ACTUALIZACIÓN

Canalopatías del músculo

esquelético de base genética:
parálisis periódicas y miotonías
no distróficas
G. Zapata-Wainberg, M. Gallego de la Sacristana y J. Vivancos
Servicio de Neurología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Canalopatía Las canalopatías del músculo esquelético abarcan una serie de enfermedades caracterizadas típi-
- Parálisis periódica camente por la presencia de miotonía, parálisis muscular o una combinación de ambas. Son enti-
- Miotonía dades de base genética y de incidencia muy baja, por lo que su diagnóstico clínico requiere de un
alto índice de sospecha ante la presencia de síntomas compatibles. En este artículo se presenta
- Neuromuscular
una actualización con las características fisiopatológicas, clínicas, diagnósticas, neurofisiológicas
y terapéuticas de estas enfermedades.

Keywords: Abstract
- Channelopathy Genetically based musculoskeletal channelopathies: periodic paralysis and non-
- Periodic paralysis dystrophic myotonias
- Myotonia Skeletal muscle channelopathies include a series of typically characterized by the presence of
- Neuromuscular myotonia, muscle paralysis or a combination of both diseases. They are genetically based
organizations and advocacy very low so its clinical diagnosis requires a high index of suspicion in
the presence of compatible symptoms. This article updates with the pathophysiological, clinical,
diagnostic, and therapeutic neurophysiological these diseases is presented.

Introducción la contractilidad muscular que puede estar aumentada y pro-

Las canalopatías del músculo esquelético (CME) son enfer-
medades de base genética, tan infrecuentes que su epidemio-
logía es prácticamente desconocida. En Inglaterra se ha estu-
diado recientemente su prevalencia1, situándose esta
alrededor de 1,12/100.000 para el conjunto de todas las
CME, pero desglosada puede llegar a ser tan baja como, por
ejemplo, de 0,08/100.000 en el síndrome de Andersen-Tawil.
En general, estas enfermedades no tienen un tratamiento es-
pecífico, tienen pronósticos diversos y son clínica y genética-
mente heterogéneas. Se caracterizan clínicamente por altera-
ciones fluctuantes en la excitabilidad y consecuentemente en
ducir miotonía disminuida y manifestarse por parálisis mus-
cular o tener una combinación de ambas en una sola enfer-
medad.
Los canales iónicos de la membrana muscular que se aso-
cian con estas enfermedades son aquellos con permeabilidad
para los iones de sodio, potasio, calcio o cloro. En una visión
práctica y resumida, podemos decir que estos canales son, en
general, estructuralmente similares, estando formados por
proteínas transmembrana cuyos diferentes dominios se agru-
pan formando un poro central por donde el ión correspon-
diente pasa de un lado a otro del sarcolema, otro de sus seg-
mentos (llamado el asa S3-S4) forma una suerte de puerta

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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)
que cubre una de las “bocas” o aberturas del poro y que pue-
de estar en la cara interna o externa de la superficie celular.
La permeabilidad de estos canales es específica para cada ión
y está modulada por la diferencia de potencial eléctrico (vol-
taje) transmembrana, según sea el caso estarán abiertos o
cerrados si la célula muscular se encuentra más o menos po-
larizada, lo que permitirá que se creen los cambios eléctricos
que induce la generación del potencial de acción que final-
mente produce la contracción de la célula muscular2-8. Las
mutaciones de los genes que codifican estas proteínas gene-
ran cambios en la permeabilidad iónica en relación con el
voltaje transmembrana, dependiendo de la mutación un de-
terminado canal puede hacerse más o menos permeable y
producir las manifestaciones clínicas correspondientes: debi-
lidad, parálisis o miotonía.
En estas enfermedades, la alteración de un mismo gen
puede conllevar diferentes fenotipos clínicos y lo inverso tam-
bién se cumple, es decir, fenotipos similares pueden depender
de alteraciones en genes diferentes. Por lo anterior, las CME
se pueden clasificar según el gen afectado o según la clínica
que producen, tal como sucede actualmente con las miopatías
(y otras enfermedades del sistema nervioso) las cuales se tiende
a clasificar según el gen o la proteína afectada (por ejemplo,
distrofinopatías, sarcoglucanopatías, etc.). Consideramos que
es más lógico y ordenado clasificar las CME según el gen afec-
tado y luego desgranar las entidades clínicas o fenotipos espe-
cíficos que producen. En la figura 1 se presenta un esquema de
la clasificación de las CME.
Canalopatías por alteraciones del canal
de cloro
Miotonía congénita
Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1874 por
Ernst von Leyden y posteriormente en 1876 fue detallada en
Potasio. Gen KCNJ2, Calcio. Gen CACNL1A3
cromosoma 17q cromosoma 1q
Síndrome de Parálisis periódica
Andersen Tawil hipocalémica
Miotonía permanens,
fluctuans y sensible
Fig. 1. Esquematización de las canalopatías según los canales iónicos afectados. AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo.
4512 Medicine. 2015;11(75):4511-5
profundidad por Asmus Julius Thomas Thomsen que, al pa-
decerla, describió su propio caso y el de cuatro generaciones
de su familia9, por eso se le otorgó el epónimo (enfermedad
de Thomsen) a la forma autosómica dominante. La descrip-
ción de la variante autosómica recesiva se la debemos a Peter
Emil Becker10 (miotonía generalizada autosómica recesiva de
Becker que no se debe confundir con la distrofia muscular
de Becker también descrita por el mismo autor). Esta CME
es, dentro de su rareza, la más frecuente (y probablemente la
más conocida) de entre todas las entidades que comentare-
mos en este artículo1,11. Ambas se producen por la mutación
del gen que codifica para el canal del cloro del músculo es-
quelético (región 7q32 gen CLCN-1) habiéndose descrito al
menos unas 50 mutaciones12. Son fenotípicamente muy va-
riables, incluso dentro de una misma familia portadora de
una misma mutación. La forma recesiva estaría relacionada
con mutaciones que producen una pérdida total de función y
la forma dominante con mutaciones con sentido erróneo
(missense), teniendo en cuenta también que una misma muta-
ción se puede comportar de ambas formas probablemente
debido a diferencias en la expresión alélica del gen responsa-
ble13. La fisiopatología vendría explicada porque la mutación
produce una pérdida de función del canal de cloro con dis-
minución de la conductancia transmembrana de dicho ión,
esto hace que aumente la concentración de potasio en el tú-
bulo transverso, lo que facilita la despolarización de la mem-
brana de la célula muscular y reactiva los canales de sodio,
permitiendo la generación de nuevos potenciales con mayor
facilidad y frecuencia que en condiciones normales14, esto se
traduce clínica y eléctricamente por la presencia de miotonía
o descargas miotónicas, respectivamente.
Clínica
La enfermedad de Thomsen suele aparecer en las primeras
décadas de la vida, se presenta con miotonía leve y general-
mente intermitente, de las dos variantes esta es la más leve.
Habitualmente el paciente no tiene debilidad muscular mar-
cada, de haberla típicamente es proximal y es máxima tras
Canalopatías
Sodio. Gen SCN4A, Cloro. Gen cln-1,
cromosoma 17q23-25 cromosoma 7q32
Parálisis periódica Paramiotonía Miotonía congénita
hipocalémica congénita AD (enf. de Thomsen)
Parálisis periódica Miotonía congénita
hipocalémica AR (enf. de Becker)
a acetazolamida
CANALOPATÍAS DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO DE BASE GENÉTICA: PARÁLISIS PERIÓDICAS Y MIOTONÍAS NO DISTRÓFICAS
periodos de reposo (por ejemplo con la sedestación prolon-
gada)15, dicha debilidad mejora en la medida que el paciente
realiza actividades hasta que prácticamente desaparece por
completo. La miotonía, generalmente referida por el pacien-
te como rigidez, aunque más evidente en las extremidades,
afecta a todos los músculos voluntarios del organismo. En la
exploración física se puede apreciar una discreta hipertrofia
muscular, la miotonía por percusión se evidencia sólo en el
50% de los casos, aunque electromiográficamente se de-
muestre hasta en el 90%16. La contractura miotónica puede
ser dolorosa y característicamente mejora con los movimien-
tos repetitivos (fenómeno de calentamiento o warm-up). En
cambio, la enfermedad de Becker se identifica por un inicio
más tardío e insidioso, una hipertrofia muscular más marcada
y de predominio en los miembros inferiores y en algunos
casos puede haber debilidad y desgaste muscular progresivos
que incapaciten al paciente, también puede haber episodios
de debilidad transitoria que no se aprecian en la enfermedad
de Thomsen, en casos más graves, el paciente puede requerir
ayuda y apoyo para iniciar la deambulación que luego puede
realizar de forma autónoma16,17. En ambos casos, la enferme-
dad suele ser más leve en las mujeres y puede verse agravada
durante el embarazo.
Diagnóstico
Además de la clínica, el diagnóstico viene apoyado por el estu-
dio neurofisiológico y confirmado por el análisis genético. En
el electromiograma (EMG) se aprecian descargas miotónicas
diseminadas que se desencadenan por el movimiento de la
aguja y la contracción muscular, la prueba tras el ejercicio cor-
to con registro cada 10 segundos evidencia una disminución
de la amplitud del potencial de acción muscular compuesto
(CMAP, por sus siglas en inglés) que se recupera en 1 o 2 mi-
nutos y que no se ve influenciada por el enfriamiento del mús-
culo. Si se realiza una estimulación nerviosa repetitiva (ENR)
se puede encontrar una disminución del potencial mayor del
40%. Las velocidades de conducción sensitivas y motoras de-
ben ser normales. En la enfermedad de Becker puede haber
disminución de los potenciales musculares (potenciales mio-
páticos) y es más frecuente la presencia de alteraciones en la
ENR. El análisis genético debe ir encaminado a detectar las
alteraciones del gen CLCN1, el estudio puede realizarse por
medio de la secuenciación del gen18.
Tratamiento
Actualmente esta enfermedad no tiene un tratamiento
curativo, para el tratamiento sintomático de la miotonía se
emplean (fuera de ficha técnica) fármacos antiepilépticos (fe-
nitoína, carbamazepina), antiarrítmicos (procainamida, fle-
cainida) o acetazolamida19. Recientemente se ha realizado un
ensayo clínico aleatorizado, doble ciego con mexiletina com-
parada con placebo en pacientes con miotonía no distrófica
para el tratamiento sintomático de la miotonía y la rigidez, el
ensayo resultó positivo y sus autores concluyen que durante
el periodo de tratamiento (4 semanas) mexiletina (a razón de
200 mg tres veces al día) es eficaz para disminuir la rigidez,
la miotonía y la calidad de vida de estos paciente, con un
perfil de eventos adversos aceptable20, este fármaco tiene
la designación como medicamento huérfano por parte de la
Agencia Europea del Medicamento, su indicación en esta pa-
tología no está aprobada oficialmente en España y en caso de
requerirse debe solicitarse como medicación extranjera y ad-
ministración bajo uso compasivo.
Canalopatías por alteraciones del canal
de sodio
El canal de sodio del músculo esquelético se encuentra codi-
ficado en el gen SCN4A en el cromosoma 17q23-25. Las
diferentes mutaciones de este gen pueden dar lugar a fenoti-
pos que van desde la hiperexcitabilidad muscular (paramio-
tonía congénita [PMC], miotonía fluctuans [MF], miotonía
permanens [MPer], miotonía sensible a acetazolamida [MSA])
a la parálisis muscular (parálisis periódica hipercalémica
[PPHiperK], parálisis periódica hipocalémica [PPHipoK])
pasando por fenotipos combinados de las dos anteriores. La
miotonía vendría explicada en este caso por el aumento de
función que produce la mutación en los segmentos de la pro-
teína que se comportan como sensores del voltaje, el canal
mutado tiene una menor inactivación, lo que aumentaría su
propensión a generar potenciales sostenidos, el mecanismo
por el cual las mutaciones pueden producir parálisis muscu-
lar está menos claro, pero parece deberse a una despolariza-
ción aberrante de la membrana que la hace refractaria a ge-
nerar potenciales de acción, esto sería secundario a la pérdida
de la inactivación rápida y lenta que caracteriza a este canal21.
También puede haber causas secundarias de parálisis perió-
dica hipercalémica sin que se asocien alteraciones genéticas,
y esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial
cuando exista la sospecha de este síndrome (tabla 1).
Parálisis periódica hipercalémica familiar
En esta enfermedad, los síntomas aparecen generalmente
desde la infancia, se presenta con cuadros de parálisis muscu-
lar de las extremidades que puede afectar también a la mus-
culatura craneofacial. Durante los episodios, la debilidad
suele ser moderada y son relativamente breves con una dura-
TABLA 1
Causas de parálisis periódicas secundarias (no hereditarias)
Parálisis periódica hipocalémica
Tratamiento con corticoides
Hipertiroidismo
Tratamiento con diuréticos
Diarrea crónica
Aumento de la excreción renal de potasio
Ingesta insuficiente de potasio
Ingesta crónica de regaliz
Parálisis periódica hipercalémica
Insuficiencia renal
Acidosis metabólica
Hipoaldosteronismo
Insuficiencia suprarrenal
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)

ción entre 15 minutos y 4 horas12. En la crisis la concentra-
ción sérica de potasio puede ser normal, el nombre de la
enfermedad deriva del hecho de que la clínica puede repro-
ducirse por la administración de potasio. Por lo anterior, los
alimentos ricos en potasio, la exposición al frío o el reposo
tras el ejercicio son desencadenantes frecuentes de los sínto-
mas. La frecuencia de los episodios varía con el tiempo, su
gravedad y frecuencia aumentan durante la pubertad y co-
mienzan a disminuir a partir de los 40 años17. Con el enveje-
cimiento también puede producirse debilidad muscular fija
de características miopáticas8. En el estudio neurofisiológico
la conducción motora y sensitiva deben ser normales, pueden
encontrarse descargas miotónicas especialmente durante la
crisis paralítica, se apreciará una disminución de los PAMC
proporcional a la debilidad y estos aumentan con el test de
ejercicio prolongado, no así con el ejercicio breve ni con el
enfriamiento del músculo22. Los pacientes deben tomar me-
didas preventivas como evitar la exposición al frío, el ejerci-
cio extenuante y el ayuno prolongado; el consumo frecuente
de comidas ricas en carbohidratos también puede ayudar
en la prevención. Para el tratamiento crónico se puede indi-
car acetazolamida (125-1.000 mg/día) o hidroclorotiazida
(25 mg/día). Las crisis generalmente no revisten mayor gra-
vedad y pocas veces obligan al paciente a acudir a Urgencias,
el primer tratamiento debe ser que el paciente intente reali-
zar ejercicio leve al iniciar el episodio, en casos graves se
puede administrar glucosa oral (2 g/kg) y 15-20 UI de insu-
lina rápida subcutánea, también se pueden indicar agonistas
betaadrenérgicos inhalados y en casos más graves con hiper-
calemia asociada estaría indicada la administración de gluco-
nato de calcio intravenoso (0,5-2,0 g), recomendándose tam-
bién la monitorización electrocardiográfica19,23 (tabla 2).
Paramiotonía congénita
El término paramiotonía hace referencia a la aparición de
contracturas musculares miotónicas que empeoran o se des-
encadenan con el aumento de la actividad muscular, al con-
trario de lo que ocurre en la miotonía. La PMC es una en-
fermedad autosómica dominante que se caracteriza
típicamente por la presencia de contracturas miotónicas
prolongadas, dolorosas y que se desencadenan por el frío en
asociación con debilidad muscular episódica. Los síntomas
comienzan en la primera década de
la vida y la afectación predomina
TABLA 2
en la musculatura facial, bulbar y Tratamiento médico de las parálisis periódicas
de las manos. La paramiotonía con
Tratamiento preventivo
el cierre palpebral es característica
de esta enfermedad, por lo que
este signo debe buscarse rigurosa-
mente si se sospecha la enferme-
El tratamiento es similar al descrito para la miotonía congé-
nita8,12,19,20,23.
Miotonías por alteraciones del canal de sodio
En esta categoría se enmarcan varias enfermedades muy in-
frecuentes (miotonía fluctuans, miotonía permanens y mioto-
nía sensible a acetazolamida) que se caracterizan por la pre-
sencia de miotonía, tienen en común que son autosómicas
dominantes, ausencia de debilidad episódica y de sensibilidad
al frío. Algunas variantes pueden responder a acetazolamida.
Estas enfermedades han sido descritas sólo en algunas fami-
lias y existen pocos casos publicados.
Canalopatías por alteraciones del canal
de calcio
Parálisis periódica hipocalémica familiar
Las alteraciones del canal de calcio (CACNL1A3) se rela-
cionan con el típico fenotipo de la parálisis periódica hipo-
calémica familiar, hay al menos tres mutaciones del cromo-
soma 1q descritas relacionadas con esta entidad, estas
afectan a la región del gen que codifica la región que otor-
ga sensibilidad al voltaje a la subunidad D1 del receptor de
dihidropirinas de la membrana del músculo esquelético12.
Hay que tener en cuenta también que pueden existir causas
secundarias de este síndrome que no dependen de altera-
ciones genéticas como puede suceder en cualquier situación
de pérdida de potasio (tabla 2), así como que también hay
una variante que clínicamente es similar pero que se debe a
mutaciones del canal de sodio anteriormente mencionado.
La enfermedad es hereditaria con patrón autosómico domi-
nante, de penetrancia variable y probablemente más fre-
cuente en los hombres, los síntomas empiezan durante la
adolescencia y pueden ir disminuyendo con la senectud,
aunque con la edad también puede aparecer debilidad mus-
cular fija. Los pacientes pueden asociar miotonía palpebral
(fuera de las crisis), por lo que es un signo que se debe bus-
car cuando exista la sospecha diagnóstica. Las crisis se ca-
racterizan por debilidad y arreflexia, generalmente de unas
Parálisis periódica hipercalémica Parálisis periódica hipocalémica
Evitar la exposición al frío, el ejercicio Dieta baja en sal y carbohidratos
extenuante y el ayuno
Evitar el consumo de alcohol
Consumo frecuente de comidas ricas en
carbohidratos

dad. Tras realizar ejercicios pro-
longados los pacientes pueden
presentar debilidad muscular que
puede durar de horas a días y tam-
bién pueden coexistir episodios de
debilidad muy semejantes a los que
se producen en la PPHyperK.
Tratamiento de mantenimiento Acetazolamida (125-1.000 mg/día) o
hidroclorotiazida (25 mg/día)
Tratamiento de la crisis Ejercicio leve al inicio del episodio
Glucosa oral (2 g/kg) y 15-20 UI de
insulina rápida subcutánea
Agonistas betaadrenérgicos inhalados
Gluconato de calcio (si asocia
hipercalemia)
Potasio oral (20 mEq/8 h máx.)
Triamtireno o espironolactona
Ejercicio leve al inicio del episodio
Potasio oral (250 mEq/8 h máx.)
Potasio intravenoso en caso de debilidad
bulbar o disfagia

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CANALOPATÍAS DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO DE BASE GENÉTICA: PARÁLISIS PERIÓDICAS Y MIOTONÍAS NO DISTRÓFICAS
horas de duración, y pueden ser desencadenadas por la in-
gesta de carbohidratos o de alcohol, el estrés emocional y
por el reposo, por lo que no es infrecuente que los síntomas
aparezcan cuando el paciente se despierta por la mañana.
En el estudio neurofisiológico no se deben encontrar alte-
raciones de la conducción motora ni sensitiva, durante las
crisis los PAMC disminuyen proporcionalmente a la grave-
dad de la crisis, cuando se produce debilidad fija se pueden
apreciar potenciales de patrón miopático, la prueba de ejer-
cicio prolongado produce un aumento inmediato de los
PAMC, el frío y el ejercicio breve no tienen efectos sobre la
amplitud de los potenciales musculares22. El tratamiento de
las crisis consiste en intentar realizar ejercicio al inicio
de los síntomas, administrar potasio oral (en una dosis
máxima de 250 mEq al día) o intravenoso en caso de into-
lerancia, debilidad bulbar o disfagia. Como tratamiento de
mantenimiento se debe recomendar seguir una dieta baja
en sal y carbohidratos, así como evitar el consumo de alco-
hol. Se puede indicar potasio oral (20 mEq cada 8 horas
como máximo), así como también triamtereno o espirono-
lactona, dada la propiedad de estos diuréticos de disminuir
la excreción urinaria de potasio19 (tabla 2).
Canalopatías por alteraciones del canal
de potasio
Síndrome de Andersen-Tawil
Este síndrome consiste en la tríada de parálisis periódica,
dismorfismo y arritmias ventriculares, se hereda de forma
autosómica dominante y se produce por mutaciones en la
subunidad Kir2.1 del gen KCNJ2 que se encuentra en el
cromosoma 17q. Los rasgos dismórficos comprenden: esta-
tura baja, arco palatino elevado, micrognatia, sindactilia de
los dedos de los pies y clinodactilia en los de las manos,
orejas de implantación baja y un puente nasal ancho. Pue-
den tener debilidad muscular generalizada con mialgias in-
termitentes sin miotonía. Las crisis de parálisis periódica
pueden tener características semejantes a las hipocalémicas
o las hipercalémicas y, por lo tanto, la concentración sérica
de potasio durante las mismas puede ser normal, alta o baja.
La alteración electrocardiográfica más frecuente es el alar-
gamiento del intervalo QT que puede ser asintomático, así
como también producir, raramente, paradas cardiacas y
muerte súbita. También puede haber otras alteraciones
electrocardiográficas como extrasístoles ventriculares, on-
das U prominentes y taquiarritmias ventriculares o poli-
morfas. El estudio electromiográfico evidenciará una dis-
minución de los PACM durante la crisis, que además suele
ser proporcional al grado de debilidad, no deben encontrar-
se descargas miotónicas y las alteraciones no varían con la
aplicación de frío local12,19,22.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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