Desafios e Oportundades Para o

Desenvolvimento de Fitoterápicos no
Brasil.

João B. Calixto
Departamento de Farmacologia, UFSC,
Florianópolis – SC, Brazil.

São Paulo, Agosto de 2011

 Aspectos que serão discutidos nesta
apresentação.
• Dificuldades de acesso a biodiversidade no Brasil

• Mercado de fitoterápicos

• Problemas com preparo de extratos padronizados e controle

de qualidade

• Testes pré-clínicos : gargalos

• Interação com as indústrias

• Patentes
FITOMEDICAMENTOS: QUESTÕES E DESAFIOS
i Os fitomedicamentos são eficazes? Como
eles exercem seus efeitos?
i O que nós podemos aprender com a medicina
tradicional?
i Que efeitos colaterais eles causam?
i Como deve ser realizado o controle de
qualidade e padronizado esses produtos?
i Como eles devem ser regulamentados?
i Que estratégias devemos utilizar para melhor
estudar esses produtos?
FITOMEDICAMENTOS: CARACTERÍSTICAS (2).

• Acredita-se que seus efeitos decorrem de

ações sinérgicas dos seus constituintes.
• Suas composições podem variar com vários
fatores externos
• Em geral os princípios ativos responsáveis
pelas suas atividades não são conhecidos o que
dificulta a analise desses princípios no plasma
• Por essas razões estudos de bioequivalencia
são muito difíceis.
FITOMEDICAMENTOS: CARACTERÍSTICAS (1).

Muitos são compostos por mais de uma planta

Em muitos casos os princípios ativos responsáveis
pelos seus efeitos não são.

São misturas complexas, que em geral não possuem
ação imediata.

Poucos foram avaliados cientificamente para
comprovar a segurança e eficácia

Geralmente apresentam várias indicações
terapêuticas.

Normalmente não são usados em emergências

São amplamente aceitos pela população

A materia prima e processo de fabricação são
fundamentais para garantir seus efeitos.
DESENVOLVIMENTO DE FITOMEDICAMENTOS

ESPINHEIRA SANTA ERVA BALEEIRA QUEBRA PEDRA GUARANÁ GUACO

Maytenus ilicifoilia Cordia curassavica Phyllanthus niruri Paullinia cupana Mikania glomerata

SEGURANÇA EFICÁCIA QUALIDADE

 Differences Between Chemically Defined Drugs
Chemically Defined Herbal Drug
Item Drugs

Active principle known ? Yes Very often not

Purified active compound available ? Yes Rarely
Accessible for analytical procedures? Yes Difficult
Raw material available without Yes Limited
problems ?
Quality of the raw material? Constant Changing
Monosubstance ormixture ? Monosubstance Mixture
Standardization ? Easy Difficult
Stability? Easyto achieve Difficult

Modified from Dorn

, 1991
 Differences between chemically defined and herbal drugs.
Item Chemically Herbal drug
defined drug
Toxicology and genotoxicity? Yes often not
Known biovailability? Yes most often not
•
Empirical data? Without meaning important
Therapeutic experience over No yes
long period?
Clinical trials with adequate Usual rare
statistical evaluation?
Suitable for chronic Limited often
treatment?
Specfic adverse events? Yes rare
Tolerance? Limited usually very good
Range of therapeutic use? Narrow wide
Placebo controls possible? Easy difficult
Modified from Dorn 1991.
 THE GLOBAL SUPPLEMENT MARKET 2000
(MARKT VOLUME: U$ 50bi)

18

15 3,9
Sports/Specialities
12 6,9

9 7,9 Vitamins

2,3
6 5,6 5,1

3,5 Herbs
3 4,5 1,6
2,5 0,6
1,1 1,4 0,8
0,3
0
N.American Europe Asia Japan S. American
Phytomedicine Sales Growth in Brazil
(1997-2002).

Sales US$ million (>) 400

400
350
300
250 (>) 200
200
150 (<) 100
100
50
0
Year 1997 2001 2002

Source: IMS-Brazil
 Main Problems Related to the Quality
Control of Phytomedicines.

Quality of the raw material.

Known active principles.

Unknown active principles.

Actions resulting from a combination of active compounds.

Application of other markers.

Pharmacological control of the raw material and of the final
product.
 Some Factors that Modify the
Composition and Quality of Herbal
Medicines.

Source of material, storage, transportation.

Pattern of the soil and nutrients.

Age and parts of the plant used.

Growing conditions (light, humidity, water...).

Method and period of collection.

Storage conditions and drying methods.

Polarity degree of the employed solvents.

Methods of extraction.
 Factors that have contributed for the
growth phytomedicine market worldwide.

Preference of consumers for natural products.

Concern regarding undesirable side effects of modern medicines and the
believe that herbal drugs are free from side effects.

Great interest in alternative medicines.

Preference of population in preventive medicine due to increasing age of
the population.

The believe that herbal medicines could have efficacious benefits to treat
certain diseases where conventional therapies and medicines have proven
to inadequate.

Tendency for auto-medication.

Improvement of quality, proof of efficacy and safety of herbal medicines

High cost of synthetic medicines.
Useful Chemical Techniques for the
Quality Control of Phytomedicines.

• High performance liquid chromatography (HPLC).

• Thin layer chromatography (TLC).
• IR.
• Gas chromatography.
• MNR.
• UV.
• Mass spectrometry
 Some factors that could contribute to
explain the discrepancy in clinical studies
with phytomedicines.

Lack of standardization and quality control of the herbal drug used
in clinical trials.

Use of different dosage of herbal medicines.

Most studies were not adequately randomized and patients were
not properly selected.

The number of patients in most trials is insufficient to reach
statistical significance.

Difficulties to establish appropriate placebo, because of distinct
tastes, aromas.

Great variation in duration of treatments with herbal medicines.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
DE FITOMEDICAMENTOS
 Interação entre o Hypericum perforatum
e diversas drogas.
• O princípio ativo hiperforina presente no extrato do H.
perforatum estimula a produção no fígado da enzima CYP3A,
responsável pela inativação de diversas toxinas e de alguns
medicamentos.
• A hiperforina atua na proteína PXR (camundongo) ou SXR
(humano) para estimular a produção de CYP3A.
• Medicamentos que têm seus níveis plasmáticos reduzidos pelo
extrato do H. perforatum:
Indinavir; teofilina, warfarin, anticoncepcionais,
fenobarbital, tamoxifeno, ciclosporina. Contudo, o extrato do
H. perforatum, inibe a produção de bile.

Fonte: Vogel G. Science, 291: 35-37, 2001

 Possible Pharmacokinetic and
Pharmacodynamic Interactions With SJW

Drug Possible mechanism of action

Pharmacokinetic interactions
Warfarin and phenprocoumon Induction of CYP2C9
Cyclosporin Induction of CYP3A4 and the transport protein
P-glycoprotein
Oral contraceptives Induction of CYP1A2 and CYP3A4
Theophylline Induction of CYP1A2
Digoxin Induction of transport protein P-glycoprotein
HIV protease inhibitors Induction of CYP3A4
HIV non-nucleoside reverse transcriptase Induction of CYP3A4
inhibitors
Anticonvulsants (carbamazepine, Induction of CYP3A4
phenobarbitone and phenytoin)
Pharmacodynamic interactions
SSRIs Potentiation of serotonin concentrations
Triptans Potentiation of serotonin concentrations
Source: Br J Clin Pharmacol, 54, 349-356, 2002.
 PROBLEMAS COMUNS
RELACIONADOS AO
CONTROLE DE QUALIDADE
DE FITOMEDICAMENTOS.
 Inibição da recaptação de [3H] serotonina por produtos
derivados de Hypericum perforatum

CI50 = 1.69 (1.04- 2.84) ng ml-1 CI50 = 116.0 (76.6- 175.8) µg ml-1 CI50 = 29.3 (14.8- 57.9) µg ml-1
Imáx = 77 ± 4% Imáx = 84 ± 4% Imáx = 84 ± 3%
A B C
100 100 100
[ H ] serotonina %

* **
Recaptação de

50
*** 50 ** 50
***
***
*** *** ***
***
*** ***
3

0 0 0
C 0.34 1.04 3.46 10.4 34.6 C 30 100 300 1000 C 3 10 30 100 300
-1
Fluoxetina (ng ml ) µ g ml-1)
Droga A (µ µ g ml-1)
Droga B (µ

CI50 = 414.4 (241.7- 710.9) µg ml-1 CI50 = 643.0 (462- 893.2) µg ml-1
D Imáx = 88 ± 1% E Imáx = 71 ± 6%
100 100
[ H ] serotonina %

*
Recaptação de

50 50
***
***

***
3

0 0
C 30 100 300 1000 C 30 100 300 1000

µ g ml-1)
Droga C (µ µ g ml-1)
Droga D (µ
Calixto et al. 2000.
 Inibição da recaptação de [3H]dopamina por produtos
derivados de Hypericum perforatum

CI50 = 165.9 (124.8- 220.7) µg ml-1 CI50 = 23.3 (20.6- 26.4) µg ml-1
A B C Imáx = 94 ± 2%
Imáx = 98 ± 1%
120 120 120
[ H ] dopamina %
Recaptação de

**
60 60 60

*** ***
***
3

*** ***
0 *** 0
0
C Cocaína Fluoxetina C 30 100 300 1000 C 10 30 100 300
(0.33 µ g ml-1 ) (34.6 ng ml -1 )
Droga A (µg ml-1) Droga B (µg ml-1)

CI50 = 426.4 (257.7- 705.7) µg ml-1 Imáx = 44 ± 9%

D Imáx = 97 ± 1% E
120 120
[ H ] dopamina %
Recaptação de

60 *** 60
***
3

0
*** 0
C 100 300 1000 C 300 1000

Droga C (µg ml-1) Droga D (µg ml-1)

Calixto et al. 2000.
 Efeito de produtos derivados de Hypericum perforatum
sobre o teste de suspensão da cauda
B
A 250
250
Tempo de Imobilidade (s)

* **
** **
**
125
** 125
**

0 0
C 50 150 300 Fluoxetina C 50 150 300
(20 mg kg -1 ,
-1 -1
Droga A (mg kg , v.o.) i.p.) Droga B (mg kg , v.o.)

C D
250 250
Tempo de Imobilidade (s)

** ** **
**
125 125

0 0
C 50 150 300 C 50 150 300
Calixto et al. 2000 Droga C (mg kg -1
, v.o.) Droga D (mg kg -1
, v.o.)
EFEITO DE DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NA ALODÍNIA MECÂNICA
CAUSADA PELA CARRAGENINA EM CAMUNDONGOS

750
***

**
**
Limiar 50% (mg)

500 *

**

250

###

0 Basal Ve ículo 100 300 600 100 300 600 100 300 600
(mg/kg, v.o.) (mg/kg, v .o.) (mg/kg, v.o.)
Aspirina Acetaminofeno Ibuprofeno
Ca rra genina (300 µ g/pata)
EFEITO DE DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NO EDEMA DE PATA
CAUSADO PELA CARRAGENINA EM CAMUNDONGOS

120
Aume nto no e de ma de pata

80
*
*
(µ l)

***

40 *** **
***

0 Veículo 100 300 600 100 300 6 00 100 300 6 00

(mg/kg, v .o.) (mg/kg, v .o.) (mg/kg, v .o.)
Aspirina Acetam inofeno Ibuprofe no
Ca rrage nina (300 µ g/pata )
 EFEITO DE DOIS EXTRATOS PADRONIZADOS (PRODUTO A - CHINA E
PRODUTO B – ALEMANHA) NA ALODÍNIA MECÂNICA E NO EDEMA DE PATA
CAUSADOS PELA CARRAGENINA EM CAMUNDONGOS

Alodínia mecânica Edema de pata

750 120

Aumento no volume da pa ta
Limiar 50% (mg)

500 ** 80

(µ l)
**

250 40
##

0 0
Basal Veículo Produto A Produto B Veículo Produto A Produto B
(China) (Alemanha)
(China) (Alemanha)
(600 mg/kg, v.o.)
(600 mg/kg, v.o.)
Carragenina (300 µ g/pata)
Carrage nina (300 µ g/pata)
 Projetos de Pesquisa Desenvolvidos Em Parceria Com Industriais
Farmacêuticas Nacionais com o LAFEX.
Empresa Início Número Patentes Publicações Produto
Parceria Projetos Internacionais
Laboratório Catarinense 1992 12 04 05 Fase I

Laboratório Aché 1998 19 03 05 02

Fase I, Fase
III
Centroflora 2003 01 - - -

Laboratório Biosintética 2000 03 - - -

Biolab Sanus 2007 02 - - -

Eurofarma 2001 02 - - -

Farmasa 2007 02 - - -

Natura 2003 01 01 - 01

Ypioca Agroindustrial 2004 08 04 - Fase II

YBIOS 2006 01 - - -
PARCERIA UFSC-FINEP-NATURA
Acheflan
Plantação de Cordia verbenacea- Centrofora
Cordia verbenacea
MEDICAL PRESCRIPTION OF THE PRODUCT
Acheflan
CLOSE UP % (COMPETITIVE MARKET M02A)
Euphorbia tirucalli - Euphorbiaciaeae)

Euphol Ingenol
 Medicamento Fitoterápico – AM10
• Padronizado em 64 % em euphol e 26% em
ingenois
• Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo :
concluídos
• Toxicologia em roedores e não roedores:
concluído
• Estudo clínico de Fase I : concluído em 2009
• Estudo clínico de Fase II (câncer de mama e
de próstata): em andamento

Medicamento Fitoterápico Antidepressivo
a Base da Trichilia catigua (Catuaba)

• Padronizado em epicatequina
• Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo :
concluídos
• Toxicologia em roedores e não roedores:
concluído
• Estudo clínico de Fase I : Previsto para 2012
 Desenvolvimento de Um Novo
analgésico– AM11

• Euphol
• Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo-
mecanismo de ação: concluído
• Toxicologia em roedores e não roedores
Concluído
• Estudo clínico de Fase I –Iniciado em 2011
 Euphol, a natural cannabinoid agonist, as a novel potential compound for the
management of inflammatory and neuropathic persistent pain
Rafael C. Dutra, Kathryn A. B. S. Silva, Ana F. Paszcuk, Allisson F. Bento, Emerson M.
Motta, Luiz F. Pianowski, and João B. Calixto
Cannabinoids have been considered as potent therapeutic agents in pain management.
Central and systemic administration of natural, synthetic and endogenous
cannabinoids produce antinociceptive and antihyperalgesic effects in both acute and
persistent animal pain models. Persistent pains, related to inflammatory and
neuropathic states are prevalent and debilitating diseases, which remain without a
safe and adequate treatment. Here, we reported the discovery of the natural
tetracyclic triterpene euphol, which exhibited pronounced and long-lasting analgesia
when assessed in several rodent behavior models of inflammatory and neuropathic
persistent pain, via activation of cannabinoids receptors, predominantly, CB2
receptors. The results of the present study demonstrate that euphol displays a good
oral absorption, seems to be safe analgesic/anti-inflammatory compound. Its
pharmacological actions are likely associated with the ability to inhibit the release
and/or expression of pro-inflammatory mediators, such as TNF-α, IL-1β, KC, IL-6 and
MPO activity. Oral administration of euphol completely inhibited the mechanical
hypersensitivity induced by CFA injection and this effect was markedly blocked by
either CB1 or CB2-selective antagonists. Of relevance, the intrathecal pre-treatment
with CB1 and, mainly, with CB2 oligonucleotide antisense (AS-ODN, i.t.) consistently
blocked the analgesic effect of euphol. Euphol treatment fails to show CNS activity in
a tetrad of behavioral tests. Our data indicate that mechanisms underlying euphol
analgesia appear to be related to its ability to activate PPARγ transcriptional activity
and by preventing both nuclear factor-κB (NF-κB) and nuclear phospho-cyclic AMP
response element binding protein (CREB) activation, associated with the inhibition of
cyclooxygenase-2 (COX-2) and protein kinase C epsilon (PKCε) expression, either at the
spinal cord or the dorsal root ganglia (DRG) level. Therefore, euphol represent a novel
orally active and safe phytocannabinoid that exhibits great therapeutic potential for
the management of inflammatory and neuropathic persistent pain states.
ESTUDO CLÍNICO DE FASE I PARA AVALIAR EFEITO DO EUPHOL (AM11) COMO
ANALGÉSICO

NÚMERO DO PROTOCOLO AM11-DOR-FASE I

Estudo clínico fase I de para avaliar a Dose Máxima Tolerada

TÍTULO DO ESTUDO CLÍNICO
(MTD) do uso do AM11 (Euphol) em sujeitos saudáveis

FASE DE DESENVOLVIMENTO Fase I

Avaliar a dose máxima tolerada do esquema contínuo de

OBJETIVO PRIMÁRIO
administração do AM11

Avaliar a tolerabilidade do AM11 e a sua farmacocinética no

OBJETIVO SECUNDÁRIO
esquema de tratamento contínuo.

Estudo de fase I, aberto, não comparativo, com total

DESENHO estimado de 30 pacientes para avaliar a dose máxima
tolerada e a farmacocinética do fitoterápico AM11.
Total de 30 pacientes, de ambos os sexos, maiores de 18
POPULAÇÃO DO ESTUDO
anos, saudáveis.

CENTROS - A ser estabelecido

 Avanços Recentes Nas Áreas de
C,T&I No Brasil
• 11.400 Doutores e 38.800
Mestres em 2009
• ~30.000 artigos publicados
em revistas indexadas ISI em
2009
• ~ 2,5 da produção científica
mundial
• 13 lugar no ranking mundial
de publicações científicas
• Maior produtor de grãos do
mundo: papel da EMBRAPA
• Domínio de exploração de
petróleo de águas
profundas: Petrobrás
• Produção de aviões:
EMBRAER
• Oitava economia mundial
• ~1% das exportações
mundiais baseada em
commodities
 Evolução dos Resumos Apresentados no
Simpósio Brasileiro de Plantas Medicinais
1600 1.520

1400 1.294

1200 Número de Resumos

1000 863
759 766
800
596 604
600 531

377
400 296
235
166
200 38 67
121 106

0
00

02

04

06

08

10
80

82

84

86

88

90

92

94

96

98
20

20

20

20

20

20
Ano
 Brazilian Total of Published Full
Papers on Plants. 1984-2004
1600
1.431
1400
Number of Paper

1200
981
1000

800
622
600
378
400
252

200
24 34
0

986 989 992 995 998 001 004

- 1 - 1 - 1 - 1 - 1 - 2 - 2
4 7 0 3 6 9 2
1 98 1 98 1 99 1 99 1 99 1 99 2 00

Year
Source: Web of Science. Calixto, JEP 2005
 Brazilian Total of Published Full
Papers on Plants. 1994-2010
4500 4.250

4000

3500
Number of paper

3000

2500 2.337

2000
1.431
1500
981
1000
622
378
500 252
24 34
0

986 989 992 995 998 001 004 007 010

- 1 - 1 - 1 - 1 - 1 - 2 - 2 - 2 - 2
4 7 0 3 6 9 2 5 8
1 98 1 98 1 99 1 99 1 99 1 99 2 00 2 00 2 00

Year
Source: Web of Science. Junho 2010 Calixto, JEP 2005
Pedidos de Patentes das Maiores Empresas e
Universidades Brasileiras - 2008

Empresas Universidades
1992 130 1992 23
1993 123 26
1994 106 1994 17
1995 91 15
1996 151 1996 23
1997 147 66
1998 106 1998 45
1999 85 51
2000 87 2000 87
2001 96 64
2002 100 2002 165
2003 110 168
2004 144 2004 168
2005 142 188
2006 152 2006 188
2007 97 246
2008 84 2008 169

0 50 100 150 200 0 100 200 300

As 10 Empresas e as 10 Universidades Que Mais
Solicitaram Patentes no INPI em 2008

Empresas Universidades
Petrobrás 1.113 Unicamp 591
Usiminas 466 USP 415
Vale 365 UFMG 259
CSN 361 UFRJ 208
Embrapa 216
Fiocruz 106
Tigre 208
Unesp 81
Duratex 183
UFRGS 80
Cosipa 134
Grendene 107
UFPR 64

Natura 91 UNB 49
UFPE 48
0 500 1000 1500
0 200 400 600 800
 Dificuldades Para Realizar Estudos Pré-clínicos
no Brasil
• Falta de biotérios de qualidade;
• Poucos grupos investigam o mecanismo de ação do extrato/composto;
• Ausência de laboratórios que trabalham em BPL;
• A grande maioria dos laboratórios trabalha com alunos de pós-graduação;
• Burocracia para realizar parcerias com indústrias e manter prazos dos
contratos.

• Dificuldades para importação de insumos para a pesquisa.

 OPORTUNIDADES EM DESENVOLVER
PRODUTOS DA BIODIVERSIDADE
• Existência de leis regulatórias (RDC 48/2004)
• Aprovação da lei de patentes
• Crescimento das parcerias entre universidade-
empresa
• Crescimentos dos grupos de pesquisas pre-clínicas e
clínicas no Brasil
• Mercado de fitomedicamento em crescimento
• Aceitação dos fitomedicamentos pela classe médica e
pela polulação em geral.
• Existência de Financiamento por parte do governo
(CNPq, FINEP, BNDES, FAPs)
 DESAFIOS EM DESENVOLVER PRODUTOS DA
BIODIVERSIDADE

• Dificuldades para domesticação e cultivo de plantas

medicinais em larga escala.
• Necessidade de aprimorar técnicas fitoquímicas de
alta precisão para padronização de extratos e
estudos de farmacocinética.
• Poucos grupos capacitados para realização de estudos
toxicológicos, farmacocinética e interação
medicamentosa de fitomedicamentos.
• Burocracia ainda elevada na interação universidade-
empresa.
• Grandes dificuldades na obtenção de licença por
parte do MMA (repartição de benefício).
• Lei de patente restritiva para produtos da
biodiversidade
Desenvolvimento de Novos
Medicamentos