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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F.

(anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di


Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
FARMACI PER IL TRATTAMENTO
DELLE MALATTIE MENTALI

Riferimenti: Dott.ssa Liantonio, Prof.ssa Conte


FARMACI PSICOTROPI

Trattamento
Antidepressivi dei disturbi affettivi
o dei disturbi dell’umore

Antimaniacali e Trattamento
stabilizzanti dell’umore del disturbo bipolare

Trattamento
Antipsicotici o neurolettici della schizofrenia

Trattamento
Ansiolitici-sedativi dell’ansia e dell’insonnia
FARMACI ANTIPSICOTICI
(NEUROLETTICI
o TRANQUILLANTI
MAGGIORI)
• Convenzionali o tipici

• Non convenzionali o atipici


Psicosi: perdita del contatto con la realtà

Classificazione dei disturbi psicotici maggiori

•Schizofrenia
•Disturbi deliranti persistenti (psicosi paranoide, parafrenia)
•Disturbi psicotici acuti e transitori
•Disturbi schizoaffettivi
•Episodio maniacale
•Disturbo affettivo bipolare
La schizofrenia: aspetti neurobiologici e farmacoterapeutici

La schizofrenia è una sindrome psichiatrica che colpisce circa l’1% della


popolazione (soprattutto maschile); si manifesta nell’adolescenza e può
continuare per tutta la vita dell’individuo come malattia cronica
invalidante o con manifestazioni acute di recrudescenza.

Essa è caratterizzata da:

una sintomatologia positiva che comprende allucinazioni uditive,


olfattive, tattili o visive, deliri, agitazione
una sintomatologia negativa che comprende perdita di interesse
verso gli altri e perdita di iniziativa o senso di godimento, emozioni
affievolite e linguaggio limitato
Iperattività
recettori D2
nelle regioni
subcorticali
Ridotta attivazion
dei recettori D o
ridotta attivazion
dei NMDA?
Eziopatogenesi della schizofrenia

•Componente genetica (geni della trasmissione


glutammatergica e monoaminergica, sviluppo e
plasticità sinaptica)

•Influenze ambientali in soggetti predisposti


geneticamente (infezioni virali materne, consumo
di cannabis)

•Anomalie neurobiologiche nelle regioni corticale,


talamica e ippocampale.
Eziopatogenesi della schizofrenia

Ipotesi dopaminergica
I sintomi positivi della schizofrenia sono dovuti
principalmente ad un’iperattività del sistema
dopaminergico, in modo particolare nella sua componente
mesolimbica a livello postsinaptico.
Evidenze a sostegno di tale ipotesi

● Antidopaminergici Antipsicotici
● Amfetamine peggioramento sintomi schizofrenici

● Nessun aumento dei livelli plasmatici dei metaboliti della


dopamina nei pazienti schizofrenici

Iperfunzione dopaminergica a livello dei recettori post-


sinaptici e non a livello del terminale pre-sinaptico
• L-DOPA aggrava la sintomatologia in pazienti schizofrenici; può
determinare insorgenza di allucinazioni in pazienti parkinsoniani;

• Siosserva un aumento dei livelli di DA nel corpo striato e nella


corteccia cerebrale di pazienti schizofrenici (post-mortem);

• Si osserva un aumento dei recettori D2 della DA a livello limbico e


striatale nel cervello degli schizofrenici (post-mortem)

• Studi PET in vivo mostrano, seppure con una certa variabilità, un


aumento dei recettori D2 nel cervello degli schizofrenici e un
aumento del rilascio di DA in risposta all’apomorfina, rispetto ai
controlli
Le funzioni delle vie dopaminergiche si possono suddividere in:

Controllo motorio

Effetti comportamentali:
emozione, memoria, dipendenza

Controllo endocrino:
secrezione prolattina

La schizofrenia è un disordine emozionale ed affettivo, non del movimento!


Alterazioni funzione dopaminergica e sintomi psicosi
D1-like (D1 & D5): accoppiati a proteine Gs stimolatorie
D2-like (D2, D3, D4): accoppiati a proteine Gi inibitorie
Recettori D1 e D2
Sono presenti al livello post sinaptico nella substanzia nigria,
striato e ipofisi e sistema limbico

I recettori D1 e D2 sono coinvolti nella modulazione dei sistemi


psicomotori (striato)

Nella schizofrenia, l’attivazione di tali recettori determina


allucinazioni, delusione, paranoia (sintomi positivi)

Recettori D3 e D4
Sono concentrati nel sistema limbico e corteccia frontale deputati
al controllo della cognizione e delle emozioni. Sono downregolati
nella schizofrenia.
Zone principalmente coinvolte nell’origine dei
sintomi negativi della schizofrenia (Ipotesi di
Sokoloff)
Recettori dopaminergici
Eziopatogenesi della schizofrenia
Ipotesi interazione glutammato-dopamina
Si ritiene che la schizofrenia coinvolga anomalie congiunte
della trasmissione glutamatergica e dopaminergica nella
regione limbica e nella corteccia prefrontale, aree deputate
alla percezione, memoria emotiva e fase iniziale del
comportamento

La visione attuale è che ci sia una ridotta attività della


trasmissione glutamatergica mediata dal recettore NMDA
che porta ad una disfunzione dell’attività dopaminergica
nei corpi cellulari subcorticali con iperfunzione
dopaminergica nelle aree mesolimbiche a livello post-
sinaptico
Prove a favore dell’ipotesi glutamatergica e
dopaminergica della schizofrenia

•il rilascio di DA indotto da amfetamina è maggiore nei soggetti


schizofrenici e in individui normali scatena una sindrome acuta simile
ad un episodio di schizofrenia

•l’accumulo striatale di DA è più elevato in soggetti schizofrenici

•le azioni antipsicotiche di farmaci sono ottenute mediante blocco D2

•l’aumentata stimolazione dei D2 (apomorfina e bromocriptina)


peggiora i sintomi positivi

•gli antagonisti dei recettori NMDA (ketamina e fenciclidina) causano


sintomi positivi e negativi simili a quelli della schizofrenia

•gli agonisti NMDA, come la glicina, migliorano i sintomi

•Nei cervelli di pazienti schizofrenici post mortem le conc e la densità


di recettori di Glu sono ridotte
Eziopatogenesi della schizofrenia

Disfunzione di altri sistemi neurotrasmettitoriali


• Sistema serotoninergico

La serotonina (mediante interazione con i recettori 5-HT1, 5-HT2 e


5-HT3) inibisce il firing dei neuroni dopaminergici a livello striatale
e mesolimbico
Farmaci antipsicotici bloccano i recettori 5HT2A

• Sistema noradrenergico e GABAergico

• Cotrasmettitori e neuropepitidi (la colecistochinina è localizzata nei


neuroni dopaminergici del sistema mesolimbico)
Fisiopatologia Profilo farmacologico
Schizofrenia Antipsicotici

Passato Aumentata attività Antagonisti recettore D2


dopaminergica

Presente Rinnovato interesse Antagonisti misti 5-HT2/D2


ruolo serotonina (5-HT)

Futuro Disequilibrio nelle vie Antagonisti più selettivi


corticali e Agonisti/antagonisti
nell’integrazione tra Analoghi neuropeptidi
corteccia e mesencefalo
con il coinvolgimento di
numerosi
neurotrasmettitori
Farmaci antipsicotici

• tipici o convenzionali

• atipici o non convenzionali

Si differenziano per:

• Profilo recettoriale
• Effetti collaterali extrapiramidali
• Efficacia nei pazienti resistenti al trattamento
• Efficacia contro i sintomi negativi
Farmaci antipsicotici

• Alleviano i sintomi della schizofrenia e della mania

• aiutano a prevenire le recidive

• non guariscono la malattia

• controllano prevalentemente i sintomi positivi (effetto


allucinolitico, deliriolitico) ma non i negativi

• il 30% dei pazienti risponde scarsamente (polimorfismi


genetici?)

• hanno un notevole carico di effetti collaterali


antipsicotici convenzionali. Strutture chimiche

• Alta affinità per i recettori D2


(maggiori effetti extrapiramidali)
• minore blocco recettori 5HT2A e
5HT2C

antipsicotici non convenzionali.

• Affinità relativamente bassa per i


recettori D2 (minori effetti
extrapiramidali)
• Blocco recettori 5HT2A (maggiore
efficacia sintomi negativi)
Farmaci antipsicotici
ANTIPSICOTICI convenzionali
O NEUROLETTICI
Farmaci Antipsicotici

Caratteristiche farmacologiche fondamentali:

● capacità di migliorare il decorso delle psicosi schizofreniche

● possibilità di provocare Disturbi Extrapiramidali o Parkinsonismo


iatrogeno

Effetti dovuti allo stesso meccanismo biochimico :

INIBIZIONE DELLA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA A LIVELLO DEL SNC

Blocco di recettori dopaminergici D2 a livello di:

 SISTEMA MESOLIMBICO  effetti


terapeutici

 NIGRO-STRIATALE  effetti collaterali

 IPOTALAMICO effetti di tipo endocrino


Meccanismo ANTIPSICOTICI
d’azione O NEUROLETTICI

Tutti i farmaci Antipsicotici atipici,


Inibizione della
bloccano i clozapina
trasmissione
recettori della dopaminergica
dopamina D2 a livello del SNC

La maggior parte dei farmaci blocca anche il recettore 5HT2.


Meccanismo d’azione
L’antagonismo dei recettori D2 è correlato all’effetto terapeutico:
l’efficacia clinica è consistente con un blocco dell’80% (eccezione
clozapina)

Riduzione dell’effetto inibitorio dei recettori D2-like, con aumento


iniziale del firing neuroni dopaminergici e successivo “blocco da
depolarizzazione”
L’antagonismo dei recettori D1 non è correlato all’effetto
terapeutico
Potenza di alcuni farmaci antipsicotici nei
confronti dei recettori per diversi neurotrasmettitori

Minore è la Ki maggiore è l’effetto.


L’antagonismo a livello dei recettori 5HT2A contribuisce ad alleviare i
sintomi negativi e i disturbi cognitivi.
Effetti collaterali
I farmaci antipsicotici bloccano non solo i recettori dopaminergici,
ma anche quelli adrenergici, colinergici e istaminergici

- - -

azione alfalitica  ipotensione

azione anticolinergica
BASSE DOSI (secchezza delle fauci, stitichezza, vista ofuscata)
ALTE DOSI (riduzione sintomi extrapiramidali)
Effetti collaterali
•Sistema nervoso autonomo
Perdita dell’accomodazione,
ritenzione urinaria BLOCCO DEI RECETTORI
bocca secca, stipsi MUSCARINICI

Ipotensione ortostatica
Congestione nasale BLOCCO DEI RECETTORI
a-ADRENERGICI
mancanza di eiaculazione

•Sistema endocrino
amenorrea, galattorea BLOCCO DEI RECETTORI
infertilità ed impotenza DOPAMINERGICI (vie ipotalamiche)

•Sistema nervoso centrale BLOCCO DEI RECETTORI


Sedazione 5HT e H1

Parkinsonismo, BLOCCO DEI RECETTORI


Acatisia, distonia DOPAMINERGICI (vie nigrostriatali)
SUPERSENSITIVITA’ DEI RECETTORI
discinesia tardiva (dopo mesi o anni) DOPAMINERGICI o ECCITOTOSSICITA’ (?)

stato tossico confusionale BLOCCO DEI RECETTORI


MUSCARINICI
Effetti anti-dopaminergici dei farmaci antipsicotici
Effetti collaterali
Farmacocinetica

epatico
Variabili che influenzano la farmacocinetica
Range di dosi per il trattamento acuto e cronico
Indicazioni terapeutiche degli antipsicotici

•Sindromi schizofreniche
Episodi acuti
Forme croniche

•Sindromi schizoaffettive

•Fase maniacale delle sindromi bipolari

• Psicosi organiche

• Psicosi associate all’invecchiamento (morbo di Alzheimer)

• Sindrome di Gilles de la Tourette

• Neuroleptoanalgesia

• Emesi, nausea, disturbi motilità tratto gastrointestinale (es.


fenotiazine)
FARMACI ANTIPSICOTICI CONVENZIONALI
IN COMMERCIO

Clorpromazina (Largactil, Prozin, Clorpromazina cloridrato)


Flufenazina (Moditen, Dominans )
Aloperidolo (Haldol, Serenase Aloperidolo, etc)
Levomepromazina (Nozinan)
Periciazina (Neuleptil)
Perfenazina (Mutabon, Trilafon)
Pimozide (Orap)
Promazina (Talofen)
Sulpiride (Championyl, Dobren, Equilid)
Trifluoperazina (Modalina)
Zuclopentixolo (Clopixol)
FARMACI ANTIPSICOTICI ATIPICI
IN COMMERCIO

Amisulpride (Deniban, Solian, Sulamid)


Clozapina (Clozapina Chiesi, Clozapina Hexal, Leponex)
Olanzapina (Zyprexa, Ziprexa Velotab)
Quetiapina (Seroquel)
Risperidone (Belivon, Risperdal, Risperidone, etc)
Aripiprazolo (Abilify)
Interazioni Serotonina-Dopamina

APDs = antipsycothic drugs


EPS = extra piramidal signs
Interazioni Serotonina-Glutammato-Dopamina
FARMACI ANTIMANIACALI
E
STABILIZZANTI
DELL’UMORE
Mania e disturbo bipolare: basi biologiche

•La mania è caratterizzata da un aumento dell’umore che si


manifesta in maniera isolata (mania unipolare) o più comunemente
intervallata con episodi di depressione (disturbo bipolare o
sindrome maniaco-depressiva).

•La mania lieve è detta ipomania.

•Quando gli sbalzi d’umore sono meno pronunciati si parla di


ciclotimia.

•La mania si manifesta gradualmente o improvvisamente con una


gravità che varia dall’euforia lieve, all’aumento di attivazione e
socialità, fino a idee grandiose e comportamenti imbarazzanti.
Mania e disturbo bipolare: basi biologiche

•La mania e il disturbo bipolare hanno una forte componente


genetica che causa un’alterata espressione di proteine critiche
per la funzione neuronale.

•Una riduzione del BDNF con alterazione delle via di trasduzione


del segnale da questo regolate, può essere alla base del disturbo
bipolare.

•Nel disturbo bipolare esiste una aumentata attività dei


neurotrasmettitori monoaminici (serotonina e dopamina) e
ridotta trasmissione colinergica e GABAergica.

•I cambiamenti nella regolazione dei neurotrasmettitori causano


una disorganizzazione funzionale dei neuroni della corteccia
prefrontale, della corteccia visiva associativa e dei circuiti
limbici.
Farmaci antimaniacali e stabilizzanti dell’umore

● Litio

Carbamazepina, acido valproico

● Farmaci antiepilettici: hanno meno effetti collaterali!

Lamotrigina, topiramato, gabapentina

● alcuni antipsicotici atipici, olanzapina, risperidone,


quetiapina, aripiprazolo
Litio E’ un catione monovalente appartenente al gruppo
dei metalli alcalini cui appartengono il sodio, il
potassio, il rubidio e il cesio e viene utilizzato in
terapia sotto forma di litio carbonato

Meccanismo d’azione

L’esatto meccanismo d’azione del Li+ come stabilizzante dell’umore


rimane attualmente sconosciuto, sebbene siano state caratterizzate
numerose azioni a livello cellulare

Effetti elettrofisiologici

Effetti sulla trasduzione del segnale

Effetti neuroprotettivi
Effetti elettrofisiologici

Pur essendo in grado di sostituire il Na+ nel sostenere il singolo


potenziale d’azione in una cellula nervosa, il Li+ non costituisce un
substrato ideale per la pompa Na+/K+-ATPasi

Il Li+ tende ad accumularsi nella cellula molto più del Na+

Parziale perdita di K+ intracellulare e


depolarizzazione della cellula
Effetti modulatori sulla trasduzione del segnale

Alterazione rilascio neurotrasmettit


 noradrenalina, dopamina
Interferenza con  serotonina
l’attività delle proteine G
(è favorito lo stato
eterotrimerico meno
attivo) e riduzione cAMP

Inibizione della via


dei fosfatidil
inositoli:  IP3
Diminuzione della
funzionalità di protein
chinasi
Effetti neuroprotettivi: riduce l’apoptosi

Incremento dell’espressione della


proteina antiapoptotica Bcl-2 (B-cell
lymphocyte protein-2)

N-acetyl-
aspartate Effetto
neurotrofico e
neuroprotettivo

Inibizione della glicogeno sintasi chinasi 3b (GSK-3b)


che regola l’attivazione di fattori di trascrizione
proapoptotici
Usi terapeutici e parametri farmacocinetici

Per la maggior parte dei pazienti che soffrono di disturbo


bipolare, il trattamento con sali di litio rappresenta la scelta
d’elezione.
Finestra terapeutica stretta e lunga durata d’azione.

Monitorare conc plasmatica perché si accumula


Effetti collaterali

Debolezza
● Disturbi di natura neurologica muscolare, atassia,
tremore
● Aumento transitorio
dell’escrezione di Aritmie e ipotensione
idrossicorticosteroidi, Na+, K+
e acqua

● Sensibilità ridotta del tubulo Poliuria


distale all’ormone antidiuretico
(ADH)

● Interferenza con la Compromissione


iodurazione della tiroxina a della funzione tiroidea
lungo termine
Farmaci antiepilettici
Meccanismo d’azione

Gli anticonvulsivanti:

•Facilitano la trasmissione GABAergica


•Inibiscono la trasmissione Glutamatergica
•Attivano geni anti-apoptotici neuroprotettivi
•Stimolano la neurogenesi ippocampale.
Acido valproico, carbamazepina
Meccanismo d’azione

● Bloccante dei canali al sodio e calcio T


Acido valproico
● Inibitore della GABA-transaminasi

Carbamazepina ● Bloccante dei canali al sodio

Effetto di stabilizzanti dell’umore è legato a meccanismi complessi a


lungo termine a livello cellulare:
•Modulazione dei meccanismi di trasduzione dei segnali:
proteine G
proteine chinasi
•Interazione con meccanismi neurotrofici e neuroprotettivi (riduzione
apoptosi)
CBZ
VPA

VPA

VPA
Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato
Meccanismo d’azione
● Bloccante dei canali al Na+, al Ca2+ voltaggio-dipendenti

Lamotrigina ● Antagonista dei recettori per il glutammato (kainato)

● Inibitore rilascio del glutammato

● Aumenta la sintesi e il rilascio di GABA


Gabapentina
● Bloccante dei canali al Na+ e al Ca2+ voltaggio-dipendenti

● Antagonista dei recettori per il glutammato (AMPA, kainato)


Topiramato ● Inibitore rilascio del glutammato
● Potenziatore dell’attività gabaergica
Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato

 Trasmissione Glutammatergica  Trasmissione GABAergica

Effetto neuroprotettivo Effetto ansiolitico