El concepto de plasticidad celular se originó a partir de la capacidad de las células madre adultas

para diferenciarse en múltiples tipos de células. La heterogeneidad y la plasticidad son los rasgos
característicos de las células del linaje monocito-macrófago. En respuesta a las señales del medio
local, estas células tienen la capacidad de experimentar un cambio fenotípico / funcional. Además
de cambiar entre estados de polarización, estas células pueden transdiferenciarse en células
endoteliales u otras células in vitro e in vivo. En la revisión actual, nos centramos en la
heterogeneidad y plasticidad de monocitos y macrófagos.

La plasticidad de los macrófagos juega un papel decisivo en la reparación y regeneración de

tejidos. Aquí, discutimos los mecanismos conocidos actuales, incluidas las funciones de las señales
microambientales y los mediadores moleculares, como los ARN no codificantes, subyacentes a la
plasticidad y diferenciación de los macrófagos en la reparación y regeneración de tejidos.

Sistema de fagocitos mononucleares

El sistema de fagocitos mononucleares (MPS), que se origina en las células progenitoras de la

médula ósea, está compuesto de monocitos, macrófagos y células dendríticas (DC), con
superposiciones fenotípicas y funcionales entre estas células. Estas células se diferencian e
ingresan a la circulación sistémica para formar monocitos. y luego se infiltran en los tejidos para
convertirse en macrófagos. Las otras células de la MPS (es decir, DC y macrófagos) también tienen
una notable heterogeneidad relacionada con su origen, fenotipo, localización del tejido, potencial
proliferativo y funciones.

Las células de MPS muestran plasticidad en sus patrones de expresión génica, por lo que la
identificación basada en marcadores de superficie a menudo es un desafío. La activación de las
células de MPS por el factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF) -1 e IL-34 da como
resultado la proliferación y diferenciación estas células. La diferenciación de DC de células madre
hematopoyéticas y células progenitoras puede ocurrir dentro de los tejidos extramedulares.

Origen de monocitos, función y heterogeneidad

Los monocitos corresponden al 10% o 4% de los leucocitos en sangre humana o murina,

respectivamente. Además de desempeñar un papel fundamental en el desarrollo, la homeostasis y
la inflamación, también son responsables de la eliminación de las células apoptóticas y necróticas.
Los monocitos se originan a partir de monoblastos de células madre hematopoyéticas (HSC) que se
diferencian en promonocitos y luego en monocitos maduros. (Figura 1). Falta una comprensión
clara de la heterogeneidad de los monocitos, pero se sugiere que los monocitos maduran en la
sangre y luego son reclutados a los sitios de la lesión. El punto en el que estas células comienzan
su viaje desde la sangre puede definir sus funciones.

En ratones, dos poblaciones de monocitos han sido identificadas y nombradas como monocitos
inflamatorios y patrulleros, dependiendo del tiempo que pasan en la sangre antes de migrar a los
tejidos. El Comité de Nomeclatura de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (Berlín,
Alemania) ha aprobado recientemente Una nueva nomenclatura de monocitos en humanos.

Según este nuevo sistema, la población de monocitos ha sido  dividido en tres subconjuntos: i) la
población principal o clásica de monocitos humanos (90%) con alta CD14 pero sin expresión de
CD16 (CD14 CDCD16); ii) el subconjunto intermedio (CD14þCD16þ), y iii) el subconjunto CD14-
pero alto CD16- o subclásico o no clásico (CD14dimCD16þ) .12 Los subconjuntos de monocitos
humanos clásicos e intermedios que muestran propiedades inflamatorias se denominan
monocitos inflamatorios, mientras que el subconjunto de monocitos no clásicos demuestra rastreo
o comportamiento de patrullaje a lo largo de las paredes de los vasos sanguíneos. Se sabe que
estas células responden a la infección viral. La plasticidad de los monocitos inflamatorios les
permite alterar su fenotipo en función del entorno y / o las respuestas inmunes provocadas
después de la exposición a un patógeno particular.

Aunque controvertidos, se ha informado que los monocitos inflamatorios producen monocitos de

patrulla en la sangre o la médula ósea. Se sabe que un subconjunto raro de monocitos expresa
TIE2, el receptor de angiopoyetinas, y por lo tanto se denomina monocitos que expresan TIE2. Los
subconjuntos de monocitos que expresan TIE2 e intermedios (CD14þCD16þ) de monocitos con
alto potencial angiogénico se han asociado con la regeneración del hígado. Otro ejemplo de
participación de monocitos en la regeneración de tejidos se basa en la observación de que los
osteoclastos de la extremidad de salamandra en regeneración se forman por fusión de monocitos.
Estos estudios sugieren la participación de subconjuntos específicos de monocitos en el proceso
de regeneración de tejidos. Origen DC, función y heterogeneidad Los DC son mediadores
esenciales de las respuestas inmunes innatas y adaptativas. La función y los fenotipos de los
subconjuntos de células dendríticas aún no se han dilucidado. En relación con otras células del
MPS, nuestra comprensión de los mecanismos moleculares que regulan el desarrollo de DC es
limitada. Las CD están compuestas de subconjuntos distintos para los que aún no se han
dilucidado las funciones e interrelaciones precisas. Recientemente se han revisado los avances en
el establecimiento de DC clásicas como un linaje distinto entre las células mieloides y su función in
vivo.

Debido a la rareza relativa y la similitud fenotípica con otras células de la MPS, su papel en la
curación de heridas no está bien descrito. Entre las CD, se ha demostrado que las CD
plasmacitoides, que normalmente no se encuentran en la piel sana, infiltran rápidamente las
heridas de la piel con una cinética rápida, similar a la de los neutrófilos. Queda por evaluar si dicha
infiltración de DC plasmacitoides en las heridas es una ocurrencia general o está asociada con
afecciones como infección. Las CD plasmocitoides, una población rara de células circulantes,
producen altas cantidades de interferones tipo I (IFN) cuando se exponen a infecciones virales.

Origen, funciones y distribución de tejidos en estado estacionario de los macrófagos

Considerados como importantes células efectoras inmunitarias del sistema inmune innato, los
macrófagos no solo proporcionan la defensa inicial contra los microorganismos, sino que también
inician y controlan las respuestas inmunes adaptativas. Ilya Mechnikov, un biólogo ruso-francés,
descubrió en 1884 que ciertos glóbulos blancos engullen y digieren bacterias mediante un proceso
al que se refirió como fagocitosis, y las células se llamaron macrófagos (derivadas de las palabras
griegas makros, big y fagein, comer). Además de participar en la producción de los factores de
crecimiento requeridos, los macrófagos son fundamentales en la reparación, remodelación y
sincronización de las funciones metabólicas de los tejidos. Los macrófagos eliminan eficazmente
los leucocitos polimorfonucleares apoptóticos, un requisito previo para una resolución favorable
de la inflamación, por la eferocitosis (fagocitosis de las células apoptóticas). Una desregulación en
la eferocitosis de macrófagos puede conducir a autoinmunidad y enfermedades inflamatorias
persistentes.

Se creía que los monocitos sanguíneos circulantes eran los precursores exclusivos de los
macrófagos de los tejidos. Los monocitos derivados de la médula ósea se diferencian en
macrófagos en el intestino y la dermis durante la infección aguda y la inflamación. Sin embargo,
los informes indican que los macrófagos en tejidos como el hígado y el bazo se originan a partir de
precursores embrionarios derivados del saco vitelino y se reponen a sí mismos.

Aunque los macrófagos en los tejidos tienen muchas características en común, sin embargo, son
extremadamente heterogéneos en términos de función y expresión del marcador de superficie
(Tabla 1). La ubicación anatómica de los macrófagos dicta su heterogeneidad en términos de su
función. En el tejido adiposo blanco, el número y el estado de activación de los macrófagos
determinan la salud metabólica de los adipocitos, que, a su vez, regulan el metabolismo en el
tejido adiposo blanco a través de la liberación de hormonas llamadas adipocinas.

Los macrófagos presentes en el tejido adiposo marrón son necesarios para permitir la aclimatación
metabólica al frío. Los macrófagos residentes del hígado (alias células de Kupffer) comprenden la
sección más grande de macrófagos de tejido en el cuerpo que aceleran las adaptaciones
metabólicas de los hepatocitos durante la ingesta calórica alta. Los macrófagos alveolares en los
pulmones fagocitan cualquier patógeno potencialmente dañino que se toma del aire durante la
respiración. Curiosamente, la región cervical consiste en fenotipos proinflamatorios de macrófagos
tipo I (M1) y antiinflamatorios o propreparativos de macrófagos tipo II (M2) (discutidos más
adelante), que posiblemente sean responsables de la reparación del tejido materno después del
nacimiento. La mayor presencia de macrófagos M2 durante el trabajo de parto e inmediatamente
después del nacimiento sugiere un papel clave de los macrófagos M2 en la reparación del tejido
materno después del nacimiento. Los macrófagos abundantemente presentes en los tumores se
denominan macrófagos asociados a tumores (TAM). A diferencia de los otros macrófagos
residentes en los tejidos, los TAM representan más de un fenotipo M2. Las TAM similares a M2 en
tumores establecidos respaldan la inmunosupresión inducida por tumores, lo que sugiere un
cambio del fenotipo de macrófagos de M1 durante el inicio del tumor a M2 en tumores
establecidos.

Plasticidad y polarización

Los macrófagos y sus estados de activación se caracterizan por su plasticidad y flexibilidad.

Dependiendo de los estímulos ambientales, los macrófagos tienen una amplia gama de funciones,
especialmente en la modulación de la respuesta inmune innata a través de la liberación de varios
factores. De hecho, algunas de estas actividades de los macrófagos son opuestas. Los diversos
roles (es decir, la naturaleza proinflamatoria o antiinflamatoria de los macrófagos en las
respuestas inmunes) dependen de los estímulos ambientales que inducen a los macrófagos a
adquirir un fenotipo funcional distinto. Aunque los estímulos microambientales y los fenotipos son
diversos, los macrófagos se han clasificado principalmente en dos fenotipos principales sobre la
base de la polarización de células T auxiliares tipo 1 (Th1) / células T auxiliares tipo 2 (Th2), según
la T- literatura celular. Según el concepto Th1 / Th2, las citocinas como IFN-g y el factor de necrosis
tumoral-a (TNF-a), que son secretadas predominantemente por las células Th1, activan
macrófagos a macrófagos M1 activados de forma clásica. Sin embargo, se ha descubierto que las
citocinas Th2 como IL-4 e IL-10 inhiben la activación de los macrófagos, y estos macrófagos se
denominan macrófagos antiinflamatorios M2 (Figura 2). Esencial para las primeras etapas de la
reparación de tejidos, los macrófagos M1 apoyan la destrucción de patógenos y las respuestas Th1
mediadas por IL-12, mientras que los macrófagos M2 reparadores apoyan las funciones efectoras
de los timocitos Th2 y ayudan en las etapas posteriores del proceso de reparación (Figura 3).

Sobre la base del estímulo del microambiente, los macrófagos M2 se subdividen en tres subtipos:
i) M2a es un fenotipo profibrótico y es estimulado por IL-4 o IL-13, ii) M2b es inducido por la
exposición combinada a complejos inmunes y agonistas del receptor Toll-like o del receptor IL-1, y
iii) M2c es estimulado por IL-10, factor de crecimiento transformante (TGF) -b o glucocorticoides y
no solo causa la supresión de la inflamación sino que también promueve la neovascularización. Los
macrófagos microbicidas M1 utilizan óxido nítrico liberado por el aumento de los niveles de óxido
nítrico sintasa inducible. El metabolismo de la arginina es redirigido por los macrófagos M2 para
producir ornitina y poliamina, lo que fomenta el crecimiento celular y conduce a la reparación de
los tejidos.

Los macrófagos son jugadores clave involucrados en el cambio de la fase inflamatoria a la

proliferativa, que decide el destino del sitio de la lesión. Al liberar una amplia gama de factores de
crecimiento y citocinas, los macrófagos reclutan otros tipos de células, como los fibroblastos, que,
una vez activados, organizan la nueva matriz de tejido y promueven la angiogénesis. También se
sabe que los macrófagos modulan la fibrosis y la cicatrización durante el proceso reparador de la
cicatrización de heridas (Figura 3).

Figura 2: La polarización de los macrófagos de un fenotipo M1 proinflamatorio a un fenotipo M2

antiinflamatorio está mediada por un conjunto de factores específicos, que incluyen la eferocitosis
de las células apoptóticas presentes en el sitio de inflamación, citocinas, mediadores de lípidos,
como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) ) y mediadores de
señalización celular c-Jun quinasa N-terminal (JNK), transductor de señal de janus quinasa (JAK) y
activador de transcripción (STAT) y fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). Los miRNA y los ARN largos
no codificantes (lncRNA) también admiten la polarización de macrófagos. Las expresiones de
genes específicos se alteran en la transición de M1 a M2. Los genes regulados hacia arriba se
muestran con puntas de flecha rojas, mientras que los genes regulados hacia abajo se muestran
con puntas de flecha verdes. Arg-1, arginina-1; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; LPS,
lipopolisacáridos; MHC-II, complejo principal de histocompatibilidad clase II; TNF-a, factor de
necrosis tumoral a; Ym-1, quitinasa 3 como 3.

Macrófagos Heridos

Los macrófagos que se infiltran en las heridas a menudo se denominan macrófagos de la herida.
Los estudios realizados para caracterizar los fenotipos de macrófagos de la herida en nuestro y
otros laboratorios sugieren que el estado de polarización de los macrófagos en el sitio de
reparación es altamente dinámico y depende del entorno de la herida.

Por lo tanto, en un momento dado, se espera un continuo de estados de polarización de

macrófagos en el sitio de la herida. Los estudios de inflamación de heridas de ratón han sugerido
que, en una fase temprana, el fenotipo de los macrófagos de la herida muestra en parte las
características de los monocitos originadores. Estas características cambiaron con el tiempo para
presentar un fenotipo que no correspondía al sistema de clasificación establecido (es decir, M1 o
M2). Daley et al informaron que los macrófagos de la herida comparten las características de los
macrófagos activados tanto clásica como alternativamente. La producción de citocinas
proinflamatorias, como TNF-a e IL-6, fue mayor en los macrófagos de la herida del día 1, mientras
que los macrófagos de la herida del día 7 produjeron más TGF-b. El estudio también informó que,
a diferencia de los macrófagos reguladores, los macrófagos de la herida no liberaron IL-10. Esta
observación de IL-10 es discutible porque los estudios de nuestro laboratorio demostraron
claramente la producción de IL-10 por los macrófagos de la herida, con un aumento significativo
en los niveles en una fase tardía de cicatrización versus una fase temprana de cicatrización de
heridas. Nuestro laboratorio proporcionó la primera evidencia sobre el perfil de expresión génica
de los macrófagos de heridas extraídos de heridas humanas crónicas.

El cribado de todo el genoma para las transcripciones que se expresaron diferencialmente en

macrófagos de heridas crónicas en comparación con los macrófagos derivados de monocitos
sanguíneos resultó en la identificación de un conjunto enfocado de 202 conjuntos de sondas
reguladas hacia arriba y 49 reguladas hacia abajo. Estos datos sugieren que los macrófagos de la
herida tienen características únicas en comparación con los macrófagos derivados de monocitos
sanguíneos.

El paradigma de los macrófagos de la herida es único y condujo a un modelo interesante de

clasificación de macrófagos in vivo, propuesto por Mosser y Edwards. De acuerdo con esta
clasificación, en lugar de marcadores fenotípicos, los macrófagos se clasifican en función de las
funciones de defensa del fantasma, curación de heridas y regulación inmunológica. Este método
es útil porque en lugar de dos grupos de macrófagos, este concepto proporciona un continuo de
población de macrófagos en función de su función. El enfoque de clasificación de Mosser y
Edwards es útil para acomodar los macrófagos que comparten los fenotipos de ambas
poblaciones, como en la curación de heridas. Según la literatura actual, los estados de polarización
de los macrófagos se han definido utilizando múltiples terminologías como M1 o clásica y M2 o
alternativa. Estas terminologías son a menudo polémicas y confusas. Para establecer un sistema
de nomenclatura uniforme para los estados de activación de macrófagos, se ha propuesto un
nuevo sistema basado en la fuente, activadores y marcadores asociados con la activación de
macrófagos.

Figura 3 Plasticidad de macrófagos en la reparación de tejidos.

Después de la lesión, el macrófago (Mf) llega al sitio de la lesión desde la circulación sistémica a
través de la diapedesis. En la fase inicial, el medio inflamatorio conduce a los macrófagos hacia la
polarización M1. Los macrófagos M1 poseen potentes propiedades microbicidas y son compatibles
con las respuestas de células T auxiliares tipo 1 mediadas por IL-12, que son esenciales en las
primeras etapas de la cicatrización de heridas. En la fase inflamatoria tardía, el cambio en el
microambiente de la herida y el proceso de eferocitosis (eliminación de células apoptóticas)
conducen a los macrófagos M1 hacia la polarización M2. M2 admite funciones efectoras
relacionadas con células T auxiliares tipo 2 y desempeña un papel más reparador en las etapas
posteriores de la cicatrización de heridas. Los macrófagos juegan un papel importante en la
transición de las heridas de la fase inflamatoria a la resolución o proliferativa, impulsando la
angiogénesis y la producción de matriz. PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF,
factor de crecimiento transformante; TNF, factor de necrosis tumoral; VEGF, factor de crecimiento
endotelial vascular.

¿Pueden los macrófagos cambiar el estado de polarización?

Es discutible si los macrófagos reparadores activados alternativamente que son predominantes en

el sitio de la lesión durante la fase de reparación se derivan de un subconjunto de monocitos
recién reclutados o son el resultado de macrófagos M1 que cambian su fenotipo. Hay tres
hipótesis principales que intentan explicar el fenómeno. Los subconjuntos específicos de
monocitos pueden asumir un fenotipo específico. Por ejemplo, los monocitos Ly6C + se convierten
en macrófagos M1, y los monocitos Ly6C- se convierten en macrófagos M2. Sin embargo, las
observaciones de que las células Ly6C- se diferencian en células M1 y Ly6C + en M2, así como la
diferenciación de M1 en M2, debilitan este argumento. La segunda vista propone que los
monocitos se reclutan como ondas en un tejido durante la respuesta inflamatoria. Los monocitos
reclutados en el tejido en diferentes momentos se encuentran con diferentes señales
microambientales que pueden polarizarlos en fenotipos específicos, dependiendo de la fase
inflamatoria temprana versus tardía. La observación de que los macrófagos M2 se derivan en gran
medida de los macrófagos M1 tampoco es compatible con la segunda vista.

La tercera vista sugiere que, dependiendo de las señales ambientales, los macrófagos pueden
diferenciar de un fenotipo M1 a un M2. Porcheray et al investigaron si la misma población de
macrófagos involucrados en la respuesta inflamatoria cambia a un fenotipo más reparador en la
fase posterior de la curación. Se demostró claramente que el estado de activación de los
macrófagos era rápida y completamente reversible, lo que sugiere que una célula dada puede
participar secuencialmente tanto en la inducción como en la resolución de la inflamación. Los
estudios de nuestro laboratorio también respaldan la tercera visión. Hemos demostrado que la
eferocitosis exitosa y los mediadores moleculares, como miR-21, cambian los macrófagos a un
fenotipo antiinflamatorio que ayuda en la resolución de la inflamación. Tal cambio de un fenotipo
proinflamatorio a un antiinflamatorio se facilitó modificando los niveles de miARN no codificante
intracelular, miR-21 o miR21 proteínas objetivo fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN) y muerte
celular programada 4 (PDCD4). Anteriormente, habíamos demostrado que, en condiciones de
diabetes, una disfunción en la eferocitosis obliga a los macrófagos de la herida a permanecer en
una fase proinflamatoria (M1).

La conversión de macrófagos M1 proinflamatorios en macrófagos antiinflamatorios M2 es

beneficiosa en circunstancias donde se requiere la resolución de la inflamación, como en la
curación de heridas. Sin embargo, en el cáncer, los macrófagos tienden a albergar más de un
fenotipo M2 antiinflamatorio, donde la conversión a un fenotipo M1 podría ayudar a eliminar las
células cancerosas. Se ha informado que el lipopolisacárido (LPS) induce un fenotipo M1 a partir
de un fenotipo M2.

Además, los macrófagos de tipo M2 mediados por tumor pueden reprogramarse en células de tipo
M1 mediante la activación de CD40 usando IFN-g.

Además, los informes han indicado que cuando los macrófagos M2 completamente polarizados
presentan antígeno para las células Th1 en un medio tumoral, esta interacción da como resultado
la repolarización de los macrófagos M2 a M1.
Reprogramación metabólica en plasticidad de macrófagos

Una excelente revisión destacó recientemente la importancia del estado metabólico en la

plasticidad de los macrófagos. Los estudios basados en trazadores que usan glucosa [1,2-13C2]
sugieren que los macrófagos activados son células glucolíticas y que la vía metabólica difiere
claramente en los subconjuntos M1 y M2. En los macrófagos M1, tras la activación, se induce la
glucólisis aeróbica, lo que resulta en una mayor absorción de glucosa. Concomitantemente, se
produce la inducción de una vía de pentosa fosfato. La vía de la pentosa fosfato proporciona
NADPH para la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la atenuación en el cambio
respiratorio mitocondrial, lo que resulta en una producción aumentada de ROS.

Los macrófagos M2, por otro lado, usan oxidación de ácidos grasos. Inducir el metabolismo
oxidativo puede cambiar los macrófagos M1 a un fenotipo M2. La activación de las isoenzimas
fosfofructoquinasa 2 actúa como un interruptor entre los estados metabólicos diferenciales de los
macrófagos M1 y M2. Las diferencias en los estados metabólicos de M1 y M2 son bien aceptadas.
Sin embargo, los mecanismos subyacentes involucrados en el cambio entre estados metabólicos
no se conocen bien.

Mecanismos de polarización y plasticidad de macrófagos

Los macrófagos responden a las señales ambientales (p. Ej., Productos microbianos, células
dañadas y linfocitos activados) con la adquisición de fenotipos funcionales distintos. La plasticidad
de los macrófagos también se extiende a otros tipos de células, porque se ha demostrado que se
transdiferencian a las células endoteliales.

La regulación transcripcional de la polarización de macrófagos (transductor de señal y activador de

la transcripción, factor regulador de interferón y receptor g activado por proliferador de
peroxisomas g) en la activación de la polarización M1 o M2 se ha revisado exhaustivamente. Esta
revisión, por lo tanto, se ha limitado a la discusión sobre nuevos fundamentos mecanicistas de la
polarización. Entre otros reguladores, la fosfolipasa C b2, responsable de catalizar la formación de
inositol 1,4,5 trisfosfato y diacilglicerol a partir de fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato, se ha implicado
en el cambio de macrófagos de fenotipo M1 a M2.

Los macrófagos que carecen de homología src 2 que contienen inositol fosfatasa exhiben niveles
elevados de fosfatidilinositol (3,4,5) - trifosfato, que cambian los macrófagos M1 productores de
óxido nítrico a macrófagos M2 reparadores, lo que sugiere que la homología 2 src que contiene
inositol fosfatasa suprime la producción de macrofasta M2.

Mediadores de señalización celular

La proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc es un factor de transcripción crucial para

la regulación positiva de IL-10 y arginina-1, que están asociadas con el fenotipo M2 y reprimen la
activación de M1. La supresión de dos sitios de unión a proteínas de unión a elementos de
respuesta de AMPc del promotor del gen CCAAT / proteína de unión a potenciador b (C / EBPb)
bloquea la inducción posterior de genes antiinflamatorios asociados con la activación de
macrófagos de tipo M2. Los ratones que llevan el promotor C / EBPb mutado, después de una
lesión muscular, eliminan eficientemente el músculo lesionado de los restos necróticos, pero
muestran defectos graves en la regeneración de la fibra muscular. Esto confirma la persistencia de
macrófagos inflamatorios en los músculos dañados de estos ratones. Curiosamente, el aumento
de la actividad de la proteína quinasa AMP se ha asociado con una disminución del estado
proinflamatorio de los macrófagos. De hecho, los macrófagos knockout de la proteína quinasa a1
de AMP no logran adoptar un fenotipo antiinflamatorio (M2) y muestran un defecto en el
fagocítico actividad.

En las heridas del músculo esquelético, la proteína quinasa fosfatasa (MKP) -1 activada por
mitógeno facilita la transición del fenotipo M1 al M2. Los análisis de expresión génica en MKP-1 /
macrófagos musculares indican que MKP-1 controla la respuesta inflamatoria y el cambio del
fenotipo proinflamatorio precoz al macrófago antiinflamatorio tardío a través de la regulación por
disminución de la proteína quinasa mitogenactivada p38. Los ratones deficientes en MKP-1
muestran una regeneración muscular defectuosa con persistencia de daño y crecimiento
deteriorado de miofibras regenerantes. El fenotipo de tipo salvaje se restaura mediante el
trasplante de médula ósea MKP-1þ / þ.

Una molécula clave de la vía de transducción de señales Akt también contribuye a la polarización
de los macrófagos, dependiendo de su isoforma. La ablación de Akt1 en macrófagos produce un
fenotipo de macrófago M1, y la ablación de Akt2 da como resultado un fenotipo M2. Los ratones
Akt2 / son más resistentes al choque de endotoxinas inducido por LPS y a la colitis inducida por
sodiume sulfato de dextrano que los ratones de tipo salvaje, mientras que la ablación de Akt1 hace
que los ratones sean más sensibles al choque de endotoxinas inducido por LPS. Además, se ha
demostrado que el receptor d'origine nantais (RON) receptor tirosina quinasa conduce la
polarización de los macrófagos a M2. Los ratones knock-out RON son sensibles al desafío LPS. La
señalización de RON disminuye la producción de citocinas proinflamatorias, suprime la óxido
nítrico sintasa y, al mismo tiempo, regula positivamente la arginasa.

La presencia de macrófagos en el sitio de la herida en la fase temprana de curación, caracterizada

por bajos niveles de oxígeno, sugiere un papel de la hipoxia en el fenotipo y la función de los
macrófagos.

De hecho, el factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF) juega un papel crítico en la
adaptación de los macrófagos en el sitio de la lesión. HIF1a y HIF2a se han implicado en los
fenotipos M1 y M2, respectivamente. Tales roles diferenciales de las isoformas de HIF en la
polarización de macrófagos en el sitio de la herida aún no se comprenden claramente.

miARN y ARN no codificantes largos

Los miARN son ARN cortos no codificantes de aproximadamente 21 a 23 nucleótidos de longitud.

La base de datos de miRNAs, miRBase, incluye 30,424 secuencias de miRNA maduras en

diferentes especies (miRBase; Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido;

http://www.mirbase.org, versión de base de datos 20). Los miARN están implicados
principalmente en el silenciamiento post-transcripcional de genes. Se unen a las transcripciones de
ARNm objetivo que conducen a la represión o degradación traduccional de las transcripciones de
ARNm. Este emparejamiento entre miRNA y mRNA es generalmente de complementariedad
parcial, lo que resulta en un solo miRNA dirigido a numerosas transcripciones de mRNA. Se predice
que un solo miRNA, en promedio, se dirige a aproximadamente 200 transcripciones de ARNm. Lo
que hace que esta red reguladora sea aún más interesante es la observación de que un solo ARNm
está dirigido por más de un miARN, dependiendo de la longitud de la región de 30 ARNm no
traducida. Estudios recientes, incluidos los de nuestro laboratorio, enfatizan el papel
desempeñado por los miRNA en la regulación de la plasticidad de los macrófagos.

El miRNA let-7c promueve la polarización de macrófagos M2 y suprime la polarización M1. El let-7c

regula a la baja C / EBP-d, un factor transcripcional importante que se requiere para una respuesta
inflamatoria inducida por el receptor 4 de tipo Toll sostenido, que promueve el fenotipo M1.
Similar al papel de let-7c, miR-124 disminuye la polarización M1 y mejora la polarización M2 en los
macrófagos derivados de la médula ósea de ratones. La sobreexpresión de miR-124 reduce la
expresión de los marcadores de superficie CD45, CD11b, F4 / 80, complejo principal de
histocompatibilidad clase II y CD86, pero aumenta la expresión de los marcadores fenotípicos M2
encontrados en la zona inflamatoria 1 (FIZZ1) y arginina-1. Por el contrario, la eliminación de miR-
124 mejora la expresión de los marcadores de superficie CD45 y el complejo principal de
histocompatibilidad clase II en macrófagos derivados de médula ósea.

C / EBP-a se identificó como el mediador del efecto de miR124 sobre la polarización de

macrófagos. Como let-7c y miR-124, miR-223 promueve el destino M2. miR-223 se induce con el
tratamiento con LPS pero se regula negativamente cuando se trata con IL-4. Los macrófagos
deficientes en miR-223 eran hipersensibles a la estimulación con LPS, mientras que dichos
macrófagos exhibían respuestas retardadas a IL-4 en comparación con los controles. La
polarización fue mediada a través de Pknox1, un gen proinflamatorio que se identificó en estos
estudios como un objetivo de miR-223. Nuestro grupo ha informado que miR-21 permite una
resolución eficiente de la inflamación en los macrófagos posteriores a la autocitosis. Especulamos
que tal resolución de inflamación conducirá a los macrófagos hacia el fenotipo M2 a través de las
vías PTENeNF-kB y PDCD4eactivator protein 1.

Además de los pequeños ARN no codificantes, los ARN largos no codificantes (lncRNA) también
están surgiendo como factores que podrían influir en la plasticidad de los macrófagos. Aunque
falta evidencia directa de los lncRNA en la determinación del destino de los macrófagos, su
influencia en el proceso no puede descartarse sobre la base de los próximos informes. La
sobreexpresión de lncRNA E330013P06 en macrófagos indujo genes proinflamatorios y mejoró las
respuestas a las señales inflamatorias. De manera similar, los estudios con linc1992 demostraron
que este lncRNA forma una ribonucleoproteína nuclear heterogénea L que puede regular la
transcripción del gen TNF-a al unirse a su promotor. La caída de linc1992 causó la desregulación
del TNF-a durante el acto innato

Mediadores de lípidos

El papel de las moléculas de lípidos y lipoproteínas agrega un elemento novedoso a la regulación

de la polarización de los macrófagos. La lipoproteína de baja densidad oxidada regula el perfil de
expresión génica de los macrófagos M1 y M2 derivados de monocitos humanos cultivados. El
análisis de la red molecular mostró que la mayoría de las moléculas en los macrófagos M1
oxidados inducidos por lipoproteína de baja densidad están relacionadas directa o indirectamente
con TGF-b1.
Además, está bien documentado que los mediadores químicos biosintetizados a partir del ácido
araquidónico, que incluyen prostaglandinas y leucotrienos B4, están involucrados en la activación
de la fase inicial de la diapedesis. Las moléculas de lípidos derivadas de sustratos de ácidos grasos
poliinsaturados u-3 desempeñan múltiples funciones, incluida la estimulación de la eferocitosis de
macrófagos, la producción de IL-10 y la resolución de la inflamación. Resolvin E1, un miembro de
la familia del ácido eicosapentaenoico, promueve la fagocitosis a concentraciones tan bajas como
1 nmol / L. Además, se indujo la generación de ROS mediada por NADPH oxidasa y se indujo la
producción de IL-10.104 La maresina derivada del ácido docosahexaenoico actúa como un cambio
de transición de M1 a M2.

Plasticidad de macrófagos

Transdiferenciación

El objetivo principal de la regeneración de tejidos es reemplazar el tejido lesionado a casi original.

La transdiferenciación (es decir, cambiar a otro tipo de célula) y la reprogramación (es decir, la
inducción para convertirse en células pluripotentes) son procesos críticos del proceso
regenerativo.

Aquí, describimos la importancia de estos procesos en el contexto de la plasticidad de los

macrófagos. La capacidad de los macrófagos para transdiferenciarse en células endoteliales,
células progenitoras endoteliales o células de tipo endotelial tanto in vitro como in vivo ha sido
documentado.

La generación de células progenitoras endoteliales a partir de macrófagos es crucial dado el hecho

de que este aspecto de la plasticidad de los macrófagos podría usarse para estimular la
revascularización de los vasos sanguíneos lesionados en los tejidos isquémicos. También se ha
demostrado que los macrófagos se infiltran en el estroma corneal y se transdiferencian en células
endoteliales linfáticas. Por sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular, los
macrófagos pueden ser estimulados para transdiferenciarse al tipo de célula endotelial. La
pleiotrofina (PTN) expresada por los macrófagos en condiciones isquémicas puede promover la
transdiferenciación de los macrófagos a las células endoteliales tanto in vitro como in vivo. Se ha
demostrado que la transdiferenciación de macrófagos inducida por PTN está regulada a nivel de
transcripción por GATA-2 y GATA-3. La transdiferenciación de los macrófagos a otros linajes
celulares, por lo tanto, no se puede descartar, y los informes en esta dirección nos ayudarán a
comprender la plasticidad de los macrófagos de manera más vívida.

Reprogramación

Aunque los estudios relacionados con la plasticidad funcional de los macrófagos aún se
encuentran en etapas tempranas, se ha realizado un trabajo para alterar el destino de los
macrófagos in vivo en los sitios deseados. Discutido en la sección anterior, PTN puede inducir
transdiferenciación de macrófagos a células endoteliales. Los autores demostraron que, en
condiciones in vivo en ratones, las células monocíticas que expresan PTN se integran en los vasos
sanguíneos. Los macrófagos y TAM infiltrantes de tumores se han descrito como macrófagos
supresores que muestran actividades antiinflamatorias e inmunosupresoras. El suministro in vivo
de IL-12 a sitios tumorales da como resultado la conversión de macrófagos y TAM infiltrantes de
tumor del fenotipo antiinflamatorio al fenotipo proinflamatorio. Los macrófagos tratados con IL-12
secretan IL-15, lo que demuestra su naturaleza antiinflamatoria. El tratamiento con IL-12 podría
alterar la función de estos macrófagos supresores asociados a tumores, reduciendo las actividades
de macrófagos de soporte tumoral. Análisis de macrófagos infiltrantes de tumor y distal

Los TAM revelaron que la IL-12, tanto in vivo como in vitro, indujo una reducción rápida de las
actividades de macrófagos que apoyan el tumor (IL10, proteína quimioatrayente de monocitos,
factor inhibidor de la migración y producción de TGF-b) y un aumento concomitante en la
inflamación proinflamatoria y actividades proinmunogénicas.

Tradicionalmente, se sabe que los macrófagos se derivan de las células mieloides. Sin embargo,
recientemente se ha demostrado que las células pluripotentes inducidas (iPSC) también pueden
producir macrófagos funcionales, como lo demuestra la generación de clones de células iPS
humanas por transferencia de factor de Yamanaka mediada por lentivirus (Oct3 / 4, Sox2, c-Myc, y
Klf4) transgenes en fibroblastos dérmicos, seguido de tratamiento con granulocitos-macrófagos
CSF, macrófagos CSF e IL-4. Aunque las iPSC pueden producir macrófagos, la funcionalidad de los
macrófagos dependerá de la fuente de iPSC. La evidencia fue proporcionada por Jiang et al, que
estudiaron pacientes que padecían enfermedad granulomatosa crónica, un trastorno hereditario
de los macrófagos en el que la NADPH oxidasa es defectuosa en la generación de ROS. En
pacientes con CGD, los macrófagos derivados de iPSCs conservan su función fagocítica pero sufren
una producción comprometida de ROS.

Esta evidencia también apoyó la noción de que los macrófagos originados de iPSC se comportan
de manera similar a los que se originan de las células mieloides.

Perspectivas

Los monocitos y los macrófagos son células versátiles y plásticas, y la función y el fenotipo de estas
células están reguladas por las señales del medio local. Los macrófagos pueden asumir múltiples
fenotipos, dependiendo de las condiciones en la región de interés. Por lo tanto, la polarización de
los macrófagos debe considerarse como un espectro, del cual los estados de activación clásicos y
alternativos representan dos extremos en el estado de polarización de los macrófagos. El entorno
local de un sitio de reparación de tejidos es altamente dinámico y responde a los resultados de
curación progresiva o no curación inútil. Por lo tanto, en el sitio de la lesión tisular, pueden existir
macrófagos en cualquier punto del continuo de estados de polarización de macrófagos. Además,
los monocitos pueden transdiferenciarse a varios tipos de células que influyen en el destino de la
reparación de tejidos. La evidencia actual en esta dirección es escasa, pero sienta las bases para
garantizar una mayor investigación. Dada la versatilidad de los monocitos y macrófagos en el sitio
de la lesión tisular, junto con su profunda influencia en los resultados de la reparación, será de
gran valor terapéutico ganar tracción en las intervenciones destinadas a ajustar el destino de los
macrófagos en el sitio de la lesión tisular