Micronutrientes PDF

CAPÍTULO
103
Digestión y absorción intestinal
de micronutrientes
HAMID M. SAID Y TIMOTHY M. TREBBLE
ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Vitaminas hidrosolubles...........................................................1765 Vitamina D.............................................................................. 1779
Ácido pantoténico (vitamina B5)................................................ 1765 Vitamina E.............................................................................. 1780
Ascorbato (vitamina C)............................................................. 1765 Vitamina K.............................................................................. 1781
Biotina (vitamina H).................................................................. 1767 Minerales y oligoelementos.....................................................1782
Cobalamina (vitamina B12)........................................................ 1769 Calcio..................................................................................... 1782
Folato (vitamina B9).................................................................. 1772 Magnesio................................................................................ 1783
Niacina (vitamina B3, ácido nicotínico)....................................... 1773 Hierro..................................................................................... 1783
Piridoxina (vitamina B6) y derivados........................................... 1774 Cinc........................................................................................ 1785
Riboflavina (vitamina B2)........................................................... 1774 Cobre..................................................................................... 1786
Tiamina (vitamina B1)............................................................... 1775 Yodo....................................................................................... 1786
Vitaminas liposolubles.............................................................1777 Selenio................................................................................... 1786
Vitamina A.............................................................................. 1777 Otros oligoelementos............................................................... 1786
VITAMINAS HIDROSOLUBLES [DHAA]). La forma fisiológicamente importante es el AA, que

actúa como un cofactor en una variedad de vías metabólicas,
Ácido pantoténico (vitamina B5) como el mantenimiento de iones metálicos (p. ej., hierro, cobre)
Función metabólica y fuentes en sus formas reducidas, la neutralización de radicales libres,
la síntesis de colágeno (y otras proteínas del tejido conjuntivo)
El ácido pantoténico (vitamina B5) es la parte funcional de la y la síntesis de catecolaminas; también desempeña una fun-
coenzima A y desempeña un papel central en las reacciones ción en la regulación de la secreción de cloruro mediada por
metabólicas que producen energía, así como en el metabolismo el regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en
de las grasas y las proteínas. Dado que el ácido pantoténico pre- las células epiteliales (v. capítulo 101). La carencia de vitamina C
senta una distribución extensa (en griego: pantothen, «de todos conduce a una serie de anomalías clínicas, como escorbuto,
los lados, en todas partes») en los productos alimenticios, la cicatrización defectuosa de las heridas, inestabilidad vaso-
carencia de esta vitamina no se ha notificado de forma inequívo- motora y otros trastornos del tejido conjuntivo. El DHAA es
ca en los seres humanos. No se han establecido las necesidades estructuralmente similar a la glucosa y se convierte de nuevo
de ácido pantoténico, pero en los adultos se recomienda una a AA a nivel intracelular.
ingesta adecuada de unos 5 mg/día.
Digestión y absorción intestinal Fuentes e ingesta diaria recomendada (IRD)
Los seres humanos obtienen el ácido pantoténico a partir de dos Los humanos, otros primates y las cobayas –a diferencia de la
fuentes: alimentaria y bacteriana, esta última producida por la mayoría de los mamíferos– no pueden sintetizar el ascorbato
microflora colónica normal.1 Ambas fuentes de ácido pantoténico debido a la falta de la enzima l-gulonolactona oxidasa y deben
son biodisponibles y contribuyen a la nutrición del huésped. obtener la vitamina de fuentes alimentarias. Los alimentos ricos
El ácido pantoténico alimentario existe principalmente en la en vitamina C son las frutas (cítricos, melón, mango, fresas,
forma de coenzima A, que es hidrolizada a ácido pantoténico libre sandía) y las verduras (col, brócoli, coliflor, patatas, toma-
en la luz intestinal.121 A continuación, el ácido pantoténico tes). La IRD de AA para los adultos se encuentran entre 90 y
libre es absorbido en el intestino delgado a través de un proceso 120 mg/día.
mediado por un portador dependiente de Na+ que implica al
SMVT.18,20 El mismo proceso también funciona en el intestino Digestión y absorción
grueso para absorber el pantotenato generado por las bacterias. Aspectos fisiológicos
No existe información sobre cómo el ácido pantoténico absorbido
A diferencia de varias otras vitaminas hidrosolubles (v. más
abandona las células epiteliales intestinales a través de la MBL.
adelante) donde se dispone de dos fuentes para el huésped
Ascorbato (vitamina C) (fuentes alimentaria y bacteriana; esta última se refiere a las
vitaminas producidas por la microflora normal del colon), en el
Función metabólica y efecto de la carencia caso de la vitamina C solo está disponible la fuente alimentaria.1
El ascorbato (vitamina C) existe en las formas reducida (áci- La absorción intestinal de AA se produce a través de un mecanis-
do ascórbico [AA]) y oxidada (deshidro- l -ácido ascórbico mo concentrador, mediado por portador y dependiente de Na+,
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1766 Sección X Intestino delgado y grueso
FIGURA 103-1. Transportadores de membrana implicados en la absorción de vitaminas hidrosolubles de los alimentos en el intestino
delgado. El diagrama muestra la localización de los transportadores de vitaminas hidrosolubles en las zonas del borde en cepillo y
la membrana basolateral de los enterocitos polarizados. GLUT, transportador de glucosa; MDR-3, proteína 3 de multirresistencia a
fármacos; PCFT, transportador de folato acoplado a protones; RFC, portador de folato reducido; RFT-1, transportador de riboflavina 1;
RFT-2, transportador de riboflavina 2; SMVT, transportador de multivitaminas dependiente de sodio; SVCT-1, transportador de vitami
na C dependiente de sodio 1; SVCT-2, transportador de vitamina C dependiente de sodio 2; THTR-1, transportador de tiamina 1;
THTR-2, transportador de tiamina 2.
que está localizado en el dominio de la membrana de borde en SVCT-1 humano fusionado a proteína fluorescente amarilla
cepillo (MBC) apical de los enterocitos polarizados2 (fig. 103-1). El (hSVCT1-YFP) han demostrado que la proteína hSVCT-1 se
AA absorbido abandona a continuación las células absorbentes a expresa en el dominio de la membrana apical de estas célu-
través de la membrana basolateral (MBL) mediante un mecanis- las, con algunas confinadas a una población heterogénea de
mo mediado por portador.2 La absorción intestinal del DHAA estructuras intracelulares (pequeñas vesículas, estructuras de
alimentario se produce a través de un proceso mediado por por- tipo tubular, y estructuras vesiculares grandes y huecas; todas
tador independiente de Na+ que es inhibido de forma competitiva ellas están accesibles en: http://www.jbc.org/content/
por los azúcares (debido a las similitudes estructurales entre estos suppl/2004/05/06/M400876200.DC1). Los determinantes mole-
compuestos).3 Luego, el DHAA interiorizado es metabolizado a culares que disponen la orientación de la proteína humana trans-
AA por la acción de la enzima DHAA reductasa, un proceso que portadora de multivitaminas dependiente de sodio (hSMVT) a la
también asegura bajas concentraciones atóxicas del compuesto. membrana apical de las células epiteliales intestinales se encuen-
tran en la cola citoplásmica del polipéptido SMVT.5-7 La movilidad
Aspectos moleculares de estas estructuras depende de la temperatura y de la existencia de
En los humanos y otros mamíferos se han identificado dos una red de microtúbulos intracelulares intactos.7 Los estudios que
sistemas conocidos de transporte de AA: el transportador de implican abordajes de colocalización, atenuación génica (knock-
vitamina C dependiente de sodio 1 (SVCT-1; producto del gen down) in vitro y desactivación génica (knockout) in vivo también
SLC23A1) y el transportador de vitamina C dependiente de han demostrado que Rab8a (una proteína GTPasa pequeña de
sodio 2 (SVCT-2; producto del gen SLC23A2), los cuales se reciclado) es importante para la función fisiológica y la entrega
expresan en el intestino delgado.4 Ni el SVCT-1 ni el SVCT-2 de hSVCT-1 de la membrana apical en las células epiteliales intes-
pueden transportar DHAA, pero ambos pueden actuar como tinales.8 La proteína SVCT-2 parece estar expresada en el dominio
portadores individuales de Na+ en ausencia de AA, lo que per- basolateral de las células epiteliales intestinales polarizadas.9
mite que el Na+ se filtre hacia el interior las células.4
El DHAA es absorbido por los transportadores de glucosa Aspectos reguladores
GLUT1, GLUT3 y GLUT4;2,3 estos últimos transportadores, sin Una variedad de factores/condiciones extracelulares e intrace-
embargo, no pueden transportar AA. lulares regulan el proceso de absorción intestinal de ascorbato.
Por tanto, los cambios en las concentraciones extracelulares de
Aspectos de biología celular ascorbato conducen a una regulación adaptativa en la absorción
Las imágenes confocales y las mediciones de la velocidad de intestinal de la vitamina. El aporte complementario de AA a ani-
vídeo usando células epiteliales intestinales humanas vivas y males o mantener las células epiteliales intestinales humanas en
Capítulo 103 Digestión y absorción intestinal de micronutrientes 1767
presencia de concentraciones altas de la vitamina llevan a un des- Digestión

censo en la absorción intestinal de AA.10,11 En este último estudio,
El intestino humano está expuesto a dos fuentes de biotina: ali-
la disminución en la absorción de AA que sigue al aporte com-
mentaria y bacteriana, esta última producida por la microflora
plementario de AA se asoció con un descenso en la expresión del
normal del colon. La biotina alimentaria existe en las formas libre
ARNm del hSVCT-1. Otros estudios han estudiado la proteína
y unida a proteínas. Esta última forma no puede ser absorbida
marcadora de senescencia 30 en ratones con genes de gluconolacto-
y, por tanto, primero es digerida por las proteasas y peptidasas
nasa desactivados (que son incapaces de sintetizar AA in vivo) para
GI a biocitina (biotinil-l-lisina) y péptidos cortos de biotina, con-
demostrar que la alimentación con una dieta carente de vitamina C
jugados que son convertidos a continuación a biotina libre por
conduce a la inducción de la expresión del ARNm del SVCT-1
la acción de la enzima biotinidasa. La biotinidasa humana ha
en el intestino.12 El proceso de absorción intestinal de AA también
sido clonada, y se han identificado varias mutaciones clínicas en
experimenta una regulación dependiente de la diferenciación a
pacientes con «deficiencia de biotinidasa».15,16 Las personas afec-
medida que las células pasan de la cripta al área de la vellosidad.13
tadas por este trastorno autosómico recesivo presentan convulsio-
Biotina (vitamina H) nes, problemas visuales, alopecia, retraso del desarrollo y pérdida
de audición. Tales personas no pueden convertir la biocitina y los
Función metabólica y efecto de la carencia péptidos cortos de biotina a biotina libre y, por consiguiente, no
La biotina (vitamina H) actúa como un cofactor (un portador pueden absorber la biotina alimentaria; tampoco pueden reciclar
carboxilo) para las cinco carboxilasas que desempeñan papeles la biocitina endógena y los péptidos cortos de biotina que surgen
críticos en las vías esenciales del metabolismo intermedio (p. ej., del catabolismo de la biotina unida a proteínas en las células a
síntesis de ácidos grasos, entrada de ácidos grasos en las mitocon- biotina libre.17 El aporte complementario con dosis farmacológicas
drias para β-oxidación, catabolismo de ácidos grasos de cadena altas de biotina libre produce un desenlace clínico favorable en los
impar y aminoácidos de cadena ramificada, gluconeogenia). Tam- pacientes afectados por deficiencia de biotinidasa.16,17
bién desempeña un papel en la regulación de la expresión génica,
la concentración intracelular de monofosfato de guanosina cíclico Absorción intestinal
(GMPc), la función inmunitaria normal y la proliferación celular. Aspectos fisiológicos
La carencia de biotina conduce a un retraso del crecimiento, tras- La absorción intestinal de biotina libre (que lleva una carga
tornos neurológicos y anomalías dermatológicas. Los estudios en negativa con pH fisiológico) se produce a través de un proceso
animales han demostrado que la carencia de biotina durante el mediado por un portador dependiente de Na+.18 En los adultos, la
embarazo conduce al retraso del crecimiento embrionario, malfor- absorción de biotina es mayor en el intestino delgado proximal y
maciones congénitas y la muerte.14 Se han comunicado carencias va disminuyendo hacia la porción distal. Los estudios de imagen
y niveles insuficientes de biotina en una variedad de procesos, funcionales, inmunológicos y confocales han restringido el sis-
como errores innatos del metabolismo de la biotina, enfermedades tema mediado por un portador dependiente de Na+ al dominio
inflamatorias intestinales, tratamiento a largo plazo con anticon- de la MBC apical de las células epiteliales intestinales polarizadas
vulsivos, nutrición parenteral a largo plazo y alcoholismo crónico. (fig. 103-2).18 La salida de biotina de las células absorbentes a tra-
vés de la MBL también se produce mediante un proceso media-
Fuentes e IRD do por portador, pero este proceso es independiente de Na+.18
La biotina está ampliamente distribuida en los productos alimenti- Una de las características interesantes del proceso de absorción
cios, aunque en una concentración inferior a la de otras vitaminas intestinal de biotina dependiente de Na+ es su capacidad para
hidrosolubles; buenas fuentes de biotina son la yema de huevo, el transportar también otros dos nutrientes funcionalmente no
hígado, los frutos secos, las legumbres y ciertas verduras. No se relacionados: el ácido pantoténico (otra vitamina hidrosoluble)
dispone de datos exactos de las necesidades humanas de biotina, y el lipoato (un potente antioxidante intra- y extracelular). Por
pero se ha estimado que la ingesta oral diaria segura y adecuada esta razón el sistema de absorción implicado se conoce como
recomendada de la vitamina en adultos está entre 30 y 35 µg. sistema de transporte multivitamina dependiente de sodio (SMVT).
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FIGURA 103-2. Distribución del transportador humano de multivitaminas dependiente de sodio (hSMVT [fusionado con la proteína fluores-
cente verde, GFP]) en las células Caco-2 del epitelio intestinal humano, y expresión de la proteína hSMVT en la membrana apical de
colonocitos humanos nativos. A. Imagen confocal XY y Z que muestra la célula Caco-2 expresando hSMVT-GFP y dsRed (un colorante
citoplásmico) 48 h después de la transfección. Las imágenes inferiores muestran la distribución de la GFP sola. B. Análisis de inmuno-
transferencia que muestra la expresión de la proteína hSMVT en la membrana apical (pero no basolateral) colónica humana nativa. El
tejido colónico se obtuvo de donantes de órganos. VMA, vesículas de la membrana apical; MBL, membrana basolateral. (Adaptado de
Subramanian VS, Marchant JS, Boulware MJ, et al. Membrane targeting and intracellular trafficking of the human sodium-dependent
multivitamin transporter in polarized epithelial cells. Am J Physiol 2009; 296:C663-71.)
Una parte considerable de la biotina generada por la micro- Otros estudios han identificado una proteína que contiene
flora normal del intestino grueso existe en forma libre y está PDZ, la PDZD11, que interactúa con la hSMVT en una secuencia
disponible para absorción.1 De hecho, los colonocitos humanos en la cola citoplásmica de esta última27 (fig. 103-4); esta interac-
pueden absorber biotina a través de un eficiente mecanismo ción influye en la función y la biología celular de la hSMVT.
mediado por un portador dependiente de Na+ que, nuevamen- La expresión simultánea de PDZD11 con hSMVT llevó a un
te, involucra al SMVT. La demostración de la existencia de un aumento en la absorción de biotina, mientras que la atenuación
proceso eficaz mediado por un portador para la absorción de génica de PDZD11 condujo a una inhibición en la absorción de
biotina en el intestino grueso, cuando se considera en combi- la vitamina.27
nación con el largo tiempo residual que el contenido de la luz
del colon permanece en ese segmento, indica que la biotina Aspectos reguladores
generada por la microflora contribuye a la biotina del huésped Una variedad de factores/condiciones extracelulares e intrace-
y, sobre todo, a la nutrición celular de los colonocitos locales. lulares regulan el proceso de absorción intestinal de biotina. El
gen SLC5A6 codifica SMVT en las células epiteliales intestinales
Aspectos moleculares humanas.18,28 El proceso de absorción intestinal de biotina está
El sistema SMVT intestinal ha sido clonado a partir de una serie regulado de forma adaptativa por la disponibilidad extracelular
de especies, incluida la humana, y se ha caracterizado su funcio- de biotina.18,29 La carencia de biotina lleva a un aumento de la
nalidad después de la expresión en varios sistemas celulares.18 El absorción intestinal de biotina mediada por un portador, y el
SMVT codifica una proteína de 635 aminoácidos que se prevé que aporte complementario excesivo de cantidades elevadas de
tiene 12 dominios transmembrana (DTM) y está N-glucosilada biotina conduce a un descenso específico e importante en la
en las posiciones Asn 138 y Asn 489. La glucosilación parece ser absorción. Esta regulación adaptativa en la absorción de biotina
importante para la función del SMVT humano (hSMVT).19 Además, se asocia con cambios en los niveles de expresión de la proteína
se predijeron varios sitios potenciales de fosforilación en el polipép- SMVT y el ARNm. Por tanto, la carencia de biotina aumenta su
tido SMVT, de los que se ha demostrado experimentalmente que absorción y provoca una inducción en los niveles de expresión
el Thr286 está implicado en vehicular la regulación mediada por la de la proteína hSMVT y el ARNm, esta última debida a un
proteína-cinasa C (PKC) de la absorción intestinal de biotina.19 El aumento en la actividad transcripcional del gen SLC5A6 en la
sistema SMVT se expresa a lo largo de todo el trayecto intestinal. deficiencia.29 Los estudios también han identificado la región
Aunque se ha postulado que otro posible sistema de absorción en el promotor SLC5A6 que responde a la carencia de biotina y
de biotina funciona en las células no intestinales (células mononu- demostrado que se encuentra en un tramo de 103 bp que con-
cleares de sangre periférica y queratinocitos), el sistema SMVT tiene el factor de tipo Kruppel de elemento en cis enriquecido
parece ser el único sistema de absorción de biotina que funciona con intestino (GKLF). Se ha establecido por análisis mutacional
en el intestino, una conclusión basada en un modelo de ratón una función para el sitio GKLF en la mediación de la respuesta
específico del intestino (condicional) con genes de SMVT desacti- de aumento en la carencia de biotina.29
vados.20 En estos últimos estudios se observó una inhibición com- El proceso de absorción intestinal de biotina también está
pleta de la absorción intestinal de biotina (y de ácido pantoténico) regulado durante los primeros años de vida.18,30 Los estudios
en los ratones con genes desactivados en comparación con sus en modelos animales han demostrado que el sitio preferencial
compañeros de camada genéticamente intactos emparejados por de la absorción de biotina durante el período de lactancia es el
sexo. En estos animales con genes desactivados también se obser- íleon, pero con la maduración a la etapa adulta se convierte en
varon fenotipos interesantes.20 En primer lugar, dos tercios de los el yeyuno. Esta modificación se asocia con cambios paralelos
animales murieron de forma prematura antes de alcanzar la edad en el nivel de expresión de la proteína SMVT y el ARNm, y en
de 2,5 meses, y la causa de la muerte fue una peritonitis aguda. En la actividad transcripcional del gen SLC5A6.30
segundo lugar, todos los ratones con genes desactivados mostra- Por último, el proceso de absorción intestinal de biotina se
ron retraso grave del crecimiento, disminución de la densidad y la encuentra bajo la regulación de una vía intracelular mediada
longitud de los huesos, y disminución de las reservas de biotina por PKC que parece afectar a la Vmáx del proceso de absorción
en comparación con los compañeros de camada del mismo sexo (es decir, afecta a la actividad y/o al número de portadores).31 La
de control. En tercer lugar, se observaron anomalías histológicas PKC parece actuar a través de Thr286 del polipéptido hSMVT; la
en el intestino delgado (vellosidades acortadas, displasia) y en mutación de este sitio de fosforilación conduce a una reducción
el intestino grueso (inflamación crónica activa, displasia) de importante en el efecto mediado por PKC sobre la función de
los ratones con genes desactivados (fig. 103-3). El mecanismo hSMVT.19
(o mecanismos) que media la respuesta inflamatoria intestinal
observada en los ratones con genes desactivados no está claro, Fisiopatología de la absorción intestinal de biotina
pero puede estar relacionado con el papel desempeñado por la En los alcohólicos crónicos se observa una reducción importante
biotina en el mantenimiento normal de las funciones inmunitarias en las concentraciones plasmáticas de biotina.32 Los estudios
innatas y adaptativas.21 La biotina, por ejemplo, es esencial para la que utilizan modelos animales alimentados de forma crónica
actividad de los linfocitos citolíticos naturales (NK) intestinales.22 con alcohol han demostrado que esto se produce, al menos en
Estas células desempeñan un importante papel en el manteni- parte, por la inhibición de la absorción intestinal de biotina.33
miento de la homeostasis del epitelio intestinal y la promoción Esta inhibición en la absorción intestinal de biotina se asocia con
de la respuesta frente a los patógenos.23 Tanto la actividad de una reducción considerable en el nivel de expresión de SMVT
estas células como las cifras de biotina están disminuidas en los en las proteínas, ARNm y ARN heterogéneo nuclear (ARNhn),
pacientes con enfermedad de Crohn (v. capítulo 115).22-25 así como con una disminución en la actividad del promotor
SLC5A6 en ratones transgénicos que llevan este promotor huma-
Aspectos de biología celular no.33 La alimentación crónica con alcohol también provocó una
Como se comentó anteriormente, el sistema de SMVT se expresa inhibición importante en la absorción de biotina en el colon, lo
exclusivamente en el dominio de la membrana apical de las que indica un deterioro en la absorción de biotina generada por
células epiteliales intestinales polarizadas,18 y los determinantes bacterias.33 Similares hallazgos se observaron en estudios que
moleculares que disponen la orientación de la proteína hSMVT utilizaron células epiteliales intestinales humanas que fueron
a la membrana apical están situados en la cola citoplásmica expuestas de forma crónica al alcohol.33 El consumo crónico de alco
del polipéptido SMVT.26 Además, se descubrió que distintas hol también inhibe el proceso de reabsorción renal de biotina
vesículas de tránsito estaban implicadas en el movimiento a través de mecanismos transcripcionales similares. 34 Otros
intracelular de la proteína hSMVT, y que la movilidad de estas factores que interfieren en la absorción intestinal de biotina
vesículas depende de una red de microtúbulos intacta.26 son los anticonvulsivos, como la carbamacepina y la primidona.
FIGURA 103-3. Histología del intestino delgado (A-C) y el ciego (D-F) de ratones con genes inactivados (knockout [KO]) del transportador de
multivitaminas dependiente de sodio específico del intestino (condicional) y de sus compañeros de camada genéticamente intactos (WT)
emparejados por sexo. A. Morfología normal del intestino delgado de los compañeros de camada WT. B. Acortamiento de las vellosidades
y cambios displásicos focales (inserto B). C. Longitud de las vellosidades del intestino delgado en mm (eje y izquierdo) y área total de dis-
plasia como porcentaje (eje y derecho). (*P < 0,01, n = 5). D. Corte representativo del ciego de WT. E. Intestino delgado del ratón KO que
muestra un edema submucoso importante (flecha hueca) e inflamación aguda que afecta a la superficie (flechas sólidas) y las criptas.
F. Número de neutrófilos por 10 campos de gran aumento (CGA; ×400) (eje y izquierdo), y área total de displasia y edema submucoso como
porcentaje (eje y derecho). (*P < 0,01, n = 5). LP, lámina propia. (Adaptado de Ghosal A, Lambrecht NW, Subramanya SB, et al. Conditional
knockout of the Slc5a6 gene in mouse intestine impairs biotin absorption. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2013; 304:G64-71.)
Cobalamina (vitamina B12) del grupo metilo activo) en el citoplasma. La carencia de Cbl
conduce, entre otras cosas, a anemia megaloblástica y trastor-
Función metabólica y efecto de la carencia nos neurológicos y, cuando se prolonga, puede llevar a un daño
El término cobalamina (Cbl, vitamina B12) incluye a la cianoco- neurológico irreversible. La carencia de Cbl es frecuente y se
balamina y a todas las demás formas de vitamina B12 que pre- produce en pacientes con anemia perniciosa, gastritis atrófica,
sentan actividad biológica. En sus formas de coenzima activa, la enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, tras la cirugía GI,
Cbl (es decir, 5’-desoxiadenosil-Cbl [Ado-Cbl, la forma natural así como en las personas con dietas vegetarianas o veganas
más abundante de Cbl] y metil-Cbl [Met-Cbl]) desempeña un estrictas. En las personas de edad avanzada, la carencia de Cbl
papel esencial en el catabolismo de los ácidos grasos en las mito- y las concentraciones insuficientes de Cbl se deben, a menudo, a
condrias y en la conversión de homocisteína a metionina (y, por malabsorción intestinal.35 El tratamiento de la carencia de Cbl en
consiguiente, la producción de S-adenosilmetionina, el donante los pacientes que son capaces de absorber la vitamina es a través
FIGURA 103-4. Proteínas accesorias identificadas que interactúan con los transportadores de membrana de tiamina, biotina y folato del
intestino humano, y afectan a su fisiología y/o biología celular. Se describen las interacciones entre las proteínas accesorias recientemente
identificadas y los transportadores específicos de vitaminas hidrosolubles en los epitelios intestinales humanos. hRFC, portador humano
de folato reducido; hSMVT, transportador humano de multivitaminas dependiente de sodio; hTHTR-1, transportador humano de tiamina 1;
PDZD11, proteína 11 que contiene PDZ; Tspan1, proteína tetraspanina 1.
del aporte complementario con dosis fisiológicas, mientras que

el tratamiento de los pacientes incapaces de hacerlo requiere
una terapia con inyecciones o la administración oral de dosis
farmacológicas altas de la vitamina durante toda la vida.36 Las
megadosis de hidroxi-Cbl (OH-Cbl) se utilizan como antídoto
para tratar la intoxicación por cianuro (el cianuro desplaza al
grupo hidroxilo de la OH-Cbl, lo que lleva a la formación de
CN-Cbl, que, a continuación, es excretado en la orina37).
Fuentes e IRD
La Cbl se obtiene de alimentos de origen animal en los que
la vitamina fue producida por las bacterias intestinales, lue-
go absorbida y acumulada en los tejidos del animal. Buenas
fuentes de Cbl son la carne, las aves de corral, los huevos y
los productos lácteos. Los alimentos de origen vegetal están
prácticamente desprovistos de esta vitamina, pero los cereales
enriquecidos son una buena alternativa. Algunos productos de
levadura nutricional contienen vitamina B12. La IRD de Cbl está
alrededor de 2,4, 2,6 y 2,8 µg, respectivamente, para adultos,
durante el embarazo y durante la lactancia.
Digestión y absorción
Aspectos fisiológicos
La Cbl alimentaria está unida a proteínas. Parte de la Cbl unida
es hidrolizada a Cbl libre durante la preparación de los alimen-
tos, y el resto es liberado por la masticación de los alimentos y la
acción proteolítica de la pepsina con pH gástrico bajo (fig. 103-5).
La Cbl liberada (y otros derivados inactivos de la vitamina,
llamados cobalaminas) se unen a continuación en el estómago a la
proteína de unión a Cbl haptocorrina (HC; aglutinante rápido),
una glucoproteína sintetizada principalmente por las glándulas FIGURA 103-5. Digestión y procesamiento luminal de la cobalamina
salivales.38 La HC es resistente a la digestión por ácido y pepsi- alimentaria (Cbl). Etapas involucradas en el procesamiento de la
na, y estas características protegen a la molécula de Cbl mientras Cbl alimentaria unida a proteínas en el tubo digestivo. Tras la libe-
pasa a través del estómago. La Cbl es liberada de la HC en el ración de la Cbl alimentaria unida a proteínas, la vitamina se une a
intestino delgado alto por la tripsina y la quimotripsina pancreá- la haptocorrina (HC) segregada por las glándulas salivales. Luego,
ticas,39 tras lo cual la Cbl se une al factor intrínseco (IF) con alta la HC es degradada de forma enzimática en el intestino delgado
afinidad (constante de disociación > 10–12 mol/l). El IF es una alto, uniéndose entonces la Cbl liberada al factor intrínseco (IF),
que deriva de las células parietales de la mucosa gástrica. El com-
glucoproteína que es sintetizada por las células parietales gás-
plejo IF-Cbl viaja a continuación al íleon terminal y es absorbido
tricas y es resistente al efecto de las enzimas digestivas presentes por un proceso de endocitosis mediado por receptor específico.
en el tubo digestivo alto;40 también tiene preferencia por la Cbl
sobre las cobalaminas inactivas, asegurando así la absorción
selectiva de la molécula bioactiva. Al alcanzar el íleon terminal, Tras la interiorización del complejo cubam-IF-Cbl, se dirige a
la Cbl unida al IF (IF-Cbl) se une al receptor específico cubam los endosomas, donde el receptor cubam se recicla de nuevo a
situado en el dominio MBC apical de los enterocitos ileales; esto la MBC apical, el complejo IF-Cbl pasa a los lisosomas, donde
va seguido por endocitosis de todo el complejo (fig. 103-6).41-43 el IF es degradado, y la Cbl liberada es transportada fuera de
FIGURA 103-6. Absorción del complejo factor intrínseco-cobalamina (IF-Cbl) por los enterocitos ileales. El IF-Cbl se une a cubam, y el
complejo experimenta entonces endocitosis. En los endosomas, cubam-IF-Cbl se disocia en cubam (que vuelve a reciclarse a la mem-
brana apical) y en IF-Cbl; este último entra a continuación en los lisosomas, donde el IF es degradado (se muestra por X), mientras que
la Cbl es transportada fuera de los lisosomas por la proteína de membrana lisosómica (LMBRD1). La Cbl es transportada fuera de los
enterocitos ileales a través de la membrana basolateral mediante la proteína 1 asociada a multirresistencia a fármacos (MRP1).
los lisosomas (muy probablemente a través de la proteína de un trastorno que generalmente se concentra en Noruega y las
membrana lisosómica LMBRD1).44 A continuación, la Cbl es regiones mediterráneas y conduce a malabsorción de Cbl y
exportada fuera de las células absorbentes a través de la MBL proteinuria.52 También se cree que la amnionless desempeña un
mediante un proceso que involucra, al menos en parte, a la papel en el aporte de cubilina a la membrana celular.53,54
proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP1)
(v. fig. 103-6).45 La transcobalamina II circulante lleva Cbl al Aspectos reguladores
hígado para su utilización y almacenamiento. La absorción intestinal de Cbl parece estar bajo regulación
limitada en comparación con otras vitaminas hidrosolubles. El
Aspectos moleculares proceso parece depender de la capacidad del receptor IF-Cbl
En los seres humanos, el gen del IF se localiza en el cromosoma 11, intestinal, cubam. Por lo tanto, tras la administración de una
y la proteína ha sido clonada y caracterizada.43,46 El IF es una dosis de 2-4 µg de vitamina B12, el intestino no puede absorber
proteína de 417 aminoácidos que puede desintegrarse en dos res- una segunda dosis de la vitamina con igual eficacia hasta 4-6 h
tos, una porción N-terminal de 30 kDa y una porción C-terminal más tarde.55 En adultos sanos, la fluctuación en la cifra normal
de 20 kDa. Cada uno de estos restos puede reconocer a la Cbl, pero, de IF parece tener escaso efecto sobre la absorción de Cbl, ya
cuando se encuentran juntos en una solución, los restos comunes que la producción diaria de IF (≈20 nmol) es considerablemente
se unen solo a una molécula de Cbl.47 Una secuencia de 20 a 50 superior a los pocos nanomoles necesarios para absorber la Cbl
aminoácidos en la porción C-terminal del IF parece ser importante ingerida.55 Por último, también se ha comunicado un papel de
para la unión de alta afinidad a la Cbl.48 Además, el IF es una gluco- la hormona tiroidea en la regulación de la absorción de Cbl
proteína, y el resto de hidrato de carbono desempeña un papel en (a través de un efecto sobre la expresión de cubilina).56
la protección de la proteína frente a la degradación enzimática.

El receptor de IF cubam es un complejo compuesto de dos Fisiopatología de la absorción intestinal de cobalamina
unidades: cubilina y amnionless. La cubilina es la unidad que La anemia perniciosa (AP) es una causa bien reconocida de
reconoce al IF y se expresa en las células epiteliales tanto ileales malabsorción y carencia de Cbl y se produce por la falta
como del túbulo proximal renal. La cubilina consta de una por- de IF debida a una gastritis atrófica del cuerpo provocada por
ción N-terminal que no se extiende sobre la membrana, seguida una reacción autoinmunitaria (v. capítulo 52). Aunque es más
por ocho repeticiones del factor de crecimiento epidérmico y 27 frecuente en personas de edad avanzada, la AP también puede
dominios CUB.49 La porción N-terminal de la cubilina es respon- ocurrir en personas más jóvenes que sufren otras enfermedades
sable del reconocimiento del IF.50 La amnionless es una proteína autoinmunitarias, como enfermedad tiroidea y diabetes.57 Otros
transmembrana que proporciona anclaje de membrana y capaci- procesos asociados con la falta/disminución de las cifras de IF
dad endocítica a través de dos señales de secuencia dentro de su comprenden los pacientes que han sufrido una gastrectomía
dominio citosólico (fenilalanina-X-asparagina-prolina-X-fenilala- total,58 los que tienen infección por Helicobacter pylori57 y los que
nina [FXNPXF]). Estas señales promueven la interiorización de reciben tratamiento a largo plazo con IBP.59
todo el complejo a través de la unión a las proteínas de clasifica- La absorción intestinal de Cbl también está influida por los
ción asociadas a clatrina Dab2 (disabled-2) y la hipercolesterolemia procesos que afectan al receptor cubam. Aunque los defectos
autosómica recesiva (HAR).51 Se han identificado mutaciones en la heredados en las dos unidades de este receptor (cubilina y
amnionless en pacientes con enfermedad de Imerslund-Graesbeck, amnionless) son enfermedades infrecuentes,60 los trastornos
como la enfermedad de Crohn, sobre todo cuando ha habido produce en la mitad proximal del intestino delgado e implica un
una resección ileal parcial, son una explicación relativamente proceso específico mediado por un portador dependiente de pH
común de la malabsorción de Cbl.61,62 ácido (pero no de Na+) (v. fig. 103-1). En estudios con animales,
Por último, el uso crónico de metformina por parte de los la resección de la porción proximal del intestino delgado lleva a
pacientes diabéticos también se ha comunicado que reduce las una marcada inducción de la absorción de folato mediada por
cifras de Cbl63 por malabsorción64 debido a una reducción en la un portador en el íleon. El proceso de absorción intestinal de
concentración de haptocorrina.65 folato presenta afinidades similares para derivados del folato
reducidos (p. ej., 5-metiltetrahidrofolato y 5-formiltetrahidrofo-
Folato (vitamina B9) lato), oxidados (p. ej., ácido fólico) y sustituidos (p. ej., metotre-
Función metabólica y efecto de la carencia xato).71,72 El folato absorbido abandona los enterocitos a través
de la MBL mediante otro proceso mediado por un portador.73
El folato (vitamina B9) es un término que hace referencia a un
Una parte sustancial del folato sintetizado por la microflora
grupo de derivados del ácido fólico de 1-carbono necesarios
normal existe en la forma libre absorbible, y el intestino grueso
para la síntesis de nucleótidos de pirimidina y purina (precur-
es capaz de absorber folato libre a través de un mecanismo
sores del ADN y ARN, respectivamente) y para el metabolismo
mediado por un portador muy eficiente y específico. 74-76 Las
de varios aminoácidos, como la homocisteína y la serina. Por
interferencias con este mecanismo pueden contribuir al desa-
lo tanto, la carencia celular de folato conduce al deterioro del
rrollo de carencia localizada de folato y cambios premalignos
metabolismo de 1-carbono, la síntesis y metilación del ADN,
en la mucosa del colon.77,78
la incorporación de uracilo en el ADN, y en el metabolismo
de varios aminoácidos. Las cantidades insuficientes de folato Aspectos moleculares
conducen a una variedad de anomalías clínicas que compren-
Se conocen tres sistemas específicos para transportar folato en
den la anemia megaloblástica, el retraso del crecimiento y los
células de mamíferos: el portador transmembrana de folato
defectos del tubo neural en el embrión en desarrollo. Por el
reducido (RFC, el producto del gen SLC19A1),79,80 el transporta-
contrario, la optimización de la homeostasis corporal de folato
dor transmembrana de folato acoplado a protones (PCFT, el pro-
reduce la incidencia de defectos del tubo neural (los defectos
ducto del gen SLC46A1)81 y el receptor de folato (RF) anclado a
congénitos más comunes en los seres humanos). La carencia
la membrana (a través de un enlace glucosilfosfatidilinositol).82
de folato es muy prevalente y se produce por una serie de
Los dos primeros sistemas (RFC y PCFT) están expresados y
causas, como el deterioro del sistema de absorción intestinal de
funcionales en el intestino, pero el tercero no está ni expresado
folato (p. ej., síndrome de malabsorción hereditaria de folato),
ni funcional en condiciones fisiológicas normales.83
enfermedades intestinales (p. ej., enfermedad celíaca, esprúe
El RFC humano (hRFC) funciona de forma óptima con un pH
tropical), interacciones medicamentosas (p. ej., sulfasalacina,
neutro/alcalino de 7 a 7,4, y el polipéptido hRFC consta de 591
trimetoprim, pirimetamina, difenilhidantoína) y consumo
aminoácidos y está previsto que forme 12 DTM. El hRFC comparte
crónico de alcohol.
un alto grado de homología de secuencia con el sistema RFC de
Fuentes e IRD otros mamíferos (p. ej., roedores, chimpancé).84 El RFC funciona
como un intercambiador de iones y traslada la molécula de folato
El folato se halla en numerosos alimentos; algunos de los más
cargada negativamente contra su gradiente de concentración a
ricos en esta vitamina son las verduras verdes, el hígado, las judías
cambio de un movimiento descendente de un anión.84 El ARNm
y las lentejas. Desde 1998, los productos de cereales en EE.UU.
del RFC se expresa a lo largo de la longitud del intestino, con
y algunos otros países han sido enriquecidos con folato y también
expresión de la proteína RFC en el dominio de la membrana apical
son una buena fuente de la vitamina. La IRD de folato para
de los epitelios polarizados del intestino delgado y el colon.73,85
los adultos es de 400 µg; la misma dosis se recomienda
El sistema PCFT humano (hPCFT) funciona de forma ópti-
para las mujeres alrededor de la concepción a fin de reducir la
ma con un pH ácido (de 5,8 a 6), y el polipéptido hPCFT consta
incidencia de defectos del tubo neural.
de 459 aminoácidos y está previsto que forme 12 DTM.81,86 El
Digestión transporte de folato mediado por PCFT es electrógeno e implica
el movimiento neto de una carga positiva (es decir, funciona
El intestino humano está expuesto a dos fuentes de folato: como un cotransportador unidireccional86 folato–:H+ [v. capí-
alimentaria y bacteriana, esta última de folato generado por la tulo 101]). El folato es transportado por este sistema contra su
microflora colónica normal.1 Los folatos alimentarios existen en gradiente de concentración usando la energía generada por el
las formas libre (es decir, monoglutamato de folato) y poligluta- movimiento descendente de protones. El gradiente de protones
mato; esta última es la forma predominante. Los poliglutamatos dirigido hacia adentro es proporcionado por el microclima
de folato conjugados no pueden ser absorbidos debido a su ácido de la superficie intestinal, que tiene un pH de 5,8 a 6 en
tamaño y múltiples cargas negativas, y deben experimentar la porción proximal del intestino delgado. El ARNm del hPCFT
hidrólisis progresiva a folato libre antes de su absorción. Este se expresa principalmente en la porción proximal del intestino
proceso se lleva a cabo por la acción de la enzima folilpoli-γ- delgado humano, con menos expresión en la porción distal del
glutamato carboxipeptidasa (también llamada folato hidrolasa). intestino delgado y el intestino grueso.81,84,87 La expresión
Existen dos formas de esta enzima en las células absorbentes del hPCFT está restringida al dominio de la membrana apical de
intestinales: la primera se expresa en el dominio MBC de las las células epiteliales intestinales.88
células, y la otra es intracelular (situada en los lisosomas).66,67 La Ambos sistemas, PCFT y RFC, contribuyen a la asimilación
forma MBC de folato hidrolasa se expresa principalmente en la intestinal general de folatos exógenos. El PCFT parece ser el sis-
parte proximal del intestino delgado, y la forma intracelular se tema de absorción de folato predominante en la mitad proximal
expresa de modo uniforme a lo largo de la longitud del intestino del intestino delgado, donde el pH en la superficie luminal
delgado. La forma de membrana de la enzima ha sido clonada,68 es de alrededor de 5,8 a 6.89 Esta creencia es apoyada por la
y su actividad parece estar aumentada de forma adaptativa en identificación de personas con síndrome de malabsorción here-
la carencia de folato69 y durante el desarrollo.70 ditaria de folato, una enfermedad producida por mutaciones
Absorción intestinal en el hPCFT.74,81 El sistema hRFC parece funcionar en la mitad
inferior del intestino delgado y en el colon, donde el pH en la
Aspectos fisiológicos superficie luminal es casi neutro.89
La absorción intestinal del folato cargado negativamente (los Se cree que el sistema de transporte de folato en el dominio
valores de pKa de los grupos α y γ carboxilo de la molécula de MBL de las células epiteliales absorbentes intestinales es un
folato son 3,5 y 4,8, respectivamente) de origen alimentario se miembro de las MRP.86
En años recientes se han adquirido nuevos conocimientos absorción intestinal de folato es, al menos en parte, mediado a
sobre las características estructurales de los sistemas hPCFT través de mecanismos transcripcionales.97
y hRFC que son importantes para su función. Los residuos La absorción intestinal de folato también está regulada por
conservados de histidina situados en las posiciones 247 y 281 las concentraciones extracelulares de folato; la carencia de esta
del polipéptido hPCFT parecen ser críticos para la función del vitamina conduce a una inducción en la absorción intestinal
transportador.90 Además, las mutaciones clínicas identificadas de folato a través de un aumento en el nivel de expresión del
en el hPCFT en pacientes con síndrome de malabsorción here- ARNm del RFC y el PCFT.69,95,98,99 Para la hRFC, esta inducción
ditaria de folato indican que están implicados los residuos de parece ser, al menos en parte, mediada de forma transcripcional,
aminoácidos situados en las posiciones 65, 66, 113, 147, 318, y la región de respuesta deficiente es codificada en folato en una
376 y 425 del polipéptido.86 Se demostró que estas mutaciones secuencia entre –2.016 y –1.431 del promotor B de la hRFC.95
conducían a un espectro de consecuencias que comprenden un La absorción intestinal de folato experimenta regulación
codón de parada prematuro y un desplazamiento del marco del desarrollo durante las primeras etapas de la vida.100 Con la
(ambos de los cuales llevan a la ausencia de proteína hPCFT) o a maduración, se produce un descenso progresivo en la absorción
un tránsito intracelular/orientación de membrana de la proteína de folato (es decir, desde la lactancia al destete hasta la edad adul-
defectuosos y/o inestabilidad de la proteína86 (y sus referencias). ta). Esto se asocia con una disminución paralela en el nivel de
Los residuos de aminoácidos situados en las posiciones 45, expresión del RFC y en la tasa de transcripción del gen SLC19A1
46, 104, 105, 127, 130, 297 y 309, así como el asa intracelular entre (los cambios en el nivel del PCFT no fueron examinados en
transmembrana 6 y 7 del polipéptido, parecen ser importantes estos estudios).
para la función del RFC.84,91 Por último, la absorción intestinal de folato parece estar bajo
la regulación de las vías intracelulares de la proteína tirosina-
Aspectos de biología celular cinasa y mediada por AMPc,76,101 que funcionan afectando a la
Los determinantes moleculares que disponen la orientación de Vmáx del proceso de absorción de folato.
la proteína hRFC a la membrana celular parecen residir dentro La digestión intestinal de folato también está regulada de
del esqueleto hidrófobo del polipéptido y no dentro de sus forma adaptativa por la cantidad de sustrato en la alimentación,
dominios N- o C-terminal.92 Además, la integridad del esqueleto con inducción importante en la actividad de la folilpoli-γ-glu-
hRFC es crítica para exportar el polipéptido desde el retículo tamato carboxipeptidasa que ocurre en la carencia de folato.69
endoplásmico a la superficie celular. El movimiento intracelular Además, el proceso digestivo del folato experimenta regulación
del RFC parece implicar a vesículas de tránsito cuya movilidad del desarrollo durante las primeras etapas de la vida.70
depende de una red de microtúbulos intacta (pueden verse
películas en tiempo real en: http://www.jbc.org/content/suppl/ Fisiopatología de la absorción intestinal de folato
2002/09/24/277.36.33325.DC1).92 El hRFC también parece tener Es bien sabido que el consumo crónico de alcohol se asocia con
un compañero con el que interactúa, road block de cadena ligera de deficiencia de folato. Una variedad de factores contribuyen al
dineína 1, que se encuentra en las células epiteliales intestinales desarrollo de esta deficiencia, como la inhibición en la absorción
y es importante para la función del hRFC93 (v. fig. 103-4). intestinal de la vitamina.102,103 El consumo crónico de alcohol
Una secuencia de giro β entre el segundo y el tercer DTM de afecta tanto a la hidrólisis inicial de los poliglutamatos de folato
la hPCFT parece ser esencial para su orientación a la membrana alimentarios a folato libre como a la posterior absorción del
apical de las células epiteliales intestinales; las mutaciones folato libre generado.102-104 Esta última se debe a la inhibición en
en esta secuencia conducen a la retención de la proteína en el el transporte de folato a través de los dominios de la MBC y la
retículo endoplásmico. De nuevo, el suministro a la superficie MBL de las células epiteliales absorbentes y se asocia con una
celular del polipéptido hPCFT parece implicar a vesículas de reducción marcada en el nivel de expresión del RFC.105,106 Otras
tránsito cuya movilidad depende de una red de microtúbulos investigaciones han comunicado un deterioro en la actividad
intacta.88 de la folilpoli-γ-glutamato carboxipeptidasa intestinal (folato
hidrolasa) en algunas enfermedades de la mucosa intestinal
Aspectos reguladores (p. ej., enfermedad celíaca, esprúe tropical107-109) y como conse-
Una variedad de factores/condiciones extracelulares e intra- cuencia del uso a largo plazo de sulfasalacina.110-113
celulares regulan el proceso de absorción intestinal de folato.
Globalmente, la transcripción del gen SLC19A1 implica al Niacina (vitamina B3, ácido nicotínico)
menos a seis promotores alternativos y conduce a la generación
de muchas distintas regiones 5’ no traducidas, pero con un Función metabólica y efecto de la carencia
marco de lectura abierto de hRFC común. Estos promotores La niacina (ácido nicotínico, nicotinamida, vitamina B3) sirve
son regulados por factores nucleares tanto muy extendidos como precursor del dinucleótido de nicotinamida y ade-
(SP, USF) como específicos de tejido (p. ej., AP1, C/EBP) y por nina (NAD) y del dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina
metilación.80,86,94 En el intestino, el promotor B de SLC19A1 pare- (NADP), cofactores que desempeñan importantes papeles en el
ce impulsar la transcripción de la hRFC.79,94 La región mínima metabolismo energético (es decir, glucólisis y derivación de la
necesaria para la actividad basal del promotor B de la hRFC en pentosa fosfato). El ácido nicotínico y la nicotinamida presentan
las células epiteliales intestinales es codificada en una secuencia la misma actividad biológica. La carencia de niacina conduce a
entre –1.088 y –1.043.95 El promotor mínimo necesario para la la pelagra, una enfermedad caracterizada por inflamación de
actividad basal de SLC46A1 ha sido mapeado en una región las membranas mucosas, lesiones cutáneas, diarrea, demencia
de 157 bp en dirección 5’ del ATG y contiene supuestos sitios de y debilidad general; los pacientes con pelagra también pueden
secuencia GC, así como elementos potenciadores (YY1 y AP1) desarrollar colitis.114-116 La carencia de niacina y las cantidades
que parecen ser importantes para la función.96 insuficientes de la vitamina ocurren en alcohólicos crónicos,
La absorción intestinal de folato experimenta una regu- en pacientes con la enfermedad de Crohn114-116 y en la enfer-
lación dependiente de diferenciación.97 Por tanto, se produce medad de Hartnup; las personas con esta última enfermedad
un importante aumento en la absorción de folato mediada presentan mutaciones en el transportador de membrana del
por portador a medida que las células epiteliales intestinales aminoácido triptófano, que es el precursor endógeno de la
pasan de una etapa indiferenciada a otra diferenciada. Este niacina. Por el contrario, la optimización de la homeostasis
aumento en la absorción con la diferenciación se asoció con un corporal de la niacina puede proteger contra la enfermedad
incremento marcado en el nivel de expresión de la hRFC y la de Alzheimer y también el deterioro cognitivo relacionado con
hPCFT en las concentraciones de proteína, ARNm y promotor.97 la edad. Las dosis farmacológicas de la niacina tienen efectos
Este último hallazgo indica que este modo de regulación en la hipolipidemiantes.
Fuentes e IRD Aspectos reguladores

Los seres humanos obtienen la niacina a partir de fuentes endó- La absorción intestinal de vitamina B6 está regulada por factores
genas y exógenas. La primera fuente es proporcionada a través extracelulares e intracelulares. La carencia de vitamina B6 con-
de la conversión metabólica de triptófano a niacina (cada 60 mg duce a un aumento específico e importante en la absorción de
de triptófano producen ≈1 mg de niacina), y la última fuente es la vitamina a través de lo que parece ser uno o varios mecanis-
la alimentación. Buenas fuentes alimentarias de niacina son la mos transcripcionales.124 La absorción intestinal de vitamina B6
carne, el pescado, el pan y la levadura. También existen prue- parece estar bajo la regulación de una vía intracelular mediada
bas de que algo de niacina se genera por la microflora colónica por la proteína-cinasa A (PKA).123
normal117,118 y de que el colon posee un mecanismo de absorción
eficaz para esta niacina (Said et al., observaciones no publicadas). Riboflavina (vitamina B2)
No ha resultado fácil establecer la IRD de la niacina con exactitud Función metabólica y efecto de la carencia
debido a su síntesis endógena, pero la ingesta de referencia de En sus formas de coenzima metabólicamente activas, el mono-
la vitamina en las personas adultas oscila entre 14 y 18 mg/día. nucleótido de flavina (FMN) y el dinucleótido de flavina y
Absorción intestinal adenosina (FAD), la riboflavina (RF, vitamina B2) desempeña
un papel importante como intermediario para la transferencia
La absorción intestinal de concentraciones fisiológicas de ácido
de electrones en reacciones biológicas de oxidación-reducción.
nicotínico implica un mecanismo específico de alta afinidad (Km
Estas reacciones afectan al metabolismo de los hidratos de
aparente de 0,53 µM) mediado por un portador dependiente
carbono, los aminoácidos y los lípidos, así como a la conversión
de pH ácido (pero no de Na+)119 (v. fig. 103-1). Este mecanismo
de ácido fólico y vitamina B6 a sus formas activas. La carencia
parece estar regulado por una vía intracelular mediada por la
de RF se produce en pacientes con EII y en alcohólicos crónicos,
proteína tirosina-cinasa. La identidad molecular del sistema de
y conduce a una variedad de anomalías clínicas, como cambios
absorción de niacina no se ha definido bien, pero se ha señalado
degenerativos en el sistema nervioso, disfunción endocrina,
un papel para el transportador de aniones orgánicos humanos 10
trastornos cutáneos y anemia. La carencia de RF también ocurre
(hOAT-10).120 Actualmente no se sabe nada sobre cómo la niacina
en pacientes con síndrome de Brown-Vialetto-van Laere, un
abandona las células absorbentes intestinales a través de la MBL.
trastorno neurológico infrecuente asociado con sordera neuro
Piridoxina (vitamina B6) y derivados sensorial, parálisis bulbar y afectación respiratoria, que se pien-
sa que está producido por una mutación en el transportador de
Función metabólica y efecto de la carencia RF 2.125 Por el contrario, se ha comunicado que optimizar las
El término vitamina B6 se refiere a tres compuestos –piridoxi- cifras de RF conduce a una reducción en el riesgo de carcinoma
na, piridoxal y piridoxamina– y a sus formas fosforiladas. La epidermoide de esófago.126
vitamina desempeña un papel central en el metabolismo de los
aminoácidos; también desempeña una función en el metabolis- Fuentes e IRD
mo de los hidratos de carbono a fin de modular la acción de La RF está ampliamente distribuida en los productos alimen-
las hormonas esteroides, y para regular la expresión génica. El ticios, y son buenas fuentes los productos lácteos, los huevos,
piridoxal 5’-fosfato es la forma más biológicamente activa de la la carne, las verduras de hoja verde y las legumbres. La IRD de
vitamina. La carencia de vitamina B6 conduce a una variedad RF para adultos oscila entre 1,3 y 1,6 mg.
de anomalías clínicas (p. ej., trastornos neurológicos, anemia) y
ocurre en alcohólicos crónicos, pacientes con diabetes mellitus, Digestión y absorción intestinal
enfermedad celíaca y en los que están en tratamiento a largo Aspectos fisiológicos
plazo con isoniacida y penicilamina. Los pacientes con convul- Al igual que con otras vitaminas hidrosolubles, el intestino
siones dependientes de la vitamina B6 (un trastorno autosómico humano está expuesto a dos fuentes de RF: alimentaria (que
recesivo que se piensa que se produce por una alteración en el es digerida y absorbida en el intestino delgado) y bacteriana
transporte de la vitamina B6 al interior de las células122) también (la microflora colónica normal que produce la forma libre de la
muestran concentraciones insuficientes de la vitamina. vitamina en cantidades que se cree que son varias veces más
Fuentes e IRD de las que se ingieren con la alimentación1). La contribución
relativa de estas dos fuentes a la homeostasis corporal total de
La vitamina B6 está ampliamente distribuida en los productos la RF en condiciones normales y de enfermedad no está clara.
alimenticios; alimentos ricos en esta vitamina son la carne, el Lo que está claro, en cambio, es que el intestino grueso humano
pescado, las patatas (y otras verduras ricas en almidón) y las puede absorber RF luminal y que esto se produce a través de un
frutas (excepto los cítricos). La IRD para la vitamina B6 es de sistema de absorción muy eficaz (v. más adelante).127,128
1,5 a 2 mg/día para los adultos. La RF alimentaria existe en las formas libre y conjugada
Absorción intestinal (FMN y FAD); las formas conjugadas son descompuestas a
RF libre por fosfatasas intestinales antes de su absorción.129 La
Aspectos fisiológicos absorción de RF libre tanto en el intestino delgado como en el
El intestino humano cuenta con dos fuentes de vitamina B6: alimen- grueso se produce a través de un mecanismo eficaz y específico
taria y bacteriana, esta última producida por la microflora normal mediado por un portador independiente de Na+ situado en
de colon. Ambas fuentes son biodisponibles para el huésped, aun- el dominio MBC apical de las células epiteliales polarizadas
que su contribución relativa a la homeostasis corporal total de la (v. fig. 103-1). La RF absorbida abandona, a continuación, las
vitamina B6 no está bien definida. La vitamina B6 alimentaria existe células a través de la MBL mediante otro mecanismo específico
en las formas libre y fosforilada; esta última es hidrolizada por las mediado por portador.18
fosfatasas intestinales a formas libres antes de su absorción.122 La
absorción de la vitamina B6 libre en los intestinos delgado y grueso Aspectos moleculares
se produce a través de un mecanismo específico de alta afinidad, Los dos transportadores de RF clonados recientemente (es decir,
mediado por un portador, independiente de Na+ y dependiente de los transportadores de RF [RFT] 1 y 2) se expresan en los intes-
pH ácido que es sensible al diurético amilorida123,124 (v. fig. 103-1). tinos delgado y grueso.130-132 Estos dos transportadores compar-
Actualmente no se sabe nada sobre la identidad molecular del ten el 43% de la identidad entre ellos. El polipéptido humano
sistema de absorción intestinal de piridoxina de ninguna especie RFT-1 (hRFT-1) consta de 448 aminoácidos y se prevé que forme
de mamífero, ni sobre cómo la vitamina B6 absorbida abandona 10 DTM. El polipéptido humano RFT-2 (hRFT-2) consta de 468
las células epiteliales intestinales a través de la MBL. aminoácidos y se prevé que forme 11 DTM. El nivel de expresión
del hRFT-2 y su actividad como transportador de RF es considera- parecen tener función biológica: el TTP desempeña un papel en la
blemente mayor que el del hRFT-1. Estos hallazgos implican un regulación de la función de los canales de cloruro de membrana
papel prominente del hRFT-2 en la absorción intestinal de RF, y actúa como un donante de grupo fosfato a las proteínas. La
una conclusión apoyada aún más por la intensa inhibición en la carencia de tiamina en los humanos conduce a dos tipos distintos
absorción de RF por las células epiteliales intestinales tratadas con de anomalías: beriberi y encefalopatía de Wernicke. El beriberi
ARN de interferencia pequeño si específico del gen del hRFT-2.132 se reconoce en tres formas diferentes: 1) beriberi seco, que es una
Se han encontrado más de 10 mutaciones diferentes en el neuritis periférica simétrica ascendente que, generalmente, afecta
RFT-2 en los pacientes con síndrome de Brown-Vialetto-van a las personas de edad avanzada y puede o no asociarse con
Laere.125,133,134 Estas mutaciones muestran diferentes fenotipos afectación cardíaca; 2) beriberi húmedo (o edematoso), que afecta
cuando se expresan en los sistemas celulares.135 al corazón y conduce a edema de las extremidades inferiores,
y 3) beriberi agudo «fulminante» (también llamado beriberi shoshin),
Aspectos de biología celular que ocurre principalmente en los lactantes y se asocia con insu
Las imágenes confocales de células vivas han demostrado que la ficiencia cardíaca y anomalías metabólicas, con escasos signos de
proteína hRFT-1 se expresa principalmente en el dominio MBL neuritis periférica. La encefalopatía de Wernicke y la psicosis de
de las células absorbentes intestinales, mientras que la expre- Korsakoff se asocian con alcoholismo crónico y pueden manifes-
sión del hRFT-2 está exclusivamente limitada al dominio de la tarse de forma sincrónica como síndrome de Wernicke-Korsakoff.
membrana apical de estas células132,136 (v. fig. 103-1). Además, La psicosis de Korsakoff se asocia con confusión y pérdida de
se ha demostrado un papel esencial de la secuencia terminal la memoria reciente. La encefalopatía de Wernicke se desarrolla
de COOH del TFT-2 en ordenar la expresión en la superficie más tarde y se asocia con anomalías neurológicas (nistagmo,
celular de la proteína, con un papel específico para los residuos parálisis extraocular, ataxia, confabulación, coma) y lesiones
conservados de cisteína (C463 y C467).136 Además, se encontró anatómicas (lesiones hemorrágicas en el tegmento pontino y el
que el tránsito intracelular del hRFT2 involucraba a diferentes cuerpo mamilar del tálamo, con daño grave de astrocitos, den-
estructuras vesiculares cuya motilidad depende de una red de dritas neuronales y vainas de mielina).
microtúbulos intacta.136 La carencia de tiamina es un problema nutritivo importante
tanto en los países subdesarrollados/en desarrollo como en los
Aspectos reguladores desarrollados. En los países subdesarrollados/en desarrollo, la
Una variedad de factores/condiciones extracelulares e intra- principal causa de la carencia de tiamina es una ingesta alimen-
celulares regulan el proceso de absorción intestinal de RF; está taria insuficiente de la vitamina, mientras que, en los países desa-
regulado de forma adaptativa por la concentración predomi- rrollados, el alcoholismo crónico es probablemente la principal
nante de vitamina.137-139 Por lo tanto, la carencia de RF conduce causa;147,148 la carencia también ocurre en pacientes con diabetes
a un importante aumento en la absorción de la vitamina, mien- mellitus,149 EII, enfermedad celíaca, nefropatías y en pacientes
tras que el aporte complementario excesivo con RF conduce a en tratamiento crónico con diuréticos. También se ha notificado
un importante descenso en la absorción de la vitamina. Estos carencia de tiamina en personas de edad avanzada, a pesar de una
cambios adaptativos en la absorción intestinal de RF por las ingesta diaria promedio que sobrepasa sus necesidades recomen-
concentraciones de sustrato parecen implicar, al menos en dadas. Además, en los últimos años se ha reconocido la aparición
parte, mecanismos reguladores transcripcionales. El proceso de trastornos localizados de carencia de tiamina (específicos de
de absorción intestinal de RF también parece estar regulado tejido), que se producen a pesar de concentraciones plasmáticas
en el desarrollo durante las primeras etapas de la vida, y se normales de la vitamina. Ejemplos de esta última situación son
produce una disminución en la absorción de RF con la madu- los trastornos autosómicos recesivos anemia megaloblástica con
ración.140 Por último, el proceso de absorción intestinal de RF respuesta a la tiamina (AMRT) y encefalopatía de tipo Wernicke
parece encontrarse bajo la regulación de vías de señalización con respuesta a la tiamina. La AMRT se caracteriza por anemia
intracelulares mediadas por PKA y Ca 2+/calmodulina.141 En megaloblástica, sordera neurosensorial y diabetes mellitus no
investigaciones de laboratorio, el proceso de absorción intes- de tipo 1,150 y se debe a mutaciones en el transportador humano
tinal de RF también parece ser sensible al efecto inhibidor del de tiamina 1 (hTHTR-1, un producto del gen SLC19A2).151-153
intercambiador de Na+/H+ amilorida y al efecto de la fenotiaci- La encefalopatía de tipo Wernicke con respuesta a la tiamina se
na tricíclica clorpromacina (que comparte similitud estructural caracteriza por convulsiones, oftalmoplejía, nistagmo y ataxia, y
con la RF).137,142,143 No se ha probado si estos fármacos también se cree que se debe a mutaciones en hTHTR-2, un producto del
afectan a la absorción intestinal de RF in vivo. gen SLC19A3.154 En ambos trastornos, la administración oral de
dosis farmacológicas de tiamina produce mejoras importantes en
Tiamina (vitamina B1) muchos de los síntomas clínicos.
La optimización de la homeostasis corporal de tiamina pare-
Función metabólica y efecto de la carencia ce tener el potencial de prevenir la nefropatía, la retinopatía y
La tiamina (vitamina B1) es la primera vitamina hidrosoluble el daño tisular asociados a la diabetes.155
que se describió; existen referencias a los efectos de su carencia

(beriberi) en la literatura médica china que datan de hace Fuentes e IRD
más de 4.000 años. En su forma de pirofosfato, la tiamina La tiamina está ampliamente distribuida en los productos ali-
(es decir, el pirofosfato de tiamina [TPP], la forma más abun- menticios. Alimentos ricos en esta vitamina son la levadura seca
dante de la vitamina en los mamíferos) es indispensable para el de panadero, los cereales integrales, el salvado de arroz, los
metabolismo energético oxidativo (azúcar) y la producción de frutos secos y las legumbres secas; fuentes insuficientes son
ATP en las mitocondrias144 a través de su papel como cofactor los alimentos muy refinados, como el arroz blanco, los aceites y el
para múltiples enzimas (transcetolasa, piruvato deshidroge azúcar refinado. Debe prestarse atención a la existencia de varios
nasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa y cetoácido deshidrogenasa antagonistas alimentarios que afectan a las concentraciones de
de cadena ramificada). La vitamina también desempeña un tiamina: sulfito, un conservante alimentario que puede escindir
papel importante en la reducción del estrés oxidativo celular al la molécula de tiamina; y los compuestos polihidroxifenólicos
mantener normal el estado redox celular.144,145 Por lo tanto, las termoestables que existen en ciertos alimentos (p. ej., arán-
concentraciones intracelulares bajas de tiamina conducen a un danos, achicoria roja, remolacha roja, grosella negra, coles de
deterioro del metabolismo energético oxidativo (fracaso energé- Bruselas y repollo rojo). Determinados productos alimenticios
tico agudo) y a una propensión al estrés oxidativo,144,145 así como y microorganismos también contienen enzimas degradantes de
a un deterioro en la estructura y función mitocondriales.146 Otras tiamina (tiaminasa I y II). La tiaminasa I existe en una variedad
formas de tiamina, como el trifosfato de tiamina (TTP), también de microorganismos (p. ej., Bacillus thiamineolyticus), plantas
(p. ej., helechos), peces (p. ej., carpas) e insectos (p. ej., gusano interferencia pequeños (ARNsi) específicos de gen, y el otro es la
de seda africano del género Anaphe) y cataliza una reacción entre desactivación génica (knockout [KO]) in vivo.168,170 Los resultados
la molécula de tiamina y una variedad de bases. Tal reacción no del abordaje ARNsi han indicado que tanto el hTHTR-1 como
solo agota la tiamina, sino que también conduce a la generación el hTHTR-2 están involucrados en la absorción intestinal de
de subproductos que pueden actuar como antagonistas de la tiamina y que, juntos, explican la absorción total de la tiamina
tiamina. La tiaminasa II es relativamente infrecuente y existe en mediada por un portador a través del dominio de membrana
un escaso número de microorganismos, como B. thiamineolyticus apical de las células absorbentes humanas.168 Los hallazgos con
y Clostridium thiamineolyticum intestinales. el abordaje KO mostraron una reducción importante y específica
La IRD para la tiamina es de 1,4, 1,1, 1,5, 1,6 mg/día para en la absorción intestinal de tiamina y una reducción considerable
los hombres, las mujeres, y durante el embarazo y la lactancia, en las concentraciones sanguíneas de tiamina en los ratones
respectivamente. Dado que la necesidad de tiamina se relaciona KO THTR-2 en comparación con los compañeros de camada
con la ingesta calórica total (sobre todo la de hidratos de car- genéticamente intactos emparejados por sexo.170 En los ratones
bono), el consumo de una alimentación desequilibrada (rica en KO THTR-1, en cambio, debido a una inducción en el nivel de
calorías) puede cambiar la IRD. expresión del THTR-2 para compensar la pérdida del THTR-1, no
se observó ninguna diferencia importante en la absorción intesti-
Absorción intestinal nal de tiamina entre los ratones KO y sus compañeros de camada
genéticamente intactos emparejados por sexo, y la concentración
Aspectos fisiológicos sanguínea de tiamina fue similar en los dos grupos.170 Por lo
Al igual que ocurre con otras vitaminas hidrosolubles, existen dos tanto, los pacientes con AMRT (que tienen un hTHTR-1 mutado
fuentes de tiamina: alimentaria y bacteriana, esta última a partir de y disfuncional) presentan concentraciones normales de tiamina
la microflora colónica normal.1 La tiamina alimentaria de origen en el plasma (probablemente como consecuencia de la inducción
animal existe sobre todo en la forma fosforilada, mientras que la en el nivel de expresión intestinal del hTHTR-2 que conduce a
de origen vegetal existe como una mezcla de las formas libre y la normalización en la cantidad de la tiamina absorbida170,171).
fosforilada. La tiamina alimentaria fosforilada es hidrolizada a tia- En los pacientes con AMRT se han encontrado más de 16
mina libre por la acción de fosfatasas intestinales, que se expresan mutaciones de aminoácidos e interruptoras en el hTHTR-1, lo
de forma abundante en el intestino delgado.156 La tiamina libre es que conduce a un deterioro en la función de la proteína a tra-
absorbida, a continuación, principalmente en el intestino delgado vés de cambios en su estabilidad, orientación de la membrana
proximal a través de un mecanismo específico eléctricamente y/o actividad de transporte.172,173 También se han encontrado
neutro y dependiente de pH (pero no de Na+) mediado por un por- varias mutaciones en el hTHTR-2 en pacientes con encefalopatía
tador157,158 (v. fig. 103-1). Este mecanismo implica un intercambio de tipo Wernicke con respuesta a tiamina que conducen a un
entre la molécula catiónica de tiamina y H+. La tiamina absorbida deterioro funcional.154 Se han comunicado otras mutaciones
abandona los enterocitos a través de la MBL por medio de un en el hTHTR-2 en pacientes con enfermedad de los ganglios
mecanismo específico mediado por un portador.159 basales con respuesta a biotina,174 pero no está claro cómo las
La microflora normal del colon sintetiza cantidades consi- mutaciones en un transportador específico de tiamina llevan
derables de tiamina, que existe tanto en las formas libre como a procesos patológicos que responden a la biotina, porque el
fosforilada.1,160,161 El microbioma intestinal humano ha sido clasi hTHTR-2 no es un transportador de biotina.175
ficado en tres enterotipos funcionalmente diferentes –enteroti
pos 1, 2 y 3–, y el enterotipo 2 (con un predominio de Prevotella y Aspectos de biología celular
Desulfovibrio) (v. capítulo 3) está enriquecido con enzimas impli- Las imágenes confocales de las células epiteliales intestinales
cadas en la síntesis de TPP.160 Los estudios han demostrado que humanas vivas han demostrado que la proteína hTHTR-1
los colonocitos humanos poseen un mecanismo de absorción (fusionada a la proteína fluorescente verde [GFP]) se dirige
muy eficaz y específico tanto para la tiamina libre161 como para la a los dominios tanto apical como de la MBL de las células
TPP.162 Dado que los colonocitos poseen escasa o nula actividad polarizadas,169,176 y que las señales que ordenan la orientación
de fosfatasa alcalina en comparación con las células epiteliales a la membrana de la proteína están incrustadas dentro de su
del intestino delgado,163-165 la identificación de un sistema de N-terminal y estructura. Además, se demostró que el tránsito
absorción de TPP en estas células indica que esta forma de tiami- intracelular de la hTHTR-1 involucraba a numerosas vesículas
na también está biodisponible para los humanos. En conjunto, los de tránsito, y que el movimiento de estas vesículas depende
hallazgos de mecanismos de absorción eficaces para la tiamina de la temperatura y requiere una red de microtúbulos intacta
libre y fosforilada hacen pensar que la vitamina sintetizada por (pueden verse películas en tiempo real en: http://www.jcb.
las bacterias contribuye a la nutrición total de tiamina y, sobre org/cgi/content/full/278/6/3976/DC1). Estudios recientes
todo, a la nutrición celular de los colonocitos locales. también han demostrado que la hTHTR-1 interactúa con un
miembro de la familia de proteínas tetraspanina (Tspan1) en
Aspectos moleculares las células intestinales, y esta interacción es importante para la
Los dos sistemas de transporte de tiamina conocidos que han estabilidad del transportador de tiamina177 (v. fig. 103-4).
sido identificados en los seres humanos (y otros mamíferos), esto Las imágenes confocales de células vivas han demostra-
es, THTR-1 y THTR-2, se expresan y son funcionales en los intes- do que la proteína hTHTR-2 se expresa exclusivamente en
tinos delgado y grueso.151-154,166 El THTR-1 humano codifica una el dominio de la membrana apical de las células epiteliales
proteína de 497 aminoácidos y el hTHTR-2 codifica una proteína absorbentes intestinales polarizadas, y que esta orientación de
de 496 aminoácidos; estas proteínas comparten el 48% de la iden la membrana está condicionada por el esqueleto transmem-
tidad y el 64% de la similitud entre sí, y ambos polipéptidos brana de la proteína.176 De nuevo, se encontró que el tránsito
se prevé que formen 12 DTM. El hTHTR-1 funciona en el rango intracelular de la proteína se hacía a través de vesículas de
micromolar y el hTHTR-2 lo hace en el rango nanomolar.167 La tránsito, la movilidad de las cuales depende de la existencia de
proteína hTHTR-1 está expresada tanto en el dominio apical una red de microtúbulos intacta.176
como en el de la MBL de los enterocitos polarizados, pero la
expresión de la proteína hTHTR-2 está limitada al dominio de la Aspectos reguladores
MBC apical de las células absorbentes (v. fig. 103-1).168,169 La región reguladora 5’ (promotor) del gen SLC19A2 ha sido
La contribución relativa de los dos sistemas de absorción a la clonada y caracterizada en el intestino tanto in vitro como in
absorción intestinal de tiamina mediada por portador también vivo.178,179 La región promotora mínima requerida para la activi
ha sido investigada usando dos abordajes. El primero es el abor- dad basal de este gen fue mapeada en una secuencia entre
daje selectivo de silenciamiento génico in vitro, usando ARN de –356 y –36.34,39 También se ha documentado una función para los
elementos reguladores en cis GKLF, NF-1 y SP-1 en la actividad fue perceptible tan pronto como a las 2 semanas tras el inicio
promotora.179 La activación del promotor del SLC19A2 por el de la alimentación con alcohol.190 La alimentación crónica con
factor de transcripción supresor tumoral p53 fue notificada en alcohol también inhibió la absorción de tiamina mediada por un
células de eritroleucemia murina,180 pero no se ha probado una portador en el intestino grueso,190 lo que indica que la absorción
función para este factor en la regulación del promotor SLC19A2 de tiamina sintetizada por las bacterias también se ve afectada
en las células epiteliales intestinales. por el consumo crónico de alcohol.
El promotor SLC19A2 ha sido clonado y su actividad carac- La infección por Escherichia coli enteropatógena (EPEC)
terizada en células epiteliales intestinales tanto in vitro como in gramnegativa, un patógeno alimentario (v. capítulo 111), tam-
vivo. Se identificó que la región promotora mínima requerida bién parece inhibir de forma intensa la absorción intestinal de
para la actividad basal de este gen estaba en las secuencias entre tiamina.167 La inhibición no es generalizada; la absorción intes-
–77 y +59; se ha documentado una función crítica para el sitio tinal de las vitaminas hidrosolubles riboflavina y folato no se
de unión proteína estimuladora 1 (SP1)/secuencia GC (situado ve afectada. Además, la inhibición por EPEC de la absorción de
en la posición –48/–45 bp) en la actividad de este promotor.181 tiamina se asocia con una disminución importante en la expre-
La absorción intestinal de tiamina experimenta una regula- sión de membrana de hTHTR-1 y hTHTR-2, y en la actividad
ción dependiente de la diferenciación.182 Por lo tanto, se produce de los promotores SLC19A2 y SLC19A3. Estos hallazgos indican
un aumento importante en la absorción de tiamina mediada que la infección por EPEC tiene un rápido inicio de acción para
por un portador a medida que las células epiteliales intestina- afectar a la expresión de los transportadores de tiamina en la
les pasan de la etapa indiferenciada a otra diferenciada. Este membrana celular del enterocito, seguido de un efecto más
incremento se asocia con un aumento importante en el nivel de prolongado que es mediado a través de la inhibición de las
expresión de las proteínas hTHTR-1 y hTHTR-2 y el ARNm, así actividades transcripcionales de SLC19A2 y SLC19A3.
como en la actividad de los promotores SLC19A2 y SLC19A3. La
región de respuesta a la diferenciación en el promotor SLC19A2
fue mapeada en una secuencia entre –356 y –275 bp, y VITAMINAS LIPOSOLUBLES
la del promotor SLC19A3 fue mapeada en una secuencia Las vitaminas A, D, E y K son lípidos polares, no hinchados e
entre –77 y –13 bp.182 Se han demostrado funciones críticas y insolubles (fig. 103-7). Su respectiva liposolubilidad influye en
específicas para el elemento en cis NF1 (–348 a –345 bp) en el su absorción tras la ingesta alimentaria, así como sobre aspectos
promotor SLC19A2 y para la SP1/secuencia GC (–48 a –45 bp) de su metabolismo, excreción y almacenamiento. Sin embargo,
en el promotor SLC19A3 en la regulación dependiente de la existen considerables diferencias entre estas vitaminas, y solo la
diferenciación del proceso de absorción intestinal de tiamina.182 vitamina E es un componente alimenticio obligado, y la biodis-
La absorción intestinal de tiamina está regulada de forma ponibilidad de las otras vitaminas refleja una variedad de vías
adaptativa por la cantidad de sustrato disponible.183,184 La caren- de ingestión y metabolismo. Aunque sus estructuras químicas
cia de tiamina en los seres humanos conduce a un aumento en con conocidas, la conservación de una letra para indicar su
la absorción intestinal de la vitamina a través de cambios en la individualidad es útil, porque cada una consta de un número
Vmáx y el Km manifiesto del proceso de absorción.183 Un aumento de compuestos estrechamente relacionados con propiedades
adaptativo similar en la absorción intestinal de tiamina ocurre similares.191
en los ratones y se asocia con un incremento considerable en el
nivel de expresión de la proteína THTR-2 (pero no de la THTR-1), Vitamina A
el ARNm y la actividad del promotor SLC19A3. 184 Estos Aunque el reconocimiento del papel funcional de un nutriente
datos proporcionan pruebas de que el aumento adaptativo en derivado del hígado fue apuntado por Hipócrates (466-377
el proceso de absorción intestinal de tiamina en la carencia de a. C.), la vitamina A solo fue confirmada como una vitamina
la vitamina está mediado a través de una inducción en el nivel alimentaria por Moore en 1957. La complejidad que rodea sus
de expresión de la THTR-2, y que la inducción está, al menos fuentes alimentarias, necesidades y disponibilidad refleja la
en parte, mediada a través de mecanismos transcripcionales. existencia tanto de ésteres de retinilo ([preformados], previtami-
La absorción intestinal de tiamina experimenta una regula- na A) como de carotenoides (provitamina A), y ambos requieren
ción del desarrollo durante las primeras etapas de la vida.185 Por posterior metabolismo a formas activas. Esto se complica aún
lo tanto, el intestino absorbe más tiamina durante el período de más por diferencias aparentes en sus propiedades, función
lactancia que en la etapa adulta, y esto se asocia con un mayor reguladora y posible respuesta clínica.192
nivel de expresión de THTR-1 y THTR-2 y mayor actividad de
sus respectivos promotores en el primer período más que en Función metabólica y efecto de la carencia
el último.185 Esto hace pensar que la regulación del desarrollo La vitamina A preformada se consume a partir de la alimenta-
en la absorción intestinal de tiamina está de nuevo, al menos ción en varias formas, entre ellas retinol (vitamina A1) y retinal
en parte, mediada a través de mecanismos transcripcionales. (3-deshidrorretinol [vitamina A2]), predominantemente como
Por último, la absorción intestinal de tiamina parece encon- ésteres retinilo (sobre todo como palmitato). La unidad básica
trarse bajo la regulación de una vía intracelular mediada por de actividad se denomina equivalente de retinol.
Ca2+/calmodulina (CaM).162,186 La misma vía parece regular Los carotenoides de provitamina A son compuestos isopre-
también la absorción de tiamina en otros tipos de células (p. ej., noides que contienen hasta 15 enlaces dobles conjugados y son
células β pancreáticas, células epiteliales renales, células epi- sintetizados en las plantas y por ciertos hongos y bacterias.192
teliales pigmentarias retinianas187,188), lo que indica la amplia Solo unos 50 de los 600 carotenoides conocidos existen en la
utilidad de esta vía de señalización intracelular en la regulación alimentación humana, 10 de los cuales han sido identificados
de la absorción de tiamina. en cantidades importantes en los seres humanos. De estos, solo
tres son precursores de la provitamina A: α-caroteno, β-caroteno
Fisiopatología de la absorción intestinal de tiamina y β-criptoxantina. Solo el β-caroteno contiene dos estructuras
El consumo crónico de alcohol conduce a una alteración de la β-ionona con la capacidad de formar dos moléculas de vitami-
absorción intestinal de tiamina y a la carencia de esta vitamina A1 y, por consiguiente, dos veces la actividad de los otros
na.189 Los animales alimentados de forma crónica con alcohol carotenos;193 datos más recientes indican que la actividad de
desarrollan una inhibición importante del transportador de los otros carotenoides puede ser más alta de la considerada
tiamina mediado por portador a través de los dominios tanto inicialmente.194 Teniendo en cuenta su absorción alimentaria de
de la MBC como de la MBL de los enterocitos polarizados que, aproximadamente el 17% a partir de una alimentación mixta y
al menos en parte, está mediada a través de mecanismos trans- un cociente de conversión de 2:1, el β-caroteno da como resulta-
cripcionales;185 la inhibición de la absorción intestinal de tiamina do un cociente de equivalencia de vitamina A de 12:1 por peso.
FIGURA 103-7. Estructuras químicas de las vitaminas liposolubles A, D, E y K.
Se considera que los carotenoides tienen dos funciones prin- asocia con teratogenia grave. La vitamina A tiene un papel reco-
cipales en los seres humanos: como pigmentos maculares y como nocido en la embriogenia,199 y se requiere una adecuada disponi-
precursores naturales de la vitamina A. Los carotenoides com- bilidad para el desarrollo normal. Los cazadores de las regiones
prenden los carotenos (con capacidad de provitamina A) y otros árticas saben que comer hígado de oso polar, con su rico contenido
(sin esta capacidad), como licopeno, luteína y zeaxantina.195,196 de vitamina A, puede ser mortal, una mortalidad que se demuestra
A pesar de la gran variabilidad de las fuentes de alimentos de que es consecuencia de una intoxicación aguda por vitamina A.
carotenoides a nivel mundial, se han hallado pocas pruebas
de que existan poblaciones con deficiencia de carotenoides. Fuentes e IRD
Por el contrario, se considera que los retinoides tienen una Existe vitamina A preformada en componentes de la dieta, como
función crítica en el ciclo vital de los mamíferos, con conse- carne y derivados, productos lácteos, yema de huevo, hígado
cuencias importantes de la carencia de vitamina A192 para la y aceites de pescado, y de forma añadida en la margarina.
vista (xeroftalmía y ceguera)197 y la función inmunitaria –en La provitamina A se encuentra en las verduras anaranjadas
especial, para la mortalidad asociada con el sarampión y las y verdes, como las espinacas, las zanahorias, el mango y la
enfermedades diarreicas en los niños–.198 Esto puede reflejar su papaya.200 De los carotenoides, el β-caroteno posee la mayor
papel en la regulación de la diferenciación de la inmunidad rela- actividad biológica en comparación con la β-criptoxantina y el
cionada con las células T, el mantenimiento de la integridad de α-caroteno.201 En las sociedades occidentales, la provitamina A
la mucosa intestinal y la producción de inmunoglobulina (Ig) A. de origen vegetal proporciona menos del 30% de la vitamina
La carencia de vitamina A difiere entre los países en desarrollo A, y el resto procede de fuentes animales; en los países en desa-
y desarrollados, lo que refleja la dependencia de los alimentos rrollo, las fuentes vegetales proporcionan más del 70% como
que contienen provitamina A y vitamina A preformada. provitamina A.202
La toxicidad de la vitamina A puede tener graves consecuen- Los estudios históricos indican que los signos de carencia
cias, sobre todo en el primer trimestre del embarazo, cuando se de vitamina A rara vez ocurren en víctimas de hambrunas,
debido a la disponibilidad de carotenos en las verduras de hoja almacenada en las células estrelladas hepáticas como ésteres de
verde o, si estas no están disponibles, en las hierbas y pastos. retinilo (principalmente palmitato), forma aproximadamente
En los experimentos de Key en Minnesota en personas sanas el 40% de los lípidos celulares y representa la mayoría de los
que recibieron dietas vegetarianas de semiinanición, no se depósitos corporales de retinoides. Es liberada a la circulación
hallaron indicios de carencia de vitamina A desde el punto sistémica, dependiendo de las necesidades fisiológicas, como
de vista bioquímico, ni clínico ni en los análisis alimentarios.203 retinol unido a la proteína de unión al retinol (RBP).
La IRD de la vitamina A depende de la edad y está alterada La RBP, una proteína de 21 kDa con un único sitio de unión
en el embarazo, la lactancia y la infancia. Para los adultos, es al retinol, se produce en los hepatocitos y otros tejidos, y es res-
equivalente a 900 µg en los varones y 700 µg en las mujeres.204 ponsable de transportar la vitamina A a los tejidos periféricos
La ingesta necesaria de carotenoides sigue sin estar clara, desde el hígado. La RBP está unida como un complejo 1:1 con
pero se recomiendan de 2 a 4 mg/día, sobre todo cuando la el portador de la hormona tiroxina transtiretina. Las concen-
ingesta alimentaria de vitamina A preformada se considera traciones de RBP están estrechamente reguladas, ajustando
insuficiente.200 Las ingestas alimentarias de vitamina A entre así la biodisponibilidad sistémica del retinol. La RBP es una
la población de EE.UU. registradas en la National Health and proteína de transporte específica de retinol y otros retinoides, y
Nutrition Examination Survey (NHANES) se estimaron en es responsable del «reciclado» del retinol entre las células estre-
alrededor de 500 µg/día, y la IRD se alcanzó comúnmente a lladas hepáticas y la circulación sistémica,210,211 y probablemente
través del aporte complementario de vitamina.205 del transporte dentro del propio hígado. La RBP representa
más del 95% del retinol en el plasma, y el resto queda como ésteres
Absorción intestinal de retinilo en lipoproteínas liberadas del hígado.
La absorción intestinal de vitamina A refleja diferentes procesos
tanto para la provitamina como para la previtamina A, y en el Vitamina D
estado alimentado y en ayunas. Otros factores de confusión son La vitamina D representa una familia de compuestos de secos-
las tasas de absorción contrastadas para los diferentes miembros terol que es única entre las vitaminas, porque puede ser produ-
de cada forma, las diferencias en los mecanismos reguladores, y la cida de forma endógena a través de la exposición solar de lon-
actividad y el metabolismo después de la absorción. El retinol y el gitud de onda ultravioleta B, se vuelve condicional cuando esto
caroteno son absorbidos en el intestino delgado, menos el caroteno es insuficiente y luego corre el riesgo de carencia en ausencia
que el retinol.206,207 La vitamina A preformada se absorbe bien. de aporte complementario alimentario. El grupo de vitamina D
Los ésteres retinales de la alimentación (aldehído de la vita- comprende las vitaminas D3 (colecalciferol) y D2 (ergocalciferol),
mina A) son hidrolizados primero a retinol en la luz intestinal y la vitamina D1 identificada originalmente es reconocida más
antes de su absorción. Dado que la vitamina A es un componente tarde como una mezcla de diferentes esteroles.212 Otro aspecto
alimentario liposoluble, presenta un aumento de su absorción único de la vitamina D es su dependencia de la modificación
durante la estimulación de las secreciones pancreáticas y biliares, estructural para la activación a su forma activa, 1,25α-dihidro-
con su inclusión dentro de micelas lipídicas.208 El mecanismo xicolecalciferol (1,25α-[OH]2D3), mediante una serie de etapas
de la hidrólisis del éster de retinilo, que es necesaria antes de la metabólicas dependientes de enzimas específicas de órgano que
absorción, sigue siendo incierto. Se han observado mecanismos requieren circulación a través del cuerpo humano.213
dependientes de difusión y transporte, con consumo simultáneo
de grasa que conduce a una absorción rápida de las formas de Función metabólica y efecto de la carencia
retinol y secreción como ésteres de retinilo en quilomicrones; en La principal función de la vitamina D se relaciona tradicional-
ausencia de grasa, el retinol es absorbido mediante un mecanismo mente con su efecto sobre la homeostasis del calcio y el fosfato
no dependiente de lipoproteína con secreción a través de la célula y sus propiedades antirraquíticas, pero existen cada vez más
intestinal. Por lo tanto, la absorción de la vitamina A puede pro- pruebas de su importancia en otras áreas, como la proliferación
ducirse tanto en forma de ésteres de retinilo como de retinol libre. celular, la diabetes y la inmunomodulación.
La absorción de los carotenoides es variable y está influida La vitamina D ejerce su efecto a través del receptor de vita-
por la complejidad de la matriz alimentaria, la preparación de mina D (VDR), un miembro de la superfamilia de las hormonas
los alimentos, la dosis, el consumo simultáneo de fibra prefor- esteroides, lo que conduce a la regulación transcripcional de los
mada, grasa y vitamina A preformada y otros carotenoides y, genes objetivo,214 como el aumento de la osteocalcina y RANKL
posiblemente, por la disponibilidad de micronutrientes.193 Al y el descenso de la hormona paratiroidea (PTH). El VDR se
igual que los ésteres de retinilo, los carotenoides están solubi- observa en concentraciones elevadas en las células epiteliales
lizados en micelas con otros lípidos y son absorbidos a través intestinales, donde modula la absorción de calcio; en las células
de la interfase luminal, aunque parece haber tanto una difusión epiteliales tubulares renales y los conductos colectores donde
pasiva dependiente de la concentración como un mecanismo se produce la reabsorción de calcio; en el tejido óseo, incluidos
transportador activo saturable, predominantemente basado los osteoblastos, y en el tejido paratiroideo. El VDR también se
en β-caroteno. En este último caso, la actividad del mecanismo observa en altas concentraciones en las células β pancreáticas y
transportador puede ser dependiente de la forma isomérica en las células inmunitarias, como los linfocitos T activados, y la
cis-trans, que puede competir por el mecanismo de transporte.208 línea monocito/macrófago, donde influye en la diferenciación.
Tras el consumo alimentario de la previtamina A y la libera- La vitamina D, como 1,25α-(OH)2D3, influye en la absorción
ción de ésteres de retinilo, o la ingestión de carotenoides que son de calcio a través de mecanismos de transporte tanto trans-
convertidos a retinol en los enterocitos, el retinol es reesterificado celulares como paracelulares.215 En los primeros, se apunta que
de forma predominante por la lecitina y la retinol aciltransferasa, existen efectos moduladores sobre el receptor de calcio TRPV6,
y con ácido palmítico antes de su incorporación a quilomicrones la proteína de unión al calcio que facilita la difusión citosólica.
con otros lípidos alimenticios. Los quilomicrones entran en la cir- También se señala, en cambio, que tales mecanismos de trans-
culación sistémica a través de los vasos linfáticos, y a excepción porte son solo críticos durante los estados de carencia de calcio
de una pequeña proporción de éster de retinilo que es eliminada y solo queda uno de varios mecanismos alternativos para el
por el músculo esquelético y cardíaco, el tejido adiposo y otros transporte transcelular de calcio a través del epitelio intestinal.
tejidos, la mayor proporción permanece en el remanente de qui- Se considera que el transporte paracelular de calcio se produ-
lomicrones antes de la interiorización dependiente de apolipo- ce por absorción pasiva, que puede depender del gradiente elec-
proteína E por los hepatocitos en el parénquima hepático.209 Esto troquímico entre la luz y el medio extracelular y la integridad
da lugar a hidrólisis intrahepatocítica y posterior almacenamien- de las uniones intercelulares herméticas; este mecanismo puede
to dentro de las células estrelladas hepáticas, y una proporción estar influido por la expresión inducida por la 1,25α-(OH)2D3
más pequeña permanece en los hepatocitos. La vitamina A es de las claudinas para facilitar el transporte de calcio e inhibir
la expresión de las proteínas cadherina y acuaporina, modu- Las sales biliares son innecesarias, pero el pH luminal influye
lando así el transporte de calcio. Por último, se señala que la en la absorción. Esta se reduce con pH neutro y aumenta en un
regulación por la 1,25α-(OH)2D3 de las proteínas de las uniones medio ácido.228 La mayoría de la vitamina D absorbida pasa a
intercelulares herméticas puede desempeñar una función en la los vasos linfáticos, sin cambios, en los quilomicrones.
protección frente al daño de la mucosa y el mantenimiento de la
integridad de la mucosa del intestino.216 Los datos limitados de Aspectos metabólicos
modelos animales indican que el efecto sobre la expresión de las La vía metabólica para la vitamina D está bien definida. La
proteínas transportadoras a través de un efecto de transcripción exposición a los rayos UVB (de 290 a 320 nm) convierte el
también puede extenderse a la absorción de fosfato (NaPi-IIb).217 7-deshidrocolesterol, un compuesto similar al colesterol en la
La 1,25α-(OH)2D3 ejerce influencia sobre la reabsorción de piel, en el secosterol previtamina D3, abriendo el anillo esterol B
calcio en el riñón a través de varios mecanismos,218 como un efecto que, a continuación, se reorganiza formando la vitamina D3,
indirecto de aumento de la absorción y liberación de calcio con o colecalciferol. La vitamina D3 es transportada en la circula-
incremento de la excreción de calcio, un efecto sinérgico con la ción por la proteína de unión a la vitamina D (DBP) hasta el
PTH para acrecentar la eficacia de la reabsorción de calcio median- hígado.229
te el aumento del ARNm de los receptores tanto de la PTH como Ambas vitaminas D2 y D3 son convertidas en el hígado en
de la PTHrp, una mejora en la absorción de calcio en los túbulos 25(OH)2D3 a través del citocromo P450 vitamina D 25-hidroxi-
distales compatible con la localización del VDR214 y un aumento de lasa, del que el CYP2R1 puede ser la clave.230 Después del trans-
la expresión de la bomba de calcio de la membrana plasmática para porte en la sangre hasta el túbulo renal proximal, se produce
el transporte de calcio en la MBL de las células tubulares distales. una hidroxilación adicional para convertir la 25(OH)2D3 a la
La carencia de vitamina D se asocia con enfermedad ósea 1,25α-(OH)2D3 hormonalmente activa por la 1α-hidroxilasa
metabólica a través de la alteración de la regulación del calcio renal, CYP27B1 que predomina sobre todo en el riñón, aun-
y el fosfato, un efecto sobre la formación y liberación de PTH, y que también se observa en algunos tejidos extrarrenales;231
un efecto directo sobre el tejido óseo. El raquitismo en los niños la 1α-hidroxilasa parece ser un paso esencial en la vía de la
y la osteomalacia en los adultos se desarrollan como consecuen- vitamina D.232
cia de la alteración de la mineralización ósea. Actualmente se
reconoce que la hipocalcemia asociada y un aumento que pro- Regulación
voca la liberación de PTH con posterior descomposición ósea La regulación de la disponibilidad de la 1,25α-(OH)2D3 activa cons-
también conducen a osteoporosis. Esto se asocia con malforma- ta de dos procesos clave: 1) la producción de formas competitivas
ciones esqueléticas en los niños y riesgo de fracturas en todos de baja actividad mediante la reducción en el precursor disponible
los grupos de edad. La carencia de vitamina D presenta una 25(OH)2D3 a 24,25(OH)2D3 por la 24-hidroxilasa o la conversión de
asociación reconocida con una gama de otras enfermedades, 1,25α-(OH)2D3 a 1,24,25(OH)2D3, y 2) a través de bucles de retro-
como enfermedades cardiovasculares, deficiencia inmunitaria, alimentación negativa que implican la inhibición de la actividad
diabetes, hipertensión arterial y cáncer.219,220 de la 1α-hidroxilasa, la transcripción por la PTH, y la transcrip-
ción de 24-hidroxilasa.231 Estos mecanismos de retroalimentación
Fuentes e IRD negativa trabajan para modular la función y la disponibilidad de
La vitamina D está presente en los alimentos como elemento la 1,25α-(OH)2D3 (OH)2D3 a fin de prevenir la hiperactividad y la
natural y como fortificante. Los alimentos más ricos en vitamina D alteración en la regulación metabólica del calcio.
son los pescados grasos, como el salmón, el atún y la caballa,
que ingieren vitamina D en el plancton cerca de la superficie del Vitamina E
mar,191 y los aceites de pescados grasos (p. ej., aceite de hígado de La vitamina E representa dos familias de antioxidantes natu-
bacalao).221 También se encuentra en los huevos y el hígado. La rales derivados de la clorofila vegetal y la tirosina:233 los toco-
leche materna humana contiene suficiente vitamina D para pre- feroles poseen un anillo cromano con una cola saturada de 15
venir el raquitismo, pero la leche de vaca es una fuente deficiente carbonos, y los tocotrienoles, con una cadena lateral isoprenoide
de esta vitamina. Los productos lácteos, el zumo de naranja, la insaturada de 16 carbonos. Cada uno de ellos consta de cuatro
margarina y los cereales están enriquecidos con vitamina D.213 isómeros, α, β, γ y δ, dependiendo de la posición de un grupo
La ingesta alimentaria es complementaria de la producción metilo, y con efecto sobre la biodisponibilidad y, por tanto, la
endógena de vitamina D a través de la exposición cutánea al sol actividad biológica. El interés en la vitamina E se ha centrado
con luz UVB. Se aconseja que para las poblaciones entre 4 y 64 en los α-tocoferoles, pero existen cada vez más pruebas de
años de edad, la exposición a la luz solar en verano es suficiente que los beneficios clínicos, sobre todo los relacionados con el
para proporcionar una cantidad adecuada de vitamina D, 222 aporte complementario, se observan más con los tocotrienoles
aunque también se ha recomendado una IRD de referencia (v. fig. 103-7).234
de 10 µg/día. El valor de la luz solar, en cambio, depende del
tiempo de exposición al sol y la necesidad de vitamina D, y se Función metabólica y efecto de la carencia
reduce con la protección solar y la ropa.223,224 También puede La principal función de la vitamina E es como un potente
influir el color de la piel: las poblaciones que tienen un antioxidante peroxilo unido a membranas liposolubles que
color de piel más claro son las que obtienen más vitamina D limita la propagación de la degradación de los lípidos de la
de la exposición a la luz del sol. Se observa una variación esta- membrana por los radicales libres, en concreto la de los ácidos
cional en poblaciones de climas templados, con concentraciones grasos poliinsaturados de la membrana, cuya degradación
séricas de vitamina D que descienden en invierno y primavera, puede conducir a la liberación de más radicales libres y a la
pero la ubicación geográfica también es importante. autopropagación del daño de la membrana.235 Los radicales
La IRD varía con la edad, pero es de 600 UI/día en adultos, libres reaccionan de forma preferente con la vitamina E como
incluso en mujeres embarazadas y lactantes;225 se plantea que tocoferol,236 lo que lleva a la formación de un complejo tocoferol-
ingestas más altas pueden ser de valor para mantener la salud radical libre que es «reciclado» por agentes reductores (como la
ósea.226 vitamina C), y se restablece su actividad antioxidante. A partir
de estudios animales se señala que los tocotrienoles pueden
Absorción intestinal mostrar actividad antioxidante a través de la inducción de
enzimas antioxidantes (p. ej., superóxido dismutasa y glutatión
Aspectos fisiológicos peroxidasa).237,238 La eficacia del aporte complementario de vita-
Al igual que con la vitamina A, la absorción de la vitamina D se mina E, en cambio, puede ser dependiente de la disponibilidad
produce por difusión pasiva simple en el intestino delgado.227 antioxidante in situ. Además, se apunta que pueden existir otros
mecanismos de respuesta clínica, como la interferencia con el encuentra en una gama de semillas y aceites vegetales y verdu-
metabolismo de la vitamina K y un efecto inhibidor sobre la ras ricas en lípidos, como germen de trigo, girasol, almendras,
cascada de la coagulación.235 avellanas, cacahuetes, maíz y soja, además de brócoli, tomate y
A nivel celular, los tocotrienoles se asocian con efectos espinaca. La margarina es rica en vitamina E, y la leche materna
transcripcionales, traduccionales o postraduccionales e inter contiene mayor cantidad de vitamina E que la leche de vaca. Los
acción directa, y dan lugar a una gama de efectos además de tocotrienoles están elevados en el aceite de palma y el salvado
los efectos antioxidantes. 239 Tales objetivos comprenden los de arroz, el aceite de coco y el cacao.250
factores de crecimiento, como el factor de crecimiento trans
formador β (TGF-β), que modula los efectos proliferativos, la cas Absorción intestinal
pasa 8 y otras vías de señalización implicadas en la apoptosis, y
la supresión de la angiogenia mediante la inhibición del factor Aspectos fisiológicos
de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la señalización La vitamina E es absorbida de forma pasiva a través de la
del receptor. mucosa intestinal.251 La forma de éster, en la que se presentan
Los estudios sobre la función de la vitamina E en la muchos preparados vitamínicos, es hidrolizada por las esterasas
inflamación han producido resultados contradictorios, posi- pancreáticas y/o duodenales antes de su absorción, pero el éster
blemente porque los efectos contradictorios de las diversas puede ser absorbido intacto.252 Tras la inclusión en las micelas,
isoformas de la vitamina E pueden representar influencias la vitamina E es transportada a los enterocitos e incorporada
competitivas y opuestas sobre la vía inflamatoria.240 Esto se en quilomicrones para su transferencia a los vasos linfáticos.
demuestra por los efectos aparentemente estimulantes e inhi- La absorción de la vitamina E se ve afectada por la ingesta
bidores sobre la molécula de adherencia vascular, VCAM-1, simultánea de grasa alimentaria, y los estudios radiomarcados
por el α-tocoferol y el γ-tocoferol, respectivamente, incluida en personas sanas señalan que esto se aplica hasta en el 33%
la transmigración de linfocitos dependiente de VCAM-1, con del total ingerido.253 Los resultados que comparan el aporte
efectos antagónicos directos demostrados tras el aporte com complementario de las isoformas tanto de tocoferol como de
plementario. Los efectos inmunomoduladores de la vitamina E tocotrienoles en personas sanas indican que, tras el aporte
se extienden a una gama de otros componentes en la vía complementario, se produce un aumento considerable de las
inflamatoria. Los tocoferoles muestran modulación de la concentraciones de α-tocoferol en el plasma, con aumentos
transducción de señal de los mediadores inflamatorios de insignificantes en todas las demás. El aporte complementario
proteínas como PKC, proteínas tirosina-cinasas, y las enzimas con cantidades muy altas de tocotrienol (p. ej., hasta 300 mg/
reguladoras de las vías eicosanoides, como 5-, 12- y 15-lipo día), en cambio, conduce a una marcada elevación de las con-
oxigenasas, ciclooxigenasa 2, fosfolipasa A2 y la modulación centraciones plasmáticas,254 lo que hace pensar en una respuesta
de la interacción proteína-membrana.241 Existen informes dependiente de la dosis.
contradictorios de la regulación de la expresión de citocinas, La actividad biológica de α-tocoferol se basa en una res-
como la supresión dirigida por el tocotrienol de la activación puesta metabólica y no en la potencia antioxidante relativa.
inducida por el TNF del factor nuclear (NF) kB,242 un efecto La actividad parece ser secundaria a un proceso de retención
que no se observa con el α-tocoferol. Además, se ha demos- selectiva en el hígado que es mediado por la proteína de trans-
trado que los isómeros de tocoferol modulan la inflamación ferencia de α-tocoferol (α-TTP), que incorpora esta vitamina
en modelos de asma, sin un efecto sobre las citocinas u otros en las lipoproteínas antes de su regreso a la circulación. La
mediadores inflamatorios.243 incorporación se produce a expensas de otras formas de la
La importancia clínica de la carencia de vitamina E ha sido vitamina E que muestran niveles más bajos de afinidad por la
demostrada en pacientes con deficiencia debida a trastornos unión y son, por tanto, degradadas y excretadas por compara-
alimentarios o metabólicos heredados. Las consecuencias ción. Por consiguiente, aunque las propiedades antioxidantes
neurológicas comprenden la ataxia cerebelosa (se supone son similares, las propiedades biológicas son más altas para
secundaria a los efectos del estrés oxidativo incontrolado) y el α-tocoferol.255 A través de este mecanismo, el hígado sirve
el daño o función de la membrana celular; estos se han visto para regular la biodisponibilidad de α-tocoferol, lo que lleva
en pacientes con deficiencias metabólicas congénitas, como la a su papel predominante en la circulación. Los estudios radio-
enfermedad por retención de quilomicrones244 o las deficien- marcados señalan que la vida media del α-tocoferol natural es
cias de la proteína de transferencia del α-tocoferol a través de inferior a 60 h en la circulación, con tasas más bajas para otras
una mutación génica.245 Aunque las carencias alimentarias de isoformas,256 recirculación rápida entre el hígado y la circulación
la vitamina E son infrecuentes, la deficiencia de vitamina E sistémica, y sustitución casi diaria de la reserva de vitamina E.257
puede ser consecuencia de la malabsorción de grasa, y se ha Los tocoferoles son metabolizados por degradación y oxi
comunicado que produce síntomas neurológicos tras la cirugía dación de la cadena lateral del citocromo P450 y eliminados
bariátrica.246 Los beneficios clínicos de los efectos antioxidantes por excreción biliar.
y protectores de membrana de la vitamina E han producido
Vitamina K
resultados contradictorios en estudios de riesgo cardiovascular.

Se han postulado efectos positivos de los tocotrienoles sobre En común con las otras vitaminas liposolubles, la vitamina K
la mortalidad cardiovascular a través de sistemas múltiples, es adquirida de fuentes alimentarias como filoquinona, K1,
como los efectos antioxidantes, pero también efectos de anti- y de fuentes endógenas como menaquinonas, K 2, obtenidas
proliferación y coagulación.247 También se ha señalado el papel de la síntesis bacteriana en el colon. Estas poseen estructuras
de la vitamina E, sobre todo los tocotrienoles, como preventivo similares a la clorofila (de la que deriva la filoquinona), pero
del cáncer, a través de los efectos inhibidores antiproliferativos difieren en la naturaleza de su estructura de cadena lateral,
sobre la progresión del ciclo celular y la apoptosis. 248 Se ha con un alcohol isoprenoide de 20 carbonos en la filoquinona y
demostrado un posible beneficio en el riesgo de cáncer de unidades repetidas de isopreno del 1 al 14 para las menaqui-
próstata con el aporte complementario de α-tocoferol, pero nonas (MK-1 a 14).212 Las menaquinonas también pueden ser
hubo indicios acompañantes de un aumento de adenomas absorbidas en pequeñas cantidades de la alimentación y la (MK-4)
colorrectales. puede ser producida a partir de la filoquinona alimentaria
en ciertos tejidos.
Fuentes e IRD Tradicionalmente, se ha considerado que las funciones de la
La IRD para la vitamina E es de 15 mg/día (22,4 UI), con concen- vitamina K se centran en la vía de la coagulación, aunque se ha
traciones más bajas recomendadas en la infancia y mayores en la observado cada vez más una relevancia sistémica más amplia,
lactancia.249 La vitamina E, principalmente como α-tocoferol, se sobre todo para las menaquinonas.
Función metabólica y efecto de la carencia MINERALES Y OLIGOELEMENTOS

La función tradicionalmente reconocida de la vitamina K es Calcio
la carboxilación de la proteína dependiente de la vitamina K
(VKD) para la activación intracelular de proteínas VKD. La El calcio es un mineral abundante en el cuerpo humano, con
VKD carboxilasa es una enzima bifuncional de la membrana una función tanto en aspectos estructurales como fisiológicos
del retículo endoplásmico258 que cataliza tanto la oxigenación de la salud. Su IRD en adolescentes y adultos se encuentra
de la vitamina K hidroquinona a vitamina K epóxido como la entre 1.000 y 1.200 mg/día, en función del sexo, la edad y el
carboxilación de múltiples residuos de glutamato a γ-carboxi- crecimiento.268 La leche y otros productos lácteos son las fuentes
glutamato (Gla) en las proteínas VKD, lo que da lugar a su acti- más valiosas de calcio y representan hasta el 75% de la ingesta
vación;259 este es un paso esencial en la síntesis de los factores alimentaria de calcio; los cereales, las legumbres y otras ver-
de la coagulación II, VII, IX y X dentro del hígado. Sin embargo, duras contribuyen con cantidades menores. El ácido fítico o el
también se ha identificado que la VKD carboxilasa está presente oxalato de las verduras se unen de forma intensa al calcio, lo que
en tejidos distintos del hígado y, por tanto, desempeña un papel reduce su disponibilidad. La fibra alimentaria también se une
más amplio en la activación de la proteína VKD que solo los al calcio y puede interferir en su absorción; por el contrario,
mecanismos hemostáticos. Este comprende la proteína Gla la lactosa alimentaria aumenta su absorción.269 La absorción
matricial y la osteocalcina, que se relacionan con la calcificación fraccionada, o verdadera, es solo de alrededor del 20 al 30%
ósea. La vitamina K epóxido después de la oxigenación es redu- del calcio alimentario total, y el resto se excreta en las heces.
cida por la vitamina K epóxido reductasa (VKOR) (el objetivo La absorción de calcio a través de la mucosa intestinal se
de la warfarina) y recirculada. logra por dos procesos paralelos: un proceso activo de transpor-
Las carencias de la vitamina K son infrecuentes y se te transcelular saturable, que es el dominante cuando la ingesta
consideran principalmente un problema para los neonatos, de calcio es baja, y un proceso de difusión pasiva paracelular no
debido a su deficiente transferencia a través de la placenta.260 saturable, que se hace más importante con cantidades mayores
La carencia de vitamina K en los adultos puede ocurrir con de ingesta de calcio (fig. 103-8).270-272 En condiciones alimentarias
malabsorción y digestión defectuosa de grasas y se asocia normales, el duodeno y el yeyuno proximal son los principales
con dosis muy altas de vitamina E. Además de los trastornos de sitios de transporte activo de calcio, mientras que la trans-
la coagulación, la alteración crónica de la biodisponibilidad ferencia paracelular pasiva ocurre a lo largo de todo el intestino
de la vitamina K se asocia con enfermedad ósea metabólica y delgado. A pesar de esta ubicación del sitio de transporte activo,
mayor riesgo de fractura; la ingesta adecuada de vitamina K es cuantitativamente puede absorberse más calcio en el yeyuno y
necesaria para la salud ósea.261 el íleon que en el duodeno, debido a las cantidades relativas
de tiempo que el contenido luminal pasa en estas regiones
del intestino. El yeyuno humano absorbe calcio más rápido
Fuentes e IRD que el íleon, y las velocidades de absorción en ambas regiones
Dado que deriva de la clorofila, la vitamina K1 (filoquinona) se se incrementan cuando aumenta la cantidad total de calcio
obtiene de verduras de hoja verde, como el brócoli, las espinacas, consumido y en ciertos estados fisiológicos (p. ej., embarazo,
la lechuga, las plantas aromáticas y la col rizada. Sin embargo, la lactancia).273 La absorción de calcio a través del intestino está
absorción y la biodisponibilidad son variables y dependen de notablemente influida por el estado de la vitamina D,274 con
una serie de factores como la naturaleza de la matriz alimenta- pruebas de estudios animales de una reducción de más del 75%
ria. Los estudios han señalado que la absorción a partir de las en los estados carenciales, lo que da lugar a inhibición del trans-
verduras crudas es notablemente baja (< 10%) en comparación porte transcelular y captura celular en la mucosa intestinal.275
con el aceite enriquecido.262 El consumo simultáneo de grasas, La vía paracelular (a través de las uniones intercelulares her-
y específicamente de formas poliinsaturadas, facilita la diges- méticas) influye en el transporte de calcio, ya que el transporte
tión y la absorción. pasivo aumenta en respuesta al tratamiento con vitamina D.276
Además de la síntesis en el intestino por las bacterias anae- Además, existen indicios que apuntan a que la permeabilidad
robias, las menaquinonas (p. ej., MK-4) pueden consumirse en de las uniones intercelulares herméticas aumenta durante el
pequeñas cantidades en la carne, los huevos y los productos transporte de azúcares, lo cual podría proporcionar otro meca-
lácteos.263 Sin embargo, se considera que la absorción de MK-4 nismo para el control del transporte paracelular.277
y otras formas da lugar a una biodisponibilidad máxima de La vía transcelular, un proceso de difusión facilitada, impli-
menos del 20% de la filoquinona,264 posiblemente debido a ca el transporte a través de la membrana apical, la transferencia
mayores tasas de eliminación o absorción reducida. Las mena- a través del citoplasma y la salida a través de la MBL (v. fig. 103-8).
quinonas contribuyen menos al estado de vitamina K en los La entrada está mediada por TRPV6, un canal de calcio
seres humanos de lo que se pensaba anteriormente.265 específico no regulado por tensión eléctrica278 en la membrana
Las ingestas adecuadas de vitamina K son de 120 µg/día apical y por el gradiente electroquímico predominante. Dentro
para varones adultos y 90 µg/día para mujeres adultas. Se del citoplasma, la fijación a una proteína de unión al calcio, la
recomiendan cantidades inferiores para los niños.260 calbindina D9K (o calbindina 3), es un paso clave.279 Las tasas
máximas de transporte se correlacionan estrechamente con las
concentraciones de calbindina, un paso clave en la regulación
Absorción intestinal del calcio y modulado por genes objetivo de calbindina D9k y
La filoquinona es absorbida a través de la vía lipídica y depende D28k de la vitamina D.280 La calbindina D9K está presente en
de las enzimas biliares y pancreáticas. La absorción de filoqui- concentraciones de 0,1 a 0,2 mmol y debe absorber rápidamente
nona por el enterocito se consigue por un proceso mediado el calcio que entra en la célula, porque las concentraciones
por portador,266 mientras que la absorción de K2 es completa- intracelulares de calcio libre se mantienen estrictamente en
mente pasiva.267 Tras la absorción, el transporte de vitamina K valores muy bajos (≈10–7 M). Los aumentos pasajeros en el calcio
se realiza por quilomicrones, con entrega al hígado en el intracelular actúan como señales clave de segundo mensajero
remanente de quilomicrones. La información disponible relativa para respuestas secretoras en los enterocitos. El calcio absorbi-
a la absorción de la vitamina K por el hígado es limitada, pero do, por tanto, está probablemente aislado del calcio relacionado
existen diferencias en el transporte posterior: la filoquinona es con la señalización celular, y la calbindina D9K desempeña un
transportada en lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) y las papel vital aquí al llevar calcio al transportador de la MBL.281
menaquinonas de cadena larga principalmente en lipoproteínas Otra proteína de unión al calcio, la calbindina D28K
de baja densidad (LDL).262 (CALB1), es inducida por la vitamina D y se une a cuatro iones
lo que podría producirse en parte por una falta de vitamina D

o por una disminución de la sensibilidad del intestino a la
vitamina D.269
Magnesio
Una alimentación promedio proporciona de 300 a 500 mg de
magnesio por día, a partir de una amplia variedad de verduras.
La absorción del magnesio se ha investigado menos a fondo
que la del calcio, pero parece probable que los mecanismos
involucrados sean diferentes. Al contrario que la absorción de
calcio, la absorción de magnesio en el estado basal es mayor en
el íleon humano que en el duodeno o el yeyuno.274 La absorción
yeyunal de magnesio es aumentada por la vitamina D, mientras
que la absorción ileal no. El transporte ileal se produce tanto por
difusión paracelular como por un proceso transcelular saturable
mediado por un portador.287 Existe cierta competencia del calcio
FIGURA 103-8. Mecanismos de absorción intestinal de calcio. Una por la difusión, pero no por el proceso saturable, presumi-
vía paracelular permite el flujo bidireccional. El transporte al interior
blemente mediado por un portador.288 Desde el punto de vista
de la célula epitelial se produce a través de canales específicos por
cuantitativo, los flujos de magnesio a través de la mucosa ileal
un gradiente electroquímico. Un paso fundamental es la unión a la
calbindina, que luego presenta el calcio para exportación a través son varias veces mayores que los del calcio, pero la eficacia
de una adenosina trifosfatasa (ATPasa) dependiente de calcio en la total de la absorción de magnesio tras la ingesta alimentaria
membrana basolateral. Cada uno de estos procesos parece estar normal oscila del 21 al 27%.
influido por la 1,25-(OH)2 vitamina D, aunque el efecto máximo La carencia de magnesio se relaciona con alteraciones aso-
es sobre la síntesis de la calbindina reciente. ADP, difosfato de ciadas en el estado del calcio, el potasio y el sodio, lo que refleja
adenosina; ATP, trifosfato de adenosina. su papel en los mecanismos reguladores de los electrólitos.
Hierro
de calcio, a diferencia de la calbindina D9K, que se une a dos El hierro es un metal de transición capaz de existir en una serie
iones de calcio. Luego, un mecanismo activo que utiliza ATPasa de estados oxidativos, a través de los cuales desempeña
dependiente de calcio conduce al calcio hacia arriba contra el diversas funciones metabólicas esenciales. El hierro sirve como
gradiente electroquímico.279 cofactor tanto para proteínas hemo como no hemo y enzimas,
El calcio llega al polo basolateral unido a un sitio en la cara tiene un papel crítico en la unión y el transporte de oxígeno, y
citoplásmica de la ATPasa dependiente de calcio que atraviesa el metabolismo y la respiración celular.98
la MBL. A continuación, se produce un cambio inducido por En los países ricos, la población carnívora ingiere aproxi-
fosforilación en la conformación de la ATPasa dependiente de madamente de 20 a 30 mg de hierro por día, en su gran mayo-
calcio, y el ion calcio es expulsado a través del canal formado ría como mioglobina o hemoglobina. En los países pobres, la
por los elementos transmembrana de la enzima.282 población ingiere mucho menos de esta cantidad en trigo y
El paso limitante en la absorción intestinal de calcio es verduras, y el hierro en estos alimentos está menos fácilmente
la concentración intracelular de calbindina, que es regulada disponible para la absorción. Además, ciertos alimentos mues-
por un metabolito de la vitamina D, la 1,25-dihidroxivitami- tran una capacidad de fijación del hierro, como los fitatos y los
na D (1,25α-[OH]2D3), producido en los riñones a partir de la taninos.289
25-hidroxivitamina D (25-[OH]2D3).271 La vitamina también De los 3 a 5 g de hierro presentes en el cuerpo humano,
presenta un efecto modesto sobre el paso de la entrada de calcio la mayoría se encuentran dentro de la hemoglobina o la mio-
y mejora la actividad de la ATPasa basolateral de calcio. El globina para el transporte de oxígeno y la función muscular,
aumento regulado del gen de la calbindina en respuesta a la respectivamente, con hierro pasajero o almacenado en el bazo, el
vitamina D ocurre en gran parte en las células de las vellosi- hígado y la médula ósea.290 En los adultos normales se mantiene
dades.283 un equilibrio cuidadoso de absorción y pérdida; cada uno es
Algunas pruebas apoyan la absorción de calcio en el colon, de alrededor de 1 mg/día. Los niños y adolescentes en desa-
que también se puede mejorar en respuesta a la vitamina D.284 rrollo necesitan absorber alrededor de 0,5 mg/día más para
Aunque el colon normalmente solo representa hasta el 7% de aumentar el hierro corporal total a valores de adulto. El hierro
la absorción total de calcio, se convierte en una vía importante está presente en la leche materna en forma de lactoferrina, para
para la absorción de calcio en los pacientes con síndrome del la que se ha demostrado un receptor específico de la MBC291,292
intestino corto.285 que facilita la absorción de hierro en los neonatos. Durante la
La absorción activa de calcio en el duodeno está aumentada vida reproductiva, las mujeres normales necesitan compensar
en los estados carenciales de calcio y reducida en los estados de las pérdidas menstruales, que son del orden de 5 a 50 mg por
repleción del mismo. El aumento de la producción del metabo- mes y alrededor de 500 mg por cada embarazo.
lito activo 1,25α-(OH)2D3 en respuesta a una pequeña disminu- Dado que la ingesta alimentaria a menudo sobrepasa nota-
ción en la concentración plasmática de calcio es responsable blemente las necesidades de hierro del organismo, es preciso
del incremento en la absorción de calcio, y esta modificación absorber solo una pequeña parte de la ingerida. En general,
se produce en tan solo 1 día tras el cambio de una alimentación existe una relación positiva y lineal entre la cantidad ingerida
con alto contenido en calcio a otra con bajo contenido.286 Este y la absorbida, pero la fracción absorbida disminuye a medida
mismo mecanismo es probable que sea la causa de la mayor que se toma más.293
absorción de calcio que se observa durante la fase tardía del El contenido total de hierro corporal es regulado contro-
embarazo y la lactancia. lando la cantidad de hierro absorbida de la alimentación. En
Al nacer, los mecanismos activos de absorción dependientes circunstancias normales solo se absorbe aproximadamente el
de la vitamina D ya están presentes en el duodeno humano. 10% (de 1 a 2 mg/día) del hierro alimentario. La mayor parte
La ingestión de grandes cantidades de calcio con la lactosa en de la absorción se produce en el intestino delgado proximal, y
la leche materna asegura una ingesta adecuada en esta etapa la forma ferrosa (Fe2+) es absorbida mejor que la férrica (Fe3+).
crítica de la vida. La absorción de calcio disminuye con la edad, Esta última es insoluble en valores de pH mayores de 3, y el
ácido gástrico y algunos azúcares y aminoácidos lo hacen más

disponible para la absorción. La presencia de algunos aniones
(p. ej., oxalato, fosfato, fitato) precipita el hierro fuera de la
solución y reduce su absorción. La existencia de bilis aumenta
la absorción, pero el mecanismo de esta mejora no está claro.
El hierro alimentario se encuentra mayormente en la forma
férrica, pero el Fe3+ es muy insoluble en condiciones fisiológicas.
Por lo tanto, durante la absorción, el Fe3+ es convertido a la forma
Fe2+ en la membrana celular apical antes de que se fije a una pro-
teína aceptadora en la membrana. La mucosa intestinal reduce el
Fe3+ a Fe2+ 294 a través del citocromo b duodenal, una ferrirreducta-
sa asociada a la membrana295 relacionada con el transporte apical
mediante el transportador de metales divalentes 1 (DMT1).288
Sin embargo, la reducción de Fe+3 es también una función del
ácido ascórbico, lo que, por tanto, facilita la absorción de hierro a FIGURA 103-9. Mecanismos de absorción intestinal de hierro. Una
través del consumo simultáneo. El aumento de la actividad de la pequeña cantidad de hierro inorgánico puede pasar a través de
ferrirreductasa se correlaciona con una mayor absorción de hierro la vía paracelular. El hierro inorgánico es convertido a su forma
inducida por la carencia de hierro y la hipoxia.296,297 ferrosa en la membrana de borde en cepillo antes de su trans-
La absorción de hierro ocurre en las dos interfases del epi- porte a la célula. El hierro hemo es transportado a la célula por
telio intestinal: las membranas plasmáticas apical y basolateral un mecanismo distinto. Dentro de la célula, una o más proteínas
(fig. 103-9).298 La membrana plasmática apical del enterocito de fijación de hierro captan hierro y lo transfieren a la membrana
diferenciado está especializada para el transporte del hemo y el basolateral para su entrega a través de la membrana y posterior
hierro ferroso a la célula. Se han propuesto tres vías principales unión a la transferrina. DMT1, transportador de metales divalentes 1;
de transporte de hierro a través de la membrana apical. La vía Fe-BP, proteína de fijación de hierro.
mejor caracterizada es a través del transportador de metales
divalentes 1 (DMT1, también conocido como Nramp2),299 que se
encuentra en la MBC, principalmente en las células de la punta de como hemo aislado. Es la presencia de globina la que aumenta
las vellosidades. Existen dos variantes de empalme de DMT1 que la absorción de hierro en esta forma. Se ha aislado la proteína
producen dos ARN mensajeros (ARNm): uno que contiene un portadora de hemo 1 (HCP1) del duodeno del ratón. Este gran
elemento sensible al hierro (IRE), denominado ARNm del DMT1 transportador hidrófobo está presente en la membrana apical
(IRE), y otro sin un IRE, designado ARNm del DMT1 (no IRE). durante la deficiencia de hierro y en el citoplasma durante
El DMT1 es un cotransportador unidireccional de protones, que la sobrecarga del metal, lo que lo convierte en un presunto
transporta hierro ferroso y otros metales divalentes desde la luz candidato para el transporte del hemo-hierro.301 Una vez dentro
intestinal al enterocito (v. fig. 103-9). Está aumentado durante la de la célula, el hemo es descompuesto por la hemo oxigenasa, y
carencia de hierro y disminuido en los casos de exceso de hierro. el hierro es liberado a la reserva no hemo para su incorporación
En orden de preferencia de sustrato, el DMT1 puede mediar a la ferritina intracelular y la exportación fuera de la célula.302,303
la importación de Fe2+, Zn2+, Mn2+, Co2+, Cd2+, Cu2+, Ni2+ y Pb2+. Se ha propuesto otra vía de absorción de hierro que involu-
La idea de que el transportador responsable de la absorción de cra a mucinas intestinales, una proteína de 56 kDa denominada
hierro alimentario reconoce otros cationes divalentes coincide mobilferrina, una integrina y una reductasa férrica. Esta vía es
con las observaciones de que el Zn2+, el Mn2+, el Cd2+ y el Cu2+ regulada y depende de la energía metabólica, y parece ser esti-
pueden inhibir este proceso. El ARNm del DMT1 se encuentra mulada por los ácidos grasos no esenciales.296,304,305 Una pequeña
en muchos tejidos diferentes, pero la proteína y su ARNm son proporción del hierro que atraviesa la mucosa utiliza una vía
más abundantes en el duodeno proximal, con disminución de paracelular por difusión simple (v. fig. 103-9). Una vez dentro
la absorción en sentido distal, compatible con una función en la del enterocito, la expresión de la proteína de almacenamiento de
absorción intestinal de hierro.110 El agotamiento de hierro da hierro, ferritina, está regulada por la concentración intracelular
lugar a un aumento de las cifras de ARNm del DMT1 en el intes- de hierro. La síntesis de ferritina aumenta cuando el hierro está
tino, lo que hace pensar que los IRE en su región 3’ no traducida presente en exceso y disminuye cuando su concentración es baja.
se unen y estabilizan el ARNm del DMT1.110 Aunque la principal El transporte de hierro a través de la membrana plasmática
vía de absorción de hierro alimentario probablemente es mediada basolateral de los enterocitos de las vellosidades implica al
por el DMT1, este transportador se encuentra solo en la superficie menos dos proteínas: una ferroxidasa llamada hefestina, que
apical de los enterocitos. Por tanto, otros factores deben estar se asocia con la MBL, y un transportador basolateral de hierro,
involucrados en la transferencia a través del epitelio intestinal. denominado ferroportina 1 (FPN1), proteína regulada por hierro 1 o
El DMT1 puede estar implicado en la patogenia de la hemo- proteína de transporte de metales 1. Estas proteínas pueden trabajar
cromatosis hereditaria (v. capítulo 75). El HFE es el gen res- en estrecha conjunción entre sí, la ferroportina 1 transportando
ponsable de la hemocromatosis hereditaria. La proteína HFE el hierro ferroso fuera de la célula y la hefestina oxidando el
se encuentra en las células de las criptas del duodeno asociada hierro ferroso a hierro férrico, lo que permite la incorporación
con el receptor de β2-microglobulina y transferrina. Se plantea ávida en la apotransferrina circulante (apo-TF).298 El receptor
la hipótesis de que la proteína HFE facilita la absorción de hie- de transferrina, en combinación con la proteína de la hemo-
rro dependiente del receptor de transferrina en las células de cromatosis (HFE), permite la fijación del hierro unido a apo-TF
las criptas y que la proteína HFE mutante podría perder esta y su reabsorción de nuevo a las células intestinales.306 El FPN1
capacidad, lo que lleva a una deficiencia relativa de hierro en las es una proteína unida a la membrana que contiene IRE, que
células de las criptas duodenales. A su vez, esto podría conducir aumenta durante la carencia de hierro y desciende durante
a un aumento en la expresión del DMT1, lo que produce un el exceso del mismo. La hepcidina, una hormona peptídica
aumento de la absorción de hierro en la hemocromatosis here- circulante307 producida en el hígado, podría influir en el trans-
ditaria. El aumento de la expresión del DMT1 se ha confirmado porte de hierro en el enterocito al unirse al FPN1, dando lugar
en el ratón con el gen HFE desactivado, y en seres humanos con a la interiorización y degradación de la ferroportina 1 y, de este
hemocromatosis hereditaria.300 modo, a la reducción de la absorción de hierro.308
El hierro también puede ser absorbido en forma de hierro La mayoría de las necesidades de hierro del organismo se
hemo (en la hemoglobina y la mioglobina), que es fácilmente satisfacen con el reciclado del hierro de la degradación de los gló-
transportado a través del borde en cepillo de los enterocitos bulos rojos y la captura por los macrófagos reticuloendoteliales.309
Dada la necesidad limitada de hierro diario adicional y la ausen- Cinc

cia de un sistema eficaz de eliminación de hierro del organismo,
El cinc es un nutriente de importancia biológica fundamental,
el hierro corporal total se adapta a las necesidades del cuerpo
con presencia muy extendida en el metabolismo de los mamí-
mediante una estrecha regulación de su absorción. Esto ocurre
feros. Se describe con frecuencia como un nutriente de tipo 2,
de al menos tres formas. El concepto tradicional de bloqueo
lo que refleja sus variados papeles en la función enzimática
de la mucosa se basa en la observación de que, tras una gran
como catalizador, manteniendo la estructura y regulación de
dosis oral de hierro, los enterocitos no absorben hierro adicional
la expresión génica a través del factor de transcripción unido
durante varios días. Esto puede reflejar la inhibición del FPN1
por la hepcidina en respuesta al aumento de los depósitos de a metales (MTF) y un elemento de respuesta a metales (MRE)
hierro, pero también es posible un efecto directo sobre el DMT1, en el promotor del gen regulado.310 El cinc está presente en el
aunque aún no se ha demostrado.309 Un segundo mecanismo regu- organismo aproximadamente en la mitad de la cantidad de hie-
lador de la absorción de hierro es lo que se conoce como regulación de rro (≈2 g) y, en gran parte, en una amplia variedad de enzimas.
depósitos. Actúa sobre una vía que facilita una acumulación lenta El estado de cinc en los seres humanos, en cambio, es vulnerable
de hierro alimentario no hemo. El funcionamiento del regulador debido a una pequeña reserva endógena que es dependiente
de depósitos es de gran importancia fisiológica, porque previene de la reposición alimentaria regular y de la biodisponibilidad;
la sobrecarga de hierro tras asegurarse que se han satisfecho demuestra un agotamiento rápido con una ingesta alimentaria
las necesidades de hierro. No se ha establecido el mecanismo insuficiente (a menudo en pocas semanas) y una respuesta
molecular exacto del regulador de depósitos, pero se ha propues- rápida a una mayor disponibilidad.311
to que implica factores solubles como el hierro fijado a la trans- El cinc se encuentra especialmente en la carne, los mariscos,
ferrina, la ferritina sérica, la transferrina sérica o la hepcidina. los cereales y las legumbres. Las necesidades diarias son apro-
La regulación eritropoyética es un tercer mecanismo regulador ximadamente de 12 a 15 mg/día en los adultos. Las personas
que ajusta la absorción intestinal de hierro en respuesta a las que consumen una dieta hipocalórica podrían tomar cantidades
demandas de eritropoyesis, independiente de los depósitos mínimas de cinc, y las necesidades están aumentadas durante
corporales de hierro. Este regulador debe señalizar directamente el embarazo y la lactancia.
entre la médula ósea hematopoyética y el duodeno. Aunque se La absorción se ve afectada por los fitatos y oxalatos de
ha propuesto que el regulador eritropoyético es un componente la alimentación a través de sus propiedades quelantes, y el
soluble del plasma, es diferente del regulador de depósitos. Esto procesamiento de los alimentos puede hacer que el cinc esté
se comprueba por la tasa de absorción de hierro en personas menos disponible para su absorción.312 El contenido proteínico
anémicas, que es mucho mayor (de 20 a 40 mg/día) de la que de una dieta se correlaciona de forma positiva con la absorción
podría ser producida por el regulador de depósitos por sí solo. de cinc, probablemente debido a los aminoácidos o pequeños
Los reguladores de depósitos y eritropoyéticos son factores péptidos que facilitan la absorción de cinc por el enterocito. En
circulantes que mantienen la homeostasis de hierro de todo el general, la eficacia de la absorción de cinc de una alimentación
organismo. Dentro de las células individuales, las proteínas regular es del 15 al 35%.
reguladores de hierro (IRP) IRP-1 y IRP-2 actúan controlando Existe una circulación enterohepática de cinc, y la reabsor-
la disponibilidad de hierro por control traduccional de la sín- ción parece ser máxima en el intestino delgado distal.313 Los
tesis de proteínas como la transferrina y la ferritina. Las IRP estudios con vesículas de MBC de yeyuno porcino han identi-
son proteínas citoplásmicas fijadoras de ARN que funcionan ficado dos procesos de absorción: un proceso activo saturable
sobre los ARNm que contienen IRE. Los IRE funcionales están mediado por portador (que domina con una ingesta baja o
presentes en la región 3’ no traducida de los ARNm para trans- normal) y un proceso de difusión no saturable (que contribuye
ferir en una de las dos isoformas de DMT1 (DMT1 IRE) y en la más a la absorción con ingesta más alta). 314 Se desconoce la
región 5’ no traducida de los ARNm para ferritina, ferroportina 1, importancia relativa de cada uno de ellos.
aconitasa mitocondrial y la forma específica eritroide ácido Existen nueve miembros de la familia de ZNT de trans-
δ-aminolevulínico sintasa. Las IRP conectan funcionalmente la portadores de cinc, y ZNT1, 2 y 4 se producen principalmente
disponibilidad intracelular de hierro con su utilización celular. en la vellosidad.315,316 ZNT1 es una proteína expresada de forma
La función de la IRP también puede alterarse por inflamación muy extensa que se encuentra en las vellosidades del intestino
y estrés oxidativo. delgado proximal. La expresión de ZNT1 en ratas se incrementó
La absorción basolateral de hierro del plasma por los ente- en respuesta al aporte complementario de cinc, pero no a su
rocitos de las criptas desempeña un papel importante en la restricción.317 Estas y otras observaciones han llevado al con-
detección de los depósitos corporales de hierro. Existen abun- senso de que ZNT1 funciona sobre todo como un exportador
dantes pruebas de que la concentración de hierro dentro de de cinc y podría desempeñar un papel en la homeostasis de cinc
los enterocitos de las criptas es un determinante importante para la adquisición y eliminación de este metal en condiciones
de la absorción de hierro. El mecanismo por el cual la concen- de exceso del mismo.315 ZNT2 y ZNT4 están implicados en el
tración intracelular de hierro puede responder a las necesidades transporte intracelular de cinc por el enterocito. Los estudios
corporales de hierro es poco conocido. Sin embargo, está claro cinéticos de cinc apuntan a que la homeostasis se mantiene por
que las células de las criptas de Lieberkühn siempre expre- la regulación de la absorción a través de la disponibilidad del
san transferrina, y que el mecanismo endocítico proporciona transportador de cinc, un mecanismo de transporte intracelular
información sobre el depósito corporal de hierro en función saturable y la regulación de la excreción.318
de la saturación plasmática de transferrina. También es bien El cinc existe en una serie de depósitos, de forma intracelular
reconocido que los cambios agudos en el estado corporal de en orgánulos y unido a metalotioneína, y en el plasma, donde
hierro, ya sea sobrecarga o carencia, no se reflejan en los cambios está unido en su mayoría a albúmina. Aunque las proteínas
en la absorción de hierro durante un período de 2 a 3 días. Este dependientes de cinc se encuentran por toda la célula, pequeñas
retraso de la respuesta probablemente se correlaciona con el cantidades de cinc pueden mantenerse como reserva dentro del
tiempo de migración de las células proliferativas en las criptas aparato de Golgi y el retículo endoplásmico. A nivel intracelular,
para diferenciarse y migrar a enterocitos maduros funcionales de el cinc es regulado por un mecanismo transportador de ZNT.319
las vellosidades. Por tanto, las células epiteliales luminales La metalotioneína (MT) es una proteína intracelular de unión
pueden ser preprogramadas en las criptas en función de las a metales asociada con varios nutrientes metálicos, pero más
necesidades corporales de hierro. Esta preprogramación inicia- comúnmente unida al cinc. La MT presenta isoformas depen-
ría, a su vez, la síntesis de proteínas transportadoras de hierro dientes del tejido, y MT-2a es la más prevalente.320 Hasta siete
necesarias para la absorción del hierro alimentario a través de moléculas de cinc pueden unirse a una sola molécula de MT. La
las membranas del enterocito de la vellosidad. biodisponibilidad de la MT reacciona rápidamente al estado de
cinc, y las cantidades alimentarias altas conducen a una mayor traron los niveles más altos de expresión, el intestino presentó
síntesis intestinal y secuestro y alteración de la capacidad de niveles intermedios de expresión, y la expresión en el cerebro
unión;321 por lo tanto, la MT puede desempeñar funciones tanto y el músculo fue baja. Todavía no se ha establecido con firmeza
en el almacenamiento como en la regulación del cinc.310,322 si la hCtr1 desempeña un papel importante en la absorción de
Las consecuencias clínicas de la carencia de cinc son tanto cobre en las células de la mucosa intestinal.337,338
anatómicas (p. ej., erupciones cutáneas) como metabólicas También se han identificado dos supuestos transportadores
(p. ej., alteración de la función inmunitaria y de la respuesta al de cobre de mamífero de baja afinidad, hCtr2 y Nramp2. No
estrés oxidativo).323 Las respuestas homeostáticas comprenden está claro qué papel desempeña el hCtr2 en la homeostasis de
una reducción marcada en la excreción de cinc como mecanismo cobre, ya que sus concentraciones de ARNm son más altas en
para mantener la biodisponibilidad. Las personas con una ali- la placenta y muy bajas en el hígado, el intestino y el colon.337,339
mentación con bajo contenido en cinc responden disminuyendo La proteína Nramp2 también se ha identificado como un transpor
su tasa de excreción urinaria de cinc y aumentando sus tasas de tador de iones metálicos acoplados a protones que transporta
absorción.313,324 La absorción aumenta en el embarazo y durante una amplia gama de iones metálicos.340
la lactancia.325 Se ha medido la expresión del ZNT1 y encon- Actuando como una permeasa o por endocitosis, la Ctr1
trado que está directamente relacionada con las concentraciones proporciona Cu2+ dentro de las células.341 El mecanismo de
séricas de cinc, pero no afectada por los valores de MT.326 Por reducción del ion de cobre antes de su absorción sigue siendo
tanto, la MT podría funcionar en las respuestas celulares para desconocido. Si no se controla, este grupo de iones cuprosos
limitar las concentraciones de cinc libre dentro de intervalos podría conducir a la generación de especies reactivas de oxíge-
estrechos y funcionar como una reserva de cinc.315,326 no; sin embargo, en el citoplasma existen muy pocos, si acaso
Otro transportador potencialmente implicado en la absor- alguno, iones de cobre libres.
ción de cinc y otros metales es el DCT1, un polipéptido trans- El suministro de cobre a la cuproenzimas objetivo depende
membrana encontrado en el duodeno en las criptas y las vello- de un elegante sistema de metalochaperonas. Se han descrito
sidades inferiores; puede estar disponible para la absorción de varias chaperonas citoplásmicas (Atox1, CCS [chaperona de
varios iones metálicos.316 Se cree que la familia de proteínas ZIP cobre para Cu, superóxido dismutasa de Zn] y Cox17), así como
(proteína similar a Zrt, Irt) está implicada en el transporte de ATPasas transportadoras de cobre asociadas a la membrana
cinc.327 ZIP4 y ZIP5 probablemente existen en el lado apical y la (ATP7A y ATP7B).341 La ATPasa Menkes transportadora de
MBL del enterocito, respectivamente, y pueden ser responsables cobre ATP7A (MNK) es responsable de la exportación de cobre
del transporte de cinc en la circulación.328 desde el enterocito y puede ser defectuosa en pacientes con la
enfermedad de Menkes, en quienes el cobre se acumula en las
Cobre células intestinales.342,343
El cobre es un nutriente esencial con una importancia metabó- Al entrar en el plasma, el cobre se une a la albúmina y la
lica que es desproporcionada con respecto a la disponibilidad histidina en la sangre portal y rápidamente se deposita en el
corporal total en los seres humanos; las cifras corporales totales hígado, donde la hCtr1 puede desempeñar un papel en este pro-
son de alrededor de 10 µg, aunque esto varía según el órgano, ceso. El hígado tiene una función fundamental en la regulación
y los valores más altos son en el hígado, el cerebro y el riñón.329 del cobre en todo el metabolismo y el estado corporal total. La
En común con otros micronutrientes, la biodisponibilidad y el ceruloplasmina, una importante proteína que contiene cobre en
estado corporal total del cobre están estrechamente regulados.330 el plasma, es sintetizada en el hígado con la incorporación de
El cobre se encuentra en las verduras verdes y el pescado, y cobre por la proteína de la enfermedad de Wilson, que presenta
la alimentación occidental promedio proporciona de 1 a 3 mg/ una alta homología con la MNK y es defectuosa en los pacientes
día, que es suficiente para una necesidad diaria de aproxima- con enfermedad de Wilson que sufren una acumulación de
damente 1 mg/día. El cobre alimentario es absorbido de forma cobre en el hígado (v. capítulo 76).
muy eficaz desde el estómago y el intestino delgado, sobre todo
del duodeno. Aunque los mecanismos precisos implicados en Yodo
la absorción de cobre no se conocen de forma completa todavía, El yodo está presente en cantidades variables en muy diversos
dentro de los intervalos fisiológicos de ingesta la absorción se alimentos, dependiendo del contenido del suelo de la región
realiza probablemente por transporte activo. La competencia por de cultivo o pasto. El marisco es especialmente rico en yodo.
la absorción entre el cobre y el cinc o el hierro puede ser demos- El yodo se absorbe en gran medida como yoduro inorgánico,
trable con grandes dosis de estos elementos, pero no con ingestas pero algo de yodo es transportado como complejos de ami-
alimentarias normales.331 La absorción de cobre podría aumentar noácidos.344
durante el embarazo.332 La biodisponibilidad difiere dependiendo
de la fuente de cobre del alimento o el animal,333 y las cantidades Selenio
alimentarias predicen la eficacia de la absorción, con una mayor El selenio se encuentra de forma predominante en asociación
absorción durante los estados carenciales. En caso de ingesta con los aminoácidos y se absorbe aproximadamente el 60% del
elevada, la absorción puede ser tan baja como del 12%,334 y esto, selenio alimentario. Se han comunicado estados carenciales
junto con la variabilidad dependiente en la excreción,335 refleja un de selenio en China (enfermedad de Keshan), donde existe muy poco
mecanismo de regulación, homeostasis y evitación de la toxicidad. selenio en el suelo y el agua,345 pero no en Nueva Zelanda, donde
Tanto el transporte activo como la difusión pasiva son res- la ingesta es igualmente escasa.346 La absorción de selenio se
ponsables de la absorción de cobre en los seres humanos. Se ha produce rápidamente cuando se asocia con aminoácidos, como en
identificado una supuesta proteína de alta afinidad, la proteína la selenometionina, probablemente por mecanismos de transporte
de transporte de cobre, denominada hCtr1, mediante com- activo que funcionan con los aminoácidos.347 El selenio inorgánico
plementación funcional del defecto respiratorio en células de se absorbe de forma más lenta, posiblemente por difusión simple.
levadura defectuosas en el transporte de cobre debido a la
inactivación de los genes CTR1 y CTR3.336 Otros oligoelementos
La Ctr1 humana es una proteína de 190 aminoácidos con Los mecanismos subyacentes a la absorción de otros oligoele-
tres DTM y homología importante con la Ctr1 y Ctr3 de la mentos, como el manganeso y el cromo, son, en gran parte, des-
levadura, que hace pensar en que los transportadores de cobre conocidos.344 Las carencias de oligoelementos son infrecuentes
de alta afinidad de los mamíferos pueden haber evolucionado en personas normales, incluso en las que presentan una ingesta
a partir de la Ctr1 y la Ctr3. El análisis de transferencia de ARN deficiente de proteínas y calorías. Ocurren excepciones cuando
ha demostrado que esa hCtr1 se expresa en todos los órganos la disponibilidad geográfica local es insuficiente, como puede
y tejidos examinados. El hígado, el corazón y el páncreas mos- producirse con el yodo y, posiblemente, con el selenio.
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CAPÍTULO

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

VITAMINAS HIDROSOLUBLES [DHAA]). La forma fisiológicamente importante es el AA, que

presencia de concentraciones altas de la vitamina llevan a un des- Digestión

del aporte complementario con dosis fisiológicas, mientras que

la protección de la proteína frente a la degradación enzimática.

Fuentes e IRD Aspectos reguladores

que se describió; existen referencias a los efectos de su carencia

FIGURA 103-7. Estructuras químicas de las vitaminas liposolubles A, D, E y K.

resultados contradictorios en estudios de riesgo cardiovascular.

Función metabólica y efecto de la carencia MINERALES Y OLIGOELEMENTOS

lo que podría producirse en parte por una falta de vitamina D

ácido gástrico y algunos azúcares y aminoácidos lo hacen más

Dada la necesidad limitada de hierro diario adicional y la ausen- Cinc

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