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La región clases
Localización genómica
El análisis comparativo de la organización de la región MHC entre especies muy alejadas ha revelado la presencia de
reorganizaciones dentro de la región específicas de cada línea evolutiva y cambios en la complejidad de los genes.
La estructura de la región MHC se conoce al menos en siete especies de mamíferos euterios (placentarios), dos de
aves, cinco peces teleósteos y en los tiburones. Hay grandes diferencias en la organización de la región MHC entre
los mamíferos euterios y los no mamíferos. En euterios, la región está ordenada a lo largo del cromosoma en las
regiones clase I-II-III, es muy densa en genes y ocupa una zona extensa. En no mamíferos, la región MHC
generalmente contiene menos genes y las regiones Clase I y II son adyacentes, a excepción de los teleósteos, donde
las dos regiones no están ligadas. De las regiones MHC secuenciadas completamente, la menos compleja es la del
pollo, que contiene sólo 19 genes en 92 kb.[1]
En humanos, los 3,6 Mbp (3.600.000 pares de bases) de la región MHC del cromosoma 6 contiene 140 genes
flanqueados por los marcadores genéticos MOG y COL11A2.[2] La región MHC es la región más densa en genes y
más polimórfica del genoma de los mamíferos, crítica para la inmunidad y para el éxito reproductivo.
La región MHC en los marsupiales Monodelphis doméstica (Didelphimorphia gris de cola corta) está flanqueada por
los mismos marcadores, comprende 3.95 Mb y contiene 114 genes, 87 compartidos con los humanos.[1] La
comparación entre la región MHC de humanos y marsupiales ha permitido analizar la evolución de este conjunto de
genes, ya que los marsupiales se encuentran entre los euterios y los vertebrados no mamíferos, separados por 200
millones de años. Así, se ha identificado que los marsupiales presentan una región MHC similar a la de mamíferos
en tamaño y complejidad, pero también presenta características de organización similares a la región MHC de los no
mamíferos, lo que revela una probable organización ancestral de esta región.
La región MHC está dividida en 3 subgrupos de genes:
Complejo mayor de histocompatibilidad 2
MHC Clase-I
En euterios, la región Clase-I contiene un conjunto de genes cuya
presencia y orden está conservada entre especies. Estas moléculas
se expresan en todas las células humanas, excepto en los glóbulos
rojos, las células germinales, las células de los embriones
pre-implantación y el sincitiotrofoblasto (tejido embrionario, no
presente en la vida extrauterina: más detalles... [3]).[4] Algunas
células, como las neuronas, los monocitos y los hepatocitos,
presentan niveles bajos de moléculas MHC-I (menos de 103 por
célula: ver datos [5]).[6]
MHC Clase-II
Estos genes codifican glicoproteinas con estructura de inmunoglobulina, pero
en este caso el complejo funcional está formado por dos cadenas, una α y
una β (cada una de ellas con dos dominios, α1 y α2, β1 y β2). Cada una de
las cadenas está unida a la membrana por una región transmembrana, y ambas
cadenas están enfrentadas, con los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior
celular.[7]
MHC Clase-III
Esta clase contiene genes que codifican varias proteinas secretadas que desempeñan funciones inmunitarias:
componentes del sistema del complemento (como C2, C4 y factor B) y moléculas relacionadas con la inflamación
(citoquinas como TNF-α, LTA, LTB) o proteínas de choque térmico (hsp).
La Clase-III tiene una función completamente diferente que las clases- I y II, pero se sitúa entre los otros dos en el
brazo corto del cromosoma 6 humano, por lo que son frecuentemente descritos en conjunto.
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El juego de alelos presente en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC. En humanos, cada alelo HLA recibe
un número. Por ejemplo, para un individuo dado, su haplotipo puede ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc... Cada
individuo heterocigoto tendrá dos haplotipos MHC, uno en cada cromosoma (uno de origen paterno y otro de origen
materno).
Los genes MHC son enormemente polimórficos, lo que significa que existen muchos alelos diferentes en los
diferentes individuos de la población. El polimorfismo es tan grande que en una población mixta (no endogámica) no
existen dos individuos que tengan exactamente el mismo juego de genes y moléculas MHC, excepto los gemelos
idénticos.
Las regiones polimórficas de cada alelo se encuentran en la zona de contacto con el péptido que va a presentar al
linfocito. Por esta razón, la zona de contacto de cada alelo de molécula MHC es muy variable, ya que los residuos
polimórficos del MHC forman hendiduras específicas en las que las que sólo pueden introducirse cierto tipo de
residuo del péptido, lo cual impone un modo de unión muy preciso entre el péptido y la molécula MHC. Esto implica
que cada variante de molécula MHC podrá unir específicamente sólo aquellos péptidos que encajen adecuadamente
en la hendidura de la molécula MHC, que es variable para cada alelo. De esta manera, las moléculas de MHC tienen
una especificidad amplia para la unión de péptidos, puesto que cada molécula de MHC puede unir muchos, pero no
todos los tipos de péptidos posibles. Esta es una característica esencial de las moléculas MHC: en un individuo
concreto, bastan unas pocas moléculas diferentes para poder presentar una vasta variedad de péptidos.
Por otro lado, dentro de una población, la existencia de múltiples alelos asegura que siempre habrá algún individuo
que posea una molécula de MHC capaz de cargar el péptido adecuado para reconocer un microbio concreto.La
evolución del polimorfismo de MHC asegura que una población será capaz de defenderse frente a la enorme
diversidad de microbios existentes, y que no sucumbirá ante la presencia de un nuevo patógeno o un patógeno
mutado, porque al menos algunos individuos serán capaces de desarrollar una respuesta inmune adecuada para
vencer al patógeno. Las variaciones en las secuencias de MHC (responsables del polimorfismo) resultan de la
herencia de diferentes moléculas MHC, y no son inducidas por recombinación, como ocurre con los receptores de los
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antígenos.
Composición del complejo estable Cadenas polimórficas α y β, péptido unido a Cadena polimórfica α y microglobulina β2, péptido
péptido-MHC ambas unido a cadena α
Tipos de células presentadoras de Células dendríticas, fagocitos mononucleares, Casi todas las células nucleadas
antígenos (APC) linfocitos B, algunas células endoteliales,
epitelio del timo
Origen de las proteínas antigénicas Proteínas presentes en endosomas o lisosomas Proteínas citosólicas (en su mayor parte sintetizadas
(en su mayoría internalizadas del medio por la célula; pueden entrar también del exterior
extracelular) mediante fagosomas)
Enzimas responsables de la generación Proteasas de los endosomas y lisosomas (como El proteasoma citosólico
de péptidos la catepsina)
Sitio de carga del péptido sobre la Compartimento vesicular especializado Retículo endoplásmico
molécula MHC
Moléculas implicadas en el transporte Cadena invariante, DM TAP (transporter associated with antigen
de los péptidos y carga sobre las processing)
moléculas MHC
Los linfocitos T de un individuo concreto presentan una propiedad denominada restricción MHC: sólo pueden
detectar un antígeno si éste viene presentado por una molécula MHC del mismo individuo. Esto se debe a que cada
linfocito T tiene una especificidad dual: el receptor del linfocito T (denominado TCR por T cell receptor) reconoce
algunos residuos del péptido y simultáneamente algunos residuos de la molécula MHC que lo presenta. Esta
propiedad es muy importante en el trasplante de órganos, e implica que, durante su desarrollo, los linfocitos T deben
"aprender" a reconocer las moléculas MHC propias del individuo, mediante el proceso complejo de maduración y
selección que tiene lugar en el timo.
Las moléculas MHC sólo pueden presentar péptidos, lo que implica que los linfocitos T, dado que sólo pueden
reconocer un antígeno si viene asociado a una molécula MHC, sólo pueden reaccionar ante antígenos de origen
proteico (procedentes de microbios) y no a otro tipo de compuestos químicos (ni lípidos, ni ácidos nucleicos, ni
azúcares). Cada molécula MHC puede presentar un único péptido cada vez, dado que la hendidura de la molécula
sólo tiene espacio para alojar un péptido. Sin embargo, una molécula MHC dada tiene una especificidad amplia,
porque puede presentar muchos péptidos diferentes (aunque no todos).
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Referencias
[1] Belov, Katherine; Janine E. Deakin, Anthony T. Papenfuss, et. al (March 2006). «Reconstructing an Ancestral Mammalian Immune
Supercomplex from a Marsupial Major Histocompatibility Complex». PLoS Biol 4(3) (e46). doi: 10.1371/journal.pbio.0040046 (http:/ / dx.
doi. org/ 10. 1371/ journal. pbio. 0040046).
[2] MHC Sequencing Consortium (1999). «Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex». Nature 401:
pp. 921–923.
[3] http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ books/ NBK6277/
[4] Comiskey, M.; Warner C.M, Schust D.J. (2000). Landes Bioscience. ed. MHC Molecules of the Preimplantation Embryo and Trophoblast.
Madame Curie Bioscience Database [Internet].. NBK6277.
[5] http:/ / books. google. fr/ books?id=Iaqqg4WDt6MC& pg=PA15& lpg=PA15& dq=mhc+ i+ neurons+ hepatocytes& source=bl&
ots=UpUSxSUV2C& sig=AiK-HdopfGRGGuWJWVB-BfwTaTo& hl=en& ei=3A3BTfbCGYOv8QP6tqXaBQ& sa=X& oi=book_result&
ct=result& resnum=3& ved=0CC4Q6AEwAg#v=onepage& q=mhc%20i%20neurons%20hepatocytes& f=false
[6] Berke, G.; Clark W.R. (2007). «Ch.1 Basic Immunology: A Primer». Killer lymphocytes (2nd edición). Springers. ISBN 9781402065637.
[7] Abbas, A.B.; Lichtman A.H. (2009). «Ch.3 Antigen capture and presentation to lymphocytes». Basic Immunology. Functions and disorders of
the immune system (3rd edición). Saunders (Elsevier). ISBN 978-1-4160-4688-2.
[8] Abbas, A.B.; Lichtman A.H. (2009). «Ch.10 Immune responses against tumors and transplants». Basic Immunology. Functions and disorders
of the immune system (3rd edición). Saunders (Elsevier). ISBN 978-1-4160-4688-2.
Fuentes y contribuyentes del artículo 9
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