Mitchell H. Grayson, M.D.

Michael J. Holtzman, M.D.

Artigo original: Grayson MH, Holtzman MJ. Asthma. ACP Medicine. 2013.
[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC.
Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]
Tradução: Soraya Imon de Oliveira.
Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

A asma é uma questão muito importante na saúde pública. Ela afeta cerca de 5% da
população dos Estados Unidos e é responsável por cerca de dois milhões de atendimentos das
emergências. Anualmente são 470.000 hospitalizações e 4.500 mortes.1 A mortalidade tem
diminuído ao longo dos últimos 10 anos, mas as taxas continuam sendo de 2,5 a 3 vezes maiores
em negros do que em brancos.2 Algumas das evidências indicam que a qualidade de vida dos
pacientes com asma tem melhorado com o desenvolvimento de novos medicamentos; entretanto, o
uso inadequado destes medicamentos para o tratamento contra a asma, tem se disseminado. Para
solucionar estas questões, o National Heart, Lung, and Blood Institute - NHLBI (Instituto Nacional do
Coração, Sangue e do Pulmão) e os National Institutes of Health (Institutos Nacionais da Saúde) e a
Organização Mundial da Saúde (OMG) criaram vários relatórios de paineis específicos sobre
diagnóstico e tratamento da asma, incluindo um conjunto de diretrizes elaborado pelo Asthma
Education Prevention Program - NAEPP (Programa de Educação Nacional de Prevenção da
asma).1 Este capítulo analisa o atual entendimento da patogêneses, diagnóstico e tratamento.

NOTA DO REVISOR TÉCNICO: segundo as Diretrizes da Sociedade Brasileira de

Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da asma, estima-se que existam 20 milhões de asmáticos
no Brasil. As taxas de hospitalização por asma em maiores de 20 anos vem diminuindo em quase
50% entre os anos 2000 e 2010. Entretanto, a asma surge muitas vezes como quarta ou quinta causa
de internação no Brasil. A média de mortalidade no país entre 1998 e 2007 foi de 1,52/100.000
habitantes, com estabilidade deste valor ao longo dos últimos anos.

Patogêneses
A asma foi definida como um distúrbio inflamatório crônico das vias respiratórias, que está
associado com o recrutamento de células inflamatórias e com o desenvolvimento clínico de sibilos e
aperto no peito, falta de ar e tosse. Não há obstrução generalizada do fluxo de ar, porém variável,
que muitas vezes é reversível espontaneamente ou como tratamento. Além disso, os doentes
asmáticos apresentam hiper-reação nas vias aéreas que podem ser avaliadas através de medição
do aumento da resposta bronco constritora a dos agentes inalados, tais como histamínicos ou
metacolina. Foi proposto que a hiper-reação das vias aéreas, bem como os sinais clínicos e sintomas
de asma, são acionados por inflamação persistente nas vias aéreas.

Respostas alérgicas
Ainda não foi completamente definida uma base precisa para o desenvolvimento de
inflamação nas vias aéreas em pacientes com asma. Um esquema tradicional postula o
desenvolvimento de uma resposta alérgica das vias respiratórias. Neste caso, a cascata inflamatória
pode começar quando um antígeno é inalado pelas vias aéreas e é recolhido e processado por uma
célula apresentadora de antígeno, geralmente uma célula dendrítica. A célula dentrítica, logo em
seguida, migra da mucosa das vias aéreas para os nódulos linfáticos regionais. Na chegada ao nó
de linfa, a célula dendrítica, que amadureceu ao longo do percurso, apresenta os péptideos
antigênicos transformados para células T. As raras células T antígeno-específicas inspecionam os
peptídeos apresentados no linfonodo; quando uma célula T antígeno-específica encontra uma célula
dentrítica que apresenta os peptídeos de sua especificidade, a célula T começa a se proliferar [Figura
1]. Simultâneamente, a célula dentrítica, através de vários sinais, tenta mover o perfil das citocinas
das células T em desenvolvimento, para fazer com que as células T se tornem auxiliares tipo 1
(células Th1) (que primariamente produzem o interferon gama [IFN]) e interleucina 12 [IL-12] ou
células Th2 (as quais produzem IL-4, IL-5 e IL-13). As citocinas IL-4 e IL-5 podem ser encontradas
em nas células T, CD4+ ou CD8+; ambos os tipos de células T mostram implicações como
causadores da asma. A resposta alérgica em geral e, em particular, a resposta alérgica asmática,
dependem da resposta Th2 ao antígeno.3 As células Th2 produzem IL-4, fazendo com que as células
B troquem a produção de anticorpos Igm ou IgG, para produzir anticorpos IgE. Uma vez produzidos,
os anticorpos IgE ligam-se à superfície de mastócitos e basófilos, onde a subsequente ligação
cruzada de antígenos desencadeiam a geração e a liberação de mediadores que determinam o
fenótipo da asma.
Em um modelo experimental da resposta alérgica ao antígeno inalado, as células Th2 por
si só, não são suficientes para causar o fenótipo da asma, porque o recrutamento de células Th2
para o local alérgico depende da ajuda das células Th1.4 As células Th1 são mais facilmente
recrutadas pelos tecidos das vias aéreas e são responsáveis pelo fator de necrose tumoral (FNT)-
dependente da expressão de adesão das moléculas de células vasculares; a presença das células
Th1 no tecido das vias respiratórias, por sua vez permite a entrada das células Th2 no tecido. As
células Th1 não necessitam ter a mesma especificidade do antígeno como as células Th2. 5 Esta
descoberta pode ajudar a explicar por que os estímulos inflamatórios, como por exemplo infecções
virais respiratórias, podem facilitar a resposta alérgica e contribuir para crises de asma alérgica.
O alérgeno, por ele mesmo, também pode ser suficiente para desencadear a inflamação
nas vias aéreas. Quando um indivíduo sensibilizado é reexposto ao alérgeno, a subsequente ligação
cruzada da IgE na superfície dos mastócitos e basófilos pode conduzir à liberação de reagentes de
fase imediata, tais como a histamina e FNT. Dentro de 4 ou 6 horas depois da exposição, as celulas
imune ativadas produzem quimiocinas e citoquinas, proteases, enzimas e mediadores lipídicos, tais
como os leucotrienos de cisteinil. As quimiocinas recrutam e ajudam a ativar as células Th2 adicionais
e eosinófilos nas vias aéreas. Proteases e outras enzimas podem causar lesões nas vias aéreas, as
quais promovem a deposição de colágeno na região da membrana basal subepitelial. Leucotrienos
de cisteinil podem causar constrição no músculo liso das vias aéreas e secreção mucosa celular que
mais adiante obstrui o lúmen das vias aéreas.
Os leucotrienos em conjunto com as quimiocinas (por exemplo, eotaxina) e citoquinas (por
exemplo, IL-5) pode também recrutar e ativar eosinófilos das vias aéreas. Os eosinófilos são
granulócitos que têm um tempo de vida muito curto na periferia e não aparecem em grandes
quantidades na circulação. Estas células são produzidas na medula óssea sob a influência da
produção das células Th2 de IL-5. Os eosinófilos, recentemente produzidos, são liberados na
circulação e concentram-se no tecido pulmonar, guiados por um conjunto de moléculas de adesão
celular semelhantes àquelas que direcionam o trânsito de células Th2. Após a entrada no tecido das
vias aéreas, os eosinófilos e as células Th2 secretam os seus produtos, os quais, somados aos
produtos das células mastro/basófilos, podem levar à metaplasia de células mucosas e à hiperplasia
do músculo liso. Estas alterações do comportamento celular são a base para da hipersecreção e
hiper-responsividade, que é característico do fenótipo da asma. As citocinas IL-9 e IL-13 são,
especialmente, eficazes no direcionamento da diferenciação das células mucosas. Foi postulado que
a IL-13 induz a expressão de membros da família Clca de canais de cloro ativados por cálcio
presentes nas células epiteliais ciliadas, conduzindo a expressão dos genes da mucina nas células,
e a diferenciação nas células globosas produtoras de muco.6 Além destes efeitos, a ativação do
receptor de fator de crescimento epitelial (EGF) pelo EGF, anfirregulina ou fator transformador do
crescimento-alfa (TGF-alfa) resulta na sobrevivência das células ciliadas. Esta ativação também
pode levar ao aumento da população de células suscetíveis aos efeitos da IL-13. As constituintes
dos grânulos dos eosinófilos, como a proteína básica mielina, proteína catiônica eosinofílica e a
neurotoxina derivada de eosinófilo, também podem contribuir para a inflamação nas vias aéreas,
lesão e remodelamento das vias aéreas, embora as descobertas fornecidas pelos modelos
experimentais (ratos) e em seres humanos sugerem que a contribuição dos eosinófilos pode ser
desnecessária para a expressão do fenótipo asmático, pelo menos em determinadas situações.7-
9 Outra célula identificada, que desempenhou, possivelmente, um importante papel no
desenvolvimento da asma é a célula T natural killer (célula NKT). Estas células se assemelham com
as células T em termos de desenvolvimento no timo e expressão de CD4. Diferentemente das células
T, porém, as células NKT apresentam um receptor de célula T que possui um papel bastante
específico: o reconhecimento de lipídios no contexto da molécula apresentadora de antígenos CD1.
A célula NKT pode produzir IL-4, IL-13 e IFN-gama. Em um modelo experimental (rato), a inibição de
células NKT conduziu a uma resolução da doença asma-símile.10 Um estudo com um pequeno grupo
de pacientes descobriu que a maioria das células CD3+CD4+ presentes no fluido do lavado
broncoalveolar, obtidos de pacientes com asma, eram células NKT. Por comparação, grande parte
das células CD3+CD4+ encontradas no fluido do lavado broncoalveolar dos pacientes com
sarcoidose eram células T convencionais.11 O verdadeiro papel que estas células desempenham na
patogênese da asma exige uma investigação mais aprofundada. Por fim, outro tipo de célula T,
conhecida como célula T reguladora (Tr), parece desempenhar um papel importante na patogênese
da asma. As células Tr produzem IL-10 e TGF-beta, que podem regular negativamente a resposta
imune. Estudos com modelos experimentais sugeriram que a inibição da função da célula Tr também
pode conduzir ao fenótipo asmático,12 porém ainda é necessário determinar se este fenômeno ocorre
em seres humanos.

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 Figura 1 Patogêneses da asma alérgica. O antígeno inalado é processado pelas células
dendríticas e apresentados às células T CD4+ Th0. As células B são estimuladas pelas células Th0
CD4+ e células T naturais Killers (NKT) para a produção de IgE. A IgE secretado, em seguida, liga-
se aos mastócitos no parênquima pulmonar. O antígeno inalado liga-se ao IgE, estimulando
desgranulação dos mastócitos, que por sua vez conduz à liberação de mediadores da resposta
imediata e da resposta tardia. Histaminas e os leucotrienos produzem broncoespasmos e edemas
das vias aéreas. A liberação dos fatores quimiotáticos, juntamente com fatores das células T CD4+
Th2, facilitam o trânsito de eosinófilos da medula óssea para as paredes das vias aéreas. Estas
respostas tardias, juntamente com os mediadores liberados por células NKT e Th2 CD4+, conduzem
a uma produção excessiva de muco, inflamação das paredes das vias aéreas, lesões e
hiperresponsividade (fator estimulador de colônias granulócitos e macrófagos GM-CSF; IL-
interleucina).

Influência genética
Estudos com famílias e com irmãos gêmeos demonstraram claramente que a asma é uma
doença hereditária; entretanto, é comprovadamente difícil identificar sua ligação específica com
genes individuais. Esta dificuldade provavelmente resulta do fato de a asma ser um distúrbio genético
complexo, em que múltiplos genes contribuem para o desenvolvimento da doença. Além disso, é
uma doença multifatorial em que vários fatores ambientais podem influenciar o desenvolvimento do
fenótipo da doença. Ainda assim, vários genes candidatos foram associados ao desenvolvimento da
asma, pelo menos em algumas populações. Estudos amplos sobre genoma demonstraram a
existência de associações entre a asma e as regiões cromossômicas 2p, 4q, 5q23 31, 6p24-21,
11q13-21, 12q21-24, 13q12-14, 16q21-23 e 19q.13 Estas regiões cromossômicas contêm genes que
estão envolvidos na apresentação de antígenos e na ativação de células T (por exemplo, CTLA-4
HLA), citocinas (tipo IFN-alfa, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13), assim como componentes do receptor da IgE
(isto é, Fc RI) e do receptor beta-agonista. Através da utilização de uma abordagem do gene
candidato, também foi demonstrado que a IL-13 e as proteínas associadas (isto é, as cadeias dos
receptores de IL-13 e IL-4 e STAT-6) possuem ligação com a asma.14-16 Foram identificados outros
novos genes também associados à asma. O ADAM33 codifica uma metaloproteinase encontrada no
músculo liso das vias aéreas e fibroblastos, e, provavelmente, está envolvido no remodelamento das
vias aéreas.17 A isoforma B de GPRA, que codifica um receptor acoplado na proteína G está presente
nas células de músculo liso das vias aéreas dos pacientes asmáticos, porém não se apresenta em
indivíduos não asmáticos.18 Outros dois genes adicionais associados à asma são a família dos
dipeptidilpeptidases: o DOPP10 e o PHF11. Ambos as genes pertencem a família das proteínas
contendo dedo de zinco.19,20 A função dos produtos destes genes é desconhecida. É provável que
estudos futuros forneçam esclarecimentos adicionais sobre a base genética da asma.
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Figura 2. Patogênese da asma induzida por vírus. Os vírus inalados infectam as células
epiteliais e causam apoptose de algumas delas. A liberação de fatores quimiotáticos promove o
recrutamento de macrófagos para o parênquima pulmonar, onde os macrófagos ingerem o epitélio
morto. É neste momento que inicia uma resposta aguda que consiste de broncoespasmo. De modo
similar à asma alérgica, o vírus inalado é processado pelas células dendríticas e apresentado às
células Th2 CD8+. As células Tc0, Tc1 e Tc2 constituem os subgrupos de células T CD8+. Estas
células produzem grandes quantidades de IFN-. A perforina liberada pelas células T causa apoptose
nas células infectadas. As células B produzem IgG, que é capaz de neutralizar o vírus. Acredita-se
que estes eventos estejam relacionados à resposta crônica, a qual consiste em inflamação das vias
aéreas, hiperplasia de células globosas e hiper-responsividade as vias aéreas. (CCL = ligante de
quimiocina; IFN-gma = interferon-gama; IL = interleucina).

Influência viral
A cascata de acontecimentos em torno da geração e ativação de células Th2 alérgeno-
específicas é melhor demonstrada em indivíduos alérgicos. No entanto, muitos pacientes com alergia
não desenvolvem asma, e, em alguns pacientes asmáticos, asma não tem nenhum componente
alérgico notável. Além da geração de células Th1 no início da resposta alérgica, a hipótese Th2 da
asma não fornece nenhuma outra explicação útil sobre como certas infecções virais podem não só
exacerbar como também iniciar o desenvolvimento da asma. As infecções virais epiteliais graves
parecem gerar uma cascata de eventos que culmina com o desenvolvimento dos fenótipos de asma
tanto aguda quanto crônica [Figura 2]. Além disso, quase 25% das crianças que desenvolvem uma
doença respiratória grave, através da infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV), antes de
completarem 3 anos de idade, posteriormente acabam desenvolvendo asma, ao passo que 5% das
crianças que desenvolvem a doença, de forma não grave, pela infecção RSV, manifestam os efeitos
apenas a longo prazo.21 A base da resposta para a infecção pelo RSV e a relação desta resposta
com o desenvolvimento da asma, ainda precisam ser definidas.
Uma linha de pesquisa enfoca o comportamento das células hospedeiras de vírus
(especialmente as células epiteliais das vias aéreas).22 As descobertas levaram à proposta de um
paradigma alternativo para a patogênese da asma que incorpora as anormalidades observadas no
comportamento imunológico inato das células epiteliais das vias aéreas, capacidade viral de iniciar
e sustentar o fenótipo asmático, e predisposição alérgicas de muitos pacientes asmáticos
(paradigmas chamados de Epi-Vir-All).23 A contribuição de cada uma destas anormalidades para a
patogênese da asma, provavelmente, varia em diferentes tipos de pacientes asmáticos e em
períodos distintos nos mesmos pacientes. Além disso, algumas das anormalidades da imunidade
inata adaptativa das vias aéreas também podem estar por trás da patogênese de outras doenças
inflamatórias crônicas das vias aéreas (por exemplo, bronquite crônica) que manifestam traços
semelhantes da doença (por exemplo, hiper-reatividade de vias aéreas, metaplasia de célula
mucosa). Um dos desafios da pesquisa atual sobre a asma é de definir com maior precisão estas
anomalias e desenvolver biomarcadores que possam ser utilizados clinicamente para diagnóstico e
tratamento mais preciso desta condição.

Diagnóstico
Manifestações clínicas
Sibilo, tosse e falta de ar estão classicamente associados a esta doença. Devido à
natureza intermitente dos sintomas da asma, os pacientes podem permanecer totalmente
assintomáticos entre as crises. Contudo, estudos sugeriram que mesmo quando a função pulmonar
está essencialmente normal e na ausência dos sintomas, os pacientes ainda podem apresentar uma
inflamação de vias aéreas persistentes que requer tratamento contínuo.

Sibilos
O achado mais comum durante uma obstrução aguda das vias aéreas é o sibilo. Além do
sibilo, os sinais e sintomas de aumento da obstrução do fluxo de ar incluem taquipneia, taquicardia,
pulsos paradoxais (isto é, uma queda da pressão arterial sistólica de 10 a 12 mmHg na inspiração)
e uso de músculos acessórios. É preciso notar que a perda dos sons respiratórios e sibilos podem
resultar de uma obstrução tão severa que acaba restringindo gravemente o fluxo de ar, é não uma
melhora da crise asmática.

Tosse
A tosse está frequentemente presente nos pacientes asmáticos, porém pode ou não ser
produtiva. Outras causas significativas de tosse a serem consideradas são a doença pulmonar
obstrutiva crônica (DPOC), doença do refluxo gastrintestinal e gotejamento pós-nasal. A variante de
asma com tosse é uma forma de asma em que a tosse é a única manifestação da doença.

Dispneia
A dispneia costuma ser um dos principais componentes da asma e é útil monitorar seus
níveis em pacientes asmáticos. Muitos pacientes não conseguem perceber o nível de obstrução das
próprias vias aéreas. Nestes casos, é necessário adotar medidas objetivas da função pulmonar para
orientar o tratamento. 24

Estímulos que desencadeiam as crises

Os pacientes com asma frequentemente possuem estímulos específicos que podem
desencadear uma crise. Alguns destes estímulos, como a fumaça de cigarro, ozônio, dióxido de
enxofre ou perfumes, são irritantes simples que afetam qualquer pessoa exposta a doses
suficientemente altas. Os pacientes sensíveis apenas respondem à exposição a doses bem
menores. Outros estímulos, como a tasneira, ácaros da poeira, pelos de animais domésticos e
baratas, afetam somente os pacientes alérgicos ao alérgeno agressor (isto é, pacientes com IgE
direcionada contra o alérgeno específico). Para obter mais informação sobre como identificar os
desencadeadores alérgicos e diagnosticar as alergias podem ser encontradas em outras seções da
ACP Medicine [pesquisar por estes tópicos em ACP Medicine]. Foi observada uma associação entre
a piora da doença das vias aéreas superiores (por exemplo, rinite) e a asma, que levou à proposta
da hipótese de “via aérea única”. 25 A aspirina e outros medicamentos anti-inflamatórios não
hormonais (AINH) podem piorar a asma, em parte porque estes medicamentos aumentam a
concentração de leucotrienos pró-inflamatórios e broncoconstritores. Os pacientes asmáticos
frequentemente aliviam as crises utilizando um antagonista de leucotrienos (p. ex., montelucaste,
zafirlucaste, zileuton). A doença do refluxo gastresofágico pode agravar a asma. Neste caso, o
mecanismo preciso é desconhecido, mas parece estar relacionado a um reflexo parassimpático
envolvendo o nervo vago ou à microaspiração. 26 Outros potenciais desencadeadores das crises
incluem o ciclo menstrual (há relatos de exacerbações pré e pós-menstruais), exercício extenuante,
exposição ao ar frio e seco e uso de um betabloqueador.27,28

Tabela 1 Causas das Obstruções das Vias Aéreas

Disfunção das cordas vocais
Tumor endobrônquico
Corpo estranho
Compressão brônquica extrínseca
Obstrução da laringe
Obstrução Localizada Anormalidades congênitas
asma
Doença pulmonar obstrutiva crônica
Fibrose cística
Bronquiectasia
Insuficiência cardíaca congestiva
Síndrome de Churg-Strauss
Síndrome Carcinoide
Deficiência de a1-antitripsina
Síndrome dos cílios imóveis
Embolia pulmonar
Sarcoidose
Obstrução Generalizada Doença pulmonar Intersticial
Tipos de reações asmáticas
As reações asmáticas podem ser distinguidas com base na rapidez com que ocorrem após
a exposição inalatória de um agente agressor e na recorrência sem exposição adicional. Uma
resposta imediata ocorre dentro de 5 a 30 minutos após a inalação, e costuma ser resolvida de
maneira espontânea no decorrer de 30 a 60 minutos. Um exemplo deste tipo de resposta é a
obstrução do fluxo de ar que se desenvolve após uma bronco provocação pela exposição à
histamina, metacolina ou exercícios. Uma reação asmática inicial, geralmente, responde
rapidamente aos agentes broncodilatadores. Uma resposta tardia aos alérgenos inalatórios e
agentes usados na indústria é ocasionalmente observada. Uma reação asmática tardia tipicamente
ocorre de 6 a 8 horas após o teste inalatório, mas também pode ocorrer em até 72 horas após este
teste. A resposta tardia pode ser mais grave do que a resposta imediata, e, também pode se resolver
de forma mais lenta, ao longo de um período de 12 a 24 horas. O tratamento com glicocorticoides
pode prevenir a ocorrência de reações asmáticas tardias e pode ser especialmente útil se a resposta
tardia for relativamente refratária aos broncodilatadores. Diz-se que os pacientes que apresentam
tanto respostas iniciais como tardias desenvolvem reações duplas ou bifásicas. Ocasionalmente, a
obstrução noturna e recorrente do fluxo de ar persiste por vários dias após uma única exposição.
As reações tardias são importantes para nossa compreensão básica sobre a asma, pois
as manifestações clínicas desta condição, particularmente durante as exacerbações subagudas,
muitas vezes imitam mais fielmente as reações asmáticas tardias do que as reações iniciais, em
termos do momento em que ocorrem da responsividade as medicações e da composição celular do
fluído do lavado broncoalveolar (p.ex., eosinófilos e linfócitos). Acredita-se que a liberação de fatores
previamente produzidos pelos mastócitos e basófilos contribua para a resposta imediata e para a
subsequente infiltração celular. A liberação de uma onda secundária de mediadores sintetizados de
novo é responsável pelo desenvolvimento tardio de inflamação e obstrução. Em modelos de
experimentação animal da reação asmática tardia, o desenvolvimento de hiper-reatividade brônquica
coincide com a resposta tardia e é evitável por sua inibição.

Exames laboratoriais
A responsividade aos broncodilatadores pode fornecer o suporte mais rápido ao
diagnóstico da asma, quando existe suspeita clínica desta condição. Em pacientes com obstrução
basal do fluxo de ar, um aumento do fluxo de ar expiratório forçado no 1º segundo (VEF1) de pelo
menos 12% após a inalação de um agente broncodilatador sugere a existência de
asma. 29 Infelizmente, como exame diagnóstico, a responsividade aos broncodilatadores carece de
sensibilidade e especificidade. Em pacientes assintomáticos ou com função pulmonar basal quase
normal, os valores de VEF1 muitas vezes não melhoram significativamente após o uso de um
broncodilatador. Contraditoriamente, em pacientes com outros tipos de doença obstrutiva crônica de
vias aéreas, os valores de VEF1 podem melhorar com o uso de um broncodilatador.
Uma suspeita do diagnóstico de asma pode ser levantada com base na recorrência dos
sintomas, mesmo que a função pulmonar esteja normal. A medida da reatividade das vias aéreas
após um teste graduado com metacolina ou histamina constitui o padrão-ouro do diagnóstico de
asma. Todos os indivíduos desenvolvem algum nível de obstrução subsequente à inalação de doses
suficientemente altas destes compostos. Entretanto, nos pacientes com asma, a obstrução do fluxo
de ar ocorre com a exposição a doses bem menores. O grau de reatividade das vias aéreas é
expresso pela dose necessária para provocar uma diminuição da VEF1 equivalente a 20% do valor
basal (PD20 VEF1). A PD20 VEF1 não distingue absolutamente os pacientes asmáticos daqueles que
apresentam outras doenças respiratórias (p. ex., rinite alérgica); entretanto, à medida que o grau de
reatividade aumenta (com diminuição de PD20 VEF1), a certeza da existência de asma aumenta
substancialmente.
Uma abordagem alternativa para o diagnóstico da asma consiste em demonstrar a
labilidade máxima do fluxo de ar. Isto pode ser demonstrado fazendo que o paciente monitore
periodicamente sua condição com um fluxômetro de pico auto-operável e mantenha um registro dos
resultados ou que use um dispositivo de coleta e armazenamento eletrônico de informações. Uma
variação diurna do pico de fluxo de ar expiratório (PFE) igual ou superior a 15% é altamente sugestiva
de um diagnóstico de asma.30 Esta abordagem também é útil para comprovar a ocorrência de asma
ocupacional [ver asma ocupacional, abaixo].
No caso de um adulto com sintomas asmáticos recém manifestados, a realização de uma
radiografia torácica também é uma garantia para excluir as hipóteses de diagnósticos alternativos (p.
ex., pneumonia, insuficiência cardíaca congestiva e fibrose pulmonar). A radiografia torácica dos
pacientes asmáticos costuma ser normal. Ocasionalmente, a radiografia do tórax revela a ocorrência
de alterações sutis que são indicativas do espessamento da parede brônquica, bem como evidência
de hiperinsuflação. Muito raramente, as radiografias torácicas dos pacientes submetidos ao
tratamento de exacerbações asmáticas mostram a presença insuspeita de infiltrados pulmonares,
atelectasia, pneumotórax ou pneumomediastino. Como estes achados são raríssimos, a radiografia
torácica não é indicada de modo rotineiro.
 Diagnóstico diferencial
A doença respiratória aguda pode imitar os sinais e sintomas de asma, bem como
exacerbar a asma já existente. Adultos e crianças com traqueobronquite ou bronquiolite associada a
uma infecção viral respiratória comumente apresentam sinais de tosse, sibilos, dispneia e aumento
das secreções, que são decorrentes da inflamação das vias aéreas subjacentes e da consequente
hiper-reatividade das vias respiratórias. Agentes patogênicos virais comuns incluem adenovírus,
rinovírus, vírus da gripe, meta pneumovírus, e vírus da parainfluenza. Nos hospedeiros
imunocomprometidos, outros patógenos menos comuns (p. ex., vírus do herpes simples, vírus
sincicial respiratório RSV e, possivelmente, metapneumovírus) podem ser os responsáveis
[pesquisar sobre estes tópicos em ACP Medicine]. É bem menos comum que os sintomas asmáticos
sejam causados pela síndrome de Churg-Strauss [pesquisar sobre estes tópicos em ACP Medicine],
que é uma forma de vasculite caracterizada por sibilo e obstrução do fluxo de ar do tipo asmática.
Em adição às condições agudas, as crises de doenças de vias aéreas obstrutivas crônicas
(especialmente a bronquite crônica e, em alguns casos, a bronquiectasia ou fibrose cística)
[pesquisar sobre estes tópicos em ACP Medicine] também podem causar aumentos transientes de
obstrução e levar a sibilos episódicos similares àqueles observados na asma. Outras doenças
pulmonares crônicas também podem afetar as vias aéreas de modo a serem confundidas com a
asma. A sarcoidose, por exemplo, pode causar formação de granuloma endobrônquico com
resultante limitação do fluxo de ar, assim como tosse, sibilo e dispneia, que são refratários às
medicações broncodilatadoras usuais. Além disso, a artrite reumatoide pode estar associada com
bronquiolite, produzindo achados que imitam a asma refratária.
Em geral, o diagnóstico diferencial de obstrução das vias aéreas pode ser dividido com
base na obstrução local ou na obstrução generalizada [Tabela 1].31 A obstrução localizada é causada
frequentemente por distúrbios como a disfunção das cordas vocais (DCV) ou a compressão da
traqueia ou laringe por uma massa externa, tumor endobrônquico ou corpo estranho. Em crianças,
as anormalidades congênitas também podem causar obstrução localizada. Existem muitas causas
de obstrução generalizada, sendo que os distúrbios que mais comumente mimetizam a asma são a
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), a fibrose cística e a insuficiência cardíaca congestiva.
A embolia pulmonar, que também pode causar dispneia e sibilo, pode ser confundida com uma
exacerbação da asma. É importante lembrar que o edema periférico e os achados radiográficos de
edema pulmonar em geral não são componentes da asma e devem ser considerados sugestivos de
uma causa cardíaca ou embólica.
A obstrução das vias aéreas superiores produz anormalidades características nas curvas
de fluxo-volume [pesquisar sobre estes tópicos em ACP Medicine].
A laringoscopia ou broncoscopia por fibra óptica pode ser útil para detectar a fonte de
obstrução, especialmente diante da suspeita da disfunção das cordas vocais (DCV). Os pacientes
com DCV podem apresentar diversos sintomas, tais como sibilo, estridor, falta de ar, dispneia por
esforço e mudança da qualidade da voz. Os pacientes com disfunção das cordas vocais, que não
são asmáticos, apresentam resultados normais de oximetria de pulso, gasometria do sangue arterial
e radiografia torácica. Estes pacientes não exibem reatividade de vias aéreas alterada. As curvas de
fluxo-volume obtidas durante as crises tipicamente mostram uma diminuição do fluxo de ar
inspiratório consistente com a existência de um local extratorácico de obstrução de vias aéreas. Uma
análise das cordas vocais por endoscopia durante um episódio de DCV estabelece o diagnóstico. O
padrão clássico sobre endoscopia consiste na adução dos 2/3 anteriores das cordas vocais, com
uma fenda posterior em forma de diamante. Este padrão costuma ocorrer durante a inspiração, mas
pode estar presente durante todo o ciclo respiratório. É preciso enfatizar que a DCV pode ocorrer de
modo isolado ou combinada à asma. Por este motivo, um diagnóstico das disfunções das cordas
vocais não exclui a existência de uma asma subjacente.
 Formas específicas e comorbidades da asma
Asma noturna
Embora não seja uma forma específica da asma a piora noturna dos sintomas é um
componente muito comum da asma. De fato, os pacientes cuja asma não está bem controlada
normalmente acordam entre 2 e 4 horas da madrugada apresentando sintomas da asma (p. ex.,
tosse, sibilo e dispneia).32 As medidas de função pulmonar obtidas na hora de dormir e ao acordar,
geralmente, comprovam uma piora significativa da obstrução pela manhã. Esta variabilidade da
função pulmonar (normalmente medida com auxílio de um fluxômetro de pico) apresenta um sinal de
asma não controlada. A combinação de doença noturna com alterações intrínsecas nos níveis de
cortisol pode contribuir para o aumento relatado do número de mortes por asma ocorridas entre a
meia-noite e às 8 horas da manhã.
A causa precisa da asma noturna é incerta, mas os possíveis mecanismos incluem as
alterações do tônus das vias aéreas relacionadas ao sono, os volumes pulmonares e a inflamação
das vias aéreas; as variações circadianas dos níveis de circulação de histamina, cortisol e adrenalina;
a exposição prolongada a alérgenos ou irritantes no quarto; as reações asmáticas tardias aos
alérgenos diurnos ou outros estímulos causadores; o refluxo gastresofágico relacionado à posição
supinada; a retenção das secreções das vias aéreas, que resultam da depressão do reflexo de tosse;
e um aumento dos intervalos entre o uso de medicações antiasmáticas.

Asma quase fatal e hiperaguda

Importantes fatores de risco para as crises fatais de asma incluem: idade avançada, maior
reatividade das vias aéreas, uso prévio de mecanismos de ventilação e tratamento prolongado à
base de esteroides. Entre os fatores de risco adicionais estão as internações prévias em decorrência
de asma, os problemas com complacência, os diagnósticos psiquiátricos importantes, o uso dos
principais tranquilizantes, a quimiossensibilidade reduzida à hipoxemia e a percepção diminuída da
dispneia. Os pacientes que sofrem crises súbitas que pioram rapidamente (referidos como crises
hiperagudas) estão sob maior risco de mortalidade.
Dados sugerem que os pacientes de risco de asma quase fatal ou de asma fatal diferem
dos outros pacientes asmáticos tanto na histologia quanto na fisiopatologia. 33 Sobre a histologia, os
pacientes que morrem em menos de 1 hora depois do surgimento dos primeiros sintomas
apresentam uma grande proporção de neutrófilos e uma quantidade menor de eosinófilos, em
relação àqueles que morrem depois de 2-5 horas do início de uma crise, isto sugere que a
patogênese pode ser diferente em ambos os casos. A presença de neutrófilos sugere que as crises
hiperagudas podem representar infecção. As vias aéreas centrais dos pacientes asmáticos, que
morrem durante uma crise, possuem maior quantidade de músculo liso e glândulas submucosas do
que as vias aéreas centrais dos pacientes de casos não fatais, além de poderem ser mais
responsivas aos estímulos broncoconstritores e menos responsivas aos broncodilatadores. Ainda
não é conhecido se esta falta de responsividade é o resultado de uma doença mais severa ou de
uma forma diferente de doença.

Asma induzida por esforço

A asma induzida por exercício é diferente da limitação do exercício causada por outras
formas de doenças cardiopulmonares, em que a falta de ar se desenvolve depois de certo nível de
exercício, que gradualmente é resolvida com o repouso. 34 Quase todos os pacientes cuja asma não
está bem controlada, reclamam que o exercício exacerba a doença. Entretanto, esta exacerbação
dos sintomas não é a mesma da asma induzida por exercício. Na asma induzida por exercício, um
indivíduo assintomático com função pulmonar normal ou quase normal, consegue se exercitar por
vários minutos sem apresentar nenhum sintoma. Passado o tempo de 5 a 10 minutos de exercício,
a obstrução pulmonar se desenvolve (muitas vezes acompanhado de sibilo, falta de ar e rigidez
torácica). A magnitude da obstrução é uma função do ressecamento e resfriamento da mucosa das
vias aéreas e, portanto, é uma função do volume – minuto e da temperatura e umidade do ar
inspirado. A obstrução é resolvida espontaneamente passados 30 a 60 minutos.
Os determinantes cruciais da asma induzida por exercício são o nível de ventilação durante
o exercício e a temperatura e umidade relativa do ar inspirado. Quanto maior for o volume – minuto
durante o exercício e mais frio e seco for o ar inspirado, mais forte será a obstrução do fluxo de ar
desenvolvido após o exercício. As vias aéreas intratorácicas são resfriadas e perdem água, conforme
condicionam grandes volumes de ar inspirado. Foram postulados que a queda da temperatura nas
vias aéreas e o ressecamento evaporativo da mucosa são os estímulos iniciais à broncoconstrição.
O segundo passo desta sequência é desconhecida. Evidências mostram uma possível ativação de
mastócitos e liberação de mediadores. Outra hipótese atribui a obstrução do fluxo de ar a um grau
aumentado de hiperemia reativa das vias aéreas asmáticas durante o período pós-exercício. 35

Asma sensível à aspirina ou ao sulfito

De acordo com as estimativas atuais, 10 a 20% dos pacientes com asma exibem reação
idiossincrática ao ácido acetilsalicílico (aspirina) ingerido. 36 Dentro de 15 minutos a 4 horas após a
ingestão de 10 mg de aspirina, os pacientes suscetíveis podem apresentar piora significativa da
obstrução do fluxo de ar e dos sintomas nasais ou oculares (por exemplo, congestão nasal, rinorreia
e injeção conjuntival). Os pólipos nasais são comuns em pacientes asmáticos sensíveis à aspirina.
O termo tríade da aspirina (ou Samter) é utilizado para descrever a combinação de asma, pólipos
nasais e sensibilidade à aspirina.
O mecanismo mais provável pelo qual a aspirina e outros AINH desencadeiam a
broncoconstrição é através do bloqueio da conversão cicloxigenase-mediada do ácido araquidônico
em prostaglandinas ( em particular a prostaglandina E2 [PGE2], um potente anti-inflamatório). Isto
pode levar à intensificação da via da lipoxigenase, onde, possivelmente com base em polimorfismos
genéticos, existe uma expressão aumentada da leucotrieno C4 (LTC4) sintase.37 Este efeito, por sua
vez, facilita a formação de cisteinil-leucotrienos pró-inflamatórios e broncoconstritores.38 A hipótese
não considera a natureza idiossincrática da reação em uma minoria de indivíduos asmáticos ou para
o achado peculiar que, em raros casos, um paciente com asma na verdade apresenta melhora da
função pulmonar depois da administração da aspirina. Além disso, foram obtidos dados conflitantes
acerca dos níveis de leucotrienos nestes pacientes. No entanto, pelo menos alguns estudos apontam
a elevação dos níveis de cisteinil-leucotrienos. Este achado ajudaria a explicar por que os
antagonistas de leucotrienos apresentam boa eficácia clínica neste pacientes. Outro mecanismo
proposto para a sensibilidade à aspirina é o de que as prostaglandinas endógenas normalmente
inibem a liberação de mediadores inflamatórios, em especial pelos mastócitos e o bloqueio das
prostaglandinas permite a desinibição deste mecanismo pró-inflamatório.
Um histórico de piora asmática ou de sintomas nasais ou conjuntivais após a ingestão de
aspirina, geralmente, são suficientes para identificar os pacientes sensíveis à aspirina. Estes
pacientes devem evitar usar qualquer produto contendo aspirina ou outros AINH que inibam as ciclo-
oxigenases 1 e (COX-1) e ciclo-oxigenases 2 (COX-2). O paracetamol e o salicilato são inibidores
fracos de COX-1 e costumam ser seguros para uso por pacientes com asma sensíveis à aspirina.
No entanto, quando estes medicamentos são usados em doses altas, podem induzir reações em
uma minoria de pacientes sensíveis à aspirina. Os medicamentos que não inibem as enzimas COX,
como salicilato de sódio, salicilamida, trissilicato de magnésio colina, benzidamina, cloroquina,
azapropazona e dextropropoxifeno podem ser usados com segurança pelos pacientes sensíveis à
aspirina. Os inibidores seletivos de COX-2 são comprovadamente seguros para uso por estes
pacientes. 39
Os agentes contendo sulfito, incluindo bissulfitos de sódio e potássio e metabissulfito, são
usados na indústria de processamento de alimentos como agentes de sanitização, conservantes e
antioxidantes. Estes agentes também são encontrados em grande concentração nos medicamentos,
inclusive algumas soluções broncodilatadoras. As refeições servidas nos restaurantes, quase todos
os vinhos e alguns tipos de cerveja, frutas secas e frescas, batatas descascadas (incluindo as batatas
fritas), molhos à base de abacate, camarão e outros frutos do mar são todos fontes comuns de sulfito.
As reações asmáticas podem ser graves e prejudiciais à vida, mas geralmente respondem
rapidamente ao tratamento com broncodilatadores. Estima-se que 5% dos indivíduos asmáticos
apresentam sensibilidade aos sulfitos, que atualmente podem ser corretamente diagnosticados
apenas por meio de um exame controlado com sulfito.

Asma na gestação
A asma é um problema médico potencialmente grave durante a gestação. 40 As gestantes
asmáticas apresentam taxas mais altas de complicações, como hiperêmese da gestação,
hemorragia uterina, pré-eclâmpsia, placenta prévia e necessidade de cesariana. Estas complicações
são especialmente prevalentes entre as pacientes com asma grave. Existem poucas evidências de
aumento da mortalidade materna associado à asma. 40 A prematuridade e o retardo do
desenvolvimento intrauterino fetal estão associados ao controle precário da asma materna. 40 O
melhor controle da asma está associado à melhora do resultado fetal. 40 Dentre as pacientes com
asma, 1/3 delas apresentam melhora da condição; 1/3 permanecem estáveis; e 1/3 apresentam piora
da asma. Infelizmente, no momento, é impossível predizer com precisão o que acontecerá com
determinada paciente. De fato, não há evidências sugestivas de que o nível de gravidade observado
em uma gestação também será observado em uma próxima gestação da mesma paciente.

Asma ocupacional
As poeiras ou fumaças irritantes presentes no ambiente de trabalho são capazes de piorar
a asma na maioria dos pacientes e até 10% de todos os casos de asma possuem um agente
desencadeador ocupacional. 41 A asma ocupacional, todavia, refere-se à asma causada pela
exposição prolongada a uma substância inalatória específica presente no local de trabalho. Estima-
se que de 5 a 25% dos trabalhadores expostos desenvolvam asma ocupacional, com a diferença de
prevalência atribuída aos diferentes tipos de indústria e os respectivos agentes, aos quais os
trabalhadores são expostos. 42,43 Alguns especialistas acham que a asma ocupacional não pode
ocorrer em pacientes com asma preexistente. Entretanto, outros especialistas acreditam que um
paciente com doença preexistente pode se tornar sensível aos agentes desencadeadores
ocupacionais e podem desenvolver asma ocupacional além da doença previamente existente. 42
Foram propostos quatro mecanismos diferentes para explicar como a exposição a um
agente ocupacional pode levar à sensibilização.
Dois destes mecanismos envolvem a geração de uma resposta imune contra o agente
agressor. Como existe um período de retardo entre a exposição inicial e o tempo para que o corpo
monte uma resposta imune, estes mecanismos são considerados mecanismos de asma ocupacional
com latência. Os outros dois mecanismos são mecanismos irritantes ou farmacofisiológicos. Como
eles ocorrem imediatamente após a exposição ao agente agressor, costumam ser referidos como
mecanismos de asma ocupacional sem latência. A asma ocupacional com latência pode ser dividida
em duas categorias, com base na presença ou ausência de IgE contra o agente agressor. Quando
IgE é produzido, o paciente frequentemente apresenta um histórico atópico, terá um resultado
positivo de teste cutâneo para o agente agressor, e a doença se desenvolve de modo insidioso no
período de meses a anos. Quando são desafiados com o agente agressor, estes pacientes terão
uma resposta bifásica, caracterizada por uma reação inicial e outra tardia. No caso de uma resposta
imune sem o IgE, o paciente pode não ter história de atopia, os testes cutâneos são negativos, e o
tamanho do agente agressor é geralmente menor do que 5 kd. O teste com o agente agressor pode
produzir uma única fase tardia ou uma resposta bifásica. A asma ocupacional induzida por irritante
(muitas vezes referida como síndrome da disfunção das vias aéreas reativas [SDVAR]) geralmente
é causada pela exposição a produtos químicos nocivos. 44 O mecanismo farmacofisiológico envolve
a exposição de um agente (frequentemente um composto orgânico), cujas propriedades induzem
diretamente à disfunção das vias aéreas. Exemplos destes agentes são os inseticidas de
organofosfatos, os quais são capazes de causar hiper-reatividade de vias aéreas por interferirem em
seu controle colinérgico normal (assim como através da indução da hipersecreção de muco). Embora
estas distinções dos mecanismos sejam convenientes para uso, elas ainda não explicam totalmente
a doença observada no local de trabalho, tampouco exercem impacto sobre o tratamento. Estudos
adicionais sobre estas questões provavelmente afetam muito o modo como a asma ocupacional é
diagnosticada e tratada.
Mais de 200 agentes foram associados ao desenvolvimento da asma ocupacional e é
provável que futuramente outros mais sejam identificados [Tabela 2]. A redução das concentrações
dos agentes agressores, por meio de um controle melhorado da poeira, reduz a incidência das
exacerbações de asma e pode diminuir a sensibilização. A doença pulmonar preexistente e o
tabagismo por tempo prolongado são fatores de risco para o desenvolvimento de reações mais
graves, especialmente em pacientes com SDVAR.
Na asma ocupacional, o paciente tipicamente reclama de sintomas asmáticos que pioram
ao durante a semana de trabalho e abrandam nos finais de semana e nas férias. Um paciente, em
uma típica semana de trabalho, pode relatar que os sintomas são geralmente mais leves na manhã
de segunda-feira e mais fortes na manhã de sábado. Como muitas pessoas fazem horas extras e
não têm uma jornada de trabalho tradicional, é essencial obter o histórico ocupacional completo ao
avaliar os pacientes com asma. As variações de função pulmonar relacionadas às exposições
ocupacionais podem ser confirmadas pelo uso de dispositivos portáteis simples que registram o PFE.
O diagnóstico definitivo envolve o isolamento do agente agressor e, em seguida, o paciente faz a
inalação de concentrações cuidadosamente controladas da substância, ao mesmo tempo que a
função pulmonar é registrada com intervalos regulares no decorrer de várias horas. Os testes
cutâneos, com extratos solúveis apropriados e os testes radioalergossorventes (RAST) para um
anticorpo IgE específico, avaliam somente a existência da sensibilização ao agente. Muitos
trabalhadores exibem resultado positivo de teste cutâneo ou de RAST, mas não apresentam
evidências de asma e, assim, são considerados sem a doença ocupacional.

Aspergilose broncopulmonar alérgica

A aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) é uma reação de hipersensibilidade
mediada pela IgE em resposta à colonização das vias aéreas por espécies de Aspergillus. Este
distúrbio tipicamente se desenvolve em pacientes com atopia e asma de longa duração, sendo
caracterizado por febre, sintomas parecidos com os da gripe, o das mialgias e do cansaço. Uma
quantidade abundante de organismos de Aspergillus é encontrada nos lúmens bronquiais de
pacientes com ABPA, porém sem invasão tecidual significativa. Uma resposta inflamatória
exuberante envolve tanto a parede brônquica como o pulmão adjacente. A inflamação aguda e
crônica nas paredes dos brônquios centrais, acompanhado por necrose, leva a bronquiectasia e o
desenvolvimento de grandes tampões de muco (impactação mucoide). Em alguns casos, uma
resposta granulomatosa resulta na substituição dos tecidos brônquico e peribrônquico
(granulomatose broncocêntrica). Uma pneumonia eosinofílica comumente afeta o tecido pulmonar
circundante.

Tabela 2—Causas da asma Ocupacional

Agente
Ameaça Potencial Pessoas de risco sensibilizador
Funcionários de Ratos,
laboratórios, manipuladores camundongos, coelhos,
de animais, veterinários, cobaias, pombos,
criadores de pombos, galinhas, periquito
funcionários de australiano (periquito
Animais de avícolas, criadores de aves, comum) ácaros de grãos
laboratório, aves, insetos, manipuladores de grãos, Borboletas e
outros produtos animais. Entomologistas mariposas
 Processadores de Caranguejo e
caranguejo e camarão camarão grande.
grande.
Farinha de trigo,
Padeiros farinha de centeio
Processadores de Grãos de café,
alimentos mamona
Manipuladores de chás Folhas de chás
Produtores de Folhas de tabaco
derivados de tabaco Pó de madeira,
Carpinteiros, incluindo o pó da madeira
Plantas, pó de operadores de serra, de cedro vermelho
madeira marceneiros ocidental.
Funcionários de
fábricas de detergente Bacillus subtilis
Pesquisadores Pepsina, tripsina,
Enzimas biológicas biomédicos bromelaína.
Manipuladores de
poliuretano, plásticos e Diisocianato de
verniz tolueno
Pintores (spray) de Diisocianato de
Isocianatos automóveis hexametileno
Manipuladores de
resinas de epóxido e Ftálico, trimelítico, e
Anidridos plásticos outros anidridos
Curtidores
Refinadores de platina Crômo
Chapeadores de Platina
Metais placas metálicas Níquel
Soldadores de
alumínio Amino-etil-
Manipuladores de etanolamina
Fluxos componentes eletrônicos Colofônia (breu)
Penicilina,
Funcionários da área cefalosporinas,
farmacêutica metildopa, espiramicina,
Manipuladores de tetraciclina
plásticos e borracha Azodicarbonamida
Isoladores Ureia, formaldeído
Funcionários da Freon
Medicamentos, refrigeração Sais de persulfato,
outros químicos Cabeleleiros henna
A radiografia torácica revela a presença de infiltrados pulmonares, geralmente associados
à atelectasia dos segmentos ou lobos envolvidos. Estes achados podem resolver espontaneamente
ou recorrer sob a forma de infiltrados passageiros ou migratórios [Figura 3]. A doença crônica
frequentemente envolve os lobos superiores. As características típicas incluem bronquiectasia (em
geral, com envolvimento das vias aéreas centrais)45 e fibrose, acompanhadas de retração lobar. A
ABPA crônica pode ser facilmente confundida com tuberculose, especialmente devido à ocorrência
de hemoptise em 1/3 a 1/2 dos casos. A ABPA pode ocorrer em pacientes com fibrose cística, porém
uma minoria de pacientes com ABPA apresentam mutações no gene regulador da transmembrana
da fibrose cística (CFTR).46
 O diagnóstico de aspergilose pulmonar bronco alérgica pode ser confirmado pelos
seguintes resultados do exame: (1) reação positiva no teste cutâneo de hipersensibilidade imediata
ao antígeno de Aspergillus; (2) níveis séricos totais de IgE elevados (geralmente > 1.000 ng/mL); (3)
níveis elevados de anticorpos IgE e IgG específicos contra Aspergillus (geralmente equivalem ao
dobro dos níveis encontrados em pacientes asmáticos alérgicos sem ABPA); (4) presença de
anticorpos precipitadores contra Aspergillus; e (5) eosinofilia no sangue periférico aliada ao
aparecimento recorrente de infiltrados pulmonares detectados através de raio-X do tórax.47

Tratamento
Nos Estados Unidos, os gastos totais causados pela asma, incluindo os custos diretos do
tratamento e as despesas indiretas com a perda de produtividade, estão estimados em US$ 10,7
bilhões ao ano. 48 Quase a metade destes gastos ocorreram devido ao tratamento hospitalar,
enquanto que 80% das despesas são incorridas por 20% dos pacientes. 48 Estudos sobre pacientes
hospitalizados por exacerbações asmáticas comprovaram a existência de deficiências no tratamento
recebido por estes pacientes antes da admissão ao hospital, sugerindo que as diretrizes
publicadas 1,49 não estão sendo compreendidas 50 e nem seguidas pelos médicos da assistência
primária. 51 Além disso, muitos pacientes com asma não estão satisfeitos com o regime de
tratamento. 52 A educação do paciente é um aspecto crítico e geralmente negligenciado do tratamento
que tem o poder de melhorar os resultados alcançados. 53 O automonitoramento com o uso de
fluxômetros de pico, não muito caros, melhora a capacidade do paciente de julgar a severidade da
doença, podendo diminuir a morbidade. 53 Um especialista pode fornecer tratamento mais
terapeuticamente efetivo 54, também com um maior custo-efetivo55 e deve estar envolvido no
tratamento de todos os pacientes com asma moderada a grave.

Tratamentos para asma

As medicações utilizadas no tratamento da asma podem ser classificadas em dois grupos,
de acordo com suas principais ações. O primeiro grupo abrange os broncodilatadores que atuam,
principalmente, relaxando a musculatura lisa das vias aéreas. Estes agentes incluem os beta-
agonistas e agentes anticolinérgicos, embora a teofilina e seus derivados também possuam uma leve
atividade broncodilatadora. O segundo grupo engloba os medicamentos anti-inflamatórios que
atuam, principalmente, como inibidores e modificadores da inflamação nas vias aéreas. Estes
agentes incluem os glicocorticoides, modificadores de leucotrienos, teofilina e anticorpo anti-
IgE [Tabela 3].
O suporte principal do tratamento para asma é o uso prolongado dos medicamentos para
diminuir o processo inflamatório nas vias aéreas e, assim, controlam o comportamento anormal das
vias respiratórias. [Para mais informações do tratamento de manifestações específicas, ver
Estratégias de tratamento, abaixo.] Os medicamentos atualmente disponíveis permitem um controle
mais adequado da asma na maioria dos pacientes, no entanto existe uma necessidade
significativa- e também esforços contínuos para o desenvolvimento- de agentes que corrijam de
forma mais completa e permanente a condição asmática.56

Broncodilatadores
Beta-agonistas
A função mais efetiva do broncodilatador é na atuação de maneira seletiva e
potencialmente estimulando os receptores de beta-2 existentes no músculo liso das vias aéreas. A
ativação dos receptores faz com que a adenilato ciclase aumente os níveis intracelulares de
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). A epinefrina, quando inalada, tem ação rápida (30 a 60
min.) e ativa os receptores alfa e beta. A estimulação beta-adrenérgica predomina nas vias aéreas,
resultando em broncodilatação, porém a estimulação alfa-adrenérgica periférica dominante resulta
em vasoconstrição e pode causar o aumento da pressão arterial. Na prática clínica, a epinefrina é
administrada primariamente com injeção intramuscular (IM), cuja finalidade é de aliviar a obstrução
grave do fluxo de ar. Este medicamento também é vendido sem receita médica, de forma inalável,
armazenado em frascos de doses medidas. Em geral, a epinefrina não deve ser usada no tratamento
da asma. A adrenalina somente é útil em situações broncoespásticas agudas, embora, ainda assim,
é preferível usar um agonista beta-2 seletivo inalatório.

Clique na imagem para ampliar

Figura 3 Esta radiografia posterioanterior do tórax mostra um paciente asmático com

aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA). Os achados radiográficos característicos incluem a
natureza migratória dos infiltrados, envolvimento predominante do lobo superior e atelectasia
associada. A fissura menor forma a borda inferior do infiltrado observado no lobo superior direito. A
fissura menor está deslocada na direção cefálica, indicando a perda do volume do lobo superior
direito.

Os Agonistas seletivos beta2 apresentam modificações estruturais que os tornam efetivos

quando administrados por via inalatória. A duração da ação destes compostos varia de 4 a 6 horas.
São exemplos: metaproterenol, terbutalina e albuterol [Tabela 4]. O bitolterol apresenta ação com
duração estendida de 6 a 8 horas e é atualmente disponibilizado apenas em sistema de
administração de doses medidas. A preparação contendo apenas o isômero R do albuterol (isto é,
levalbuterol) mostrou uma redução nos efeitos colaterais e complicações, porém estes dados ainda
estão sendo investigados. 57 O salmeterol, um beta-2-agonista com ação mais prolongada e com
ação inicial mais lenta, pode ser administrado 2 vezes ao dia como forma de tratamento de
manutenção (e não de resgate). Este tratamento resultou na melhora do controle da asma e da
qualidade de vida, se comparado ao albuterol. O salmeterol não compromete a resposta
broncodilatadora aos agonistas beta-2 58 de ação curta e pode ter efeitos anti-inflamatórios leves.59 O
formoterol, um beta-2 agonista seletivo de efeito prolongado, possui ação com duração similar à do
salmeterol mas tem uma ação de início mais rápido. O formoterol é potencialmente útil como
medicação de ação prolongada tanto para fins de manutenção como de resgate, em substituição aos
beta-2-agonistas de ação curta.60 Devido ao seu potencial de mascarar a inflamação subjacente, os
beta-2 agonistas de ação prolongada (isto é, salmeterol e formoterol) não devem ser usados como
monoterapia. Um estudo recente enfatizou esta questão. Os indivíduos submetidos à monoterapia
com salmeterol apresentaram pouca, mas significativamente aumentada, mortalidade, em
comparação aos indivíduos tratados com placebo.61 Nos Estados Unidos é disponibilizada uma
combinação em pó inalatória contendo salmeterol combinado com dipropionato de fluticasona. Em
muitos países, além dos Estados Unidos, é disponibilizada uma combinação de formoterol com o
glicocorticoide budesonida, para uso inalatório. Esta combinação medicamentosa foi recentemente
aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) para uso com inaladores, e a previsão para sua
disponibilização nos Estados Unidos era o outono de 2007. A frequência e a gravidade dos efeitos
colaterais produzidos pelos beta-2-agonistas não dependem apenas da dose, mas também da via
de administração. Os efeitos colaterais são mais proeminentes com a administração parenteral,
apresentam uma proeminência intermediária associada à administração oral e são menos
proeminentes com a administração por via inalatória. Os efeitos colaterais comuns são aqueles
decorrentes da estimulação simpática, incluindo nervosismo e agitação, tremores musculares e
palpitações. A estimulação cardíaca pode levar à taquicardia e a arritmias cardíacas. Os
deslocamentos intracelulares de potássio podem causar hipocalemia, embora a importância clínica
deste achado seja incerta. A administração dos beta-agonistas por tempo prolongado pode estar
associada ao desenvolvimento de tolerância 62 – possivelmente causada pela diminuição do número
e da responsividade dos beta-receptores de membrana relacionada com os polimorfismos dos genes
codificadores de beta-receptores 63 – e com o aumento da responsividade das vias aéreas a
alérgenos e estímulos não específicos.
Os pesquisadores têm usado a análise genética do beta-2-receptor para tentar determinar
se alguns pacientes são mais suscetíveis aos efeitos detrimental do tratamento com broncodilatador.
Os estudos retrospectivos iniciais indicaram que um subgrupo de pacientes com um polimorfismo
específico (homozigose para arginina [Arg/Arg]) no gene codificador do receptor beta2-adrenérgico
(beta2 AR) exibiram pouca melhora em resposta ao tratamento prolongado com albuterol do que à
terapia intermitente. Além disso, estes pacientes apresentaram um declínio significativo na função
respiratória quando o tratamento prolongado com beta-agonista foi interrompido. 64 Um estudo
prospectivo mais recente observou uma tendência similar. Neste estudo, os pacientes que eram
homozigotos para glicina (Gly/Gly) apresentaram melhora dos sintomas com tratamento com
albuterol, enquanto os pacientes homozigotos para arginina (Arg/Arg) apresentaram melhoras
quando o tratamento à base de albuterol foi descontinuado.65 Alguns estudos em andamento, tem
como objetivo definir o risco associado ao uso de beta-2-agonistas de ação prolongada. Estes
estudos também almejam determinar os haplótipos específicos que parecem ser mais suscetíveis às
ações prejudiciais dos beta-2-agonistas. Os estudos até hoje realizados encontraram um risco maior
associado com Arg/Arg no 16º aminoácido do beta-2-receptor. 64 Embora este haplótipo seja
encontrado com maior frequência na população afro americana, 66 estudos estão sendo realizados
para melhor definir a associação com mutações adicionais.

Tabela 3 Resumo dos Medicamentos para asma

Dose
de Eficácia
Do Manutençã Relativ Comentár
Medicamento se Inicial o a Custos ios
 Tratamen
to oral ou
parenteral
associado a
efeitos
colaterais
significativos;
usar
medicamentos
de curta
ação/inaladores
p.r.n. ao
invés de um
esquema
regular; usar
Broncodilata medicamentos
dores Primeir de ação
Agonistas Ve a escolha prolongada
beta-2 r tabela 4 para resgate regularmente
Podem
agravar o
prostatatismo,
Apenas glaucoma; pode
Agentes para ser combinada
Anticolinérgicos Ve exacerbaçõe com beta-
r tabela 4 s agonistas
Inicialmen
te uma vez ao
Agentes anti- dia, em seguida
inflamatórios 0.5 descontinuar se
Glucocorticoides a 1.0 Nenh possível, ou
sistêmico mg/kg/ uma ou Agente $5.00/m mudar para dias
Prednisona dia mínima oral habitual ês intercalados
Inicialmen
te uma vez ao
dia, em seguida
Agente descontinuar se
Metilprednis 24 Nenh comumente possível, ou
olona, –48 uma ou não muito $9.00– mudar para dias
Via oral mg/dia mínima utilizado 43.00/mês intercalados
60
Metilprednis –125 mg O
olona, a cada tratamento oral
Via 6 Nenh Agente $24.00– também é
endovenosa (VI) horas uma habitual IV 27.00/dia eficaz
Primeir
a escolha Vários
como agente agentes
anti- inalatórios se
Glicocorticoi Ve inflamatório diferenciam em
des Inalatórios r tabela 5 termos de
 potência
[Tabela 5]
Utilizado
mais para
Bem crianças; sem
menos efeitos
2 potente do colaterais de
puffs que os por esteroides;
4 esteroides $30.00– este tratamento
Cromolina vezes ao inalatórios 40.00/ não é mais o
de sódio dia (q.i.d) Igual frasco preferido
Bem
menos
2 potente do
puffs que os Este
4 esteroides tratamento não
vezes ao inalatórios $50.00– é mais o
Nedocromil dia (q.i.d) Igual 60.00/mo preferido
Como um
grupo, são
menos eficazes
do que os
corticosteroides
inalatórios;
ajudam em
casa de rinite
alérgica
associada;
devem ser
usados por
pacientes sens
Primeir íveis à aspirina
a escolha Não
como necessita de
Modificadore 10 modificador monitoramento
s de leucotrieno mg na de laboratorial ou
hora de leucotri restrições
dormir eno $95.00/ relacionadas às
Montelucaste (q.h.s.) Igual mo refeições
20
mg Deve ser
2 ingerido 1 hora
vezes ao antes ou
dia $86.00/ 2 horas depois
Zafirlucaste (b.i.d.) Igual mês das refeições
60
02
4
vezes ao Requer
dia mg $250.00/ monitoramento
Zileuton (q.i.d.) Igual mês com TFH
 Broncodil
ator
relativamente
fraco; utilizada
apenas com a
10 otimização de
0–200 todos os outros
mg agentes;
2 Ajusta toxicidade
vezes ao r aos níveis significativa,
dia séricos de requer
(b.i.d.) 10 a 20 Terceir $9.00– monitoramento
Teofilina µg/ml a escolha 16.00/mês dos níveis
Administr
ado via
subcutânea
(SC); dosagem
baseada nos
níveis de IgE
pré-tratamento
e massa
corporal

Medicam
ento tóxico,
exige
15 150– monitoramento
0–375 375 mg de 2 das contagens
mg. a a 4 sanguíneas e
Outros cada semanas Apenas teste da função
agentes anti- 2 a adicionar ao hepática TFH;
inflamatórios 4 Ajusta tratamento $1,000/ Deverá
semanas r conforme em caso de mês ser
efeito; asma grave e administrado
Omalizumab 7.5 máximo, persiste por um
e mg/sema 25 nte. Eficácia $32.00/ especialista em
Metotrexate na mg/semana controversa mês asma
No momento, estas observações devem ser adicionadas à lista de efeitos potencialmente
negativos associados ao uso regular destes beta-agentes. Atualmente, recomenda-se que os
agonistas beta-2 sejam usados apenas de acordo com a necessidade. 1 Esta estratégia não apenas
evita os potenciais efeitos negativos do medicamento como também permite que médico detecte
uma intensificação dos sintomas da asma – como indicada pelo aumento da necessidade do paciente
de usar o agonista beta-2 – e uma piora da inflamação subjacente. Quando os pacientes começam
a sentir necessidade de usar beta-2-agonistas inalatórios mais frequentemente e com doses mais
altas, devem ser avaliados por um médico para analisar os fatores que possivelmente estejam
agravando a asma. A adição de outros tratamentos deve ser considerada para haver um melhor
controle da asma. A confiança excessiva nos broncodilatadores inalatórios, sem dar atenção
suficiente ao componente inflamatório subjacente da doença, continua sendo um problema
associado na forma como a asma é tratada. Os glicocorticoides inalatórios, em vez dos esquemas
de dosagem de beta-2-agonistas, devem ser considerados um tratamento de primeira linha para
pacientes asmáticos que apresentam sintomas diários. 1
 Agentes anticolinérgicos
Por centenas de anos, os agentes anticolinérgicos atropina e estramônio, que são
alcaloides derivados de plantas da espécie Datura, são utilizados como agentes broncodilatadores.
Como a atropina é bem absorvida pela circulação sanguínea da mucosa do trato respiratório, isto
produz efeitos colaterais sistêmicos significativos, mesmo quando é administrada por inalação. O
brometo de ipratrópio e o nitrato de metilatropina, ambos congêneres da atropina, são fracamente
absorvidos pela circulação sanguínea quando inalados e, desta forma, produzem efeitos colaterais
limitados. A atropina e seus derivados competem com a acetilcolina através dos receptores
muscarínicos, que estão localizados nas adjacências das terminações nervosas parassimpáticas e
pós-ganglionares.

Tabela 4 Dosagens Comparativas Estimadas de Broncodilatadores para o Tratamento

da asma
Dosa
gem de Dosage
Medicam Manutençã m de Eficácia Cust Coment
ento o Exacerbação Relativa o em dólar ários

De
1.25 a 5.0
mg
de 4 a
8 horas,
conforme a
necessidad
e
de 2 a Os beta-
4 puffs a 2-agonistas Diluir os
cada inalatórios de aerossóis a
6 curta duração um mínimo
horas, são tratamentos de 4 ml
Agonistas conforme a de primeira para um fluxo
beta-2 necessidad linha de gás de 6 a
inalatórios de e conforme 8 L/min
curta duração de 1 a 5.0 mg a a necessidade;
Albuterol. 2 cápsulas cada 2 horas não há IDM é
Nebulizad a cada de 3 a 8 diferenças tão eficiente
or, 5 mg/ml. 6 puffs q. 2 horas significantes na quanto o
IDM, 84 horas Não eficácia entre nebulizador
µg/puff conforme a estudado nas os beta-2 $30.0 usado com
IPS, 200 necessidad exacerba agonistas de 0– espaçador
µg/cápsula e ções curta duração 40.00/mês —
Bitolterol
Nebulizad Não —
or, 2 mg/ml De estudado nas —
0.5 a 3.5 a exacerba
cada ções — N/A —
 4 a 8
IDM, 370 horas, —
µ g/puff conforme a
necessidad
e

De 2 a
4 puffs a
cada
6
horas,
conforme a
necessidad
e
De
0.31 a 0.63
mg em cada De 0.63
Levalbuter 6 a 8 a 1.25 mg em Similar ao
ol horas, cada 6 a 8 albuterol, $110.
conforme a horas, Com 00–
Nebulizad necessidad conforme a pouco efeitos 130.00/mê
or, 0.63 mg/3 ml e necessidade colaterais s —
2–4
puffs a cada
6 horas $20.0
confor Não 0–30.00
Pirbuterol me a estudado nas por
IDM, 200 necessidad exacerba inala
µg/puff e ções — ção —
O
Salmeterol
tem ação
Os beta2 inicial mais
agonistas demorada;
inalatórios de não é utilizado
Beta2 longa duração como
agonistas são brancodilatado
inalatórios de 2 medicamentos r de resgate;
longa duração puffs a cada de primeira Deve ser
Salmeterol 12 horas linha para o utilizado
IDM, 21 1 tratamento apenas com
µg/puff bolha a Não brancodilatador $50.0 um
IPS, 50 cada 12 recomendado esquemat 0– glicocorticoide
µg/bolha horas — izado 70.00/mês inalatório
Tem
ação inicial
Formotero 1 mais rápida do
l cápsula a que o
DPI, 12 cada 12 Não salmeterol;
µg/cápsula horas recomendado — N/A pode ser
 utilizado como
brancodilatado
r de resgate

Pode ser
misturado com
albuterol
no
mesmo
Anticolinér Não 0.5 mg a nebulizador
gicos inalatórios recomenda cada 2 a 8 Indicado
Brometo do horas para uso MDI é
de ipratrópio combinado com tão eficiente
Nebulizad beta2 agonistas quanto o
or, 0.25 mg/ml de curta nebulizador
Não 3 a 8 duração para o $30.0 quando usado
IDM, 18 recomenda puffs a cada 3 tratamento das 0– com
µg/puff do a 4 horas exacerbações 35.00/mês espaçador
Combinaç
ão de
Agonistas Beta
-2 de curta
duração
Com
Anticolinérgicos
Albuterol
+ brometo de
ipratrópio
IDM
albuterol (90
µg/puff)
+ brometo Não
de ipratrópio recomenda 3 a 8 Quando $30.0 Quando
(18 do puffs a cada 2 ambos são 0– ambos são
µg/puff) horas indicados 40.00/mês indicados
IDM = inalador de dose medida; IPS = inalador de pó seco.

O brometo de ipatrópio leva 60 minutos para atingir o auge do efeito - um pouco mais de
tempo do que os agonistas beta-2 - no entanto a duração é de 4 a 6 horas. Este medicamento
promove um efeito broncodilatador um pouco menor em pacientes com asma. As potenciais
vantagens do seu uso são: (1) mínimos efeitos cardioestimulatórios que o tornam particularmente
desejável para uso no tratamento de pacientes com doença arterial coronariana ou arritmias
cardíacas e (2) o efeito broncodilatador aditivo quando combinado com o medicamento em doses
submáximas de agonistas beta-2. Nenhum benefício é obtido pela adição do brometo de ipratrópio a
um regime com agonistas beta-2 administrados em doses máximas, no tratamento de longa duração.
Os pacientes com exacerbações asmáticas agudas são modestamente beneficiados. 67 A indicação
primária para os agentes anticolinérgicos é a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Medicamentos Anti-inflamatórios
Glicocorticoides sistêmicos
 O mecanismo preciso ou os mecanismos pelos quais os glicocorticoides inibem a
inflamação asmática (ou outros tipos de inflamações) ainda precisam ser definidos. Contudo, as
evidências consideráveis indicam que os glicocorticoides agem, ao menos em parte, inibindo a
produção de citocinas pró-inflamatórias. Os alvos celulares da ação dos glicocorticoides são as
células T e os eosinófilos. O eosinófilo, em particular, é especialmente sensível ao tratamento com
glicocorticoides e sofre rapidamente a morte celular por apoptose ao ser exposto a estes agentes.
Os glicocorticoides também exibem leve efeito broncodilatador que, talvez, esteja relacionado com a
ocorrência de alterações dos receptores na musculatura lisa das vias aéreas. Entretanto, esta ação
forma um componente relativamente minoritário da ação do glicocorticoide na asma.
A dose ideal, esquema de dosagens, preparação e duração da terapia para o tratamento
da asma com glicocorticoides são fatores indeterminados. Como consequência, os médicos têm
preferências amplamente variáveis por regimes de tratamento à base de glicocorticoides. Os estudos
disponíveis sugerem que as dosagens menores de hidrocortisona administradas por via endovenosa
(IV) (200 mg/dia) são tão eficientes quanto as dosagens maiores (2.000 mg/dia) no tratamento dos
pacientes internados. 68 De acordo com esses estudos, um desmame prolongado do uso oral de
prednisona pode ser desnecessário na prevenção das exacerbações tardias da asma. Os
glicocorticoides sistêmicos são em geral empregados em cursos rápidos (p. ex., 1 a 3 semanas) para
tratar as exacerbações da asma.
O tratamento com duração menor do que três semanas não está associado com a
supressão do eixo adrenal. Cursos mais longos requerem doses de desmame e medida dos níveis
matinais (A.M.) de cortisol, para determinar quando é seguro encerrar o tratamento. A prednisolona
e a prednisona, este último é metabolizado em prednisolona no fígado, são as preparações orais
mais amplamente utilizadas no tratamento da asma. Estes dois agentes são igualmente eficientes
em pacientes sem doença hepática grave. O tratamento de manutenção de longa duração deve ser
evitado, devido aos efeitos colaterais bem conhecidos associados ao uso prolongado dos
glicocorticoides sistêmicos. Nos poucos casos em que o alívio da obstrução sintomática do fluxo de
ar não pode ser alcançado de outra forma, os glicocorticoides administrados via oral são fornecidos
na menor dose efetiva. A administração em dias alternados minimiza os efeitos colaterais e a inibição
do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, podendo proporcionar um nível de controle suficiente dos
sintomas crônicos.
Um suconjunto de pacientes asmáticos que são, da mesma forma, irresponsivos aos
glicocorticoides ou requerem doses de glicocorticoides persistentemente altas para controle
adequado. 69 Este fenômeno levou à hipótese de que alguns pacientes desenvolvem asma resistente
ao esteroide, no entanto a base precisa para a definição deste grupo permanece incerta. Alguns
relatos indicaram que estes pacientes possam ter anormalidades nos mecanismos intracelulares da
ação glicocorticoide. 70 Outros estudos indicaram que é possível reverter a resistência com um
tratamento de altas doses de glicocorticoide. 71 Em ambos os casos, uma proporção destes pacientes
pode simplesmente ter uma doença mais grave. Entretanto, as evidências da asma resistente ao
esteroide podem sugerir o uso de outros agentes anti-inflamatórios (ver adiante).

Glicocorticoides inalatórios
Os glicocorticoides são o tratamento de manutenção prolongado primária, que almeja
prevenir as exacerbações recorrentes da asma. O uso regular de glicocorticoides inalatórios, ainda
que em doses baixas, se mostra comprovadamente eficaz na prevenção de uma proporção
importante dos casos de internação e morte por asma. 72 Estes benefícios são alcançados, contudo,
somente quando há prescrição de doses adequadas, quando o paciente usa a medicação
regularmente e quando há aplicação da técnica de inalação correta. 73 As vantagens particulares do
uso dos glicocorticoides inalatórios são que o agente é depositado no local, junto às vias aéreas, e é
pouco absorvido pela circulação sanguínea, consequentemente gera diminuição dos efeitos
colaterais sistêmicos.
 Estão disponíveis cinco tipos de preparações de glicocorticoides inalatórios nos Estados
Unidos: beclometasona, triamcinolona, flunisolida, fluticasona e budesonida74 [Tabela 5]. Estão
disponíveis formulações que usam hidrofluoroalcano propulsor, ao invés dos clorofluorcarbonos, os
quais são prejudiciais à camada de ozônio. Como os inaladores geram aerossois com partículas de
tamanho pequeno, uma quantidade maior do glicocorticoide inalado é distribuída nas pequenas vias
aéreas, resultando em uma resposta terapêutica melhorada. 75 Uma combinação particularmente
popular de salmeterol e fluticasona é disponibilizada com esta apresentação.76 Sua eficácia
aumentada pode estar relacionada à melhor deposição da combinação ou à complacência por parte
do paciente.
Os glicocorticoides inalatórios inibem efetivamente a resposta de fase tardia, até mesmo
quando são administrados após o teste com antígeno. Quando tomados por tempo prolongado, eles
reduzem a inflamação e o remodelamento das vias aéreas. 77 Após um período de dias a semanas
de uso regular de glicocorticoides inalatórios, muitos pacientes manifestam uma diminuição da hiper-
reatividade das vias aéreas.78 Contraditoriamente, um subgrupo de pacientes cuja terapia é
encerrada, exibe sinais de asma que parecem estar relacionados à infiltração das vias aéreas por
células T CD4+ e CD8+.9 Estes achados parecem se ajustar com a capacidade dos glicocorticoides
de suprimir, pelo menos parcialmente, a hiper-reatividade das vias aéreas induzida por alergia ou
infecção viral, em modelos experimentais de asma.
As doses altas de glicocorticoides inalatórios podem ser tão efetivas quanto às doses
moderadas de prednisona no tratamento das exacerbações da asma. 79 O tratamento prolongado
com glicocorticoides orais pode ser descontinuada em alguns pacientes, e é possível diminuir a
frequência do uso de broncodilatadores. Os glicocorticoides inalatórios em geral são particularmente
efetivos durante os períodos de mais exposições aos aeroalérgenos. Os efeitos colaterais locais
incluem: a glossite, dor de garganta, rouquidão, disfonia e candidíase oral. A candidíase oral ocorre
em 5 a 15% dos pacientes que usam glicocorticoides inalatórios. Lavar a boca com água após cada
uso, utilizar um espaçador (no caso do inalador de doses medidas), ou a realização de ambas as
ações podem diminuir a incidência dos efeitos colaterais. Mesmo com o uso estendido das
preparações com glicocorticoides inalatórios, a mucosa brônquica e a flora orofaríngea não
apresentam alterações histológicas. Em adultos, os efeitos colaterais sistêmicos geralmente são
observados apenas com o uso de altas doses de glicocorticoides inalatórios. Estes efeitos colaterais
incluem atrofia cutânea, diminuição da densidade óssea, cataratas e supressão do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal.80 Estes efeitos colaterais são causados pela deposição sistemática de esteroides
ativos. Esforços estão sendo empreendidos visando o desenvolvimento de medicações que
produzam menos efeitos colaterais sistêmicos. A ciclesonida é uma medicação recentemente
desenvolvida e disponibilizada na Europa. Este medicamento é inalado como precursor esteroide
inativo (algumas vezes referido como esteroide “mole”). Devido a necessidade de enzimas
específicas do pulmão para a conversão da droga inativa em esteroide ativo, a ciclesonida tem o
potencial de limitar os efeitos colaterais sistêmicos. Estudos clínicos comprovaram sua eficácia em
adultos e crianças com asma leve à grave. 81-83 Está previsto, para um futuro próximo, a aprovação
para o uso da ciclesonida nos Estados Unidos.

Tabela 5 Dosagens Diárias Comparativas Estimadas de Glicocorticoides Inalatórios

Dosa Dosa
gem gem Dosa Eficá Cus
Medicam Baix Médi gem cia to em Comen
ento a a Alta Relativa dólar tários
Beclomet 168 a 504 a Agora
asona 504 µg 840 µg > $30. disponível
4 a 12 a 840 µg Terc 00– em HFA
42 12 20 > 20 eiro maior 40.00/mê IDM,
µg/puff puffs/dia puffs/dia puffs/dia potência s possivelment
 84 2a 6 6 a >10 e com maior
µg/puff puffs/dia 10 puffs/dia eficácia
puffs/dia
200 a 400 a >
Budesoni 400 µg 600 µg 600 µg Seg $30.
da 1a2 2–3 >3 undo 00–
200 inalações/ inalações/ inalações/ maior 40.00/mê IPS
µg/puff dia dia dia potência s inalatório
$50.
00–
Flunisolid 500– 1,00 > 60.00/mê
a 1,000 µg 0–2,000 µg 2,000 µg Men s
250 2–4 4–8 >8 or
µg/puff puffs/dia puffs/dia puffs/dia potência
Fluticaso
na 83 a 264– > També
44 264 µg 660 µg 660 µg m formulada
µg/puff 2a4 — — em
110 puffs/dia 2–6 > 6 $40. combinação
µg/puff 2 puffs/dia puffs/dia 00– com
220 puffs/dia 1a2 >3 Maio 50.00/mê salmeterol
µg/puff ___ puffs/dia puffs/dia r potência s em IPS
400 a 1,00
Triamcin 1,000 µg 0–2,000 µg > $30.
olona 4 a 10 a 2,000 µg Men 00– Forneci
100 10 20 > 20 or 40.00/mê do com
µg/puff puffs/day puffs/dia puffs/dia potência s espaçador
IPS (DPI)—inalador de pó seco HFA—hidrofluoroalcano IDM(MDI)—inalador de dose medida

Cromolina e nedocromil
A cromolina (cromoglicato de sódio) e o nedocromil exibem propriedades que se
diferenciam das propriedades apresentadas pelos outros medicamentos antiasmáticos. Elas não
atuam como broncodilatadores e não antagonizam diretamente a ação dos mediadores inflamatórios
e nem revertem uma inflamação estabelecida. Em vez disso, estes agentes parecem inibir a
inflamação impedindo a liberação de mediadores químicos pelos mastócitos, mesmo na presença
do antígeno apropriado e de anticorpos IgE ligados à célula. O mecanismo pelo qual a cromolina e o
nedocromil estabilizam os mastócitos permance indefinido. Estão disponíveis dois sistemas de
distribuição efetivos: uma solução para nebulização e um aerossol distribuído por um tubo
pressurizado de doses medidas. Estudos controlados demonstraram que a cromolina e o nedocromil
produzem poucos benefícios para os pacientes asmáticos. 84 Como resultado do efeito modesto e do
desenvolvimento de glicocorticoides inalatórios mais seguros, o uso da cromolina e do nedocromil é
limitado. Mesmo assim, como estes dois agentes produzem pouco ou nenhum efeito colateral e
demonstram ter eficiência sobre os eventos dependentes de mastócitos, podem ser úteis para o pré-
tratamento de pacientes com risco de asma induzida por alérgeno ou exercício.

Modificadores de leucotrieno
Os modificadores de leucotrieno foram desenvolvidos para antagonizar diretamente a
capacidade dos leucotrienos de mediar a contração do músculo liso das vias aéreas, secreção de
muco e recrutamento de células inflamatórias. Os modificadores de leucotrieno são especialmente
úteis para o tratamento da asma induzida por exercício, aspirina e alérgenos. 85 A classe
de leucotrienos que contribui para a patogênese da asma deriva da ação da via da 5-lipoxigenase,
que metaboliza o ácido araquidônico em mediadores lipídicos biologicamente ativos, sobretudo o
LTD4. O LTD4 produz broncoespasmo ao se ligar a um receptor específico, o receptor de cisteinil-
leucotrieno tipo 1 (CysLT1R), localizado na musculatura lisa das vias aéreas. Outro Leucotrieno, o
LTB4, é uma potente quimiotaxina, especialmente para neutrófilos e células T efetoras, mas o seu
papel - assim como o de outros produtos da lipoxigenase - na promoção do fenótipo asmático,
continua sob forte investigação.
Dois tipos de modificadores de leucotrienos foram disponibilzados para o tratamento da
asma. O zileuton inibe a própria 5-lipoxigenase e, portanto, bloqueia a formação de todos os
leucotrienos. O outro tipo de modificador engloba o montelucaste, zafirlucaste e pranlukaste
(comercializado no Japão). Estes agentes inibem a ligação do cisteinil-leucotrieno ao CysLT1R. As
indicações específicas para o uso destes medicamentos no tratamento da asma ainda estão sendo
estabelecidos. No entanto, os pacientes com asma induzida por aspirina ou por exercício respondem
satisfatoriamente tanto para um inibidor de 5-lipoxigenase como a para um inibidor de CysLT1R. Os
modificadores leucotrienos demonstraram eficácia no tratamento de pacientes com rinite
alérgica.86 Desta forma, eles podem ser considerados úteis em para uso em pacientes com sintomas
tanto de rinite alérgica como de asma. Estas medicações são efetivas para cerca de 50% dos
pacientes com asma leve, persistente ou com asma moderada. Estes medicamentos podem ser
adicionados ou utilizados em substituição aos fármacos anti-inflamatórios inalatórios ou
orais 87,88, porém eles não são tão eficientes quanto os glicocorticoides inalatórios com ou sem beta-
2-agonistas de ação prolongada.89,90
Por causa da disfunção hepática associada, os pacientes que tomam zileuton devem
passar por testes de função hepática frequentemente. A duplicação dos níveis de transaminases
hepáticas demanda a descontinuação do uso do medicamento. Existem relatos de que, em raros
casos, o zafirlucaste induz o aumento dos níveis de transaminases. Entretanto, a maioria das
autoridades não recomenda o monitoramento regular da função hepática dos pacientes que fazem
uso deste medicamento. Estes efeitos colaterais não foram observados no tratamento com
montelucaste. Os modificadores de leucotrieno permitem a diminuição dos glicocorticoides
sistêmicos. Em raras situações, constatou-se que os pacientes desenvolvem vasculite – a síndrome
de Churg-Strauss – após a redução do tratamento com glicocorticoides sistêmicos. 91 Este fenômeno
também foi descrito com o uso de glicocorticoides inalatórios potentes. Em ambos os casos, o
desenvolvimento da síndrome de Churg-Strauss foi atribuído a uma doença preexistente que foi
mascarada pelo tratamento com glicocorticoides e que se tornou exacerbada quando este tratamento
foi reduzido [pesquisar sobre estes tópicos em ACP Medicine].

Teofilina
A teofilina é uma metilxantina que de estreita relação estrutural com a
cafeína. Acreditava-se que a teofilina atuava aumentando os níveis de cAMP ao inibir a atividade
92

da fosfodiesterase, uma enzima que facilita a conversão do cAMP em 5-monofosfato de adenosina

não cíclica. Outros modos de ação da teofilina têm sido explorados, incluindo o antagonismo da
adenosina com o seu receptor. A teofilina também pode ter efeitos anti-inflamatórios, tais como
diminuição do número de células inflamatórias, expressão de citocinas e aceleração da apoptose
dos neutrófilos.93 Estudos sugerem que a teofilina pode até mesmo influenciar a transcrição dos
genes no tecido das vias aéreas e, deste modo, inibir a inflamação.94
Quando administrada oralmente, a teofilina é quase que totalmente absorvida a partir do
trato gastrintestinal. A taxa de absorção, porém, pode ser amplamente variável, dependendo da
formulação. Um início rápido de ação pode ser alcançado com o uso do elixir de teofilina (o pico do
efeito é observado em cerca de 60 min), enquanto que uma ação prolongada resulta da liberação
lenta da preparação (o pico do efeito ocorre em 6 a 8 horas), possibilitando a adoção dos esquemas
de dosagem de uma ou duas vezes ao dia. A aminofilina (que é o sal de etilenodiamina da teofilina)
e a oxtrifilina (o sal de colina da teofilina) são mais solúveis em água do que a teofilina. A aminofilina
é a preparação usada para administração por via IV, e sua atividade broncodilatadora é unicamente
atribuível à teofilina que, em termos de peso, constitui 85% da aminofilina.
A oxidação e a desmetilação da teofilina ocorrem no fígado. Os metabólitos hepáticos,
juntamente a uma pequena quantidade de teofilina inalterada, são excretados na urina. A média da
meia-vida da teofilina no soro de adultos não fumantes é de aproximadamente 7 a 9 horas, mas as
diferenças nas taxas metabólicas entre as pessoas e em um mesmo indivíduo ao longo do tempo
geram uma variabilidade considerável nas concentrações séricas de teofilina após a administração
de uma dose. A eliminação da teofilina é acelerada em crianças, fumantes e pessoas que recebem
fenitoína; numerosas influências retardam a eliminação da teofilina, incluindo a doença primária no
fígado, insuficiência ventricular direita e uso de certos medicamentos (p. ex., cimetidina, eritromicina,
ciprofloxacina e anticoncepcionais orais).
Na asma leve a moderada, a resposta do broncodilatador varia diretamente com a
concentração sérica de teofilina. Uma significativa broncodilatação ocorre nas concentrações de
teofilina baixas de 5 a 8 mg/L; em concentrações maiores do que 20 mg/L, os efeitos colaterais se
tornam cada vez mais comuns. Tradicionalmente, é recomendada uma média terapêutica na faixa
de 10 a 20 mg/L. No entanto, os níveis baixos podem ser eficientes contra a inflamação, e muitos
especialistas recomendam uma faixa de dosagem de 5 a 15 mg/L.95 Em de níveis superiores a 40
mg/L, reações tóxicas graves são observados, inclusive convulsões e arritmias ventriculares.
Ocasionalmente, as reações tóxicas prejudiciais à saúde, ocorrem diante de concentrações séricas
mais baixas (isto é, 25 a 40 mg/L). Este índice terapêutico relativamente estreito, juntamente com as
taxas de depuração altamente variáveis, demanda a medida das concentrações séricas de teofilina
em muitas circunstâncias clínicas – especialmente em pacientes com obstrução grave do fluxo de
ar, nos quais o efeito broncodilatador máximo é desejável.
Os efeitos colaterais são comuns com o uso de teofilina e podem ocorrer em
concentrações séricas menores ou iguais à faixa terapêutica-alvo. Entre as queixas gastrointestinais
(GI) estão náuseas e vômitos, dores abdominais e diarreia. Dores de cabeça, nervosismo, insônia e
tremores são os efeitos colaterais neurológicos mais comuns. A estimulação cardíaca pode levar a
taquicardia sinusal, extrassístoles e arritmias atriais. Nos casos de toxicidade grave da teofilina por
superdosagem (isto é, concentração > 40 mg/L, especialmente > 60 mg/L), a eliminação deste
medicamento pode ser acelerada pela administração de carvão ativado, seja via oral ou por tubo
nasogástrico. Este processo remove qualquer resíduo de teofilina presente no estômago ou nos
intestinos. Em raras ocosiões, a hemoperfusão de carvão se faz necessária para reduzir rapidamente
a concentração de teofilina.
O risco de toxidade para a saúde depende não apenas do nível do medicamento, mas
também se a intoxicação é aguda ou crônica. Níveis de teofilina entre 40 e 50 mg/L em um paciente
com intoxicação aguda apresentam um risco bem reduzido de convulsão. Entretanto, estes mesmos
níveis em um paciente que está em tratamento prolongado com teofilina e cuja capacidade de
eliminar o agente esteja comprometida, representa um risco significativo de convulsão e também
uma intoxicação potencialmente prejudicial à saúde. Devido aos múltiplos efeitos colaterais do
medicamento, a gravidade potencial da toxicidade, e a disponibilidade de classes mais modernas de
medicamentos, mas eficientes, a teofilina não é mais considerada uma escolha de ordem primária
para o tratamento de pacientes com asma.

Outros Agentes Anti-inflamatórios

Agentes adicionais anti-inflamatórios estão sendo desenvolvidos, mas pelo menos um
deles foi aprovado pela Food and Drug Administration, está sendo comercializado nos Estados
Unidos para o tratamento contra asma: um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) contra o
anticorpo IgE (omalizumabe). Este agente remove o IgE cicundante, entretanto é incapaz de se ligar
ao anticorpo ligado à célula; isto evita a possibilidade de anafilaxia induzida por terapia. O
omalizumabe é administrado por via subcutânea em uma programação quinzenal ou mensal, com
base nos níveis séricos de IgE pré-tratamento e no índice de massa corporal. Uma vez que é dado
início ao tratamento, os níveis de IgE não devem ser monitorados (pois eles de fato aumentam por
causa da formação de um complexo de IgE anti-IgE). Não foram observados efeitos colaterais
significativos com o uso de omalizumabe. Contudo, o alto custo do tratamento é um obstáculo para
a indicação do uso da medicação. Este tratamento é comprovadamente eficaz na redução das
exacerbações da asma e da dosagem de glicocorticoides, ele é indicado para asma grave e
permanente. Estudos sugerem que os pacientes com redução acentuada da função pulmonar, cujos
quais recentemente se consultaram na emergência e também aqueles que demandam a inalação de
altas doses de glicocorticoides são mais propensos a responder ao tratamento com
omalizumabe.96,97 Dados agrupados a partir de sete estudos, envolvendo mais de 4.000 pacientes de
asma grave persistente, indicou que o omalizumabe, além de ter reduzido em 38% as exacerbações
da asma, diminuiu também a taxa do total de atendimentos nas emergências para 47%.98
Outros agentes mostram pouca eficiência no tratamento da asma. Os anti-histamínicos
não são recomendados como parte do tratamento habitual da asma. No entanto, existem
medicamentos de gerações mais modernas, que são inibidores mais potentes dos efeitos da
histamina in vivo, e mostraram-se promissores, possivelmente em combinação com outros
bloqueadores de mediadores, tais como os modificadores de leucotrienos.99 O metotrexato pode ter
um efeito poupador de glucocorticoides em pacientes asmáticos que são dependentes de
glucocorticoides.100 Todavia, a maioria dos pacientes submetidos ao tratamento com metotrexato,
prescrito por especialistas, podem ter a doença controlada com a administração de altas doses de
glicocorticsteroides inalatórios, beta-2-agonistas de ação prolongada, o uso de teofilina administrada
em níveis terapêuticos ou agentes anticolinérgicos inalatórios; além disso, a precipitação de
problemas como a rinossinusite e refluxo gastroesofágicoprecisam de ser eliminadas. Um estudo
descobriu que auranofina, (um preparado com ouro oral) possui efeitos poupadores de
glicocorticoides em pacientes asmáticos.101 A ciclosporina, um inibidor da ativação de células T,
mostrou ser eficaz em alguns pacientes com asma grave.102 Existem outros medicamentos que
mostraram algum tipo de eficácia no tratamento para os pacientes com asma grave, que são
hidroxicloroquina103 e keliximabe (este é um anticorpo monoclonal quimérico para CD4), 104 e a
administração de altas doses de imunoglobulina intravenosa.105 No entanto, nenhum destes agentes
foram aceitos como eficientes para o tratamento da asma.

Imunoterapia
Imunoterapia como tratamento para a asma continua é controverso. 106,107 A estratégia
envolve a administração repetida de um alérgeno em concentrações gradativamente maiores, cuja
finalidade é reduzir a sensibilidade a este alérgeno. Foi claramente demonstrado que a imunoterapia
é efetiva em casos de rinite alérgica e, portanto, também pode ser efetiva no tratamento de alguns
pacientes com tipos específicos de asma alérgica. Contudo, o papel da imunoterapia continua
indefinido no tratamento da maioria dos pacientes asmáticos e seu uso continua sendo limitado.

Estratégias de tratamento
Tratamento ambulatorial
Em pacientes recentemente diagnosticados com asma, os fatores precipitantes de
obstrução das vias aéreas que podem ser evitados devem ser identificados através do histórico e,
sempre que possível, devem ser removidos do meio ambiente. 108 As fontes comuns de alérgenos e
irritantes presentes no ambiente doméstico são os animais de estimação, os insetos, os ácaros da
poeira, a fumaça de cigarro, o pó e o mofo, os travesseiros com enchimento de penas, as mantas e
os tapetes de lã. Como os pacientes podem ser expostos a vários alérgenos em suas casas, os
testes cutâneos servem para demonstrar a hipersensibilidade a um alérgeno suspeito. Isto, por sua
vez, permite a adoção de medidas de prevenção específicas e adequadas. A exposição aos
alérgenos nem sempre causa sintomas imediatos. Em vez disso, a exposição pode induzir um estado
de hiper-reatividade brônquica aumentada por muitos estímulos não especificados. A relação
existente entre a exposição ao alérgeno e a piora da asma pode não ser imediatamente evidente.
 Um filtro de ar ou um ar condicionado pode ser útil durante os períodos de contaminação
pesada do ar externo. Os medicamentos betabloqueadores, incluindo as soluções oftálmicas, devem
ser evitados. Caso o uso destes agentes seja necessário, então um agente beta-1-bloqueador
seletivo deve ser administrado com menor dose possível. O tratamento do gotejamento pós-nasal ou
do refluxo esofágico de ácido gástrico pode amenizar os sintomas asmáticos em alguns pacientes.
A perda de peso, em indivíduos obesos com asma, também pode melhorar os sintomas e a função
pulmonar. 109
Vários tipos de dispositivos foram desenvolvidos para distribuir a medicação diretamente
até as vias aéreas. 110 Existem inaladores de doses medidas acionados pela respiração, inaladores
de pó seco e inaladores de doses medidas contendo propulsores sem clorofluorcarbono
(hidrofluoroalcano) comercialmente disponibilizados. Os inaladores de pó seco parecem ser mais
fáceis de usar pelos pacientes, em comparação aos outros tipos de aparelhos de distribuição, pois
não requerem uma ação coordenada das mãos nem que o paciente prenda a respiração. Contudo,
a maioria dos pacientes que usam os novos tipos de aparelhos de distribuição ainda requer um
inalador de doses medidas (geralmente para aplicação de um beta-2-agonista de curta duração)
como parte do regime.
Alguns pacientes apresentam dificuldade em usar um sistema em aerossol de doses
medidas, seja pela falta de coordenação ou devido a algum obstáculo físico. Os dispositivos
espaçadores ou bolsas-reservatório (dentro das quais o medicamento é pulverizado a partir o frasco
de dose medida, de onde o paciente então inala) podem ajudar bastante os pacientes com falta de
coordenação. Existe um adaptador que é disponibilizado para pacientes com mãos artríticas. O uso
de um espaçador resulta em excelente distribuição do medicamento para as vias aéreas111, reduzindo
as complicações. Os principais mecanismos subjacentes a estes efeitos são uma redução da
concentração de partículas maiores que, de outro modo, aderem na região posterior da faringe e
retardam a frequência de inalação (a maioria dos dispositivos avisam quando a inspiração é muito
rápida), permitindo que as partículas de tamanho intermediário retornem da boca para dentro das
vias aéreas.
Com base na frequência dos sintomas e na medida da função das vias aéreas, as diretrizes
NAEPP classificam a asma em quatro categorias: leve intermitente; leve persistente; moderada
persistente e grave persistente. Embora esta seção discuta as opções terapêuticas discretas, é
preciso observar que a asma é uma doença em constante mudança. Portanto, um paciente pode
apresentar asma moderada persistente durante uma consulta e, depois de receber tratamento
adequado, passar a ter asma apenas levemente intermitente. O profissional deve estar ciente em
relação a este fato e ajustar o tratamento continuamente para adequá-la ao nível atual de gravidade
da doença. Desta forma, os pacientes serão expostos à menor dose possível de medicação para que
suas doenças sejam corretamente tratadas. Isto, por sua vez, leva a uma incidência menor de efeitos
colaterais e resulta em uma qualidade de vida melhorada.

asma leve intermitente. Pacientes com asma leve intermitente apresentam sintomas
diários em não mais que 2 dias por semana ou sintomas noturnos em não mais que 2 vezes ao mês.
Como a função das vias aéreas não apresenta comprometimento significativo, estes pacientes
alcançam uma VEF1 (ou PFE) correspondente a 80% do valor preditivo/melhor valor pessoal com
variabilidade inferior a 20%. Estes pacientes não apresentam sintomas entre as crises. Embora não
seja comprovado, considera-se que os pacientes com asma leve intermitente não possuem
inflamação pulmonar em andamento e, desta forma, podem ser tratados, para os sintomas
ocasionais, apenas com terapia broncodilatadora intermitente. 1 Entretanto, existem poucos dados
que sustentam ou rejeitam a ocorrência de inflamação nas vias aéreas dos pacientes com asma leve,
e alguns especialistas começaram a sugerir o uso do tratamento anti-inflamatória, inclusive para
pacientes com asma leve intermitente. Os beta-2-agonistas de curta duração administrados via
inaladores de doses medidas são preferidos com base no rápido e potente efeito broncodilatador,
bem como efeitos colaterais reduzidos. Além disso, os pacientes devem tentar evitar a exposição a
quaisquer agentes comprovadamente desencadeadores, que estão presentes no ambiente em que
vivem.
asma persistente leve. Quando os sintomas são mais frequentes do que duas vezes por
semana, mas ainda não são diários ou, quando os sintomas noturnos ocorrem mais do que duas
vezes por mês, mas não semanalmente, o paciente é diagnosticado com asma leve persistente.
Apesar de um ligeiro aumento da variabilidade das vias aéreas (20% a 30%) seja observado, estes
pacientes não apresentam perdas significativas da função das vias aéreas basais (isto é, FEV1 e PEF
de pelo menos 80% do valor previsto / melhor valor pessoal). Considera-se que estes pacientes
apresentem inflamação contínua das vias aéreas, sendo necessário empregar um tratamento
medicamentoso prolongado para controlar este processo. As diretrizes do NAEPP recomendam o
uso de um glicocorticoide inalatório em doses baixas, como tratamento preferencial. 1 Entretanto,
tratamentos alternativos podem ser utilizados para tratar estes pacientes, incluindo os antagonistas
de leucotrienos e a teofilina. Um recente estudo realizado com 225 pacientes asmáticos sugeriu que
é possível tratar a asma leve persistente com cursos intermitentes de curta duração de
glicocorticoides orais ou inalatórios, quando os sintomas pioram. 112 Estes resultados, porém, são
controversos, sendo necessário realizar estudos adicionais, antes da recomendação desta
abordagem como tratamento padrão. Medidas de controle adequados do meio-ambiente devem ser
adotadas para limitar a exposição dos pacientes aos agentes que comprovadamente desencadeiam
seus sintomas.
asma persistente de moderada a grave. Como a inflamação nas vias aéreas é um
problema primário em asma moderada a grave, o tratamento principal é o uso de
glicocorticosteroides, administrados principalmente por inalação. 1 Alguns estudos envolvendo
pacientes com asma relataram um retardo do declínio da função pulmonar após a adição dos
glicocorticoides inalatórios ao regime de broncodilatadores inalatórios.113 O uso da hiper-reatividade
brônquica como indicador extra da necessidade de tratamento anti-inflamatória resulta em um
tratamento mais agressivo e na melhora dos resultados alcançados.11
Pacientes com sintomas diários e persistentes da obstrução do fluxo de ar devem utilizar
regularmente glicocorticosteroides inalatórios. Agonistas beta-2 devem ser continuar sendo utilizados
quando houver necessidade. Nos pacientes que fazem uso de glicocorticosteroides inalatórios de
dosagem baixa, a adição de um agonista beta-2 seletivo de longa duração na sua dose regular pode
melhorar o controle. 114 Apesar do agonista beta-2 seletivo não ser usado em substituição de
esteroides inalatórios de baixa dosagem,115 o uso frequente destes agentes podem levar à redução
da dose dos esteroides inalatórios.116 Quando um glicocorticosteroide inalatório não controla
corretamente os sintomas do paciente, um agonista beta-2 de longa duração deverá ser associado
ao tratamento. Esta forma de combinação (por exemplo, salmeterol e fluticasona) foi altamente eficaz
em pacientes com asma persistente de moderada à grave, assim como em pacientes com a doença
menos grave. 117 Um recente estudo indicou que, uma vez que o controle da asma é alcançado com
o tratamento combinado com salmeterol e fluticasona, a redução gradual do tratamento para uma
dosagem mais baixa da terapia combinada, é mais eficiente do que trocar para o uso apenas de
glicocorticosteroide inalatório.76 De modo alternativo, em pacientes com asma de moderada a grave
persistente (isto é, pacientes com valores de FEV1 entre 60% e 80%), as diretrizes NAEPP permitem
aumentar a dose de corticosteroides inalatórios ou adicionar um antagonista de leucotrienos, ou,
ainda, a teofilina em substituição ao agonista beta-2- de ação prolongada.1
asma grave persistente (caracterizada por sintomas constantes e os valores de FEV1 de
60% ou menos do que os valores previstos) deve ser tratada com uma combinação de doses médias
ou altas de glicocorticoides inalatórios e um agonista beta-2 de ação prolongada. Se esta abordagem
falhar em controlar totalmente os sintomas, deverá ser considerada a adição de um antagonista de
leucotrieno, teofilina ou ambos. No entanto, existem dados escassos relativos à utilização de tais
medicações para o tratamento da asma persistente grave. No caso desta doença, o uso
do leucotrieno e a teofilina não estão incluídos nas recomendações da NAEPP. Sintomas mais
severos e agudos, muitas vezes, justificam um curso breve de glicocorticoides orais. Os pacientes
frequentemente apresentam dramática melhora com o uso dos glicocorticoides orais, mas sofrem
recaídas dos sintomas logo após a descontinuação do medicamento. As recaídas podem ser tratadas
com a reinstituição dos glicocorticoides orais e desmame do regime para um tratamento de dias
alternados com a dose mínima necessária à manutenção dos sintomas do paciente em um nível
aceitável. Um especialista em asma deverá avaliar todos os pacientes com asma persistente de
moderada a grave. Um especialista pode verificar o diagnóstico, identificar os alérgenos específicos
que desencadeiam os sintomas e estabelecer estratégias que permitam ao paciente evitar a
exposição aos fatores causadores da exacerbação da asma.
asma induzida por exercício. A asma induzida por exercício pode ser uma fonte
significativa de morbidade para os pacientes asmáticos, em particular aqueles fisicamente ativos.
Esta forma de asma é particularmente preocupante no tratamento de atletas e crianças. Os agonistas
beta-2 inalatórios são ativos como agentes profiláticos, eles também são utilizados no tratamento
pós-crises. Uma abordagem bem-sucedida para controlar a asma induzida pelo exercício consiste
no uso diário de um modificador de leucotrieno.118 Os sintomas da asma induzida por exercício, em
geral, podem ser reduzidos se o paciente adotar uma rotina de aquecimento antes da atividade física
e de uma rotina de relaxamento após a prática dos exercícios. Assim como na asma noturna, o
tratamento geral da asma frequentemente alivia o componente induzido pelo exercício.
asma induzida por aspirina. Os pacientes com este tipo de asma devem evitar usar
aspirina e outros AINH. Caso contrário, estes indivíduos devem ser tratados de acordo com as
diretrizes já destacadas (ver anteriormente), onde os modificadores de leucotrienos são úteis como
agentes de controle da doença. 119
asma na gestação. O tratamento da asma durante a gestação é semelhante ao aplicado
as não gestantes e devem ser realizados mediante a consulta com um especialista. 120 A educação
do paciente sobre a asma e o uso correto de medicamentos, monitoramento regular do pico do
fluxo de pacientes com asma moderada a grave e a criação de um plano de automonitoramento são
todas medidas importantes.
Os agonistas beta-2 de curta duração metaproterenol, terbutalina e albuterol mostram-se
seguros para uso durante a gestação e devem ser usados de acordo com a necessidade. Os
agonistas beta-2 de ação prolongada ainda não foram devidamente estudados para determinar a
segurança de seu uso e somente devem ser administrados após a otimização de outras medicações.
Os glicocorticoides beclometasona e budesonida são comprovadamente seguros para uso durante
a gestação.121 Existem poucos estudos que avaliam a segurança da utilização de outros
glicocorticoides inalatórios durante a gestação, embora aparentemente seja improvável que estes
medicamentos causem danos ao feto.
O uso dos glicocorticoides inalatórios durante a gestação é bastante útil como tratamento
para diminuir as exacerbações da asma, e, deve ser recomendado para todas as pacientes que
precisam usar agonistas beta-2 de curta duração mais de 1 a 2 vezes por semana. Em casos de
pacientes com asma mal controlada por doses baixas de glicocorticoides inalatórios, devem ser
considerados o aumento da dose destes medicamentos ou a adição de teofilina, que é
comprovadamente segura para uso durante a gestação. O uso de um agonista beta-2 de ação
prolongada, nesta situação, deverá ser indicado somente após a devida consideração dos riscos. Se
as medidas adotadas falharem em controlar a asma ou diante da ocorrência de exacerbações graves,
pode ser necessário usar glicocorticoides sistêmicos. O uso de prednisona e prednisolona não
causam danos o feto, de acordo com a vasta maioria de estudos realizados sobre o assunto.
Contudo, o uso sistêmico de glicocorticoides está associado a um risco aumentado de complicações
com a mãe durante a gestação. Uma vez que o controle é estabelecido, as doses de glicocorticoides
devem ser gradualmente reduzidas até um nível que seja bem tolerado pela paciente.
asma Ocupacional. O tratamento das respostas mais amenas das vias aéreas pode
incluir o uso de glicocorticoides inalatórios, broncodilatadores e, se houver sinais de infecção das
vias respiratórias, fazer uso também de antibióticos. Na maioria dos casos, a remoção do agente
agressor ou a transferência do paciente do local de exposição a este agente resultam na cura da
asma ocupacional. A transferência do paciente para um trabalho que meramente reduz ao invés de
eliminar a exposição, não alivia efetivamente os sintomas. São poucos os casos em que a asma
persiste por vários anos depois de o paciente deixar o local de trabalho.
Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA). A administração sistêmica de
glicocorticoides constitui a base do tratamento dos pacientes asmáticos que sofrem de
ABPA.122 Embora o tratamento antifúngico e os glicocorticoides inalatórios não sejam considerados
eficazes, o uso combinado de itraconazol - um agente antifúngico com atividade intensificada contra
as espécies de Aspergillus pode ser útil.123 Além das evidências sintomáticas e radiológicas de uma
resposta ao tratamento, a concentração sérica total de IgE tem sido empregada no seguimento do
curso da doença. Em certos casos, um aumento da concentração de IgE prenuncia uma
exacerbação.

Tratamento emergencial
Uma avaliação inicial do paciente no departamento de emergência consiste na
determinação do nível de oxigenação por oximetria de pulso, com fornecimento de suplementação
de oxigênio para manter a saturação de O2 acima de 90% (> 95% em crianças).124 Sem a melhora
imediata da oxigenação, deve ser obtida uma medida de gasometria do sangue arterial assim que
possível. Os pacientes com hipoxemia grave devem ser rapidamente avaliados quanto à hipercapnia,
pneumotórax, atelectasia ou pneumonia, pois muitos pacientes com asma sem complicação não
apresentam hipoxemia.
O tratamento de emergência mais eficiente é a inalação repetida de um agonista beta-2
de curta duração, este processo consiste na base do tratamento. Não existem vantagens em
administrar sistematicamente o agonista beta-2, é preferível uma via inalatória para o tratamento
inicial, mesmo em exacerbações graves. A administração de um agonista beta-2 por inalador de
doses medidas e com auxílio de um espaçador é tão efetiva quanto à administração por nebulização,
além de demandar por menos tempo a presença de um terapeuta respiratório. Em consequência,
tornando esta abordagem potencialmente maior custo-efetiva. Em pacientes com menos de 45 anos
de idade, os agonistas beta-2 podem ser administrados a cada 15 a 20 minutos por até 3 a 4 doses,
sem produzir consequências hemodinâmicas adversas, apesar dos efeitos colaterais desagradáveis
e universais a partir de uma superestimulação adrenérgica. A aminofilina via intravenosa tem se
mostrado um broncodilatador fraco, neste contexto, e acrescenta poucos benefícios. Os
glicocorticoides sistêmicos devem ser administrados ainda no início, para tratamento das crises
graves, pois seus efeitos não chegam a durar 12 horas.125 As doses altas não são mais efetivas do
que as doses de rotina de hidrocortisona (isto é, bolo de 200 mg, IV, a cada 6 horas),
metilprednisolona (bolo de 40 a 60 mg, IV, a cada 6 a 8 horas) ou prednisona (40 a 60 mg, VO, a
cada 6 a 8 horas).125
A avaliação da função pulmonar através do exame de espirometria ou da medida de PFE
é útil para determinar a severidade da crise asmática e a resposta ao tratamento. Os pacientes cuja
VEF1 ou PFE esteja reduzida a 25% do normal ou menos apresentam risco de hipercapniae seus
valores de gasometria do sangue arterial devem ser obtidos. Os pacientes que apresentam
hipercapnia mesmo após receberem o tratamento inicial com broncodilatador devem receber
tratamento adicional na unidade de terapia intensiva (UTI). A hipercapnia sinaliza a existência de
uma obstrução de vias aéreas bastante grave e potencialmente prejudicial à vida que, se não for
revertida, será necessário o uso de intubação e ventilação mecânica [pesquisar sobre estes tópicos
em ACP medicine]. Alguns pacientes respondem rápido a um regime broncodilatador intensivo e
podem ser imediatamente liberados do departamento de emergência. Qualquer paciente que tenha
sofrido uma exacerbação asmática grave o suficiente para requerer atendimento emergencial, deve
ter sua medicação anti-inflamatória (isto é, controladora) intensificada ao receber alta. Para a maioria
dos pacientes, este programa deve incluir um curso rápido de glicocorticoides.
A rotina de uso oral de glicocorticoides orais durante uma semana após a alta do
departamento de emergência diminui a taxa de recidivas em pacientes submetidos ao tratamento de
uma exacerbação asmática aguda. 126 Outros pacientes somente apresentam uma ligeira e gradual
melhora, apesar da administração repetida de broncodilatadores potentes. Nestes casos, a
obstrução das vias aéreas pode ser acompanhada de inflamação e edema de vias respiratórias, bem
como de uma excessiva secreção de muco.
Todos os pacientes que recebem alta do departamento de emergência devem passar por
exames realizados por um médico da assistência primária ou especialista em asma dentro de um
período de uma semana após a liberação. Embora o paciente ainda possa estar sob tratamento com
glicocorticoide sistêmico, é importante lembrar que a exacerbação asmática acorreu devido ao
controle ineficiente da inflamação subjacente das vias aéreas. Desta forma, o aumento da medicação
anti-inflamatória seria justificável, assim como a educação intensiva sobre asma, que nem sempre é
fornecida durante a passagem pelo departamento de emergência.

Tratamento do Paciente Internado

A indicação mais comum para a internação por causa da asma se deve ao fato de não
terem sido resolvidos os sinais e sintomas da obstrução depois de três ou quatro horas de tratamento
emergencial. A insuficiência respiratória com hipercapnia grave o bastante, a ponto de necessitar
intubação endotraqueal ou barotrauma significativo requer internação imediata. O tratamento para
asma no hospital é em grande parte a simples continuação das medidas iniciadas no departamento
de emergência. O desenvolvimento de protocolos de tratamento hospitalar para pacientes com asma
tem apresentado resultados melhorados. 127
Os broncodilatadores inalatórios continuam sendo a base da terapia da asma. Nos casos
de crises asmáticas graves e prejudiciais à saúde, podem ser administrados os agonistas beta-2
inalatórios de curta duração, se necessário, em cada 1 a 2 horas. À medida que a obstrução for
resolvida, a administração pode ser diminuída. Um agonista beta-2 de ação prolongada pode ser útil
para diminuir a necessidade de uso frequente de agonistas beta-2 inalatórios de curta duração. 128 O
tratamento com glicocorticoides é indicado para quase todos os pacientes internados por asma
grave. Dois regimes são comummente empregados no tratamento destes pacientes: (1) um bolo IV
de 2 mg de hidrocortisona/kg, seguido de 0.5 mg/kg/hr por infusão IV contínua e (2) bolo IV de 60 a
125 mg de metilprednisolona a cada 6 horas. A dosagem ideal e a via de administração dos
glicocorticoides ainda precisam ser definidas.
A maioria dos pacientes melhora com o tratamento, embora o progresso possa levar vários
dias. A realização de determinações seriadas da função pulmonar é útil para fins de monitoramento
da resposta à terapia. Quando a VEF1 ou PFE atingem de 50 a 60% do normal, os pacientes
geralmente apresentam sintomas mínimos ou nenhum, desaparecendo as amplas flutuações do
fluxo de ar, que frequentemente caracterizam o curso inicial. A frequência e intensidade do regime
broncodilatador podem então ser diminuídas, as medicações IV podem ser modificadas para
preparações orais, e o paciente pode ser incluído em um programa que possa ser continuado após
a alta hospitalar.
Ocasionalmente, o quadro de um paciente sofre deterioração mesmo após a realização de
um tratamento adequado. Nesta situação, é necessário monitorar a gasometria do sangue arterial
intensivamente. Intubação e ventilação mecanicamente auxiliada tornam-se necessárias nos casos
que envolvem hipercapnia progressiva e acidose respiratória significativa. A função pulmonar de
todos os pacientes intubados deve ser avaliada. A complacência pulmonar deve ser avaliada por
meio do registro da pressão de vias aéreas necessária à distribuição do volume corrente (calculada
dividindo-se o volume corrente pela pressão platô). A presença e o grau da pressão expiratória final
positiva intrínseca (auto-PEEP) devem ser avaliados. As medidas basais podem ser comparadas aos
valores subsequentes, como um meio de avaliar a resposta ao tratamento ou a necessidade de
tratamento acelerado. Se os valores iniciais refletem apenas uma obstrução modesta em um paciente
asmático com hipercapnia, provável que uma fadiga ou enfraquecimento da musculatura respiratória
estejam contribuindo substancialmente para a insuficiência respiratória [pesquisar sobre este tópico
em ACP Medicine]. A adoção de medidas extremas, como administração IV de isoproterenol,
lavagem brônquica para remoção de tampões de muco e anestesia geral, são potencialmente
perigosos e indicados somente em casos raros. Entre as medidas complementares incluem o uso de
oxigênio suplementar controlado para pacientes com dessaturação de oxigênio arterial (saturação
de O2 <90%) e o uso de antibiótico de amplo espectro empírico (ampicilina, tetraciclina, eritromicina
ou trimetroprima-sulfametoxazol) para pacientes com febre e expectoração purulenta, que não seja
causada por eosinófilos. O rápido diagnóstico das infecções virais está se tornando mais amplamente
disponível graças ao uso da reação em cadeia da polimerase em tempo real e da coloração por
imunofluorescência, mas as opções de tratamento são limitadas. Da mesma forma, na melhor das
hipóteses, apenas um benefício marginal é proporcionado pela hidratação vigorosa, uso de salina
nebulizada inalatória, tratamento mucolítica (p. ex., acetilcisteína) e fisioterapia torácica.

Referências

1.Guidelines for the diagnosis and management of asthma: update on selected topics— 2002.
National Asthma Education and Prevention Program. J Allergy Clin Immunol 110(5 suppl):S141, 2002
2.Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, et al: Surveillance for asthma—UnitedStates, 1980–
1999. MMWR Surveill Summ 51:1, 2002
3.Cohn L, Elias JA, Chupp GL: Asthma: mechanisms of disease persistence and pro- gression. Annu
Rev Immunol 22:789, 2004
4.Randolph DA, Stephens R, Carruthers CJ, et al: Cooperation between Th1 and Th2 cells in a murine
model of eosinophilic airway inflammation. J Clin Invest 104:1021, 1999
5.Stephens R, Randolph DA, Huang G, et al: Antigen-nonspecific recruitment of Th2 cells to the lung
as a mechanism for viral infection-induced allergic asthma. J Immunol 169:5458, 2002
6.Tyner JW, Kim EY, Ide K, et al: Blocking airway mucous cell metaplasia by inhibiting EGFR
antiapoptosis and IL-13 transdifferentiation signals. J Clin Invest 116:309, 2006
7.Lee JJ, Dimina D, Macias MP, et al: Defining a link with asthma in mice congenitally deficient in
eosinophils. Science 305:1773, 2004
8.Humbles AA, Lloyd CM, McMillan SJ, et al: A critical role for eosinophils in allergic airways
remodeling. Science 305:1776, 2004
9.Castro M, Bloch SR, Jenkerson MV, et al: Asthma exacerbations after glucocorticoid withdrawal
reflects T cell recruitment to the airway. Am J Respir Crit Care Med 169:842, 2004
10.Akbari O, Stock P, Meyer E, et al: Essential role of NKT cells producing IL-4 and IL-
13in the development of allergen-induced airway hyperreactivity. Nat Med 9:582, 2003
11.Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, et al: CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial
asthma. N Engl J Med 354:1117, 2006
12.Stock P, Akbari O, Berry G, et al: Induction of T helper type 1–like regulatory cells that express
Foxp3 and protect against airway hyper-reactivity. Nat Immunol 5:1149, 2004
13.Wills-Karp M, Ewart SL: Time to draw breath: asthma-susceptibility genes are iden- tified. Nat Rev
Genet 5:376, 2004
14.Arima K, Umeshita-Suyama R, Sakata Y, et al: Upregulation of IL-13 concentration in vivo by the
IL13 variant associated with bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol 109:980, 2002
15.Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, et al: The association of atopy with a gain-of-
function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor. N Engl J Med 337:1720, 1997
16.Tamura K, Arakawa H, Suzuki M, et al: Novel dinucleotide repeat polymorphism in the first exon
of the STAT-6 gene is associated with allergic diseases. Clin Exp Allergy 31:1509, 2001
17.Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, et al: Association of the ADAM33 gene with asthma and
bronchial hyper responsiveness. Nature 418:426, 2002
18.Laitinen T, Polvi A, Rydman P, et al: Characterization of a common susceptibility lo- cus
for asthma-related traits. Science 304:300, 2004
19.Allen M, Heinzmann A, Noguchi E, et al: Positional cloning of a novel gene influ- encing asthma
from chromosome 2q14. Nat Genet 35:258, 2003
20.Zhang Y, Leaves NI, Anderson GG, et al: Positional cloning of a quantitative trait lo- cus on
chromosome 13q14 that influences immunoglobulin E levels and asthma. Nat Genet 34:181, 2003
21.Sigurs N: A cohort of children hospitalised with acute RSV bronchiolitis: impact on later respiratory
disease. Paediatr Respir Rev 3:177, 2002
22.Sampath D, Castro M, Look DC, et al: Constitutive activation of an epithelial signal transducer and
activator of transcription (STAT) pathway in asthma. J Clin Invest 103:1353, 1999
23.Holtzman MJ, Morton JD, Shornick LP, et al: Immunity, inflammation, and remod- eling in the
airway epithelial barrier: epithelial-viral-allergic paradigm. Physiol Rev 82:19, 2002
24.Apter AJ, Affleck G, Reisine ST, et al: Perception of airway obstruction in asthma: se- quential
daily analyses of symptoms, peak expiratory flow rate, and mood. J Allergy Clin Immunol 99:605,
1997
25.Leynaert B, Neukirch F, Demoly P, et al: Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis
comorbidity. J Allergy Clin Immunol 106:S201, 2000
26.Harding SM: Gastroesophageal reflux: a potential asthma trigger. Immunol Allergy Clin North Am
25:131, 2005
27.Zimmerman JL, Woodruff PG, Clark S, et al: Relation between phase of menstrual cycle and
emergency department visits for acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 162:512, 2000
28.Covar RA, Macomber BA, Szefier SJ: Medications as asthma triggers. Immunol Al- lergy Clin North
Am 25:169, 2005
29.Standardization of spirometry, 1994 update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care
Med 152:1107, 1995
30.Jain P, Kavuru MS, Emerman CL, et al: Utility of peak expiratory flow monitoring. Chest 114:861,
1998
31.Allergy, Theory and Practice 2nd ed. Korenblat PE, Wedner HJ, Eds. Saunders, Philadelphia,
1992
32.Martin RJ, Banks-Schlegel S: Chronobiology of asthma. Am J Respir Crit Care Med 158:1002,
1998
33.Barr RG, Woodruff PG, Clark S, et al: Sudden-onset asthma exacerbations: clinical features,
response to therapy, and 2-week follow-up. Multicenter Airway Research Col- laboration (MARC)
investigators. Eur Respir J 15:266, 2000
34.McFadden ER Jr, Gilbert IA: Exercise-induced asthma. N Engl J Med 330:1362, 1994
35.Cummiskey J: Exercise-induced asthma: an overview. Am J Med Sci 322:200, 2001
36.Babu KS, Salvi SS: Aspirin and asthma. Chest 118:1470, 2000
37.Cowburn AS, Sladek K, Soja J, et al: Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial
biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma. J Clin Invest 101:834, 1998
38.Szczeklik A, Sanak M: Genetic mechanisms in aspirin-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med
161:S142, 2000
39.Stevenson DD, Simon RA: Lack of cross-reactivity between rofecoxib and aspirin inaspirin-
sensitive patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 108:47, 2001
40.Tan KS, Thomson NC: Asthma in pregnancy. Am J Med 109:727, 2000
41.Malo JL, Chan-Yeung M: Occupational asthma. J Allergy Clin Immunol 108:317, 2001
42.Vigo PG, Grayson MH: Occupational exposures as triggers of asthma. Immunol Al- lergy Clin North
Am 25:191, 2005
43.Bernstein DI: Allergic reactions to workplace allergens. JAMA 278:1907, 1997
44.Lemiere C, Malo JL, Gautrin D: Nonsensitizing causes of occupational asthma. Med Clin North
Am 80:749, 1996
45.Ward S, Heyneman L, Lee MJ, et al: Accuracy of CT in the diagnosis of allergic bron-
chopulmonary aspergillosis in asthmatic patients. AJR Am J Roentgenol 173:937, 1999
46.Marchand E, Verellen-Dumoulin C, Mairesse M, et al: Frequency of cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator gene mutations and 5T allele in patients with allergic bronchopulmonary
aspergillosis. Chest 119:762, 2001
47.Patterson R, Greenberger PA, Harris KE: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 118:7,
2000
48.Weiss KB, Sullivan SD, Lyttle CS: Trends in the cost of illness for asthma in the Unit- ed
States, 1985–1994. J Allergy Clin Immunol 106:493, 2000
49.Guidelines for the diagnosis and management of asthma. National Heart, Lung, and Blood
Institute, National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel re- port 2, publication
no 97-4051. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, 1997
http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf
50.Crim C: Clinical practice guidelines vs actual clinical practice: the asthma paradigm. Chest 118(2
Suppl):62S, 2000
51.Taylor DM, Auble TE, Calhoun WJ, et al: Current outpatient management of asthma shows poor
compliance with International Consensus Guidelines. Chest 116:1638, 1999
52.Markson LE, Vollmer WM, Fitterman L, et al: Insight into patient dissatisfaction with asthma
treatment. Arch Intern Med 161:379, 2001
53.Partridge MR, Hill SR: Enhancing care for people with asthma: the role of communi- cation,
education, training and self-management. 1998 World Asthma Meeting Educa- tion and Delivery of
Care Working Group. Eur Respir J 16:333, 2000
54.Vollmer WM, O’Hollaren M, Ettinger KM, et al: Specialty differences in the manage- ment of
asthma: a cross-sectional assessment of allergists’ patients and generalists’ patients in a large HMO.
Arch Intern Med 157:1201, 1997
55.Bartter T, Pratter MR: Asthma: better outcome at lower cost? The role of the expert in the care
system. Chest 110:1589, 1996
56.Holtzman MJ: Drug development for asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 29:163, 2003
57.Berger WE: Levalbuterol: pharmacologic properties and use in the treatment of pe- diatric and
adult asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 90:583, 2003
58.Korosec M, Novak RD, Myers E, et al: Salmeterol does not compromise the bron- chodilator
response to albuterol during acute episodes of asthma. Am J Med 107:209, 1999
59.Li X, Ward C, Thien F, et al: An antiinflammatory effect of salmeterol, a long-acting
beta2 agonist, assessed in airway biopsies and bronchoalveolar lavage in asthma. Am J Respir Crit
Care Med 160:1493, 1999
60.Tattersfield AE, Lofdahl CG, Postma DS, et al: Comparison of formoterol and terbu- taline foras-
needed treatment of asthma: a randomised trial. Lancet 357:257, 2001
61.Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al: The Salmeterol Multicenter Asthma Re- search Trial: a
comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharma- cotherapy plus salmeterol. Chest
129:15, 2006
62.Jackson CM, Lipworth B: Benefit-risk assessment of long-acting beta2-agonists in asthma. Drug
Saf 27:243, 2004
63.Liggett SB: The pharmacogenetics of beta2-adrenergic receptors: relevance to asth- ma. J Allergy
Clin Immunol 105:S487, 2000
64.Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al: The effect of polymorphisms of the beta2- adrenergic
receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 162:75,
2000
65.Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al: Use of regularly scheduled albuterol treat- ment in
asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 364:1505, 2004
66.Weir TD, Mallek N, Sandford AJ, et al: Beta2-adrenergic receptor haplotypes in mild, moderate
and fatal/near fatal asthma. Am J Respir Crit Care Med 158:787, 1998
67.Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O: A meta-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults
with acute asthma. Am J Med 107:363, 1999
68.Bowler SD, Mitchell CA, Armstrong JG: Corticosteroids in acute severe asthma: ef- fectiveness of
low doses. Thorax 47:584, 1992
69.Leung DY, Szefler SJ: Diagnosis and management of steroid-resistant asthma. Clin Chest Med
18:611, 1997
70.Lane SJ, Adcock IM, Richards D, et al: Corticosteroid-resistant bronchial asthma is associated
with increased c-fos expression in monocytes and T lymphocytes. J Clin In- vest 102:2156, 1998
71.ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al: “Refractory” eosinophilic airway in flammation in
severe asthma: effect of parenteral corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 170:601, 2004
72.Suissa S, Ernst P: Inhaled corticosteroids: impact on asthma morbidity and mortali- ty. J Allergy
Clin Immunol 107:937, 2001
73.Cochrane MG, Bala MV, Downs KE, et al: Inhaled corticosteroids for asthma thera- py: patient
compliance, devices, and inhalation technique. Chest 117:542, 2000
74.Barnes N: Relative safety and efficacy of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Im- munol
101:S460, 1998
75.Vanden Burgt JA, Busse WW, Martin RJ, et al: Efficacy and safety overview of a new inhaled
corticosteroid, QVAR (hydrofluoroalkane-beclomethasone extrafine inhalation aerosol), in asthma. J
Allergy Clin Immunol 106:1209, 2000
76.Bateman ED, Jacques L, Goldfrad C, et al: Asthma control can be maintained when fluticasone
propionate/salmeterol in a single inhaler is stepped down. J Allergy Clin Immunol 117:563, 2006
77.Olivieri D, Chetta A, Del Donno M, et al: Effect of short-term treatment with low- dose inhaled
fluticasone propionate on airway inflammation and remodeling in mild asthma: a placebo-
controlled study. Am J Respir Crit Care Med 155:1864, 1997
78.van Grunsven PM, van Schayck CP, Molema J, et al: Effect of inhaled corticosteroids on bronchial
responsiveness in patients with “corticosteroid naive” mild asthma: a meta-analysis. Thorax 54:316,
1999
79.Meijer RJ, Kerstjens HA, Arends LR, et al: Effects of inhaled fluticasone and oral prednisolone on
clinical and inflammatory parameters in patients with asthma. Thorax 54:894, 1999
80.Lipworth BJ: Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systemat- ic review
and meta-analysis. Arch Intern Med 159:941, 1999
81.Gelfand EW, Georgitis JW, Noonan M, et al: Once-daily ciclesonide in children: effi- cacy and
safety in asthma. J Pediatr 148:377, 2006
82.Bateman E, Karpel J, Casale T, et al: Ciclesonide reduces the need for oral steroid use in adult
patients with severe, persistent asthma. Chest 129:1176, 2006
83.Pearlman DS, Berger WE, Kerwin E, et al: Once-daily ciclesonide improves lung function and is
well tolerated by patients with mild-to-moderate persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 116:1206,
2005
84.Kallstrom TJ: Evidence-based asthma management. Respir Care 49:783, 2004
85.Salvi SS, Krishna MT, Sampson AP, et al: The anti-inflammatory effects ofleukotriene-
modifying drugs and their use in asthma. Chest 119:1533, 2001
86.Grayson M, Korenblat P: The emerging role of leukotriene modifiers in allergic rhinitis. Am J Respir
Med 2:441, 2003
87.Virchow JC, Prasse A, Naya I, et al: Zafirlukast improves asthma control in patients receivinghigh-
dose inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 162:578, 2000
88.Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, et al: Oral montelukast, inhaled be- clomethasone,
and placebo for chronic asthma: a randomized, controlled trial. Mon- telukast/Beclomethasone Study
Group. Ann Intern Med 130:487, 1999
89.Busse W, Raphael GD, Galant S, et al: Low-dose fluticasone propionate compared with
montelukast for first-line treatment of persistent asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin
Immunol 107:461, 2001
90.Busse W, Nelson H, Wolfe J, et al: Comparison of inhaled salmeterol and oral zafir- lukast in
patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 103:1075, 1999
91.Weller PF, Plaut M, Taggart V, et al: The relationship of asthma therapy and Churg- Strauss
syndrome: NIH workshop summary report. J Allergy Clin Immunol 108:175, 2001
92.Weinberger M, Hendeles L: Theophylline in asthma. N Engl J Med 334:1380, 1996
93.Lim S, Tomita K, Caramori G, et al: Low-dose theophylline reduces eosinophilic in- flammation but
not exhaled nitric oxide in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 164:273, 2001
94.Cosio BG, Mann B, Ito K, et al: Histone acetylase and deacetylase activity in alveolar macrophages
and blood mononocytes in asthma. Am J Respir Crit Care Med 170:141, 2004
95.Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, et al: A comparison of low-dose inhaled budes- onide plus
theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 337:1412, 1997
96.Busse WW: Anti-immunoglobulin e (omalizumab) therapy in allergic asthma. Am J Respir Crit
Care Med 164:S12, 2001
97.Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, et al: Predicting response to omalizumab, an anti- IgE antibody,
in patients with allergic asthma. Chest 125:1378, 2004
98.Bousquet J, Carera P, Berkman N, et al: The effect of treatment with omalizumab, ananti-
IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe
persistent asthma. Allergy 60:302, 2005
99.Wilson AM, Orr LC, Sims EJ, et al: Antiasthmatic effects of mediator blockade ver- sus topical
corticosteroids in allergic rhinitis and asthma. Am J Respir Crit Care Med 162:1297, 2000
100.Marin MG: Low-dose methotrexate spares steroid usage in steroid-dependentasthmatic patients:
a meta-analysis. Chest 112:29, 1997
101.Bernstein IL, Bernstein DI, Dubb JW, et al: A placebo-controlled multicenter study of auranofin in
the treatment of patients with corticosteroid-dependent asthma. Aura- nofin Multicenter Drug Trial. J
Allergy Clin Immunol 98:317, 1996
102.Lock SH, Kay AB, Barnes NC: Double-blind, placebo-controlled study of cy- closporin A as
a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma. Am J Respir Crit Care Med
153:509, 1996
103.Charous BL, Halpern EF, Steven GC: Hydroxychloroquine improves airflow and lowers
circulating IgE levels in subjects with moderate symptomatic asthma. J Allergy Clin Immunol 102:198,
1998
104.Kon OM, Sihra BS, Compton CH, et al: Randomised, dose-ranging, placebo-con-trolled study of
chimeric antibody to CD4 (keliximab) in chronic severe asthma. Lancet 352:1109, 1998
105.Salmun LM, Barlan I, Wolf HM, et al: Effect of intravenous immunoglobulin on steroid
consumption in patients with severe asthma: a double-blind, placebo-con-trolled, randomized trial. J
Allergy Clin Immunol 103:810, 1999
106.Adkinson NF Jr: Con: immunotherapy is not clinically indicated in the manage- ment of allergic
asthma. Am J Respir Crit Care Med 164:2140, 2001
107.Bousquet J: Pro: immunotherapy is clinically indicated in the management of aller- gic asthma.
Am J Respir Crit Care Med 164:2139, 2001
108.Platts-Mills TA, Vaughan JW, Carter MC, et al: The role of intervention in estab- lished allergy:
avoidance of indoor allergens in the treatment of chronic allergic disease. J Allergy Clin Immunol
106:787, 2000
109.Stenius-Aarniala B, Poussa T, Kvarnstrom J, et al: Immediate and long term effects of weight
reduction in obese people with asthma: randomised controlled study. BMJ 320:827, 2000
110.Anderson PJ: Delivery options and devices for aerosolized therapeutics. Chest 120:89S, 2001
111.Sont JK, Willems LN, Bel EH, et al: Clinical control and histopathologic outcome of asthma when
using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study
Group. Am J Respir Crit Care Med 159:1043, 1999
112.Boushey HA, Sorkness CA, King TS, et al: Daily versus as-needed corticosteroids for mild
persistent asthma. N Engl J Med 352:1519, 2005
113.O’Byrne PM, Pedersen S, Busse WW, et al: Effects of early intervention with in- haled budesonide
on lung function in newly diagnosed asthma. Chest 129:1478, 2006
114.Shrewsbury S, Pyke S, Britton M: Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition
of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ 320:1368, 2000
115.Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al: Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued
therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial.
JAMA 285:2583, 2001
116.Lemanske RF Jr , Sorkness CA, Mauger EA, et al: Inhaled corticosteroid reduction and
elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial.
JAMA 285:2594, 2001
117.Greenstone I, Ni CM, Masse V, et al: Combination of inhaled long-acting beta2-ag-onists and
inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma.
Cochrane Database Syst Rev (4)CD00553, 2005
118.Edelman JM, Turpin JA, Bronsky EA, et al: Oral montelukast compared with in- haled salmeterol
to prevent exercise-induced bronchoconstriction: a randomized, dou-ble-blind trial. Exercise Study
Group. Ann Intern Med 132:97, 2000
119.Dahlen B: Treatment of aspirin-intolerant asthma with antileukotrienes. Am J Respir Crit Care
Med 161:S137, 2000
120.Namazy JA, Schatz M: Update in the treatment of asthma during pregnancy. Clin Rev Allergy
Immunol 26:139, 2004
121.Bakhireva LN, Jones KL, Schatz M, et al: Asthma medication use in pregnancy and fetal growth.
J Allergy Clin Immunol 116:503, 2005
122.Tillie-Leblond I, Tonnel AB: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy 60:1004, 2005
123.Wark PA, Hensley MJ, Saltos N, et al: Anti-inflammatory effect of intraconazole in stable allergic
bronchopulmonary aspergillosis: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 111:952, 2003
124.Chien JW, Ciufo R, Novak R, et al: Uncontrolled oxygen administration and respi- ratory failure
in acute asthma. Chest 117:728, 2000
125.Rodrigo G, Rodrigo C: Corticosteroids in the emergency department therapy of acute adult
asthma: an evidence-based evaluation. Chest 116:285, 1999
126.Rowe BH, Spooner CH, Ducharme FM, et al: Corticosteroids for preventing relapse following
acute exacerbations of asthma. Cochrane Database Syst Rev (2):CD000195, 2000
127.Evans R, 3rd, LeBailly S, Gordon KK, et al: Restructuring asthma care in a hospital setting to
improve outcomes. Chest 116:210S, 1999
128.Peters JI, Shelledy DC, Jones AP Jr, et al: A randomized, placebo-controlled study to evaluate
the role of salmeterol in the in-hospital management of asthma. Chest 118:313, 2000