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Keywords: Abstract
- Channelopathy Genetically based musculoskeletal channelopathies: periodic paralysis and non-
- Periodic paralysis dystrophic myotonias
- Myotonia Skeletal muscle channelopathies include a series of typically characterized by the presence of
- Neuromuscular myotonia, muscle paralysis or a combination of both diseases. They are genetically based
organizations and advocacy very low so its clinical diagnosis requires a high index of suspicion in
the presence of compatible symptoms. This article updates with the pathophysiological, clinical,
diagnostic, and therapeutic neurophysiological these diseases is presented.
que cubre una de las “bocas” o aberturas del poro y que pue- profundidad por Asmus Julius Thomas Thomsen que, al pa-
de estar en la cara interna o externa de la superficie celular. decerla, describió su propio caso y el de cuatro generaciones
La permeabilidad de estos canales es específica para cada ión de su familia9, por eso se le otorgó el epónimo (enfermedad
y está modulada por la diferencia de potencial eléctrico (vol- de Thomsen) a la forma autosómica dominante. La descrip-
taje) transmembrana, según sea el caso estarán abiertos o ción de la variante autosómica recesiva se la debemos a Peter
cerrados si la célula muscular se encuentra más o menos po- Emil Becker10 (miotonía generalizada autosómica recesiva de
larizada, lo que permitirá que se creen los cambios eléctricos Becker que no se debe confundir con la distrofia muscular
que induce la generación del potencial de acción que final- de Becker también descrita por el mismo autor). Esta CME
mente produce la contracción de la célula muscular2-8. Las es, dentro de su rareza, la más frecuente (y probablemente la
mutaciones de los genes que codifican estas proteínas gene- más conocida) de entre todas las entidades que comentare-
ran cambios en la permeabilidad iónica en relación con el mos en este artículo1,11. Ambas se producen por la mutación
voltaje transmembrana, dependiendo de la mutación un de- del gen que codifica para el canal del cloro del músculo es-
terminado canal puede hacerse más o menos permeable y quelético (región 7q32 gen CLCN-1) habiéndose descrito al
producir las manifestaciones clínicas correspondientes: debi- menos unas 50 mutaciones12. Son fenotípicamente muy va-
lidad, parálisis o miotonía. riables, incluso dentro de una misma familia portadora de
En estas enfermedades, la alteración de un mismo gen una misma mutación. La forma recesiva estaría relacionada
puede conllevar diferentes fenotipos clínicos y lo inverso tam- con mutaciones que producen una pérdida total de función y
bién se cumple, es decir, fenotipos similares pueden depender la forma dominante con mutaciones con sentido erróneo
de alteraciones en genes diferentes. Por lo anterior, las CME (missense), teniendo en cuenta también que una misma muta-
se pueden clasificar según el gen afectado o según la clínica ción se puede comportar de ambas formas probablemente
que producen, tal como sucede actualmente con las miopatías debido a diferencias en la expresión alélica del gen responsa-
(y otras enfermedades del sistema nervioso) las cuales se tiende ble13. La fisiopatología vendría explicada porque la mutación
a clasificar según el gen o la proteína afectada (por ejemplo, produce una pérdida de función del canal de cloro con dis-
distrofinopatías, sarcoglucanopatías, etc.). Consideramos que minución de la conductancia transmembrana de dicho ión,
es más lógico y ordenado clasificar las CME según el gen afec- esto hace que aumente la concentración de potasio en el tú-
tado y luego desgranar las entidades clínicas o fenotipos espe- bulo transverso, lo que facilita la despolarización de la mem-
cíficos que producen. En la figura 1 se presenta un esquema de brana de la célula muscular y reactiva los canales de sodio,
la clasificación de las CME. permitiendo la generación de nuevos potenciales con mayor
facilidad y frecuencia que en condiciones normales14, esto se
traduce clínica y eléctricamente por la presencia de miotonía
Canalopatías por alteraciones del canal o descargas miotónicas, respectivamente.
de cloro
Clínica
La enfermedad de Thomsen suele aparecer en las primeras
Miotonía congénita décadas de la vida, se presenta con miotonía leve y general-
mente intermitente, de las dos variantes esta es la más leve.
Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1874 por Habitualmente el paciente no tiene debilidad muscular mar-
Ernst von Leyden y posteriormente en 1876 fue detallada en cada, de haberla típicamente es proximal y es máxima tras
Canalopatías
Potasio. Gen KCNJ2, Calcio. Gen CACNL1A3 Sodio. Gen SCN4A, Cloro. Gen cln-1,
cromosoma 17q cromosoma 1q cromosoma 17q23-25 cromosoma 7q32
Fig. 1. Esquematización de las canalopatías según los canales iónicos afectados. AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo.
periodos de reposo (por ejemplo con la sedestación prolon- Agencia Europea del Medicamento, su indicación en esta pa-
gada)15, dicha debilidad mejora en la medida que el paciente tología no está aprobada oficialmente en España y en caso de
realiza actividades hasta que prácticamente desaparece por requerirse debe solicitarse como medicación extranjera y ad-
completo. La miotonía, generalmente referida por el pacien- ministración bajo uso compasivo.
te como rigidez, aunque más evidente en las extremidades,
afecta a todos los músculos voluntarios del organismo. En la
exploración física se puede apreciar una discreta hipertrofia Canalopatías por alteraciones del canal
muscular, la miotonía por percusión se evidencia sólo en el de sodio
50% de los casos, aunque electromiográficamente se de-
muestre hasta en el 90%16. La contractura miotónica puede El canal de sodio del músculo esquelético se encuentra codi-
ser dolorosa y característicamente mejora con los movimien- ficado en el gen SCN4A en el cromosoma 17q23-25. Las
tos repetitivos (fenómeno de calentamiento o warm-up). En diferentes mutaciones de este gen pueden dar lugar a fenoti-
cambio, la enfermedad de Becker se identifica por un inicio pos que van desde la hiperexcitabilidad muscular (paramio-
más tardío e insidioso, una hipertrofia muscular más marcada tonía congénita [PMC], miotonía fluctuans [MF], miotonía
y de predominio en los miembros inferiores y en algunos permanens [MPer], miotonía sensible a acetazolamida [MSA])
casos puede haber debilidad y desgaste muscular progresivos a la parálisis muscular (parálisis periódica hipercalémica
que incapaciten al paciente, también puede haber episodios [PPHiperK], parálisis periódica hipocalémica [PPHipoK])
de debilidad transitoria que no se aprecian en la enfermedad pasando por fenotipos combinados de las dos anteriores. La
de Thomsen, en casos más graves, el paciente puede requerir miotonía vendría explicada en este caso por el aumento de
ayuda y apoyo para iniciar la deambulación que luego puede función que produce la mutación en los segmentos de la pro-
realizar de forma autónoma16,17. En ambos casos, la enferme- teína que se comportan como sensores del voltaje, el canal
dad suele ser más leve en las mujeres y puede verse agravada mutado tiene una menor inactivación, lo que aumentaría su
durante el embarazo. propensión a generar potenciales sostenidos, el mecanismo
por el cual las mutaciones pueden producir parálisis muscu-
Diagnóstico lar está menos claro, pero parece deberse a una despolariza-
Además de la clínica, el diagnóstico viene apoyado por el estu- ción aberrante de la membrana que la hace refractaria a ge-
dio neurofisiológico y confirmado por el análisis genético. En nerar potenciales de acción, esto sería secundario a la pérdida
el electromiograma (EMG) se aprecian descargas miotónicas de la inactivación rápida y lenta que caracteriza a este canal21.
diseminadas que se desencadenan por el movimiento de la También puede haber causas secundarias de parálisis perió-
aguja y la contracción muscular, la prueba tras el ejercicio cor- dica hipercalémica sin que se asocien alteraciones genéticas,
to con registro cada 10 segundos evidencia una disminución y esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial
de la amplitud del potencial de acción muscular compuesto cuando exista la sospecha de este síndrome (tabla 1).
(CMAP, por sus siglas en inglés) que se recupera en 1 o 2 mi-
nutos y que no se ve influenciada por el enfriamiento del mús-
culo. Si se realiza una estimulación nerviosa repetitiva (ENR) Parálisis periódica hipercalémica familiar
se puede encontrar una disminución del potencial mayor del
40%. Las velocidades de conducción sensitivas y motoras de- En esta enfermedad, los síntomas aparecen generalmente
ben ser normales. En la enfermedad de Becker puede haber desde la infancia, se presenta con cuadros de parálisis muscu-
disminución de los potenciales musculares (potenciales mio- lar de las extremidades que puede afectar también a la mus-
páticos) y es más frecuente la presencia de alteraciones en la culatura craneofacial. Durante los episodios, la debilidad
ENR. El análisis genético debe ir encaminado a detectar las suele ser moderada y son relativamente breves con una dura-
alteraciones del gen CLCN1, el estudio puede realizarse por
medio de la secuenciación del gen18.
TABLA 1
Causas de parálisis periódicas secundarias (no hereditarias)
Tratamiento
Actualmente esta enfermedad no tiene un tratamiento Parálisis periódica hipocalémica
curativo, para el tratamiento sintomático de la miotonía se Tratamiento con corticoides
emplean (fuera de ficha técnica) fármacos antiepilépticos (fe- Hipertiroidismo
nitoína, carbamazepina), antiarrítmicos (procainamida, fle- Tratamiento con diuréticos
cainida) o acetazolamida19. Recientemente se ha realizado un Diarrea crónica
ensayo clínico aleatorizado, doble ciego con mexiletina com- Aumento de la excreción renal de potasio
parada con placebo en pacientes con miotonía no distrófica Ingesta insuficiente de potasio
para el tratamiento sintomático de la miotonía y la rigidez, el Ingesta crónica de regaliz
ensayo resultó positivo y sus autores concluyen que durante Parálisis periódica hipercalémica
el periodo de tratamiento (4 semanas) mexiletina (a razón de
Insuficiencia renal
200 mg tres veces al día) es eficaz para disminuir la rigidez,
Acidosis metabólica
la miotonía y la calidad de vida de estos paciente, con un
Hipoaldosteronismo
perfil de eventos adversos aceptable20, este fármaco tiene
Insuficiencia suprarrenal
la designación como medicamento huérfano por parte de la
ción entre 15 minutos y 4 horas12. En la crisis la concentra- El tratamiento es similar al descrito para la miotonía congé-
ción sérica de potasio puede ser normal, el nombre de la nita8,12,19,20,23.
enfermedad deriva del hecho de que la clínica puede repro-
ducirse por la administración de potasio. Por lo anterior, los
alimentos ricos en potasio, la exposición al frío o el reposo Miotonías por alteraciones del canal de sodio
tras el ejercicio son desencadenantes frecuentes de los sínto-
mas. La frecuencia de los episodios varía con el tiempo, su En esta categoría se enmarcan varias enfermedades muy in-
gravedad y frecuencia aumentan durante la pubertad y co- frecuentes (miotonía fluctuans, miotonía permanens y mioto-
mienzan a disminuir a partir de los 40 años17. Con el enveje- nía sensible a acetazolamida) que se caracterizan por la pre-
cimiento también puede producirse debilidad muscular fija sencia de miotonía, tienen en común que son autosómicas
de características miopáticas8. En el estudio neurofisiológico dominantes, ausencia de debilidad episódica y de sensibilidad
la conducción motora y sensitiva deben ser normales, pueden al frío. Algunas variantes pueden responder a acetazolamida.
encontrarse descargas miotónicas especialmente durante la Estas enfermedades han sido descritas sólo en algunas fami-
crisis paralítica, se apreciará una disminución de los PAMC lias y existen pocos casos publicados.
proporcional a la debilidad y estos aumentan con el test de
ejercicio prolongado, no así con el ejercicio breve ni con el
enfriamiento del músculo22. Los pacientes deben tomar me- Canalopatías por alteraciones del canal
didas preventivas como evitar la exposición al frío, el ejerci- de calcio
cio extenuante y el ayuno prolongado; el consumo frecuente
de comidas ricas en carbohidratos también puede ayudar
en la prevención. Para el tratamiento crónico se puede indi- Parálisis periódica hipocalémica familiar
car acetazolamida (125-1.000 mg/día) o hidroclorotiazida
(25 mg/día). Las crisis generalmente no revisten mayor gra- Las alteraciones del canal de calcio (CACNL1A3) se rela-
vedad y pocas veces obligan al paciente a acudir a Urgencias, cionan con el típico fenotipo de la parálisis periódica hipo-
el primer tratamiento debe ser que el paciente intente reali- calémica familiar, hay al menos tres mutaciones del cromo-
zar ejercicio leve al iniciar el episodio, en casos graves se soma 1q descritas relacionadas con esta entidad, estas
puede administrar glucosa oral (2 g/kg) y 15-20 UI de insu- afectan a la región del gen que codifica la región que otor-
lina rápida subcutánea, también se pueden indicar agonistas ga sensibilidad al voltaje a la subunidad D1 del receptor de
betaadrenérgicos inhalados y en casos más graves con hiper- dihidropirinas de la membrana del músculo esquelético12.
calemia asociada estaría indicada la administración de gluco- Hay que tener en cuenta también que pueden existir causas
nato de calcio intravenoso (0,5-2,0 g), recomendándose tam- secundarias de este síndrome que no dependen de altera-
bién la monitorización electrocardiográfica19,23 (tabla 2). ciones genéticas como puede suceder en cualquier situación
de pérdida de potasio (tabla 2), así como que también hay
una variante que clínicamente es similar pero que se debe a
Paramiotonía congénita mutaciones del canal de sodio anteriormente mencionado.
La enfermedad es hereditaria con patrón autosómico domi-
El término paramiotonía hace referencia a la aparición de nante, de penetrancia variable y probablemente más fre-
contracturas musculares miotónicas que empeoran o se des- cuente en los hombres, los síntomas empiezan durante la
encadenan con el aumento de la actividad muscular, al con- adolescencia y pueden ir disminuyendo con la senectud,
trario de lo que ocurre en la miotonía. La PMC es una en- aunque con la edad también puede aparecer debilidad mus-
fermedad autosómica dominante que se caracteriza cular fija. Los pacientes pueden asociar miotonía palpebral
típicamente por la presencia de contracturas miotónicas (fuera de las crisis), por lo que es un signo que se debe bus-
prolongadas, dolorosas y que se desencadenan por el frío en car cuando exista la sospecha diagnóstica. Las crisis se ca-
asociación con debilidad muscular episódica. Los síntomas racterizan por debilidad y arreflexia, generalmente de unas
comienzan en la primera década de
la vida y la afectación predomina
TABLA 2
en la musculatura facial, bulbar y Tratamiento médico de las parálisis periódicas
de las manos. La paramiotonía con
Tratamiento preventivo Parálisis periódica hipercalémica Parálisis periódica hipocalémica
el cierre palpebral es característica
Evitar la exposición al frío, el ejercicio Dieta baja en sal y carbohidratos
de esta enfermedad, por lo que extenuante y el ayuno
Evitar el consumo de alcohol
este signo debe buscarse rigurosa- Consumo frecuente de comidas ricas en
mente si se sospecha la enferme- carbohidratos
dad. Tras realizar ejercicios pro- Tratamiento de mantenimiento Acetazolamida (125-1.000 mg/día) o Potasio oral (20 mEq/8 h máx.)
hidroclorotiazida (25 mg/día)
Triamtireno o espironolactona
longados los pacientes pueden
Tratamiento de la crisis Ejercicio leve al inicio del episodio Ejercicio leve al inicio del episodio
presentar debilidad muscular que
Glucosa oral (2 g/kg) y 15-20 UI de Potasio oral (250 mEq/8 h máx.)
puede durar de horas a días y tam- insulina rápida subcutánea
Potasio intravenoso en caso de debilidad
bién pueden coexistir episodios de Agonistas betaadrenérgicos inhalados bulbar o disfagia
debilidad muy semejantes a los que Gluconato de calcio (si asocia
se producen en la PPHyperK. hipercalemia)