Microtúbulo

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Microtúbulos en la misma célula. En A: las proteínas tubulinas juntas. En B: se ve
la Tubulina gama sola (rojo). En C la Tubulina alfa sola (verde). En D se muestra
el núcleo de la célula en azul. Inmunohistoquímica.
Microtúbulos (líneas claras) dentro de una célula. Sólo Tubulina beta con
anticuerpos marcados para inmunofluorescencia.

Los microtúbulos son estructuras celulares formadas por polímeros proteicos, de 25

nm de diámetro exterior y unos 12 nm de diámetro interior, con longitudes que
varían entre unos pocos nanómetros a micrómetros,1 que se originan en el Centro
organizador de microtúbulos (MTOC en inglés) y que se extienden a lo largo de todo
el citoplasma. Se hallan con diferentes características en las células eucariotas y
en las procariotas. Están formados por la polimerización de un dímero de dos
proteínas globulares, la alfa y la beta tubulina.2

Los microtúbulos intervienen en diversos procesos celulares que involucran

desplazamiento de vesículas de secreción, movimiento de orgánulos, transporte
intracelular de sustancias, así como en la división celular (mitosis y meiosis) y
que, junto con los microfilamentos y los filamentos intermedios, forman el
citoesqueleto. Además, constituyen la estructura interna de los cilios y los
flagelos.

Los microtúbulos se nuclean y organizan en los centros organizadores de

microtúbulos (MTOC), como pueden ser el centrosoma o los cuerpos basales de los
cilios y flagelos. Estos centros organizadores pueden poseer centríolos o no.

Además de colaborar en el citoesqueleto, los microtúbulos intervienen en el

tránsito de vesículas (véase la dineína o la cinesina), en la formación del huso
mitótico mediante el cual las células eucariotas segregan sus cromátidas durante la
división celular, y en el movimiento de cilios y flagelos.
Índice

1 Estructura
1.1 Estructura en las bacterias
2 Función
2.1 Inestabilidad dinámica
2.2 MAP
2.3 Propiedades de la polimerización de la tubulina
2.4 Proteínas motoras
3 Farmacología
4 Otras funciones
5 En el desarrollo
5.1 Regulación de la expresión génica
6 Véase también
7 Referencias
8 Bibliografía
9 Enlaces externos

Estructura
Microtúbulo. Formado por las proteínas Tubulina α y β, que se asocian para formar
un dímero, el cual se alterna en un protofilamento.

Los microtúbulos son heteropolímeros de α- y β-tubulina, los cuales forman dímeros,

que son su unidad estructural.3 Los dímeros polimerizan en 13 protofilamentos, que
luego se agregan lateralmente para formar estructuras cilíndricas huecas. Para
polimerizar se requiere la presencia de dímeros a una concentración mínima
determinada denominada concentración crítica, aunque el proceso se acelera por la
adición de núcleos, que son elongados.
Microtúbulos: procariota (bacteriano) y eucariota.

Una importante característica de los microtúbulos es su polaridad. La tubulina

polimeriza por adición de dímeros en uno o ambos extremos del microtúbulo. La
adición es por unión cabeza con cola, en la formación de los protofilamentos. Así,
se forman filas sesgadas de monómeros de α y β-tubulina en la pared, lo que provoca
una polaridad global al microtúbulo. Debido a que todos los protofilamentos de un
microtúbulo tienen la misma orientación, un extremo está compuesto por un anillo de
α-tubulina (denominado extremo -) y, el opuesto, por un anillo de β-tubulina
(denominado extremo + plus).4
Estructura en las bacterias

Los microtúbulos bacterianos tienen un diámetro menor que los eucariotas pero
presentan la misma estructura básica. En la bacteria los homólogos de las
tubulinas, las proteínas tubulina A bacteriana (BtubA en inglés) y tubulina B
bacteriana (BtubB) también forman microtúbulos. Los microtúbulos bacterianos
muestran protofilamentos que están ordenados y que presentan interacciones
similares a los eucariotas. Los microtúbulos bacterianos están compuestos de solo
cinco protofilamentos, en lugar de los 13 presentes en los eucariotas.56
Función

La polimerización de los microtúbulos se nuclea en un centro organizador de

microtúbulos. En ellos existe un tipo de tubulina, llamada γ-tubulina, que actúa
nucleando la adición de nuevos dímeros, con intervención de otras proteínas
reguladoras. Así, se considera la existencia de un complejo anular de γ-tubulina,
siempre situado en el extremo - del microtúbulo.7
Inestabilidad dinámica
Diagrama de la dinámica de polimerización de la tubulina.

Durante la polimerización, ambas unidades de tubulina se encuentran unidas a una

molécula de guanosín trifosfato.3 El GTP desempeña una función estructural en la α-
tubulina, pero es hidrolizado a GDP en la β-tubulina. Esta hidrólisis modula la
adición de nuevos dímeros. Así, el GTP se hidroliza tras un lapso del tiempo, lo
que permite que, si la adición de dímeros es rápida, se forme en el extremo (+) un
casquete de β-tubulina unida a GTP, mientras que, de ser lenta, lo que se expone es
tubulina unida a GDP. Pues bien: esta unión a uno u otro nucleótido es la que
determina la velocidad de polimerización o despolimerización del microtúbulo. Así,
un casquete en el extremo (+) con GTP favorece la elongación, mientras que uno de
GDP, la despolimerización.8
Video de la actividad dinámica del microtúbulo (en verde). Inmunohistoquímica.
Microscopio confocal

Ahora bien, este proceso, de adición o no de nuevos monómeros, depende de la

concentración de dímeros de αβ-tubulina en la solución; si su concentración es
mayor de un parámetro conocido como concentración crítica (Cc) (que es la constante
de equilibrio de disociación de los dímeros del extremo del microtúbulo), el
microtúbulo crece, y si es menor, decrece. Y según la presencia de un casquete de
GTP o GDP, la Cc es distinta, lo cual define que el extremo (+) y (-) tengan
valores distintos, lo que a su vez redunda que la actividad dinámica del extremo
(+) sea mayor debido a una menor Cc específica. El microtúbulo, por tanto, puede
crecer por ambos extremos o sólo por uno, dependiendo de la concentración de
dímeros de αβ-tubulina. La interacción del extremo (-) con el MTOC disminuye mucho
su actividad.
MAP

Existen otras proteínas denominadas MAP (Microtubule Associated Protein) o

proteínas asociadas a microtúbulos. Se considera que colaboran en el ensamblaje de
los dímeros para formar microtúbulos.

Las MAP se clasifican por su peso molecular en dos grupos:

MAP de bajo peso molecular 55-62 kDa

También denominadas proteínas τ(tau). Recubren al microtúbulo y establecen uniones

con microtúbulos adyacentes.

MAP de alto peso molecular 200-1000 kDa

Se conocen 4 tipos de MAP diferentes: MAP-1, MAP-2, MAP-3, MAP-4 Las MAP-1
comprende por lo menos 3 proteínas diferentes: A, B y C. La C es importante en el
transporte retrógrado de vesículas y se denomina dineina citoplasmática. Las MAP-2
están en las dendritas y el cuerpo de las neuronas, donde se asocian a otros
filamentos. Las MAP-4 se encuentran en la mayoría de las células y estabilizan los
microtúbulos.
Propiedades de la polimerización de la tubulina

Resumen global de dichas propiedades:

A concentraciones de αβ-tubulina superiores a la Cc los dímeros se polimerizan

para formar microtúbulos; por debajo de la Cc, los microtúbulos se despolimerizan.
El nucleótido, GTP o GDP, unido a la β-tubulina hace que la Cc para el
ensamblaje en los extremos (+) y (-) de un microtúbulo sea diferente; por analogía
con el ensamblaje de actina filamentosa, se define el extremo (+) como el preferido
por el ensamblaje.
Con concentraciones superiores de αβ-tubulina a la Cc para la polimerización,
los dímeros se agregan en mayor cantidad al extremo (+).
Cuando la concentración de αβ-tubulina es más elevada que la Cc del extremo (+)
pero menor que la Cc del (-), se puede dar un crecimiento en una sola dirección
agregando subunidades a un extremo y disociando subunidades del extremo opuesto.

Estas características derivan en la existencia de una inestabilidad dinámica de los

microtúbulos, que consiste en que, en una misma célula, algunos microtúbulos están
despolimerizándose (catástrofe) y otros elongándose (rescate).
Proteínas motoras

Existen proteínas que aprovechan la hidrólisis de ATP para generar energía mecánica
y desplazar sustancias sobre microtúbulos. Estas son la dineína, transportador
retrógrado, y la kinesina, transportador anterógrado.

La dineína es una molécula de estructura similar a la kinesina: consta de dos

cadenas pesadas idénticas que conforman dos cabezas globulares y de un número
variable de cadenas intermedias y de cadenas ligeras. Transportan desde el extremo
(+) hacia el (-) del canal intramicrotubular. Se sugiere que la actividad de
hidrólisis de ATP, fuente de energía de la célula, se encuentra en las cabezas
globulares. La dineína transporta vesículas y orgánulos, por lo que debe
interaccionar con sus membranas, y, para interactuar con ellas, requiere de un
complejo proteico, de cuyos elementos cabe destacar la dinactina.

Una kinesina unida a un microtúbulo.

La mayoría de las kinesinas intervienen en el transporte anterógrado de

vesículas, es decir, que implican un movimiento hacia la parte más distal de la
célula o la neurita, desde el extremo (-) hacia el (+) de los microtúbulos, sobre
los que se desplazan. Por el contrario, otra familia de proteínas motoras, las
dineínas, emplean los mismos raíles pero dirigen las vesículas a la parte más
proximal de la célula, por lo que su transporte es retrógrado.

Farmacología

Existen una gran cantidad de drogas capaces de unirse a la tubulina, modular su

estado de activación y de este modo interferir con la dinámica microtubular a
concentraciones intracelulares mucho más bajas que la de tubulina. De este modo,
las células detienen su ciclo celular y pueden conducir a la muerte celular
programada o apoptosis. Los compuestos que modulan la actividad de tubulina pueden
dividirse de forma general en dos grandes grupos: En primer lugar están los
inhibidores de su polimerización, como la colchicina9 y la vincristina,10 que se
unen a ésta impidiendo que forme microtúbulos. Por otro lado, están los agentes
estabilizantes de microtúbulos (MSAs), como el paclitaxel (conocido comercialmente
como taxol)11 y el docetaxel,12los cuales se unen preferentemente a la tubulina
ensamblada, minimizando la disociación de la tubulina-GDP de los extremos de los
microtúbulos e induciendo el ensamblaje de la tubulin-GDP normalmente inactiva.

Los fármacos moduladores de la polimerización de microtúbulos han sido muy usados

en la terapia antitumoral. Al ser indispensables para la mitosis y detenerla, se
logra actuar contra el tumor, pero también se ven afectados aquellos tejidos en
rápida proliferación (médula ósea, mucosa intestinal...). El éxito clínico del
paclitaxel y el docetaxel ha conducido a la búsqueda de nuevos compuestos con el
mismo mecanismo de acción y al descubrimiento en los últimos años de una gran
cantidad de agentes estabilizantes de microtubulos con al menos dos sitios de unión
distintos.
Otras funciones

Además de su papel estructural como componente del citoesqueleto (junto con la

actina y los filamentos intermedios), los microtúbulos están relacionados con
procesos biológicos.
En el desarrollo

El citoesqueleto de microtúbulos es esencial durante los procesos morfogenéticos

del desarrollo de los organismos. Por ejemplo, durante la embriogénesis en la mosca
de la fruta, Drosophila melanogaster, se requiere de una red de microtúbulos
intacta y polarizada dentro del Oocito a fin de establecer los ejes del huevo; de
este modo, las señales entre las células foliculares y las del Oocito (como los
factores semejantes al TGF-alfa) provocan la reorganización de los microtúbulos
situando su extremo menos en la zona anterior del oocito, lo que polariza la
estructura y conlleva la aparición de un eje anterior-dorsal.13 Esta implicación en
la arquitectura del cuerpo también se da en mamíferos.14

Otro campo en el cual los microtúbulos son esenciales es la formación del sistema
nervioso en vertebrados superiores; en ellos, la dinámica de la tubulina y de las
proteínas asociadas (como las MAPs) es controlada con precisión a fin de
desarrollar la base neuronal del cerebro.15
Regulación de la expresión génica

El citoesqueleto celular es un elemento dinámico que actúa a muchos niveles en la

célula: además de dotarla de una forma determinada y de vertebrar el tráfico de
vesículas y orgánulos, puede influir en la expresión génica. No obstante, las vías
celulares (esto es, los mecanismos de transducción de señales) que intervienen en
esta comunicación son muy poco conocidos. No obstante, se ha descrito la relación
entre la despolimerización de microtúbulos mediada por fármacos y la expresión
específica de factores de transcripción y, por ello, la expresión diferencial de
los genes dependientes de la presencia de estos factores.16 Esta comunicación entre
el citoesqueleto y la regulación de la respuesta celular está también relacionada
con la generación de factores de crecimiento: por ejemplo, esta relación existe
para el factor de crecimiento de tejido conectivo.17
En la terapia contra el cáncer este hecho tiene vital importancia pues el
medicamento antitumoral paclitaxel posee como diana el citoesqueleto de
microtúbulos, y es precisamente la interacción de este último con elementos que
modulan el ciclo celular lo que provoca, en presencia del antitumoral, una serie de
fallos celulares en las células cancerosas que conducen a su muerte celular
programada o apoptosis.18