y al

desarrollo anormal del sistema nervioso central. La haploinsuficiencia de TfR causa microcitosis y
una reducción del hierro corporal total [ 14 ]. La inactivación cardíaca condicional de la TfR causa
cardiomegalia, disminución de la función cardíaca, falla de la respiración mitocondrial y muerte
temprana de ratones mutantes [ 15 ]. La inactivación condicional de TfR en las células epiteliales
del intestino causa la ruptura de la barrera epitelial y la muerte temprana de los ratones. Dado
que el fenotipo no respondía al tratamiento con hierro parenteral, los autores sugirieron que la TfR
está implicada en el mantenimiento del epitelio intestinal [ 16].]. La única enfermedad asociada
con mutaciones de TfR no causa anemia sino un tipo de inmunodeficiencia combinada. Es debido
a una mutación homocigótica que interrumpe la señal de internalización TfR, lo que altera
fuertemente la endocitosis [ 17 ].

El suero (soluble) TfR (sTfR) es un producto de la membrana TfR, que se libera en la circulación
por proteasas de membrana cuando la TfR no está asociada con su ligando, transferrina diferrica,
como ocurre en la deficiencia de hierro [ 18 ]. Los niveles de sTfR medidos en sueros se
correlacionan directamente con la expansión eritropoyética [ 19 ]. (Ver "Anemia de la enfermedad
crónica / inflamación", sección "Receptor de transferrina soluble" .)

Ferritina - La ferritina es la proteína de almacenamiento celular del hierro. Es una subunidad

(mol wt 440 kDa) de 24 subunidades que consiste en luz (ferritina L, 20 kd, gen en el cromosoma
19) y cadenas pesadas (ferritina H, 21 kd, gen en el cromosoma 11) que pueden almacenar hasta
4500 Los átomos de hierro dentro de su cavidad esférica [ 20 ]. La ferritina H posee actividad
ferroxidasa necesaria para la absorción de hierro por la molécula de ferritina. Una proteína de
unión a ARN (poli (rC) proteína de unión 1, PCBP1) parece ser necesaria como una chaperona
citosólica para suministrar hierro a la ferritina [ 21 ]. La eliminación del gen PCBP1 en ratones
causa anemia microcítica [ 22 ].

La síntesis de ferritina está sujeta a al menos dos niveles de control, incluida la transcripción del
ADN a través de su promotor y la traducción del ARNm mediante interacciones con proteínas
reguladoras del hierro [ 23 ]. (Consulte 'Proteínas reguladoras de hierro y proteína de unión a
elementos sensibles al hierro' a continuación).

La ferritina es un reactivo de fase aguda y, junto con la transferrina y el receptor de la transferrina,

es un miembro de la familia de proteínas que organiza la defensa celular contra el estrés
oxidativo y la inflamación [ 23 , 24 ]. (Ver "Reactivos de fase aguda" .)

Los ratones que carecen de ferritina H mueren temprano en la gestación [ 25 ]. Los ratones
heterocigotos para ferritina H tienen ferritina L en tejido ligeramente elevada y ferritina L en suero
de 7 a 10 veces más que ratones normales, aunque no tienen sobrecarga de hierro en el tejido [
26 ]. Estas observaciones sugieren que la reducción de la expresión de ferritina H en el hombre
podría ser responsable de los casos en que la ferritina sérica alta esté presente en ausencia de
sobrecarga de hierro [ 26 ]. La inactivación condicional de la ferritina H en células duodenales en
ratones provoca una sobrecarga de hierro, lo que indica que la ferritina en el intestino es
importante en el control de la absorción de hierro [ 27 ].

Gran parte del hierro almacenado en la ferritina es accesible para las necesidades metabólicas.
La ferritina se degrada a través de un proceso llamado ferritinofagia que requiere la proteína de
carga NCOA4 [ 28 , 29 ]. La deficiencia de NCOA4 en ratones provoca un aumento de los
agregados de ferritina en los macrófagos del bazo y el hígado y otros órganos [ 28,30 ]. La
regulación a la baja in vitro de NCOA4 afecta la maduración eritroide y la síntesis de hemoglobina
[ 22 ]. La ferritina dentro de precursores eritroides puede ser de especial importancia en la
donación de hierro para la síntesis de heme, especialmente al comienzo de la acumulación de
hemoglobina, en un momento en la vía del receptor de transferrina-transferrina es aún insuficiente
[ 31]. Cuando la ferritina se acumula, se agrega y se proteoliza por enzimas lisosomales; luego se
convierte en una hemosiderina rica en hierro y mal caracterizada que libera su hierro lentamente
y se detecta en las células por la reacción del azul de Prusia.

La ferritina medida clínicamente en plasma suele ser apoferritina, una molécula que no contiene
hierro. El nivel plasmático generalmente refleja el almacenamiento general de hierro, con 1 ng de
ferritina por ml que indica aproximadamente 10 mg de las reservas totales de hierro. Así,

● Un varón adulto normal con un nivel de ferritina en plasma de 50 a 100 ng / ml tiene reservas
de hierro de aproximadamente 500 a 1000 mg [ 32 ].

● Una ferritina sérica de menos de 10 a 15 ng / ml es 99 por ciento específica para hacer un

diagnóstico de deficiencia de hierro. (Consulte "Causas y diagnóstico de deficiencia de hierro
y anemia por deficiencia de hierro en adultos", sección "Estudios de hierro (lista de pruebas
disponibles)" .)

● Una ferritina sérica elevada en ausencia de infección o inflamación puede sugerir la

presencia de un estado de sobrecarga de hierro. Este tema se discute en profundidad por
separado. (Ver "Genética de la hemocromatosis hereditaria", sección "Otros defectos
genéticos que conducen a una sobrecarga de hierro o ferritina alta" .)

niveles
● Los de ferritina pueden ser extremadamente altos en pacientes con linfohistiocitosis
hemofagocítica o ciertos trastornos reumatológicos. En tales casos, la ferritina tiende a estar
menos glicosilada de lo normal. (Consulte "Tratamiento y pronóstico de la linfohistiocitosis
hemofagocítica" y "Características clínicas y diagnóstico de la linfohistiocitosis
hemofagocítica" .)

Una ferritina separada (m-ferritina) está presente dentro de las mitocondrias y es el producto de
un gen nuclear intronless [ 20 ]. Su expresión aumenta en tejidos con un alto número de
mitocondrias, en lugar de en tejidos involucrados en el almacenamiento de hierro [ 33 ]. La
ferritina M probablemente protege a las mitocondrias del daño oxidativo [ 20 ].

Proteínas reguladoras del hierro y proteína de unión al elemento sensible al hierro : la

expresión de las proteínas involucradas en la captación y almacenamiento de hierro celular está
regulada por el estado de hierro de la célula. Las proteínas reguladoras del hierro 1 y 2 (IRP1 e
IRP2) son proteínas de unión al ARN citosólico que se unen a los elementos sensibles al hierro
(IRE), que consiste en una configuración de bucle de nucleótidos, que se encuentran en el 5 'o 3'
sin traducir. regiones (UTR) de ARNm específicos que codifican hierro y otros genes (p. ej.,
ferritina, TfR, DMT1, ferroportina, la forma específica eritroide de ácido delta-aminolevulínico
sintasa [eALAS], factor inducible por hipoxia-alfa [HIF-2; HIF-2α], etc).

La unión de los IRP a sus secuencias objetivo se produce cuando la célula tiene deficiencia de
hierro y tiene diferentes efectos según si la posición IRE se encuentra en el 5 'o en el 3' UTR, de
la siguiente manera:

● Cuando los IRP se unen a la IRE 5 'de ferritina, ferroportina o eALAS, las tasas de biosíntesis
disminuyen.

● Cuando los IRP se unen al extremo 3 'de las transcripciones, como TfR o DMT1, la vida
media del ARNm se prolonga y las tasas de biosíntesis aumentan ( figura 2 ).

IRP1 e IRP2 detectan el estado del balance de hierro en la célula de diferentes maneras. Cuando
aumentan los niveles de hierro celular, el ensamblaje con grupos de azufre de hierro cambia IRP1
a aconitasa y se pierde su capacidad de unión. En las mismas condiciones de aumento de hierro
celular, el IRP2 interactúa con la proteína FBXL5 estabilizada con hierro, que recluta una ligasa
E3 [ 34,35 ] que dirige el IRP2 a la ubicuitinación y la degradación del proteasoma [ 36,37 ].
FBXL5 tiene un dominio de detección de hierro y oxígeno que representa un ejemplo de conexión
hierro-oxígeno.

El efecto neto es que el estado de sobrecarga de hierro se caracteriza por una mayor producción
de ferritina (para permitir un almacenamiento adecuado) y una menor producción de TfR (para
minimizar la absorción de hierro). Estos cambios se revierten en la deficiencia de hierro, que se
caracteriza por ferritina reducida y síntesis elevada de TfR ( figura 2 ) [ 2,3 ].

La eliminación dirigida del gen que codifica IRP1 en el ratón no produce cambios hematológicos
evidentes en la edad adulta, mientras que la eliminación dirigida del gen que codifica IRP2 causa
una regulación errónea del metabolismo del hierro, anemia microcítica refractaria y una
enfermedad neurodegenerativa debido a una acumulación neuronal anormal de hierro [ 38 , 39 ].
Estas observaciones establecen un papel importante para IRP2 en la regulación de la absorción
de hierro en células eritroides. Sin embargo, se ha demostrado que HIF-2 alfa, que tiene una UTR
IRE 5' , se controla específicamente por IRP1 [ 40,41 ]. Irp1 - / -Los ratones, cuando son jóvenes
o tienen deficiencia de hierro, desarrollan policitemia, hipertensión pulmonar y muerte súbita por
hemorragias, debido a la incapacidad de suprimir la síntesis de HIF-2 alfa que estimula la
eritropoyetina en el riñón y la endotelina 1 en células endoteliales pulmonares [ 42,43 ]. Hay
diferencias en la expresión específica de tejido de los dos IRP, y también en objetivos específicos.
(Ver "Patogenia molecular de los trastornos policitémicos congénitos y policitemia vera", sección
sobre 'Sensor de oxígeno' ).

La proteína HFE - HFE, un producto del gen HFE en el brazo corto del cromosoma 6, se
expresa de forma ubicua en niveles bajos, pero en niveles altos en los hepatocitos [ 44 ]. Las
mutaciones en el gen HFE son responsables de la gran mayoría de los pacientes con
hemocromatosis hereditaria; La sobrecarga de hierro también se observa en ratones con deleción
del gen HFE [ 45 ]. La eliminación condicional de HFE en el hígado produce el fenotipo de
hemocromatosis [ 46 ], mientras que la eliminación condicional en células duodenales o
macrófagos no altera el metabolismo sistémico del hierro [ 47 ].

La proteína HFE está asociada en un complejo con TfR. El papel de la proteína HFE en este
complejo no está claro, pero la transferrina diferencial compite con esta unión. Además, la función
del complejo HFE-TfR está vinculada a la respuesta de la hepcidina a la disponibilidad de hierro
de alguna manera, aunque todavía no se comprende por completo, ya que los pacientes con
hemocromatosis debido a una mutación HFE tienen niveles bajos de hepcidina [ 48-50 ] No
responda al desafío de hierro oral [ 50 ]. (Ver "Genética de la hemocromatosis hereditaria",
sección sobre "Papel en la absorción de hierro" y "Hepcidina" a continuación).

Se ha informado de que HFE se une a TfR2, un gen mutado en la hemocromatosis hereditaria

tipo 3, que se considera un sensor del nivel de saturación de transferrina [ 51,52 ] (consulte
"Genética de la hemocromatosis hereditaria" ). Sin embargo, este hallazgo ha sido disputado [ 53
]. De hecho, las enfermedades causadas por mutaciones de los genes HFE y TfR2 son diferentes
[ 5 ]. La eliminación simultánea de genes tanto de HFE como de TfR2 en ratones da como
resultado una marcada desregulación de la hepcidina y una sobrecarga de hierro más grave que
la pérdida de las moléculas individuales [ 54 ]. Estas observaciones sugieren funciones distintas
para HFE y TfR2.

Transferrina receptor 2 : el receptor de transferrina 2 (TfR2) es un miembro de la familia TfR y

es homólogo a TfR1, pero no tiene elementos IRE y tiene una menor afinidad por la transferrina
que TfR1 [ 55 ]. Presenta un patrón de expresión restringido, estando presente en niveles altos en
hepatocitos y células eritroides. TfR2 puede unirse a la transferrina diferrica y se considera un
sensor de saturación de Tf [ 56-58 ].

Las mutaciones de TfR2 causan una forma de hemocromatosis hereditaria, y los ratones con
inactivación condicional de la línea germinal o hepática de TfR2 desarrollan una sobrecarga de
hierro [ 54,59,60 ]. (Ver "Genética de la hemocromatosis hereditaria", sección sobre 'Mutación del
receptor 2 de transferrina' .)
TfR2 se expresa en células eritroides inmaduras donde interactúa con el receptor de
eritropoyetina, estabilizándolo en la superficie celular [ 61 ]. En ratones, la inactivación condicional
de TfR2 en la médula ósea causa eritrocitosis con niveles normales de eritropoyetina. Se ha
demostrado que TfR2 modula la sensibilidad a la eritropoyetina de los eritroblastos al detectar la
deficiencia de hierro a través de la disminución de la transferrina diferrica. A través de su
actividad sensorial, TfR2 puede coordinar la eritropoyesis con la síntesis de hepcidina [ 62 ].

Hemojuvelina : la hemojuvelina (VHJ) es una proteína anclada a GPI que regula la producción
de hepcidina en los hepatocitos. Es homólogo a RGM (Molécula de Guía Repulsiva) expresada
en el sistema nervioso central y también conocida como RGMc. Las mutaciones del gen que
codifica HJV ( HFE2 ) producen la forma común de hemocromatosis juvenil [ 63 ]. (Ver "Genética
de la hemocromatosis hereditaria", sección "Hemocromatosis juvenil" .)

El HJV está presente en una forma asociada a la membrana y también como una forma soluble
con efectos opuestos en la activación de la hepcidina [ 64,65 ]. La membrana HJV es un
correceptor para las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y está involucrada en la activación de
la hepcidina. La escisión in vitro de HJV por furina en hipoxia y deficiencia de hierro produce
componentes solubles de HJV y sirve para regular a la baja la hepcidina [ 66 ]. Su papel en vivo
es incierto. En la deficiencia de hierro, el HJV de la membrana es escindido por la serina proteasa
TMPRSS6 del hígado para atenuar la señalización BMP y suprimir la hepcidina [ 67 ]. (Consulte
'Matriptase-2 / TMPRSS6' a continuación.)

Transportador de hierro duodenal : se utilizaron dos métodos para identificar un transportador

de hierro duodenal, que se cree que es la ruta principal para la captación de hierro desde la luz
intestinal ( figura 1 ). La clonación posicional identificó el gen responsable de una forma de
anemia microcítica en ratones (mk), portador de una mutación sin sentido, que se asocia con un
deterioro importante en el transporte intestinal de hierro [ 68 ].

Estudios funcionales paralelos en ovocitos de Xenopus encontraron un solo cDNA que estimulaba
el transporte de hierro. Esta proteína transportadora de metal divalente (DMT1), fue idéntica a
Nramp2 [ 69 ]. El transportador también transporta otros metales pesados como plomo, zinc y
cobre junto con protones. La DMT1 se expresa ampliamente, particularmente en el duodeno
proximal. La expresión de la isoforma que contiene un elemento sensible al hierro (isoforma I de
Nramp 2) está específicamente regulada al alza en la deficiencia de hierro en la dieta [ 68,70 ] y la
hipoxia a través de la acción de HIF-2 alfa [ 71 ], con la mayor expresión en el borde del cepillo
Polo apical de los enterocitos en los dos tercios apicales de las vellosidades, el sitio principal de
absorción de hierro [ 70 ].

Las mutaciones de DMT1 (gen SLC11A2) en humanos causan anemia microcítica de por vida,
aumento de la saturación de Tf y acumulación de hierro en el hígado, pero con niveles de ferritina
sérica bajos o solo moderadamente altos [ 72,73 ].
La hipoxia intestinal local tiene un papel importante en el aumento de la expresión de los genes
implicados en el transporte de hierro, especialmente las proteínas luminales DMT1 y DCYTB y la
ferroportina exportadora de hierro (consulte "Ferroportina 'más adelante). Se ha demostrado que
el HIF-2 alfa se une al promotor DMT1 y regula el DMT1 en las células duodenales: la eliminación
específica del tejido del HIF-2 alfa en los enterocitos del ratón disminuye la absorción intestinal de
hierro, así como la expresión del DMT1 en los enterocitos [ 71 ].

Duodenal citocromo b - duodenal citocromo b (Dcytb) es una reductasa membrana que facilita
la absorción de hierro como el hierro ferroso desde el lumen ( figura 1 ) [ 74 ]. Como DMT1 está
regulado por HIF-2 alfa [ 71 ].

Exportadores de hierro : una vez que el enterocito absorbe el hierro, debe ser exportado de la
membrana basolateral de la célula a la circulación. De manera similar, el hierro en los macrófagos
de las células rojas recicladas también debe ser exportado a la circulación. Un único exportador
de hierro celular, la ferroportina, se ha descrito y se describe a continuación.

Ferroportin - Ferroportin-1 (IREG1, SLC40A1, anteriormente llamado SLC11A3, MTP1) ha

sido encontrado por clonación posicional en el pez cebra mutante con anemia hipocrómica [ 75 ].
Cuando se expresa en ovocitos de Xenopus, el pez cebra ferroportina-1 actúa como un
exportador de hierro. La ferroportina humana se expresa en gran medida en la porción basal de
los sincitiotrofoblastos placentarios, la superficie basolateral de enterocitos duodenales,
macrófagos, hepatocitos y eritrocitos [ 76-80 ]. El gen de la ferroportina se mapea a 2q32.

La ferroportina funciona como un importante exportador de hierro, transportando el hierro de la

madre al feto, transfiriendo el hierro absorbido de los enterocitos a la circulación y permitiendo
que los macrófagos reciclen el hierro de los glóbulos rojos dañados y senescentes de nuevo a la
circulación ( figura 1 ). En modelos in vitro de animales y humanos, la ferroportina se regula post-
transcripcionalmente por la cantidad de hierro disponible, debido a la presencia de un elemento
sensible al hierro 5 'UTR [ 81-84 ]. Se ha identificado una isoforma de ferroportina sin 5 'IRE
(ferroportina B) en la mucosa duodenal. Parecería funcionar para evadir la regulación post-
transcripcional mediada por hierro en condiciones de deficiencia de hierro [ 83]. La misma
isoforma se expresa en células eritroides y puede funcionar para "afinar" la utilización sistémica
del hierro [ 85 ].

El control más importante de la ferroportina es postraduccional, ya que la ferroportina se regula a

la baja a través de su interacción con la hepcidina [ 77,82,86,87 ]. Cuando los niveles de
hepcidina aumentan, la hepcidina se une a la ferroportina, ocluye la cavidad central que exporta
hierro e induce la internalización de la ferroportina y la degradación lisosomal [ 88 ]. Esto reduce
la cantidad de hierro que se libera en la circulación de las células duodenales y de los macrófagos
[ 86 ]. Sin embargo, tanto el hierro como la eritrofagocitosis (a través del aumento del hemo)
estimulan la transcripción de ferroportina [ 89 ]. Una vía inflamatoria alternativa que involucra
receptores tipo Toll puede resultar en hipoferremia en ratones a través de la regulación negativa
de la ferroportina sin involucrar a la hepcidina [ 90]].

Se han encontrado mutaciones de ferroportina en varias familias con una forma autosómica
dominante de hemocromatosis hereditaria llamada "enfermedad de ferroportina" [ 91-93 ]. (Ver
"Genética de la hemocromatosis hereditaria", sección "Mutaciones de ferroportina" .)

El eje hepcidina-ferroportina puede tener un papel local importante (por ejemplo, en el corazón).
Los ratones con inactivación condicional de ferroportina en cardiomiocitos desarrollan una
sobrecarga de hierro cardíaca y miocardiopatía dilatada y tienen una menor supervivencia, lo que
refuerza el concepto de que estas células necesitan mantener intacto el sistema de exportación
de hierro [ 89 ].

Hephaestin : Hephaestin es el producto de un gen ligado al X mutado en ratones con anemia

ligada al sexo, un trastorno en el que los enterocitos están cargados de hierro pero el flujo de
hierro a través de la membrana basolateral y el plasma se inhibe [ 94 ]. Hephaestin coopera con
ferroportina en la exportación de hierro en enterocitos. Tiene una homología significativa con la
proteína sérica ceruloplasmina y también tiene actividad ferroxidasa.

Ceruloplasmina : la ceruloplasmina, una proteína sérica que contiene cobre, es una

ferroxidasa necesaria para el reciclaje eficiente del hierro en el hígado, el sistema
reticuloendotelial y las células gliales. Las mutaciones de la ceruloplasmina conducen a
aceruloplasminemia. (Ver 'Liberación de hierro de macrófagos' a continuación.)

Heme exportador - Una proteína de exportación heme de mamífero se ha descrito (FLVCR,

virus de la leucemia felina, subgrupo C, receptor), que ha sido postulado para proteger el
desarrollo de células eritroides de la toxicidad de no unido heme citoplasmática. La interferencia
con esta proteína da como resultado una pérdida de progenitores eritroides y anemia grave en
animales de experimentación, mientras que su inhibición en células de eritroleucemia humana
disminuye la exportación de hemo, perjudica su maduración eritroide y conduce a la apoptosis [
95,96 ].

El exportador de hemo FLVCR1 regula la expansión y diferenciación de los progenitores eritroides

comprometidos mediante el control de la acumulación intracelular de hemo en ratones [ 97 ] y
desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis del hemo intestinal [ 98 ].

SLC39A14 - SLC39A1, el gen que codifica ZIP14, ha demostrado ser importante para la
captación de hierro no unido a transferrina (NTBI) por los hepatocitos y las células acinares
pancreáticas [ 99 ].

Hepcidina : la hepcidina (también llamada péptido antimicrobiano expresado en el hígado

[LEAP-1] o péptido antimicrobiano de la hepcidina [HAMP]) es un reactivo de fase aguda con
actividad antimicrobiana intrínseca [ 100-103 ]. Hay dos isoformas; La hepcidina-25 tiene un papel
central en la homeostasis del hierro, mientras que la función de la hepcidina-20, que carece de la
secuencia de cinco aminoácidos crucial para la regulación del hierro, es desconocida.

Los niveles séricos de hepcidina se han correlacionado directamente con la ferritina sérica en
personas sanas, son más altos en la inflamación y son más bajos en la anemia por deficiencia de
hierro. Los rangos de referencia para los niveles de hepcidina en controles sanos se observaron
amplios en un estudio, pero cuando se requirieron criterios rigurosos para eliminar individuos con
inflamación o enfermedad renal o hepática, la variabilidad fue considerablemente menor [ 104,105
]. Se están llevando a cabo iniciativas para la estandarización de los ensayos de hepcidina [ 106 ].
Dos grandes estudios han medido hepcidina sérica en la población general. En el primer estudio,
los niveles de hepcidina se analizaron mediante un ensayo inmunoabsorbente competitivo
asociado a enzimas en 2998 participantes bien caracterizados del Estudio Biomédico de
Nijmegen [ 107]]. En el segundo informe, los niveles séricos de hepcidina se midieron por
espectrometría de masas en 1545 sujetos de una cohorte italiana [ 108 ].

● Ambos estudios observaron valores estables en varones a lo largo de las edades pero fuerte
variación en las mujeres, con valores bajos en los niveles más jóvenes y más altos en las
mujeres mayores [ 108 ].

● Hubo una tendencia a aumentar las concentraciones de hepcidina durante el día, aunque no
hubo evidencia de una variación circadiana primaria o secundaria en los niveles de hepcidina
[ 107 ].

niveles
● Los se asociaron fuertemente con los niveles de ferritina sérica, y se asociaron menos
fuertemente con la proteína C reactiva y la capacidad total de unión de hierro (TIBC) en
hombres y para TIBC, alanina aminotransferasa y tasa de filtración glomerular en mujeres [
107 ].

● Debido a la falta de un ensayo estandarizado, las pruebas de hepcidina no están listas para
el uso clínico regular, aunque varias plataformas de pruebas están bajo investigación activa [
109 ]. Los niveles séricos de hepcidina pueden tener valor diagnóstico en ciertos trastornos
del hierro [ 109 ].

La hepcidina se produce en muchos tejidos, pero principalmente en el hígado [ 110-112 ]. Otros

tejidos que producen hepcidina incluyen macrófagos en la inflamación, adipocitos y células de la
retina [ 113-115 ]. También se ha demostrado un papel celular-autónomo esencial para la
hepcidina en la homeostasis del hierro cardíaco [ 116 ]. La alfa-2 macroglobulina puede ser el
transportador de hepcidina en la sangre [ 117 ].

La hepcidina se excreta rápidamente por el riñón y se reabsorbe en los túbulos proximales; Sus
niveles aumentan en la enfermedad renal crónica. Sirve como un mediador importante en la
patogénesis de la anemia de la enfermedad crónica [ 111,118-121 ]. Puede disminuir en la
enfermedad hepática crónica [ 109 ]. Su deficiencia o producción inadecuada explica la patogenia
de la sobrecarga de hierro en la hemocromatosis hereditaria [ 48,49,111,122-124 ] (ver "Genética
de la hemocromatosis hereditaria" ). Los niveles de hepcidina también están influenciados por las
hormonas, especialmente inhibidas por la testosterona [ 125 ].

Los siguientes ejemplos demuestran la importancia de la hepcidina en el equilibrio de hierro e

indican que la hepcidina juega un papel importante como regulador negativo de la absorción
intestinal de hierro y la liberación de hierro de los macrófagos:

ratones
● Los knockout para hepcidina (KO) desarrollan una sobrecarga de hierro [ 101,126 ]. Los
ratones KO específicos del hígado recapitulan completamente el fenotipo de sobrecarga de
hierro grave observado en los ratones KO con hepcidina total, lo que demuestra que el
hepatocito constituye el reservorio predominante de hepcidina sistémica y que los otros
tejidos capaces de sintetizar hepcidina no pueden compensar [ 127 ].

● En los humanos, la mutación en la hepcidina causa una forma rara de hemocromatosis

juvenil [ 6 ]. (Ver "Genética de la hemocromatosis hereditaria", sección "Hemocromatosis
juvenil" .)

inyección
● La de hepcidina inhibió la absorción intestinal de hierro en ratones
independientemente de su estado de hierro y no requirió el producto del gen HFE [ 128 ]. En
otros experimentos, la inyección de una hepcidina sintética en ratones se asoció con una
reducción rápida y prolongada del hierro sérico, junto con la acumulación de hepcidina en
órganos ricos en ferroportina (por ejemplo, hígado, bazo, duodeno proximal) [ 87 ].

● La sobreexpresión constitutiva de hepcidina conduce a una severa anemia por deficiencia de

hierro en el nacimiento [ 129 ] y disminuye la absorción de hierro en la dieta y el ciclo a través
de los macrófagos, dando como resultado una eritropoyesis con restricción de hierro y la falta
de respuesta a niveles adecuados de eritropoyetina [ 130 ].

● La sobreexpresión de hepcidina inhibe la acumulación de hierro que se observa normalmente

en ratones deficientes en HFE [ 122,131 ] y en modelos de talasemia beta [ 132 ] en ratones .

El mecanismo por el cual la hepcidina reduce la absorción de hierro en el intestino y libera hierro
de los macrófagos es mediante la interacción e inactivación de la proteína de exportación de
hierro ferroportina [ 86,102 ]. La hepcidina también parece regular los niveles de hierro no unido a
transferrina (NTBI) en un modelo de ratón de infección bacteriana; este puede ser el mecanismo
clave por el cual la hepcidina ejerce sus propiedades antimicrobianas contra las cepas
bacterianas "siderófilas" que usan NTBI y prosperan en un ambiente rico en hierro [ 103 ].

Se están realizando estrategias para alterar / inhibir la función de la hepcidina y su receptor

ferroportina para aliviar algunos de estos trastornos del metabolismo del hierro [ 133-135 ].
(Consulte "Anemia de la enfermedad crónica / inflamación", sección "Patogénesis" y "Genética de
la hemocromatosis hereditaria", sección "Papel potencial de las mutaciones de la hepcidina o
hemojuvelina" .)

Matriptase-2 / TMPRSS6 : el inhibidor más poderoso de la expresión de hepcidina es

matriptase-2, que está codificado por TMPRSS6 , la proteasa transmembrana del hígado, el gen
de la serina 6. Matriptase-2 ejerce sus efectos reguladores de la hepcidina al dividir la membrana
hemojuvelina, una proteína que normalmente indica que promueve la expresión de la hepcidina [
67,136 ]. (Ver 'Hemojuvelin' arriba.)

● De acuerdo con que la hemojuvelina es el sustrato de la matriptase-2, los ratones que tienen
doble knockout para TMPRSS6 y HJV tienen el mismo fenotipo que el de los ratones HJV - / -
[ 137 ].

● El importante papel de TMPRSS6 en la deficiencia de hierro en humanos se indica mediante

la observación de que las mutaciones en TMPRSS6 causan un raro trastorno autosómico
recesivo caracterizado por anemia por deficiencia de hierro que no responde al tratamiento
con hierro oral, pero que en parte responde al hierro parenteral, una afección denominada
hierro refractario Anemia por deficiencia de hierro (IRIDA). Esta condición se discute en
detalle por separado. (Ver "Causas y diagnóstico de deficiencia de hierro y anemia por
deficiencia de hierro en adultos", sección sobre 'Trastornos hereditarios / IRIDA' ).

● Se han descrito polimorfismos de un solo nucleótido en el gen TMPRSS6 en varias

poblaciones y parecen afectar las concentraciones séricas de hierro, los niveles de
hemoglobina, las características de los eritrocitos (p. Ej., Volumen corpuscular medio [MCV],
hemoglobina corpuscular media [MCH]) e, indirectamente, [ 138-142 ].

Eritroferrona : la eritroferrona (ERFE) está codificada por el gen ERFE (también llamado
FAM132B o CTRP15 ). La proteína es un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-alfa). La eritroferrona es estimulada por la eritropoyetina, una hormona circulante esencial
para la maduración y supervivencia de las células progenitoras eritroides para aumentar el
recuento de glóbulos rojos en respuesta a la hipoxia o anemia. ERFE regula a la baja la hepcidina
para asegurar el suministro de hierro. El mecanismo está mediado por el bloqueo de la unión de
un subgrupo de proteínas BMP (incluyendo BMP6) a sus receptores [ 143 ]. Sin embargo, esto se
ha demostrado sólo in vitro. (Ver "Regulación de la eritropoyesis", sección sobre 'Eritropoyetina' .)

HOMEOSTASIS SISTÉMICA DE HIERRO

El contenido normal de hierro del cuerpo es de aproximadamente 3 a 4 gramos. Existe en las

siguientes formas ( figura 3 ):

● Hemoglobina en glóbulos rojos circulantes y en desarrollo de eritroblastos: aproximadamente

de 2,0 a 2,5 g
 ● Proteínas que contienen hierro (p. Ej., Mioglobina, citocromos, catalasa): 300 a 400 mg
● Hierro unido a la transferrina plasmática - 3 a 7 mg
● El resto es hierro de almacenamiento en forma de ferritina o hemosiderina.

Los hombres adultos tienen aproximadamente 1 g de hierro de almacenamiento (principalmente

en el hígado, el bazo y la médula ósea). Las mujeres adultas tienen menos hierro de
almacenamiento según la extensión de la menstruación, los embarazos, los partos, la lactancia y
la ingesta de hierro. Solo una pequeña cantidad de hierro entra y sale del cuerpo diariamente. La
mayor parte del hierro se recicla a partir de la descomposición de los glóbulos rojos viejos por los
macrófagos del sistema reticuloendotelial. Esencialmente todo el hierro en circulación está unido
a la transferrina. Esta quelación hace que el hierro sea soluble y previene la toxicidad de los
radicales libres mediada por el hierro. La homeostasis del hierro está regulada estrictamente a
nivel de absorción intestinal y liberación de hierro de los macrófagos.

Absorción intestinal de hierro : la mucosa gastrointestinal desempeña un papel importante en

la regulación de la absorción de hierro, que varía según la forma de hierro en la dieta [ 2 ]. Una
dieta diaria occidental contiene aproximadamente 15 mg de hierro. Parte de esto es el hierro
hemo, del cual aproximadamente el 30 por ciento se absorbe rápidamente, probablemente a
través de su propio sistema de transporte. Se ha encontrado un transportador de hierro hemo
candidato, llamado proteína transportadora hemo 1, en la membrana de borde en cepillo apical de
enterocitos duodenales en el ratón [ 144 ].

El resto del hierro no hemo, que representa casi todo el hierro en la dieta en los países no
occidentales, se absorbe pobremente, con menos del 10 por ciento de las células mucosas (
figura 3 ).

Las fuentes dietéticas de hemo (pescado, pollo y carne) tienen una mayor biodisponibilidad que
las fuentes no heme (vegetales) (30 contra 10 por ciento). Además, los factores intraluminales
pueden afectar la absorción ( tabla 1 ). El ácido ascórbico y las fuentes de carne mejoran la
absorción de fuentes no animales de hierro, como cereales, panes, frutas y verduras, mientras
que los tannatos (tes), los alimentos ricos en fosfatos y los fitatos inhiben la absorción de hierro [
145-150 ]. Los mecanismos moleculares de la absorción intestinal de hemo no están claros. La
proteína transportadora 1 del grupo hemo propuesta, que se expresa en gran medida en el
intestino y es estimulada por la hipoxia [ 144 ], funciona como un transportador de folato [ 151].].
Un exportador de hemo, el receptor 5 del virus de la leucemia felina (FLVR5) se expresa en
enterocitos, macrófagos y eritroblastos con la función probable de exportar el exceso de hemo [
96 ]. (Ver 'Exportador de Heme' arriba.)

El hierro en los alimentos es prominentemente férrico (Fe 3+ ), que es poco soluble por encima de
un pH de 3 y, por lo tanto, es poco absorbido. En comparación, el hierro ferroso (Fe 2+ ) es más
soluble, incluso a un pH de 7 a 8 visto en el duodeno. Como resultado, se absorbe más
fácilmente. El hierro ferroso es captado en el lado de la mucosa por el transportador intestinal,
DMT1. En este proceso, el citocromo b duodenal (DCYTB) reduce el hierro férrico al hierro
ferroso. La transcripción de DMT1 y DCYTB es estimulada por el factor inducible por hipoxia-2
alfa (HIF-2 alfa; HIF-2a) en el ambiente hipóxico de la mucosa intestinal [ 71,152]]. Se cree que el
hierro ingresa a la célula donde se une a los portadores de hierro citosólicos de bajo peso
molecular y se transporta a la parte basolateral de la célula. Para ingresar a la circulación, el
hierro debe ser transportado a través de la membrana basolateral por el exportador de hierro
duodenal, la ferroportina. Tras su liberación, el hierro ferroso se oxida a la forma férrica y se carga
en la transferrina. Este proceso de oxidación implica hephaestina, un homólogo de la
ceruloplasmina, una conocida ferroxidasa.

Las células de la mucosa, además de los mecanismos celulares señalados anteriormente,

responden a señales fisiológicas específicas (consulte 'Hepcidina' más arriba). En la hipoxia, la
hepcidina es downregulated para permitir el aumento de la exportación de hierro a través de la
ferroportina, mientras que HIF-2α aumenta la expresión de genes clave ( DMT1 y Dcytb ) que
contribuyen a la absorción de hierro mejorada [ 153 ]. La tasa de absorción de hierro se mejora
adecuadamente cuando las reservas de hierro se reducen o están ausentes ( figura 1 ). El grado
de eritropoyesis también tiene un efecto, ya que la absorción de hierro aumenta cuando hay un
aumento de la eritropoyesis.

La absorción de hierro aumenta especialmente en los trastornos que causan eritropoyesis

inefectiva, como la beta talasemia, la anemia diseritropoyética y sideroblástica o las variantes del
síndrome mielodisplásico. Por otro lado, las células intestinales pueden mantener el hierro en el
estado repleto de hierro; este hierro se pierde cuando las células de la mucosa se desprenden [ 3
]. Todos estos procesos reguladores están mediados principalmente por la hepcidina a través de
su interacción con la ferroportina [ 1 ]. Esta función de la hepcidina parece ser especialmente
importante cuando existen necesidades competitivas de hierro, como cuando coexisten anemia,
deficiencia de hierro e infección, como se muestra en niños africanos en el ámbito de la malaria [
154 ].

La absorción de hierro disminuye en condiciones de exceso de hierro a través del aumento de

hepcidina, un proceso perdido en la hemocromatosis hereditaria. (Ver "Manifestaciones clínicas y
diagnóstico de hemocromatosis hereditaria" .)

Pérdida de hierro : no existe un mecanismo normal de pérdida regulada de hierro. El hierro se

pierde en el sudor, elimina las células de la piel y algunas pérdidas gastrointestinales a una tasa
de aproximadamente 1 a 2 mg / día ( figura 3 ). Un macho occidental adulto normal tiene 1 a 2 mg
de hierro hemo y 10 a 15 mg de otro hierro en su dieta. Si se absorbe el 30 por ciento del hierro
hemo y el 10 por ciento del otro hierro, entonces la tasa total de absorción de hierro es de 1 a 2
mg / día [ 10 ] . Por lo tanto, un hombre puede mantenerse fácilmente en equilibrio de hierro e
incluso acumular reservas de hierro. Por otro lado, una mujer con una pérdida de hierro menstrual
adicional de 1 a 2 mg / día generalmente tiene menos reservas de hierro que los hombres, y
siempre está delicadamente preparada para convertirse en deficiente de hierro (tabla 2 ).
Existe una expresión abundante de DMT1 en el túbulo proximal y en los conductos colectores del
riñón [ 68 ]. Esto plantea la posibilidad de que exista una vía de excreción de hierro que se supere
mediante la reabsorción constitutiva. Si esta hipótesis es correcta, el bloqueo farmacológico de
esta vía podría representar una importante maniobra terapéutica para los síndromes de
sobrecarga de hierro [ 4 ].

Liberación de hierro de los macrófagos : aproximadamente 20 a 25 mg de hierro se liberan

diariamente a partir de la descomposición de los glóbulos rojos senescentes en los macrófagos (
figura 3 ). El hemo de hemoglobina liberado de los glóbulos rojos fagocitados se cataboliza
mediante hemooxigenasa microsomal a biliverdina y monóxido de carbono y el hierro resultante
se libera a la circulación a través de ferroportina o se almacena en ferritina de acuerdo con las
necesidades del cuerpo y la concentración local de hepcidina [ 155 ]. Por lo tanto, la hepcidina
coordina tanto la absorción de hierro duodenal como la liberación de macrófagos de hierro. (Vea
'Hepcidin' arriba).

Tras su liberación de ferroportina, el hierro ferroso se oxida a la forma férrica y se carga en la

transferrina. El proceso de oxidación involucra a la ceruloplasmina, una conocida multioxidasa
dependiente de cobre. Esto podría explicar la sobrecarga de hierro que se observa en la
aceruloplasminemia, un trastorno autosómico recesivo del metabolismo del hierro caracterizado
por anemia, diabetes, degeneración de la retina y síntomas neurológicos. Los pacientes
afectados evidencian mutaciones heredadas en el gen de la ceruloplasmina, junto con una
marcada acumulación de hierro en el parénquima junto con una ausencia de ceruloplasmina
sérica circulante [ 156 ]. (Ver "Genética de la hemocromatosis hereditaria", sección sobre
'Aceruloplasminemia' .)

Vía de detección y señalización de hierro : la hepcidina se regula al alza en respuesta al

aumento de los niveles de hierro y del cuerpo ( figura 1 ), inflamación, infección, endotoxina y
p53; se regula a la baja después de la hipoxia, anemia, deficiencia de hierro, eritropoyesis
ineficaz, todas las afecciones caracterizadas por niveles elevados de eritropoyetina ( figura 4 ) [
157-162 ]. También se ha demostrado que la hepcidina está regulada por una vía dependiente de
la transferrina en el embrión de pez cebra [ 163 ].

La transcripción de hepcidina en respuesta al aumento de hierro o plasma en el tejido está

mediada por proteínas morfogenéticas óseas (BMP), requiere hemojuvelina (HJV) como
correceptor BMP y es dependiente de SMAD ( figura 4 ) [ 65,164-167 ]. Los ratones BMP6-nulos
tienen un fenotipo parecido a la hemocromatosis hereditaria, con expresión reducida de hepcidina
y sobrecarga de hierro en los tejidos, lo que indica el papel esencial de BMP6 en la regulación del
hierro en mamíferos [ 7,168 ].

BMP6 se expresa altamente en células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC), y la

inactivación condicional de BMP6 en LSEC causa una sobrecarga de hierro [ 169 ]. Además, la
BMP2, producida por las mismas células, regula la hepcidina; su inactivación condicional en
LSEC en ratones causa una sobrecarga de hierro, definiendo su papel en la señalización de la
hepcidina, para lo cual el mecanismo aún necesita ser aclarado [ 170 ].

Se observa un aumento de la producción de hepcidina en la inflamación aguda, mediada por

lipopolisacáridos, interleucina (IL) -6 e IL-1-beta ( figura 4 ) [ 118,119 ]. La hepcidina también
aumenta después de la absorción de cantidades de hierro suficientes para aumentar de manera
aguda la saturación de la transferrina [ 110 ].

Dado que la mayoría de las células eritroides utilizan el hierro, varias afecciones, como la anemia
por deficiencia de hierro, la hipoxia y la expansión eritropoyética, disminuyen la producción de
hepcidina para favorecer la adquisición de hierro [ 171 ]. La supresión de la hepcidina en la
hipoxia, inicialmente propuesta como mediada por HIF-1 alfa (HIF-1α), ocurre indirectamente a
través de la expansión eritropoyética [ 172 ].

Los estudios ferroquinéticos proporcionaron información anterior sobre la eritropoyesis. Los

métodos consistieron en inyectar por vía intravenosa un marcador de Fe-59 unido a la transferrina
plasmática. Luego se realizaron tres mediciones: la tasa de desaparición de Fe-59 del plasma
durante un período de minutos proporcionó un índice de eritropoyesis inicial; la aparición de Fe-
59 al escanear el bazo, el hígado y la médula ósea indicaba los sitios eritropoyéticos; y la
cantidad total de hierro que aparece en los glóbulos rojos en la circulación de 7 a 10 días más
tarde proporcionó una medida de eritropoyesis efectiva. Como ejemplo en la talasemia beta
grave, la desaparición muy rápida del hierro plasmático indicó una aparición masiva de
eritropoyesis y la baja incorporación de hierro inyectado en los glóbulos rojos (20 a 30 por ciento,
frente a un valor normal de> 80 por ciento) mostró que el aumento de la eritropoyesis fue muy
ineficaz. La existencia de un regulador de la absorción de hierro producido por los eritroblastos se
propuso por primera vez basándose en estudios ferroquinéticos173 ]. Posteriormente se
documentó que tanto la eritropoyesis efectiva como la inefectiva regulan la adquisición de hierro
al suprimir la hepcidina.

Los candidatos para esta función supresora de la hepcidina son las citocinas producidas por los
eritroblastos. El factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF15), que es especialmente mayor
en el suero de pacientes con beta-talasemia homocigótica, se propuso por primera vez como un
inhibidor principal de la hepcidina [ 174 ]. Sin embargo, los ratones con deleción del gen GDF15
tratados con flebotomía son capaces de suprimir la hepcidina de manera similar a los animales de
tipo salvaje [ 175 ]. La eritroferrona (ERFE), un miembro de la familia del factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-alfa) que aumenta notablemente en los eritroblastos de ratones unas pocas
horas después de la administración de flebotomía o eritropoyetina, desempeña un papel
importante en la inhibición de la hepcidina [ 176]. In vitro, ERFE se une y secuestra BMPs,
incluyendo BMP6, atenuando la señalización SMAD [ 143 ].

Sin embargo, la inhibición total de hepcidina por ERFE requiere una vía BMP atenuada, lo que
fortalece el complejo proceso de control inhibitorio de hepcidina [ 177 ].
Un papel para el PDGF-BB como un inhibidor de la hepcidina en la hipoxia se ha demostrado en
los seres humanos [ 178 ].

En la deficiencia de hierro, la vía de BMP se atenúa. Además de la escisión de HJV por

TMPRSS6, un estudio de 2017 ha descrito un papel para la regulación epigenética de la vía [ 179
].

La vía de detección y señalización de hierro que involucra a la hepcidina es compleja y no está

completamente aclarada [ 5,102,180 ]. El modelo propuesto se muestra en la figura ( figura 4 ).

● BMP6 en la sobrecarga de hierro se une y activa sus propios receptores (BMPR) en

presencia del correceptor HJV. De acuerdo con este modelo, la inactivación de BMP6 en
ratones causa una sobrecarga grave de hierro con hepcidina baja [ 7,168 ].

BMP
● Las se unen a las BMPR. La inactivación condicional de BMPR Alk2 y Alk3 en hígado de
ratón provoca una sobrecarga de hierro de diferente gravedad [ 181 ]. La transducción de
señales de BMP se produce a través de proteínas SMAD; La inactivación condicional de
Smad4 en el hígado de ratón provoca la acumulación de hierro en el hígado y la incapacidad
de regular la hepcidina, hallazgos similares a los observados en la hemocromatosis
hereditaria [ 182 ].

● Es incierto si y cómo el complejo HFE-TFR2 que se forma en presencia de una transferrina

diferrica aumentada coopera con la vía BMP-HJV-SMAD para la activación de la hepcidina.
En ratones HFE - / - , la vía de BMP es de hecho menos activa, y el tratamiento con BMP6
parece mejorar la sobrecarga de hierro [ 183 ].

● Las citoquinas inflamatorias, especialmente IL-6 (e IL1-beta) activan la transcripción de

hepcidina a través de la interacción con el receptor de IL-6 y la transducción de señales a
través de STAT3 [ 50,65,110,184 ].

● Existe una interferencia entre las dos vías de activación de la hepcidina (dependiente de la
inflamación y el hierro), como lo demuestra el mejor control de la hepcidina mediante
compuestos que inhiben la vía BMP-SMAD en la inflamación [ 185 ].

● En la deficiencia de hierro, TMPRSS6 parece ser el principal regulador de la supresión de la

hepcidina, que escinde el correceptor BMP HJV. Cuando la eritropoyesis se expande por la
eritropoyetina, ERFE desempeña un papel importante en la disminución de la expresión de
hepcidina, tanto en la eritropoyesis efectiva como en la ineficaz.

RESUMEN

La regulación del metabolismo del hierro implica la interacción de varias proteínas específicas, así
como la interacción entre la absorción de hierro del tracto gastrointestinal, el reciclaje de hierro de
los glóbulos rojos al final de su vida útil, la liberación de reservas de hierro del monocito Sistema
de macrófagos y pérdida de hierro del cuerpo ( figura 1 y figura 3 ). (Ver "Papel de las proteínas
específicas" más arriba.)

● Absorción intestinal de hierro : esta función está estrechamente controlada, ya que no hay
medios fisiológicos para excretar el hierro del cuerpo una vez que se absorbe ( figura 5 ).
(Ver 'Absorción intestinal de hierro' arriba).

● Ciclo del hierro : la ferroportina funciona como un importante exportador de hierro,

transportando el hierro de la madre al feto, transfiriendo el hierro absorbido de los enterocitos
a la circulación y permitiendo que los macrófagos reciclen el hierro de las células rojas
dañadas nuevamente a la circulación. (Consulte "Exportadores de hierro" más arriba y
"Liberación de hierro de macrófagos" más arriba).

● Hepcidina : el control más importante del ciclo del hierro a través de la ferroportina es
postraduccional, ya que la ferroportina se regula a la baja a través de su interacción con la
hepcidina. (Vea 'Hepcidin' arriba).

● Pérdida de hierro : el hierro se pierde en el sudor, elimina las células de la piel y, quizás,
cierta pérdida gastrointestinal a una tasa de aproximadamente 1 mg / día . Una mujer con
una pérdida de hierro menstrual adicional de 1 a 2 mg / día generalmente tiene menos
reservas de hierro que los hombres y siempre está delicadamente preparada para
convertirse en deficiente de hierro. (Consulte "Pérdida de hierro" más arriba y "Causas y
diagnóstico de deficiencia de hierro y anemia por deficiencia de hierro en adultos", sección
"Búsqueda de fuentes de pérdida de sangre y hierro" )

El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de Suscripción y Licencia .

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Tema 7105 Versión 57.0

GRÁFICOS

Regulación del balance de hierro.

Las principales células implicadas en la regulación sistémica del hierro son los enterocitos, que
absorben el hierro no hemo de la dieta a través de DMT1; hepatocitos, que producen hepcidina
de acuerdo con la concentración de hierro; y macrófagos, que liberan hierro durante la
descomposición de la hemoglobina de los glóbulos rojos senescentes. La ferroportina exporta
hierro de todas estas células a la circulación con la cooperación de una ferroxidasa (hephaestina
en enterocitos y ceruloplasmina [CP] en macrófagos y hepatocitos) que oxida el Fe 2+ a Fe 3+ .
(A) En la deficiencia de hierro hay una mayor absorción y reciclaje de hierro. La absorción de
hierro por los enterocitos se ve facilitada por el citocromo b duodenal (DYCTB), una reductasa
de hierro. Se suprime la síntesis de hepcidina. La ferroportina es libre de exportar hierro de
macrófagos y enterocitos, después de lo cual el hierro se une a la transferrina.
(B) En la sobrecarga de hierro se reduce la absorción y el reciclaje de hierro. La producción de
hepcidina es alta; su síntesis es estimulada por BMP6, que es inducida por un aumento en el
hierro del hígado. La hepcidina liberada en la circulación se une a la ferroportina, y el complejo
se internaliza y se degrada, lo que a su vez bloquea la exportación de hierro a la circulación.

DMT1: transportador de metal divalente; DCYTB: citocromo B duodenal; PC: ceruloplasmina; BMP6:
proteína morfogenética ósea 6; HAMP : péptido antimicrobiano de hepcidina (gen que codifica la
hepcidina).

Cortesía de Clara Camaschella, MD.

Gráfico 105245 Versión 2.0
Regulación de la síntesis de receptores de transferrina y ferritina
por hierro.

Imagen

Representaciones esquemáticas de la regulación del receptor de transferrina y la síntesis de

ferritina a través de controles de traducción operados por los elementos sensibles al hierro
(IRE) y las proteínas reguladoras del hierro IRP1 e IRP2. Solo una IRE está presente en la
región 5 'no traducida (UTR) del ARNm de ferritina, que se muestra en los dos diagramas
superiores. Cuando el hierro celular es escaso (diagrama superior izquierdo), las moléculas de
la proteína reguladora del hierro (IRP, por sus siglas en inglés) (que se muestran como
círculos del tipo pac-man) están disponibles para unirse a la IRE 5 '; se evita la iniciación de la
traducción y se inhibe la síntesis de ferritina. Por el contrario, la presencia de abundante hierro
intracelular evita la unión de IRP2 a la IRE 5 '(arriba a la derecha) y permite que la traducción
de ARNm sea eficiente. Cinco IRE están presentes en la 3'-UTR del ARNm del receptor de
transferrina (TfR), que se muestra en los dos diagramas inferiores. Cuando el hierro celular es
escaso (diagrama inferior izquierdo), la unión de los IRP a las IRE en la 3'-UTR estabiliza el
ARNm de TfR y aumenta la traducción de TfR. A la inversa, cuando el hierro es abundante
(diagrama inferior derecho), los IRE no están ocupados por los IRP y el ARNm de TfR se
degrada rápidamente.

Gráfico 56268 Versión 5.0

Regulación de la absorción de hierro, transporte y homeostasis.

Representación esquemática de la homeostasis del hierro. Consulte UpToDate para

obtener detalles sobre la regulación de la absorción, el transporte y el almacenamiento
de hierro en el cuerpo.

Glóbulos rojos: glóbulos rojos; Fe-Tf: hierro unido a transferrina, la principal forma de
transporte en el cuerpo.

Gráfico 119483 Versión 2.0

Factores que influyen en la absorción y biodisponibilidad del hierro en la dieta.

Absorción de hierro hemo

Cantidad de hierro hemo, especialmente en carne.

Contenido de calcio en la comida (el calcio perjudica la absorción de hierro)

Absorción de hierro no hemo

Estado de hierro

Cantidad de hierro no hemo potencialmente disponible

Balance entre factores positivos y negativos.

Factores positivos

Ácido ascórbico

Carne o pescado (los factores en la carne que no sea hierro hemo mejoran la absorción de hierro no hemo)

Factores negativos

Phytate (en salvado, avena, fibra de centeno)

Polifenoles (en té, algunas verduras y cereales)

Calcio dietetico

Proteína de soya

Adaptado de: Hallberg L, Rossander-Hulten L, Burne M. Anemias nutricionales. En: Nestle Workshop Series, volumen 30,
Fomon SJ, Zlotkin S (Eds), Vevey / Raven Press, Nueva York 1992. p.170.

Gráfico 64874 Versión 7.0

Distribución del hierro corporal en hombres y mujeres.

70 kg hombre 60 kg mujer

Almacenes de hierro - transferrina, ferritina, 0.7 g 0.3 g *

hemosiderina

Hemoglobina 2.5 g 1.9 g

Mioglobina 0.14 g 0.13 g

Enzimas hemo 0.01 g 0.01 g

TOTAL 3,35 g 2.34 g

Consulte UpToDate para más detalles.

* Este valor es un promedio. Aproximadamente el 20 por ciento de las mujeres que menstrúan no tienen reservas de
hierro.

Datos de: Schrier SL, Scientific American Medicine, Scientific American, Nueva York, 1995.

Gráfico 76998 Versión 5.0

Vías reguladoras de la hepcidina.

Representación esquemática de los mecanismos que activan la transcripción de hepcidina.

Parte central: BMP6 y BMP2 activan los receptores de tipo I y II, que interactúan con el co-
receptor hemojuvelin en la membrana plasmática de hepatocitos. Esto desencadena la
fosforilación de SMAD1 / 5/8, que interactúa con SMAD4; el complejo SMAD transcripcional
se traslada al núcleo para activar la transcripción a través del gen HAMP , que codifica la
hepcidina. ERFE puede regular negativamente BMP6.
Lado izquierdo (papel potencial de HFE y TfR2) - HFE se une a TfR1 en competencia con Tf-
Fe 2 . Los niveles altos de Tf-Fe 2 desplazan el HFE, que luego es libre de unirse a TfR2. Se
plantea la hipótesis de que el complejo HFE-TfR2 activa la hepcidina, pero los mecanismos
moleculares no están claros (indicados por el signo de interrogación).
Lado derecho: IL-6, que aumenta en la inflamación, interactúa con su receptor (IL-6R) para
fosforilar STAT3, que a su vez interactúa con el promotor HAMP para activar la transcripción
de hepcidina.

TfR1: receptor 1 de transferrina; Tf-Fe2: transferrina diferrica; HJV: hemojuvelina; BMP6: proteína
morfogenética ósea 6; BMP2: proteína morfogenética ósea 2; BMPRI-II: receptores de proteína
morfogenética ósea de tipo I y II; IL-6: interleucina 6; IL-6R: receptor de IL-6; HAMP: péptido
antimicrobiano de hepcidina.

Gráfico 64022 Versión 3.0

Control de absorción de hierro.

Vías de absorción y excreción de hierro en una célula de la mucosa intestinal en

estado normal, en deficiencia de hierro y en un estado cargado de hierro. La
absorción normal de hierro es de 1 mg / día con una ingesta diaria total de 10
mg. La absorción de hierro se mejora adecuadamente en la deficiencia de
hierro, y disminuye con la pérdida por desprendimiento de células en la luz
intestinal con sobrecarga de hierro.

Adaptado de Scientific American Medicine, Scientific American, Nueva York, 1995.

Graphic 54929 Versión 1.0

Divulgaciones del contribuyente
Clara Camaschella, MD Grant / Research / Clinical Trial Support: Vifor Pharma [anemia por deficiencia de
hierro (uso de carboximaltosa férrica)]. Consultor / Consejos Consultivos: Celgene. Stanley L Schrier, MD
Nada que revelar William C Mentzer, MD Propiedad de capital / Opciones sobre acciones: Johnson &
Johnson [Anemia (Erythropoietin)]. Jennifer S Tirnauer, MD Nada que revelar

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Cuando se encuentran, estos se abordan examinando un proceso de revisión multinivel y los requisitos para
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