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Vol. 25 / Núm 1/ Enero-Marzo 2006: 39-49
RESUMEN ABSTRACT
El correcto movimiento y posicionamiento celular son ele- Correct cell movement and positioning are central elements
mentos claves en el desarrollo, determinantes tanto en situacio- in development, and influence both normal physiology and dise-
nes fisiológicas como patológicas. Probablemente sea en el siste- ase states. Cell movement has probably been studied most exten-
ma inmunológico donde más extensamente se han estudiado los sively in the immune system, where many aspects of the immu-
procesos de migración celular, ya que muchos aspectos de la res- ne response are closely related to coordination of leukocyte traf-
puesta inmune están directamente relacionados con la regulación ficking. Leukocyte migration is thus a highly regulated process
del tráfico leucocitario. La migración de leucocitos es un proceso that implicates many molecules and receptors. In this review
altamente coordinado en el que participan muchas moléculas y we focus our attention on chemokines, classical chemoattrac-
sus correspondientes receptores. En esta revisión, nos centramos tant molecules and on opioids, molecules that usually act on the
principalmente en las quimiocinas, moléculas con capacidad qui- nervous system but that also affect immune cells and modulate
mioatrayente, y en los opioides, ya que, aunque normalmente su their movement. The final immune response is a very dynamic
actividad se ha considerado restringida al sistema nervioso, tam- process that depends on the amount of a variety of different appa-
bién afectan a las células inmunes y modulan su movilidad. La rently unrelated molecules and on the presence at the cell mem-
respuesta inmune es un proceso muy dinámico que depende de brane of their corresponding receptors.
la concentración de una gran variedad de moléculas que aparen-
temente pueden no tener ninguna relación así como de la pre- KEY WORDS: Chemokines/ Opioids/ Inflammation/ Cell migra-
sencia de los receptores para esas moléculas en la membrana celu- tion.
lar.
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de adhesión, quimiocinas, citoquinas, metaloproteasas, la superficie de contacto con el endotelio, proceso en el que
etc.(1). Incluso se ha demostrado recientemente que moléculas participan la proteína G de bajo peso molecular Rac-1 y la
como los opioides, cuyo ámbito de actuación parecía fosfatasa DOCK2(11). Los filamentos de F-actina, pasan de
restringido al sistema nervioso, también actúan sobre las un patrón radial simétrico a concentrarse en la zona que va
células del sistema inmunológico y de hecho, interfieren a constituir el frente de avance de la célula, denominado
con los procesos de migración celular(2). «leading edge»(12,13). En el frente de avance se concentran
especialmente receptores de factores quimioatrayentes, lo
EL PROCESO DE MIGRACIÓN LEUCOCITARIA que asigna a esta estructura celular un papel en la detección
En el proceso de extravasación se suceden ordenadamente de gradientes quimiotácticos(7,14,15). El otro extremo de la
una serie de pasos secuenciales: En primer lugar se producen célula, urópodo(16), consiste en una proyección en forma de
interacciones lábiles entre el leucocito y el endotelio vascular pseudópodo y representa una estructura especializada con
que permiten a aquellos disminuir su velocidad y facilita gran movilidad y funciones adhesivas. Los cambios
que puedan establecerse contactos más estables (3). morfológicos conllevan también una redistribución de
Posteriormente, el leucocito comienza a rodar por la superficie moléculas señalizadoras: proteínas G de bajo peso molecular
del endotelio, proceso denominado «rolling». Las moléculas como cdc42 y Rac-1, cinasas como AKT y PAK1 o el fosfatidil
de adhesión que juegan un papel más importante en este inositol trifosfato (PIP3) se localizan en el frente de avance
momento son las selectinas. Estas moléculas están formadas mientras que, por ejemplo RhoA y PTEN se redistribuyen
por una única cadena polipeptídica con una región al urópodo(17,18). La polarización celular alcanza también a
transmembrana, un segmento intracelular corto y una región algunas estructuras celulares como es el caso de las
extracelular de longitud variable por donde interaccionan mitocondrias, que se relocalizan hacia el urópodo en un
con los ligandos. Las células endoteliales expresan selectinas proceso que puede estar relacionado con la producción
tipo –E y tipo –P y los leucocitos selectinas-L(4). Para que se de ATP necesaria mantener la polarización celular(19).
produzcan los fenómenos de adhesión, las células endoteliales La idea general es que la extravasación de la célula se
van a expresar ligandos para las selectinas presentes en los realiza finalmente siguiendo un gradiente quimioatrayente
leucocitos. Recíprocamente, los leucocitos expresan en su generado por las quimiocinas. El gradiente quimioatrayente
membrana los ligandos correspondientes para las E-selectinas y la participación de proteasas hace que los leucocitos
y las P-selectinas. atraviesen el endotelio y se dirijan al sitio de inflamación o
A continuación tiene lugar la adhesión firme de los al lugar que deben ocupar en el órgano linfoide. Recientemente,
leucocitos a la superficie del endotelio, proceso marcado algunos autores han sugerido que la transmigración puede
por la interacción entre moléculas de adhesión y sus receptores ocurrir incluso en ausencia de gradiente quimioatrayente.
denominados integrinas. En esta fase también juegan un En experimentos realizados in vitro se observa que células
papel importante las quimiocinas, proteínas proinflamatorias en ausencia de flujo se mueven sobre el endotelio ignorando
que son liberadas al torrente circulatorio y una vez en la el gradiente quimioatrayente, sin embargo, la sola presencia
luz del vaso son retenidas por glicosaminoglicanos en la de flujo hace que las células atraviesen entre las uniones
superficie endotelial, de este modo son accesibles para del endotelio, aún en ausencia de quimiocinas(20).
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Células B Dendriticas
CCR6 CCL20 CCR1 CCL3,5
CCR5 CCL3-5
CXCR4 CXCL12 Inmaduras CCR6 CCL20
CXCR5 CXCL15 CCR9 CCL25
CXCR7 CXCL11,12
CXCR4 CXCL12
CXCR7 CXCL11,12
Células NK
Maduras CCR7 CCL19,21
CCR1 CCL3,5 CCR9 CCL25
CCR2 CCL2,7,13
CCR4 CCL17,22 CXCR4 CXCL12
CCR5 CCL3-5
CCR7 CCL19,21 Células T CD4+
CCR8 CCL1
Naive CCR7 CCL19,21
CXCR1 CXCL8
CXCR2 CXCL1-3, 5-8 TH1 CCR2
CXCR3 CCL2,7,13
CXCL9-11 CCR5 CCL3-5
CXCR4 CXCL12
CXCR3 CXCL9-11
XCR1 XCL2
CCR2 CCL2,7,13
Monicitos TH2 CCR3 CCL5,7,8,11,13,24,26
CCR4 CCL24
CCR1 CCL3,5 CCR8 CCL1
CCR2 CCL2
CCR5 CCL3-5
Células T CD8+
CXCR4 CXCL12
CXCR7 CXCL11,12 Naive CCR7 CCL19,21
Figure 1. Clasificación de los receptores de quimiocinas y sus ligandos. Se muestran los receptores de quimiocinas, sus ligandos en su nomenclatura moderna y
los tipos celulares donde se expresan dichos receptores.
ninguna vía de señalización que sea activada tras su unión su forma funcional es la oligomérica. No existe una regla
al ligando. En este grupo encontramos a los receptores fija de como estos receptores dimerizan y, de hecho, los
DARC(31), que une quimiocinas tanto de la familia CC como dominios implicados en la dimerización parecen diferir
de la CXC(32), CCX-CKR(33) y D6, que une quimiocinas CC(34,35). según la familia de GPCR a la que pertenezca el receptor y
Aunque todavía existe controversia sobre el papel de estos así encontramos receptores que usan, entre otros, sus dominios
receptores, se postula que ejercen un control sobre la cantidad extracelulares, como es el casos de algunos canales de calcio,
de quimiocinas presentes en un lugar determinado, lo que otros que emplean regiones de los dominios transmembrana,
vendría a traducirse en una optimización de la respuesta como es el caso del receptor β-adrenérgico(39) o incluso
pro- o anti-inflamatoria(36). Así, los ratones deficientes para algunos que, entre otras zonas, utilizan dominios en el
D6 desarrollan psoriasis tras tratamiento con PTA ya que extremo carboxi- terminal, como es el caso del receptor para
no pueden regular la reacción inflamatoria(37). Este mismo el ácido γ-aminobutírico (GABA) (40). Los receptores de
receptor D6 es expresado por fibroblastos fetales en la quimiocinas no son una excepción y de hecho, hay numerosas
placenta, donde juega un importante papel como barrera evidencias que demuestran la existencia no sólo de
protectora de quimioqinas proinflamatorias(38). homodímeros sino también de heterodímeros. En el caso
Aunque clásicamente los GPCRs han sido descritos como del CCR5 se ha demostrado que residuos presentes en las
monómeros, cada vez hay más datos que hacen pensar que regiones transmembrana 1 y 4 constituyen el motivo de
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dimerización(41). La interacción «receptor-receptor» tiene es también activada por las citocinas, moléculas que comparten
una clara relevancia fisiológica. Así en algunos casos el escenario en una multitud de situaciones fisiopatológicas
oligómero formado presenta cambios en la afinidad por sus con las quimiocinas. Mientras que en el caso de las citocinas
ligandos, otras veces se modifica la cinética de los receptores existe una especificad clara entre la citocina y el miembro
en la superficie celular alterando su tráfico intracelular y su de JAK o STAT que resulta activado, hoy todavía no sabemos
internalización(42), e incluso a veces, como ocurre en el caso si ocurre igual en el caso de las quimiocinas. Sin embargo,
de los receptores de quimiocinas, pueden activarse rutas de como ocurre en el caso de las citocinas, un estímulo continuado
señalización diferentes dependiendo de la conformación de con una quimiocina provoca la expresión de miembros de
receptores estabilizada (43). Por todos estos motivos, la la familia SOCS (del inglés «supressors of cytokine signaling»)
dimerización/oligomerización debe ser considerada un que por unión al receptor foforilado en el caso de SOCS3 o
punto de control importante en la regulación de la respuesta a las JAKs si es SOCS1, bloquean su señalización. Esta es
celular inducida por estas moléculas y en este sentido, una prueba evidente de la interferencia existente entre estas
péptidos correspondientes al motivo de dimerización de dos familias de proteínas. Así se ha comprobado que la
CCR5 bloquean su función in vitro e in vivo(41). expresión de SOCS3 mediada por un estímulo continuado
Como ocurre con otros GPCRs(44-47) la unión de la quimiocina con hormona de crecimiento provoca la no funcionalidad
a su receptor estabiliza la conformación dimérica del receptor del receptor de quimiocinas y viceversa(61,62).
y posibilita la activación de la vía JAK/STAT(48-50). La unión Estamos por tanto ante un nuevo mecanismo de regulación
del ligando provoca cambios conformacionales en la estructura de la función de citocinas y quimiocinas que demuestra la
de los dominos transmembrana, que son transmitidos a los complejidad y el fino control al que el sistema inmunológico
intracelulares, lo que permite la unión de las Janus quinasas, está sometido.
su activación por transfosforilación y la fosforilación del
propio receptor. Esto hace que se exponga el motivo presente
en el segundo y tercer bucle intracelular implicado en la REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE:
unión y activación de proteína G(51,52). El intercambio de GDP LOS OPIOIDES
por GTP que se produce en la subunidad α de la proteína G Durante un proceso inflamatorio, además de las proteínas
la hace entonces disociarse de las subunidades βγ(53). El hecho referidas, existen otras muchas moléculas cuyas funciones
de que muchas de las respuestas debidas a quimiocinas en originalmente se han relacionado con otros procesos fisiológicos.
el sistema inmune sean inhibidas con toxina de pertussis Entre ellas se encuentran los opioides y sus receptores,
(PTX), indica que la proteína G implicada es una proteína componentes del sistema nociceptivo encargado de inducir
Gi(28,54,55). Sin embargo, también se ha descrito la implicación analgesia y por lo tanto de modular el dolor, aunque también
de otras proteínas G asociadas a diferentes conformaciones participan en otros procesos biológicos como miosis,
del receptor, por ejemplo, el heterodímero CCR2-CCR5 activa bradicardia, sedación general, hambre, hipotermia,
una proteína Gq/11(50) o a distintos modelos celulares, la insensibilidad y disminución de reflejos(63). Los principales
invasión de células de melanoma en respuesta a SDF-1α grupos de opioides endógenos son: las endomorfinas,
depende de G13(56). Tanto la subunidad α como el dímero encefalinas y dinorfinas, péptidos que resultan del
βγ activan un gran número de moléculas señalizadoras entre procesamiento de tres precursores más largos: pro-endomorfina
las que se incluyen Adenil Ciclasa, la cinasa de fosfoinositidos (64), pro-enkefalina A(65) y pro-dinorfinas(66).
(PI3K), la fosfolipasa Cβ (PLCβ), las proteínas G de bajo peso Los receptores de opioides fueron descritos por primera
molecular, Rac1, RhoA y Cdc42 que conectan directamente vez en el cerebro de mamíferos(67-69). Al igual que los receptores
los receptores con el esqueleto de actina promoviendo cambios de quimiocinas, pertenecen también a la familia de los
en su organización, tirosinas cinasa como c-Src, RGS, cinasas GPCRs. Existen tres tipos principales: MOR (del inglés «μ-
de la familia ERK/MAPK o fosfodiesterasas(51,57-59). Dependiente opioid receptor»), DOR (δ-opioid receptor) y KOR (κ-opioid
de las proteínas G es también la activación de serin-treonin receptor)(70) y uno estructuralmente relacionado, denominado
cinasas de la familia GRK, que fosforilan la región C-terminal receptor de nocipeptina o NOR(71).
de estos receptores y crean sitios de unión para arrestinas. Hoy se sabe que las células del sistema inmune también
La unión de β-arrestina al CCR2 provoca la internalización expresan receptores de opioides. Existen evidencias
de este receptor en vesículas de clatrina, en un proceso en funcionales y moleculares de que son expresados por
el que también participa la GTPasa dinamina(60). neutrófilos, macrófagos, monocitos, linfocitos y células
Especial relevancia tiene la activación de las Janus cinasas dendríticas(72). Pero además, estas células también producen
por parte de las quimiocinas por cuanto la ruta JAK / STAT sus propios ligandos(73). El dolor agudo y el crónico, están
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UNIÓN OPIOIDE-RECEPTOR Y
SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR
Aunque tradicionalmente se ha visto que los receptores
de opioides señalizan vía proteína Gi, también pueden
reclutar otras proteínas G insensibles al tratamiento con
PTx como es el caso de Gz(80), la humana G16 y su homóloga
murina G15(81). En el caso de la Gi, esta activación conduce
a inhibición de Adenilato Ciclasa y a activación de cinasas
como PLC, PKC, PI3K y MAPK(82). Así mismo, se inhiben
canales de Ca2+ celulares, a la vez que se estimulan los
canales de K + por lo que en suma generan una
hiperpolarización de la membrana plasmática. En monocitos,
DPDPE también activa la proteína Gi como paso previo
a la cascada señalizadora que termina en la adhesión
celular, pero en condiciones donde la Gi está inhibida,
por ejemplo tras el tratamiento con PTx, la proteína Gz se
asocia al receptor y posibilita también la activación de la
misma ruta (79). El receptor NOR puede interaccionar
Figure 2. La estimulación del receptor δ-opiáceo (DOR) promueve la adhesión
funcionalmente con las proteínas G insensibles a PTx: Gz,
de monocitos. Mediante técnicas de adhesión estática y adhesión en flujo, se G12, G14 y G16(83).
puede ver como al estimular los monocitos con opioides, estos se adhieren con La activación de DOR en monocitos promueve la
fuerza a la fibronectina. La figura muestra un panel sin estimular (izquierda) disociación de la subunidad βγ de la proteína G, que es
y otro en el que los monocitos se han estimulado 5 min con un compuesto
sintético, DPDPE, agonista específico del DOR (Derecha).
responsable de la activación de la PI3Kγ y por lo tanto de
provocar el aumento en membrana de los niveles de PIP3.
La presencia de PI3P facilita el reclutamiento de mediadores
frecuentemente relacionados con procesos inflamatorios como Vav-1, que actúa promoviendo el intercambio de GDP
que se originan como consecuencia de la destrucción de por GTP en Rac-1 y por lo tanto facilitando la activación de
tejido o de una reactividad autoinmune. Está comprobado esa proteína G de bajo peso molecular. La unión del ligando
que los opioides se pueden acumular en órganos linfoides a DOR también provoca la activación de Src cinasas que
como bazo y timo, y que además alcanzan una alta fosforilan a Vav-1. La activación final de Rac-1 permite la
concentración en los puntos de inflamación(73,74). Los opioides, conexión con el citoesqueleto de actina y el desarrollo de
actuando sobre sus receptores presentes en los leucocitos un fenotipo adhesivo (79) (Fig. 3).
son capaces de participar en la regulación de la respuesta Los receptores de opioides también oligomerizan y
inmune, así modulan la producción de ciertas citocinas, la pueden encontrarse referencias bibliográficas de las formas
producción de anticuerpos y también participan en la monoméricas, diméricas u oligoméricas para MOR(84), DOR(84-
regulación de la actividad fagocítica de macrófagos y 86) y KOR(85). Respecto a la dinámica que rige la oligomerización
neutrófilos(75-77). La morfina, por unión al receptor MOR es de estos receptores, se ha observado para el DOR mediante
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