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Universidad de Iberoamérica
Resumen
En este trabajo se desarrolló un proceso de modificación a partir de la molécula del Ibuprofeno, esto con el objetivo de reutilizar
este principio activo e integrarlo a una nueva formulación (protector solar) con el fin de disminuir el impacto que genera el
Ibuprofeno al medioambiente.
Las condiciones experimentales utilizadas para cada reacción, son todas ellas, viables en la industria farmacéutica nacional.
Operaciones unitarias, tales como el, separación de principio activo de excipientes, calentamiento al reflujo, filtración al vacío,
extracción, separación de solventes y agitación mecánica entre otros, se emplearon con éxito en esta investigación.
Se realizó una serie de diferentes análisis de laboratorio, tales como: cromatografía de capa fina, espectroscopía infrarroja,
determinación del punto de fusión, resonancia magnética nuclear de 1H y 13C, con el fin de comprobar que el producto obtenido
era el deseado.
El porcentaje de rendimiento en la extracción y la primera reacción son aceptables, no así la segunda reacción ya que el producto
reducido se presenta en una fase oleosa la cual se adhiere a las paredes, disminuyendo así la cantidad de producto a filtrar y
como efecto de éste decae el porcentaje de rendimiento.
Se realiza con éxito una formulación (protector solar) en la cual se le incorpora el principio activo modificado, ésta se somete a
ensayos de radicación UV para determinar su efectividad de protección.
Abstract
In this work a modification process was developed from the Ibuprofen molecule, this with the aim of reusing this active principle
and integrating it into a new formulation (sunscreen) in order to reduce the impact generated by Ibuprofen on the environment.
The experimental conditions used for each reaction are all viable in the national pharmaceutical industry. Unit operations, such
as excipient active ingredient separation, reflux heating, vacuum filtration, extraction, separation of solvents and mechanical
agitation, among others, were used successfully in this investigation.
A series of different laboratory analyzes were performed, such as: thin layer chromatography, infrared spectroscopy,
determination of the melting point, nuclear magnetic resonance of 1H and 13C, in order to verify that the product obtained was
the desired one.
The percentage of yield in the extraction and the first reaction are acceptable, not the second reaction since the reduced product
appears in an oil phase which adheres to the walls, thus decreasing the amount of product to be filtered and as an effect of this
loses the percentage of yield.
A formulation (sunscreen) is successfully carried out in which the modified active principle is incorporated, this is subjected to UV
radiation tests to determine its protection effectiveness
Introducción
Dolor El dolor fisiológico se inicia en las fibras sensoriales
El dolor es definido como una experiencia sensorial o nociceptoras especializadas de los tejidos periféricos,
emocional desagradable, asociada a daño tisular real o activadas sólo por estímulos nocivos. La afluencia sensorial
potencial, o bien, descrita en términos de tal daño. El dolor generada por los nociceptores, activa las neuronas de la
es, por tanto, subjetivo y existe siempre que un paciente médula espinal que se proyectan al córtex por vía talámica,
diga que algo le duele (1). provocando dolor. La señal del nociceptor, también, activa e
incrementa el reflejo de retirada y la respuesta emocional, ➢ Derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno,
autonómica y neurohumoral (2). ketoprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, oxaprocaina.
Existen diferentes tipos de dolor: ➢ Derivados del ácido acético
▪ Según duración 1. Indolacéticos: indometacina, oximetacina, acemetacina.
▪ Según patogenia 2. Pirrolacéticos: ketorolaco, sulindaco.
▪ Según localización 3. Fenilacéticos: Diclofenaco, aclofenaco, fentiazaco.
▪ Según curso 4. Naftilacético: nabumetona.
▪ Según intensidad ➢ Derivados del ácido enólicos (oxicams): Piroxicam,
tenoxicam, ampiroxicam, pivoxicam, lornoxicam,
Inflamación cinoxicam.
El proceso inflamatorio es la respuesta a un estímulo ➢ Derivados del ácido antranílico (fenamatos): ácido
nocivo. Puede ser desencadenado por una amplia variedad mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico.
de compuestos nocivos (infecciones anticuerpos, lesiones Inhibidores selectivos de la COX-2
físicas). La capacidad para establecer una respuesta ➢ Oxicams: Meloxicam
inflamatoria es esencial para la supervivencia ante los ➢ Sulfoanilida: Nimesulida, posee acciones antioxidantes.
patógenos ambientales y la lesiones. No importa cuál sea el ➢ Indolacéticos: ketorolaco, Coxibs: celecoxib, rofecoxib,
estímulo desencadénate, los síntomas característicos son etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib, parecoxib.
dolor, rubor y tumoración. Efectos adversos general
La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) son los Toxicidad gastrointestinal
principales prostanoides que median la inflamación. • Toxicidad cardiovascular
Incrementan el flujo sanguíneo local, la permeabilidad • Toxicidad hematológica
vascular y la inflamación leucocítica mediante la activación • Toxicidad hepática
de sus respectivos receptores (3). • Toxicidad pulmonar y asma
Fiebre • Toxicidad renal
La fiebre significa que la temperatura corporal aumenta más • Toxicidad sistema nervioso central
allá del intervalo normal y puede deberse a alteraciones del • Efectos en la concepción, embarazo y lactancia (5).
encéfalo o bien, a sustancias tóxicas que inciden en los Farmacocinética del Ibuprofeno
centros termorreguladores. Los pirógenos pueden actuar de • Absorción: 80 % en el tracto gastrointestinal.
manera directa inmediata sobre el centro hipotalámico • Distribución: del 90 y 99 % se une a las proteínas
regulador, si se inyectan dentro del hipotálamo, e plasmáticas.
incrementan el punto de ajuste. La interleucina 1 (IL-1) es • Metabolismo: vía de la oxidación.
una de las citocinas más importantes para provocar fiebre, • Excreción: mayormente por la orina
también denominada pirógeno leucocítico o pirógeno Interacciones
endógeno. La IL-1 se libera a partir de macrófagos (4). • Anticoagulantes
Anti-inflamatorios no esteroideos • Diuréticos
Las drogas analgésicas antipiréticas antiinflamatorias no
• Metotrexato
esteroides (AINES) son un grupo de agentes de estructura
• Ciclosporina (6).
química diferente que tienen como efecto primario inhibir
Tipos de degradación de fármacos
la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la
La causa por la que ocurre la pérdida o merma de la
enzima ciclooxigenasa.
concentración inicial de un fármaco, determinante de la
Clases farmacológicas y fármacos
caducidad del mismo, es debida a múltiples factores que
Inhibidores no selectivos de la COX
afectan su estabilidad y provocan la degradación del
➢ Derivados del ácido salicílico: aspirina, salicilato de
principio activo.
sodio, acetil salicilato de lisina, ácido salicílico, salicilato
Química
de metilo.
• Solvólisis
➢ Derivados del paraaminofenol: paracetamol,
• Oxidación
propacetamol, fenazopiridina.
• Fotólisis
➢ Derivados de las pirazolonas: metamizol,
• Deshidratación
propifenazona, fenilbutazona, oxifenbutazona.
• Racemización
• Incompatibilidades de cáncer de piel. La luz UVB es la principal causa de
Física las quemaduras por el sol, mientras que los rayos
• Polimorfismo UVA penetran en la piel más profundamente, se asocian
• Vaporización con las arrugas, la pérdida de la elasticidad y otros efectos
• Envejecimiento del foto envejecimiento. También agrava los efectos
• Adsorción (7) cancerígenos de los rayos UVB y cada vez más se considera
Contaminación ambiental por fármacos la luz UVA un causante de cáncer de piel (12).
En la última década ha aumentado la medición de residuos Tipos de filtros solares en función de su naturaleza química
farmacéuticos, especialmente en aguas superficiales, pero y de su espectro de absorción:
también en aguas freáticas, el suelo, abonos, biota e incluso • Filtros químicos. Actúan por absorción de la radiación
en el agua potable. Dado que los fármacos se diseñan solar ultravioleta.
específicamente para causar efectos farmacológicos en • Filtros físicos. Actúan por reflexión de la luz.
organismos vivos, no es de extrañar que un número • Filtros órgano-minerales. Son capaces de actuar tanto por
creciente de estudios hayan demostrado que los fármacos absorción,
como por reflexión.
tienen efectos adversos en la flora y la fauna y en la salud Filtros biológicos. Son antioxidantes que evitan la formación
de los ecosistemas. de radicales libres y, por lo tanto, potencian el subsistema
Existen tipos de contaminantes de fármacos como los inmunológico cutáneo (13)
residuos sólidos, líquidos, gaseosos (8). Resultados y Discusión
Desecho de medicamentos vencidos en Costa Rica Las siguientes encuestas fueron aplicadas en las zonas de
Un estudio realizado por la Universidad de las Ciencias Escazú y Upala, donde, para Escazú se entrevistó un total de
Médicas (UCIMED), tras una campaña llamada: “Si venció, las 59 personas, en éste un 79,7% corresponde al género
deséchelo”, determinó que del total de medicamentos femenino y un 20,3% al género masculino, donde los rangos
recolectados (que fue media tonelada), el 80% de esas mayoritarios de edad corresponden a 40,7% de 15-29 años
medicinas acumuladas en las casas, estaba vencido. y 40,7% de 30-44 años. Para el sector de Upala se entrevistó
Además, casi el 60% de las tabletas eran propiedad de la un total de las 49 personas, en ésta un 61,2% corresponde
Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) (9). al género femenino y un 38,8% al género masculino, donde
Procedimientos para el manejo y disposición segura de los rangos mayoritarios de edad conciernen a 46,9% de 15-
medicamentos materias primas y residuos 29 años y 26,5% de 45-59 años. Se logra observar que existe
mayor población adulta para la zona de Upala donde el
Existen diferentes métodos de tratamiento y disposición 38,7% del total corresponde a personas mayores de 45 años
final los cuales son: y en Escazú, apenas presenta un 18,8% de esta misma edad,
• Descomposición química este fenómeno se puede deber a que después de los 45años
• Autoclavado las personas buscan un lugar pacífico para vivir, en cambio
• Devolución al donante, fabricante o titular en Escazú se presenta población más joven (menores de 44
• Encapsulación años), ya que aquí hay mayor oportunidad de conseguir
• Incineración o coprocesamiento empleo y accesibilidad por realizar su finalización en la
• Inertización formación académica.
• Relleno sanitario (10)
PABA
El ácido paraminobenzoico (PABA) es un protector solar que
previene las quemaduras de sol y protege su piel de los
efectos nocivos del sol. El ácido paraaminobenzoico es un
protector solar químico que absorbe los rayos ultravioletas
y la luz solar visible (11).
Protectores solares
Los protectores solares son agentes que ayudan a prevenir
que los rayos ultravioletas (UV) lleguen a la piel. Existen dos
tipos de radiación ultravioleta, los rayos UVA y los rayos
UVB, los cuales causan daños a la piel y aumentan el riesgo
Distribución en Escazú, según la Distribución en Escazú, según el
adherencia del tratamiento por incumplimiento del tratamiento
parte de los pacientes
Lo guardo para
3.4% cuando vuelva a
presentar el
22.0%
malestar
Sí lo cumplo
5.1% Lo desecho
35.6% 54.2%
Lo inicio pero no lo 18.6%
termino
61.0% No lo inicio No lo retiro del
centro de salud
Gráfico 3.Distribución en Escazú, según el incumplimiento
del tratamiento.
38.8%
Lo inicio pero no lo En el gráfico 3 y 4 se observa una similitud de
termino comportamiento en ambas poblaciones, donde la mayoría
61.2%
No lo inicio de las poblaciones guarda su tratamiento para futuras
fechan donde vaya a presentar una misma sintomatología,
poca población retira el tratamiento del centro de salud por
el motivo que seguro ya tienen tratamiento guardado en
sus hogares, mientras que entre un 15-20% de la población
Gráfico 2. Distribución en Upala, según la adherencia del
desecha su tratamiento.
tratamiento por parte de los pacientes.
En esta pregunta, sí se logra observar algo muy notorio
donde se contradicen varios encuestados ya que, si ellos
En el gráfico# 2 en Upala, se observa cómo la mayoría de la
cumplen su debido tratamiento como se indican en las
población cumple con una adherencia al tratamiento que el
gráficas 1 y 2, debería haber una misma proporción en las
médico les ha indicado a tomar, mejorando así su calidad de
respuestas de NA en las gráficas 3 y 4.
vida y los síntomas que estaban presentando en dicho
momento de consulta, así también, previniendo posibles
agravaciones, por lo que esta población a diferencia con la
de Escazú agravan sus síntomas por no seguir una correcta
adherencia de tratamiento.
Distribución en Escazú, según el vencimiento Distribución en Escazú, según el trato del
de los tratamientos medicamento vencido
Lo devuelvo a la
5.1% 1.7% farmacia
Lo devuelvo al
centro de salud
0.0% 16.9%
32.2% Lo boto en la
1.7% basura
Sí
Lo boto en el
no
15.3% inodoro
67.8%
Lo entierro
59.3%
Lo quemo
NA
Gráfico 5.Distribución en Escazú, según el vencimiento de
los tratamientos.
Gráfico 7. Distribución en Escazú, según el trato del
medicamento vencido.
Distribución en Upala, según el vencimiento
de los tratamientos
Distribución en Upala, según el trato del
medicamento vencido
Lo devuelvo a la
0.0% farmacia
Lo devuelvo al
8.2%
36.7% centro de salud
22.4% Lo boto en la
Sí
basura
no 0.0% Lo boto en el
63.3% inodoro
4.1% Lo entierro
65.3%
Lo quemo
NA
Sí lo he hecho
42.4%
Sí 11.9%
No
57.6%
Sí lo he hecho y le
44.1%
doy tratamiento
guardado en mi
35.6% casa
No lo he hecho
8.5%
Gráfico 9. Distribución en Escazú, según la regalía de su
propio tratamiento.
Gráfico 11. Distribución en Escazú, según la recomendación
Distribución en Upala, según la regalía de su de su tratamiento a otra persona.
propio tratamiento
2.0%
46.9% Sí
Sí lo he hecho
53.1% No
34.7%
55.1% Sí lo he hecho y le
doy tratamiento
guardado en mi
8.2%
casa
Gráfico 10. Distribución en Upala, según la regalía de su
propio tratamiento.
Como se puede observar en las gráficas 9 y 10 existe un alto Gráfico 12. Distribución en Upala, según la recomendación
porcentaje de ambas poblaciones que comparten de su de su tratamiento a otra persona.
propios medicamentos, sin embargo, en Escazú comparten Como se logra observar en las gráficas 11 y 12 más de un
menos de sus propios tratamientos que en Upala, esta 40% de ambas poblaciones recomienda a otras personas
diferencia puede ser marcada debido a que una parte de qué medicamento tomar cuando presentan ciertas clases de
esta localidad tiene más dificultad de poder tener acceso a patologías, menos de un 10% recomienda y brinda de su
los servicios de salud por el motivo de que existe menos propio tratamiento, esto sucede cuando presentan mismas
empleo y por ello, no cotizan para su orden patronal, ya que molestias, aproximadamente un 35% de las dos localidades
para poder gozar de estos beneficios deben pagar los no recomiendan qué tomar cuando una persona les
servicios de atención aparte, cuyas consultas tienen un alto consulta, y si se observa que un 11,9% de la población en
valor económico. Escazú es consecuente que no debe recomendar y lo que
hacen es derivar a los especialistas en salud.
Gráfico #13. Distribución en Escazú, según la Distribución en Escazú, según el
frecuencia del consumo de analgésicos
consumo de Ibuprofeno para
diferente patologías
40
35
30
22.0% 22.0% 25
20
Muy frecuente 15
10
5
Poco frecuente 0
Nunca
55.9%
35
30
25
20
Gráfico 20. Distribución en Upala, según el conocimiento del
15 impacto ambiental del Ibuprofeno.
10
5
0
Como se observa en las gráficas 19 y 20 el comportamiento
sobre si saben del impacto ambiental que causa el
Ibuprofeno es prácticamente mayor a un 80% en ambas
poblaciones y esto se logra evidenciar con las gráficas 7 y 8
donde la mayoría de los encuestados desecha sus
medicamentos en la basura y por el inodoro
Gráfico 18. Distribución en Upala, según efectos adversos
por el consumo de Ibuprofeno.
110
2017-III-737-1/ CHCl3 la molécula del Ibuprofeno funde entre 75-77°C, es por ello
100 1901,8
que estas muestras fueron las patrones.
744,4
90
70
1021,4
60 1366,0 779,3
795,9
%T 2630,4 882,4
50
1166,6
40 1382,6 1070,2
1511,5
863,1
30 1186,4
938,5 846,5
1260,6
20 1461,8
2868,0 1411,4
10
2950,4
1228,0
0
1707,7
-10,7
3800,0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 700,0
cm-1
Reacción de Reducción
O2N OH H2N OH
Sn
HCl
Figura 6. Cromatografía comparativa del Ibuprofeno y la O T= 350-400°C O
reacción de la nitración.
2-nitro ibuprofeno 2-amino ibuprofeno
Como se observa en figura 6, se realizó una placa
Figura 8. Reducción de la molécula 2-nitro Ibuprofeno
cromatografía donde se compararon el patrón (el
Se realizó la reacción de reducción del Ibuprofeno nitrado la
determinado por el punto de fusión) y el producto nitrado
cual dio positivo con las pruebas realizadas que se
de la reacción, dando una distancia de recorrido diferente al
mencionarán a continuación, esto para confirmar que se
patrón y sin ninguna otra mancha indicativa que demuestre
logró la introducción del grupo amino a la molécula.
contaminación en la reacción.
𝑇𝑒ó𝑟𝑖𝑐𝑜
% 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑛𝑒𝑡𝑜 = × 100
𝐸𝑥𝑝𝑒𝑟𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑎𝑙
20,69 𝑔
% 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑛𝑒𝑡𝑜 = × 100
22,02 𝑔
% 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑛𝑒𝑡𝑜 = 93,96 %
cm-1 y 1350-1000 cm-1 respectivamente, ratificando que la
reacción fue exitosa.
𝑇𝑒ó𝑟𝑖𝑐𝑜
1H % 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑛𝑒𝑡𝑜 = × 100
RMN 𝐸𝑥𝑝𝑒𝑟𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑎𝑙
1H spectra 13C 13C RMN 11,65 𝑔
% 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑛𝑒𝑡𝑜 = × 100
RMN del RMN spectra 21,84 𝑔
spectra nmrdb.org spectra nmrdb.org % 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑛𝑒𝑡𝑜 = 53,34 %
Número (ppm) (ppm) (ppm) (ppm)
1 180.45 180.00 Después de realizar el cálculo del porciento de rendimiento
3.71- 44.98- de la reacción de reducción que es de un 53,34%, el
2 3.77 3.879 45.5 45.00 porcentaje de perdida pudo estar presente en las paredes
1.23- del balón del sistema de reflujo, ya que cuando se somete a
3 1.29 1.354 18.14 18.10 la molécula al calor ésta se vuelve a un estado aceitoso, a la
4 137.09 141.20 hora de transvasar la sustancia al Beaker queda adherida
5 6.770 6.470 116.40 parte del aceite en el balón de reflujo, incluso una pequeña
6 140.83 147.40 cantidad quedaba residual en el papel filtro a la hora de
7 129.40 129.80 hacer el procedimiento al vacío, a estos instrumentos y al
6.84- agua residual se les realizaban lavados y extracciones con
8 6.95 6.822 127.29 127.80 cloroformo para concentrarlas con el rotavapor, al final se
6.84- obtenía una disolución concentrada, ésta se depositaba en
9 6.95 6.898 127.29 126.80 un recipiente para evaporar a temperatura ambiente el
2.34- solvente y así obtener los porcentaje de rendimiento
10 2.38 2.417 44.98 34.30 donde, de igual manera, se perdía una cantidad
1.83-1- considerable en las paredes del recipiente.
11 84 1.856 30.17 29.80
0.90- 22.36- Tabla 1. Comparación RMN 1H Y 13C de la muestra vs RMN
12 0.97 0.826 22.40 22.20 1H y 13C base datos (nmrdb.org).
0.90- 22.36-
13 0.97 0.826 22.40 22.20 3
5
H2N 4 1 OH
12 2
6
11 O
7 9
13 10 8
2-amino ibuprofeno
Conclusiones
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