Diseño de desarrollo de Ceftibuténo en cápsula de gelatina dura

Integrantes: Erik David Santiago Molina, Hugo Josué Rivera Perea,

Areli Cabrera Sánchez, Akari Denisse Servín Valadez, Susana García Kunz
Docente: Eduardo Serrano
Asignatura: Desarrollo Farmacéutico Teoría

 Introducción

Indudablemente el desarrollo de antibióticos constituye uno de los pilares fundamentales de la química

farmacéutica en el tratamiento de enfermedades de origen bacteriano. Sin embargo, el uso
indiscriminado de antibióticos y la falta de cuidado en la posología han derivado en situaciones de
resistencia bacteriana, disminuyendo la eficiencia y eficacia del medicamento. Frente a ello, las
cefalosporinas brindan una mayor estabilidad ante los factores de resistencia bacteriana y, por tanto, se
constituyen como un compuesto importante para tratar un sinnúmero de afecciones.

El Ceftibuténo es una cefalosporina de tercera generación, de administración oral.

Al igual que la mayoría de los antibióticos betalactámicos, su actividad bactericida es el resultado de la

inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana. Su estructura química cuenta con gran estabilidad
ante las betalactamasas y frente a muchos microorganismos productores de betalactamasas que,
además, muestran resistencia a otras cefalosporinas.
Aunque posee actividad en una variedad de bacterias Gramnegativas y Grampositivas, la actividad
frente a las Grampositivas es menor que la de los compuestos de primera generación. Es estable en
medio ácido, y, por tanto, no requiere la administración en forma de profármaco.

Fig. 1 Estructura química del Ceftibuténo

Indicaciones terapéuticas

Tiene distintas indicaciones terapéuticas como:

Alternativa en el tratamiento de infecciones respiratorias, sinusitis en adultos e infecciones urinarias
producidas por gérmenes sensibles al Ceftibuténo. Se utiliza para tratar exacerbaciones bacterianas
agudas de la bronquitis crónica (ABECB), otitis media aguda bacteriana, faringitis y amigdalitis.

Pero de igual manera existen las contraindicaciones como en cualquier otro fármaco:

Hipersensibilidad a las cefalosporinas y/o penicilinas, los pacientes con enfermedades gastrointestinales
complicadas, las mujeres en periodo de embarazo y lactancia y en los pacientes con insuficiencia renal
y/o dializados.

Así mismo, el uso del Ceftibuténo está indicado para el tratamiento de enteritis y gastroenteritis
originadas por Salmonella, Shigella o E. coli en niños.

Propiedades farmacocinéticas del Ceftibuténo

El Ceftibuténo por vía oral se absorbe casi completamente al 90%, esto en base a la recuperación en
orina en diversos estudios. En un estudio la concentración plasmática máxima media después de la
administración oral fue de 10mcg/mL esto en una cápsula con 200mg de Ceftibuténo y en una con
400mg la máxima media fue de 17 mcg/mL. El Ceftibuténo se une débilmente (62 a 64%) a las proteínas
plasmáticas y no se metaboliza. El compuesto circulante principal es un derivado de Ceftibuténo, trans-
ceftibuteno, que parece formarse por conversión directa de Ceftibuténo (forma cis). Generalmente, la
concentración de trans-ceftibuteno en el plasma y la orina no excede el 10% de la concentración de
Ceftibuténo.

La vida media de eliminación plasmática es de entre dos y cuatro horas independientemente de la dosis
o del régimen posológico.

Estudios han demostrado que el Ceftibuténo penetra fácilmente en los líquidos y tejidos del organismo.

La AUC y la vida media plasmática del Ceftibuténo aumentan en pacientes con insuficiencia renal, en
pacientes fisiológicamente anéfricos (aclaramiento de creatinina < 5 ml/min) el AUC y la vida media
fueron siete a ocho veces superiores que en sujetos sanos. El Ceftibuténo sanguíneo fue depurado
significativamente (aproximadamente un 65%) en una sola sesión de hemodiálisis.

Mecanismo de acción

Inhiben la tercera y última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana, principalmente la unión a
proteínas de unión a penicilina (PBPs) específicas que se encuentran dentro de la pared celular
bacteriana. Estas proteínas de unión a penicilina son responsables de varias etapas en la síntesis de la
pared celular; por lo tanto, la actividad del Ceftibuténo “depende de su capacidad para acceder y de
unirse con la PBP necesaria.

Características fisicoquímicas del Ceftibuténo

Para este tipo de formulaciones debe se dihidrato ya que la deshidratación favorece la degradación y
disminuye la solubilidad.

La especificación del principio activo en cuanto a humedad indica que debe ser de 7 a 14% de peso y que
se descompone rápidamente en presencia de aire (contiene 20% de Oxígeno); requiere de condiciones
de almacenamiento que deben garantizar una temperatura entre 2ºC y 8ºC. Por lo tanto, es necesario
tener manejo del principio activo en refrigeración, hasta la fabricación del medicamento.
  Elementos requeridos para la formulación
Excipientes

Los excipientes son sustancias auxiliares, sin una actividad farmacológica que ayudan y protegen al
principio activo, garantizando su estabilidad y la preservación de sus propiedades fisicoquímicas, pueden
ayudar a brindar una mejor consistencia en la fabricación del producto farmacéutico.

En este caso los excipientes que se incluyen en las cápsulas mejoran la estabilidad y facilitan la liberación
del principio activo, deben tener estabilidad física, deben ser compatibles con los fármacos y mantener
las propiedades de flujo adecuadas.

La elección de los excipientes en las cápsulas depende del tipo y características del producto que se
desea obtener, así como de su proceso de manufactura

Ejemplos de excipientes que se pueden utilizar para esta formulación y su justificación

Lubricantes. El uso de estos excipientes se justifica principalmente en la reducción de la fricción entre

partículas, así como con las superficies metálicas de los equipos usados en la fabricación (punzones,
dosificadores).

Los lubricantes utilizados para cápsulas dura de gelatina suelen ser:

a) Talco
b) Almidón seco
c) Mezcla de almidón y oxido de magnesio

Tensoactivos. Son sustancias que influyen por medio de la tensión superficial en la superficie de
contacto entre dos fases, reduciendo la superficie del líquido en el que esta disuelto, o bien la tensión
superficial de otra fase presente.

Los tensoactivos más utilizados para las cápsulas duras de gelatina son:

a) Lauril sulfato de sodio

b) Polisorbato 80
c) Poloxamer

Diluyentes. Son sustancias que se utilizan para incorporar activos de baja concentración a una
formulación, en algunos casos mejoran el flujo de los polvos.

Los diluyentes más utilizados para cápsulas duras de gelatina son:

a) Lactosa
b) Almidón
c) Fosfatodicálcico

Cápsulas
El material de la cápsula se puede obtener por hidrólisis de colágeno de fuentes porcinas, bovinas o de
peces, o puede ser de origen no animal, el material de las cápsulas debe ser neutro y no interferir con la
acción del principio activo; por tanto, es necesario que sea compatible con los demás excipientes del
medicamento.

Las cápsulas duras de gelatina están constituidas por dos valvas cilíndricas, llamada cuerpo la más larga y
en la que se aloja el fármaco; y tapa, o cabeza, la que hace de cierre de la cápsula. Se utilizan ocho
tamaños distintos de cápsula, numerados del 000 (el mayor) al 5 (el más pequeño).

El contenido de las cápsulas es la mezcla de uno o más activos con sus respectivos excipientes; utilizados
para ajustar el volumen de dosificación y garantizar que sea uniforme.

Es necesario que la composición de la formulación sea homogénea para lograr una correcta dosificación.

Fig. 2 Ejemplo de cápsula de gelatina dura

 Objetivo.

General
Diseñar y elaborar la formulación de un producto con Ceftibuténo en cápsula dura de gelatina,
incluyendo la validación de las técnicas analíticas

Específicos

1. Realizar revisión bibliográfica para el diseño y elaboración del producto

2. Diseñar el proceso de fabricación de cápsula dura de gelatina
3. Diseñar y verificar unos métodos de pruebas

 Hipótesis

El crear diseño de experimentación correcto nos puede llevar a un producto final con Ceftibuténo con
una calidad buena, dentro de los parámetros correctos de acuerdo con la norma.

 Justificación
Desde que se descubrió la penicilina, los antibióticos han sido fundamentales en el control y en la
curación de múltiples enfermedades. Para el caso puntual de la penicilina, es muy reconocido el uso que
se le dio desde principios del siglo XX para tratar la sífilis y la tuberculosis. Se puede afirmar que en la
actualidad los antibióticos son “la piedra angular en el tratamiento de enfermedades infecciosas.

A la par del desarrollo de los antibióticos, los microorganismos causantes de las infecciones también van
evolucionando. Así que estos producen Betalactamasas resistentes a los antibióticos, éste fenómeno
comenzó a ser “tema común y de gran importancia en los diferentes foros científicos se había
consolidado como “una preocupación creciente en la investigación médica, buscando como recurso
terapéutico, ciertos derivados capaces de inhibir las Betalactamasas
Una clase de antibióticos son las cefalosporinas, “similares a las penicilinas, pero resultan más efectivas”

La célula bacteriana produce enzimas capaces de romper por hidrólisis el anillo betalactámico, lo que
impide la acción del antibiótico, esta resistencia bacteriana se viene agudizando por el uso
indiscriminado de antibióticos.
Ante tal resistencia, una de las posibles soluciones es el grupo de las cefalosporinas de tercera
generación. Éstas cuentan con una cadena lateral oximino en su estructura que las hace más estables y
resistentes a las betalactamasas.

 MATERIAL Y REACTIVOS

Envase primario

Para poder determinar cuál es el envase adecuado se deben considerar parámetros como la sensibilidad
a la luz, a la temperatura y a la humedad que muestra el producto a envasar; y dado que los distintos
materiales poseen características dispares frente a estas variables, indudablemente el grado de
afectación sobre la estabilidad y vida útil puede ser grande.
El envase primario en este caso es el blíster el cual está conformado de dos partes. La película
conformada y la cubierta. La primera es el contenedor propiamente dicho del medicamento, por lo que
cuenta con una serie de cavidades para tal fin. La segunda, por su parte, funciona como elemento de
cierre; y consiste en una película de un material de soporte, el más común utilizado es el aluminio.

Algunos tipos de envases primarios son:

 PVC: es utilizado como película conformada y es conocido como PVC rígido porque es un
material claro y está prácticamente exento de agentes suavizantes.
 PVDC: utilizado como copolímero, reduce la permeabilidad al oxígeno y al vapor de agua entre 5
y 10 veces.
 Aclar: es una película transparente de poli-cloro-trifluor-etileno que ayuda a cumplir los
crecientes requerimientos de protección y vida útil que exigen las últimas fórmulas
higroscópicas la cuál agrega una protección de oxígeno y luz con el fin de crear una solución de
empaque más sustentable para su aplicación.

El blíster es un tipo de envase plástico, con una cavidad en forma de ampolla donde se aloja el producto.
Se compone de 2 capas:
 1. Lamina de aluminio
2. PVC plástico

Etapas para la producción:

A. Una fresa crea el troquel para las ampollas.

B. El PVC pasa por una formadora térmica, donde se hace más maleable.
C. El troquel presiona la lámina de PVC imprimiendo el diseño.
D. Se verifica el buen estado del contenido (cápsulas)
E. Se llenan los blísteres.
F. Fase de sellado, se sella con láminas de aluminio impresas, con calor y presión.
G. Fase de enfriamiento

Envase secundario

El envase secundario posee funciones de protección, identificación, información, etc. y se puede dividir
en: estuche, caja o sachet.

El material secundario para emplear será el Sachet.

Sachet: laminación conformada por tres capas las cuales están compuestas de poliéster, aluminio y
polietileno. Es una excelente barrera de penetración de oxígeno y gases. Entre sus características más
importantes esta su estructura, la cual es laminar y para su fabricación algunos de los materiales
utilizados son plásticos, papel o aluminio.

Ventajas y desventajas del Sachet

Ventajas

Tiene una alta barrera contra: gases, humedad, luz.

Por sus diversas formas son fáciles de almacenar y apilar
Su costo es bajo cuando se utiliza espesores delgados.
Puede imprimirse directamente la información del producto, siendo más duradera.
Es buen conductor de temperatura y la conserva más tiempo.
Es de peso ligero y de fácil transportación.

Desventajas

Los envases se pueden deformar o deteriorar durante su manejo.

Es de costo elevado cuando su espesor es grueso.
El consumidor no puede observar el contenido encontrado dentro de éste.
Los líquidos pueden causar que el metal se deteriore.

Equipos

Entre los equipos utilizados encontramos: mezclador en V, encapsuladora, blíster y selladora de sachet.

Mezclador en V: Este mezclador es del tipo móvil-caída libre y trabaja por difusión mediante la
transferencia de partículas aisladas de un componente a regiones ocupadas por otro.
Encapsuladora automática: Las máquinas automáticas para encapsular separan el cuerpo de la tapa,
dosifican el contenido, unen el cuerpo y la tapa, las separan, las limpian y las colectan en contenedores.

Blíster: Las maquinas blisteadoras son utilizadas ampliamente para el envase de cápsulas y tabletas. Las
blisteadoras utilizan dos tipos de film:

Film semirrígido que se ablanda mediante calor y en el cual se moldean los alveolos donde
encaja el producto (termoformado).
Film flexible termosellado va en la parte superior como tapa (aluminio).

Selladora de sachet: La selladora de sachet está diseñada para adaptarse a todo tipo de material de
envase; garantiza un selle hermético gracias a los dispositivos que controlan el tiempo, la presión y la
temperatura de sellado.

 Formulaciones para cápsulas de gelatina dura de Ceftibuténo 400 mg

Formulación 1

Componente % Funcionalidad
Ceftibuténo compactado 89.8 Principio activo
dihidratado
Almidón glicolato de sodio 9.7 Desintegrante
Estearato de magnesio 0.5 Lubricante

Formulación 2

Componente % Funcionalidad
Ceftibuténo compactado 95.8 Principio activo
dihidratado
Almidón glicolato de sodio 1.7 Desintegrante
Estearato de magnesio 1.0 Lubricante
Lauril sulfato de sodio 1.5 Agente humectante

Formulación 3

Componente % Funcionalidad
Ceftibuténo compactado 87.8 Principio activo
dihidratado
Almidón pregelatinizado 9.7 Desintegrante
Estearato de magnesio 1.0 Lubricante
Poloxamer 1.5 Agente humectante

 PROCESO DE MANUFACTURA

Dispensado
 Este es el proceso en
el que se dispensan
las cantidades
Esto se realiza en un Punto critico: el
necesarias de las
área adecuada, volumen de principio
materias primas y
limpia y cumpliendo activo dispensado
materiales, siempre
los estándares de puede afectar en la
comprobando que
calidad requeridos efectividad da la
se encuentren en
por las BPM. formulación.
buen estado,
aprobadas e
identificadas.

Molienda

Durante ese proceso se

realiza la disminución del
tamaño de partícula tanto de
nuestro principio activo como
de los excipientes utilizados.

Tamizado

Esta es la operación unitaria en la

cual pasamos la mezcla a través de
un tamiz para lograr dar
uniformidad al tamaño de partícula
en la mezcla, logrando separar las
partículas de menor tamaño de las
más grandes.

Mezclado

En esta operación
unitaria se tiene por
objeto obtener una Dicho de otra forma, su Punto critico: de no
distribución al azar de objetivo en conseguir realizar la mezcla de
las partículas dentro del una mezcla homogénea una forma adecuada y
sistema o conseguir una del medicamento, de tal satisfactoria, podría
mezcla ordenada, es forma que cualquier presentar una mala
decir, un sistema en el porción de esa mezcla, uniformidad de dosis en
cual las partículas nos garantice el producto final.
presentan un patrón
apetitivo.
Llenado de capsulas

Durante este proceso se

Punto critico: tener un
determina y coloca el
volumen de polvo superior
volumen de la mezcla
o inferior al tamaño de
necesario para llenar la
compresión puede derivar
capsula de gelatina dura, sin
en una mala calidad del
comprometer la calidad del
producto terminado.
producto ni su efectividad.

EQUIPOS

 Sistema de dosificación
 Molino de bolas para lotes
 Tamiz industrial vibratorio
 Mezclador en V (20kg)
 Encapsuladora automática
 Encapsuladora semiautomática
 Blíster
 Selladora de sachet

Tabla. Características Ceftibuténo

Nombre De Producto Ceftibuténo Dihidrato
Fórmula Molecular C15H14N4O6S2. 2 H2O
Nombre Químico: 2 - (2-Amino-1 ,3-Thiazol-4-Il)-5-Hidroxi-5-
Oxopent-2-Enoyl] Amino)-8-Oxo -5-Thia-1-Azabiciclo [4.2.0]
Oct-2-Eno-2-
Carboxílico
Peso Molecular 446.4554
Cas Numero Registro 118081-34-8
Punto De Fusión >180℃ (Dec.)
Punto De 538.3°C
Inflamabilidad
Punto De Ebullición 966.4°C At 760mmHg
Descripción Polvo cristalino de color blanco Amarillento a blanco pálido
Libremente soluble: N, N-Dimetilformamida y Dimetilsulfoxido
Solubilidad Prácticamente Insoluble: Agua, Etanol 96%, Dietil éter
Rotación óptica Entre +135º y +155º
Específica
Metales pesados No más de 10 ppm
Valoración No < 900 μg/mg (potencia) y no > 1020 μg/mg
 Agua (KF) Entre 8,0% a 13,0%
Identificación 1. Espectrofotometría Ultravioleta: Los espectros de absorción
para la muestra y para el estándar de referencia presentan
intensidades similares a las mismas longitudes de onda.
2. Espectrofotometría Infrarrojo: Los espectros de absorción
para la muestra y para el estándar de referencia presentan
intensidades similares.
3. El tiempo de retención del pico principal de la muestra debe
coincidir con el estándar de referencia según la
valoración (HPLC).

Tabla. Parámetros de ensayos

Ensayo Especificación
Descripción Polvo cristalino de color blanco a amarillo

Libremente soluble:N, N Dimetilformamida y Dimetilsulfóxido

Solubilidad Prácticame Agua

nte Etanol 96%
insoluble Dietil éter
El tiempo de retención del pico principal de la muestra debe coincidir con
Identificación el estándar de referencia según la
valoración (HPLC).
Agua (KF) Entre 8,0% y 13,0%
Rotación óptica Entre +135, 0º y +155, 0º
específica
Residuos de No más de 0.1%
ignición
Metales No más de 10ppm
pesados
Valoración Entre 900 µg/mg y no más de 1020 µg/mg calculado en
base anhidra
Etanol no más de 5000µg/g
Solventes residuales Acetonitrilo no más de 410µg/g

Etil acetato no más de 500µg/g

Alcohol isopropílico no más de 500µg/g

Trans - Ceftibuténo no más de 1%

Sustancias
relacionadas Impurezas desconocidas no más de 0.5%

Total, de impurezas no más de 5%

 Densidad Entre 0.12 g/mL – 0.25g/ mL
aparente
Densidad Entre 0.25 g/mL – 0.35g/mL
apisonada

 Evaluación Granulométrica

El principal objetivo del análisis granulométrico es la evaluación del tamaño, distribución y forma de las
partículas que constituyen un sólido pulverulento. Muchas propiedades de estos polvos, como la
capacidad de flujo y compresibilidad, se ven afectadas por la distribución granulométrica de estos.

1. Todas las muestras de polvo serán secadas previamente en estufa a temperatura controlada de
40-50°C por un intervalo de 2 horas
2. Se debe calcular la cantidad necesaria de polvo a utilizar para una cantidad determinada de
cápsulas vacías. La masa necesaria se determina a partir del número de cápsulas a elaborar, la
clasificación de la cápsula, que determina su capacidad volumétrica y la densidad aparente del
polvo de llenado.
3. Proceder con el montaje del equipo: Base de llenado, placas de cápsulas, plato para tapas y
cargador.
4. Se incorporan las cápsulas a granel en el cargador. Retirar las cápsulas en exceso.
5. Presionar el pulsador, de esta manera las cápsulas se ubican en los orificios de la encapsuladora
con las tapas orientadas hacia arriba. Según la cantidad total de cápsulas, se repite la carga en el
cargador.
6. Con las cápsulas ya orientadas se procede a retirar las tapas. Para esto se cierra la tapa acrílica
del equipo y mediante las perillas ubicadas en la base de llenado, se fija el cuerpo de las
cápsulas.
7. Una vez fijadas, se levanta el plato para tapas. De esta forma se separan cuerpos de tapas.
Mantener las tapas en el plato, para posterior cierre.
8. Soltar las perillas de la base. Dejar el cuerpo de las cápsulas al ras para su llenado.
9. Agregar el polvo de llenado y distribuir entre las cápsulas por medio de una mica o espátula.
10. En caso de ser necesario, compactar ligeramente el polvo mediante un compactador múltiple y
distribuir el polvo restante.
11. Finalmente proceder al cierre de las cápsulas.
12. Colocar el plato para tapas con tapa acrílica cerrada. Hacer presión desde la parte inferior de la
base de llenado para ajustar cuerpos y tapas.
13. Levantar el plato para tapas, ahora con las cápsulas ya selladas, abrir la tapa acrílica y verter las
cápsulas en un recipiente adecuado.

 Determinación de agua

Titulación directa

1. Tomar cantidad adecuada de metanol en matraz de valoración seco.

2. Valorar agua contaminada con Karl Fischer TS para hacer anhidro el contenido del matraz.
3. Tomar cantidad de muestra que contenga 5 a 30 mg de agua.
4. Transferir rápidamente al matraz de titulación y disolver agitando.
5. Valorar solución con Karl Fischer TS hasta el punto final con una agitación vigorosa.
6. En el caso de muestra insoluble, pulverizar la muestra rápidamente.
7. Pesar una cantidad adecuada de la muestra que contenga de 5 a 30 mg de agua y transferirla
rápidamente al recipiente de titulación.
8. Agitar la mezcla durante 5 a 30 minutos, protegiéndola de la humedad, y realizar una titulación
con agitación vigorosa.
9. Alternativamente, en el caso de una muestra que es insoluble en el solvente para la
determinación del agua o que interfieren con la reacción de Karl Fisher,
10. El agua en la muestra se puede extraer calentando bajo una corriente de gas nitrógeno e
introducirla en el recipiente de titulación utilizando una técnica de evaporación de agua.
11. Aunque el procedimiento de titulación debe realizarse bajo condiciones atmosféricas a baja
humedad, si el efecto de humedad atmosférica no se puede evitar, por ejemplo, si se requiere
mucho tiempo para la extracción y valoración del agua.
12. Se debe realizar una prueba en blanco en las mismas condiciones que las utilizadas para la
prueba de muestra, y los datos deben corregirse, en consecuencia.

 Rotación óptica específica

1. Pesar 3-5 g de muestra previamente secada.
2. Disolver en agua para obtener exactamente 50 mL, usar esta solución como la solución muestra.
3. Determinar la rotación óptica αD con la solución muestra en una celda de 100 ml a 20 ± 19C.

 Residuos de ignición
1. Calentar crisol a 600 ± 50°C por 30 minutos.
2. Enfriar crisol en un desecador y pesarlo, anotar peso exacto.
3. Tomar muestra, colocarla en el crisol y pesarlo, anotar peso exacto.
4. Humedecer muestra con una pequeña cantidad (generalmente 1 mL) de ácido sulfúrico.
5. Posteriormente calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la
muestra se encuentre totalmente carbonizada.
6. Después de enfriar, humedecer el residuo con una pequeña cantidad (generalmente 1 mL) de
ácido sulfúrico.
7. Calentar suavemente hasta que no aparezcan vapores blancos.
8. Calentar a 600 ± 50°C hasta que el residuo este completamente incinerado.
9. Asegurarse de que no se produzcan llamas en cualquier momento del procedimiento.
10. Enfriar crisol, pesar y calcular porcentaje de residuo.

 Límite de metales pesados

1. Colocar muestra en tubo de Nessler.
2. Disolver en agua para obtener 40 mL.
3. Agregar 2 mL de ácido acético diluido y agua para obtener 50 mL, designarla solución prueba.
4. Solución control se prepara colocando solución de plomo estándar en tubo de Nessler y agregar
2 ml de ácido acético diluido y agua para obtener 50 mL.
5. Agregar 1 gota de sulfuro de sodio TS a cada una de las soluciones de prueba y solución control.
 6. Mezclar bien y esperar 5 minutos.
7. Comparar los colores de ambas soluciones viendo los tubos hacia abajo o transversalmente
contra un fondo blanco.
8. La solución de prueba no tiene más color que la solución de control.

 Solventes residuales
1. Los límites de concentración en ppm se pueden calcular usando una ecuación, suponiendo una
masa de 10 g administrada diariamente.

2. La PDE se administra en términos de mg por día y la dosis es dado en g por día.

3. Estos límites se consideran aceptables para todas las sustancias, excipientes o productos.

 Densidad aparente
1. Pesar picnómetro previamente limpio y seco, determinar su peso.
2. Llenar picnómetro con solución de la muestra, mantenerlos a una temperatura ligeramente
inferior de 1 a 3°C, tapar y tener cuidado que no salgan burbujas.
3. Aumentar la temperatura gradualmente cuando el termómetro muestre la temperatura
especificada, retire la porción de la solución de muestra por encima de la línea marcada en el
tubo lateral.
4. Tapar tubo lateral y limpiar superficie exterior a fondo.
5. Mida la masa M1 del picnómetro lleno con la solución de muestra.
6. Realizar el mismo procedimiento, utilizando el mismo picnómetro con agua, y observe la masa
M2 a la temperatura especificada.
7. Cuando las mediciones para una solución de muestra y el agua se realizan a la misma
temperatura la densidad de la solución muestra se puede calcular a partir de la gravedad
especifica.

Tabla 3. Matriz de resultados

Ensayo Especificación Método Tiempo inicial Tiempo Mes 1

Aspecto físico Cápsula N°0, Syntofarma / Cumple Cumple
contiene PC - 019
polvo de color
amarillo
oscuro
Peso promedio 650.0mg/Cáp Syntofarma / Fórmul mg / Fórmula mg/Cap
(Bruto) PC - 004 a Cap
(676.0 mg/Cáp- F1PV 625.54 F1PV 624.16
624.0mg/Cáp) F1A 625.51 F1A 624.58
Peso promedio 555.0 mg/Cáp Syntofarma / Fórmul mg/cap Fórmula mg/cap
(Neto) PC - 004 a
 (533.0 mg/Cáp- F1PV 524.95 F1PV 523.80
577.0 mg/Cáp)
F1A 527.25 F1A 526.17
Valoración 90.0% -120.0% Syntofarma / Fórmul % Fórmula %
Ceftibuténo (400mg /caps) IC -132 a
F1PV 114.34 F1PV 108.75
F1A 114.34 F1A 109.75
Disolución 80 (Q) % de la Syntofarma / < 80 % No cumple < 80 % No cumple
cantidad de IC -132
Ceftibuténo que
se disuelve en
30 minutos
Desintegración Máximo 15 Syntofarma / Fórmul Minuto Fórmula Minutos
minutos PC – 004 a s
F1PV 9’ F1PV 8’5’’
F1A 10’ F1A 8’8’’
Pérdida por Máximo 15 % USP 39 Fórmul % Fórmula %
secado a
F1PV 4.52 F1PV 3.93
F1A 4.52 F1A 3.93
% de agua No mayor al 15 USP 39 Fórmul % Fórmula %
% a
F1PV 10.05 F1PV 10.01
F1A 10.05 F1A 10.01
Hermeticidad Blíster: No hay Syntofarma / No hay filtración No hay filtración de
filtración de PC - 004 de agua coloreada agua coloreada
agua coloreada

 Ensayos analíticos

Organolépticas.
Se realiza una descripción cualitativa de la forma farmacéutica donde se incluyen: aspecto, dimensiones,
forma, color, grabados, impresiones, entre otros.

Peso
Se deben pesar con precisión 10 unidades de manera individual, identificando cada una. Se vacía el
contenido de cada cápsula con un procedimiento adecuado; se pesa con precisión cada cápsula vacía y
se calcula el peso neto individual por diferencia del peso bruto menos el peso de las cápsulas vacías
correspondientes. Con el resultado de la Valoración obtenido, se calcula el contenido del ingrediente
activo en cada una de las 10 unidades.

Valoración
Es la medición de la potencia de los fármacos; se realiza a través de la determinación de la
concentración o cantidad de los principios activos que contiene la forma farmacéutica y que deben de
ser administrados a los pacientes en la dosis correspondiente.
Desintegración
La desintegración es el rompimiento de pequeñas partículas o gránulos dentro de un medio
desintegrante. Las cápsulas se colocan en 6 tubos de vidrio de 3 pulgadas de longitud que deben estar
en una canastilla con una malla inferior, y cada tubo cubierto con un disco perforado. Deben
encontrarse 2.5 cm por abajo del nivel del fluido, a 37°C + 2°C con movimientos ascendentes y
descendentes. Las cápsulas deben mostrar evidencia de desintegración (observar en cada canastilla la
disgregación de partículas y contenido de gelatinoso de la cápsula), midiendo el tiempo requerido para
llegar a desintegrarse.

Disolución.
La disolución muestra el tiempo requerido para que una cápsula llegue a una concentración adecuada
en el tracto gastro-intestinal; es un indicador fundamental pues se relaciona con la eficiencia o
desempeño del medicamento. En coherencia, la formulación debe mostrar un porcentaje de mayor o
igual al 80%, teniendo en cuenta el tiempo en el cual el fármaco llega en una concentración óptima al
organismo. Este ensayo se realiza utilizando un medio de disolución adecuado (agua, fluido gástrico HCl
0.1 ó buffer) con vasos que contienen hasta 1000mL de solución del medio a temperatura constante de
37°C +/- 0.5°C; las revoluciones por minuto a las cuales debe trabajar el motor están determinadas por
la monografía cuando es un producto farmacopeico, (en este caso para nuestro desarrollo se realizaron
unas pruebas para definir la prueba de disolución).

Perdida por secado

La pérdida por secado permite determinar el porcentaje de contenidos volátiles en una sustancia.
Cuando ella se somete al calor o a condiciones muy secas, los volátiles dentro de la misma se vaporizan.
La diferencia del peso original y el peso luego del secado es la pérdida neta por secado. Se realiza a
condiciones específicas de temperatura, tiempo y vacío.

Porcentaje de humedad
La determinación volumétrica del agua está basada en la reacción cuantitativa del agua con una solución
anhidra de dióxido de azufre y yodo en presencia de una solución amortiguadora que reacciona con los
iones hidrógeno. En la solución volumétrica original, conocida como Reactivo de Karl Fischer, el dióxido
de azufre y el yodo se disuelven en piridina y metanol.

Hermeticidad
Esta prueba está diseñada para la verificación del cierre o sellado de los envases en los que están
contenidas las diferentes formas farmacéuticas. La prueba consiste en sumergir completamente las
muestras de producto terminado correspondiente unidad/dosis en solución de azul de metileno al 0.1%
(m/v) u otro colorante idóneo, contenida en un desecador de vacío. Colocar la placa de porcelana, tapar
el desecador y aplicar vacío a una velocidad aproximada de 1.3 kPa (13.3 mBar, 10 mmHg, 0.193 psi) por
segundo y hasta un diferencial de presión de 40 kPa (-400 mbar, -300 mmHg, -5.8 psi). Después de
obtenido el vacío indicado, mantener durante 1 minuto, dejar entrar lentamente el aire a la cámara
hasta igualar la presión atmosférica, esperar 1 minuto, sacar las muestras, enjuagar con agua, secar y
revisar individualmente cada unidad/dosis. La prueba se cumple si ninguna de las unidades/dosis resulta
con penetración de colorante en la burbuja o bolsa contenedora del producto.

Referencias
1. ARGUEDAS, José A. Cefalosporinas. En: Actualización en farmacoterapia. Octubre de 2003, No.
29, p. 35-39.
2. CARMONA, Angela. Propuesta De Formulación Y Evaluación De Costos Del Producto Ceftibutén
180 mg/5 mL. Bogota: UDCA, 2014. p. 55.
3. CARRASCO DEL AMO, M. Encarnación.Cefalosporinas de segunda y tercera generación [en linea].
En: BIT, Boletín de información farmacoterapeutica de Navarra. Junio, 1994, Vol. 2 No. 3.
Disponible en: http://www.cfnavarra.es/WebGN/SOU/publicac/BJ/textos/v2n3.htm
4. DÍAZ, Miriam, et al. Validación de técnicas analíticas utilizadas en el control de la calidad. En:
Revista Cubana Farmacia v.32 n.2, 1998.
5. YULLY MARIBEL GONZALEZ ALARCON. (2017). DISEÑO Y ELABORACIÓN DE FORMULACIÓN DEL
PRODUCTO CEFTIBUTÉNO. 16 abril 2020, de UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y
AMBIENTALES FACULTAD DE QUÍMICA FARMACÉUTICA BOGOTÁ D.C Sitio web:
https://repository.udca.edu.co/bitstream/11158/675/1/Trabajo%20de%20grado%20Maribel
%20Gonzalez.pdf