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Fecha: 22-9-2008

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Coagulación

Fecha de Publicación: 22-1-2008 Última actualización : 22-1-2008

Resumen
La coagulación es el proceso por el cual se forma un coágulo sanguíneo. Comienza en respuesta a una lesión en un vaso
sanguíneo. En el proceso de coagulación se producen una serie de reacciones en cadena en las que participan varios tipos
celulares y proteínas solubles de la sangre con el objetivo de formar un coágulo para evitar la pérdida excesiva de sangre.
Un coágulo consiste en una red de proteínas insolubles como la fibrina con plaqueta s y células atrapadas que bloquea la
salida de sangre hasta que se repare el tejido. Se distinguen dos rutas de activación de la cascada de coagulación
conocidas como vía extrínseca y vía intrínseca. Hacen referencia al lugar donde se inicia la cascada de coagulación: el
interior de un vaso sanguíneo (intrínseca) o fuera de un vaso sanguíneo (extrínseca). Ambas vías convergen en la
activación del factor Xa que transforma la protrombina en trombina. En el paso siguiente la trombina genera fibrina a
partir de fibrinógeno.

Concepto
En el proceso de coagulación participan los siguientes elementos:
Células que presentan el factor tisular (TF): Estas células no están normalmente en contacto con elementos
solubles de la sangre. Cuando se produce una lesión con pérdida de sangre, el reconocimiento entre el TF y las
proteínas solubles dispara la cascada de la coagulación.
Plaqueta s: Son fragmentos celulares derivados del megacariocito. Participan en el proceso de coagulación en las
fases de amplificación y propagación y forman parte del coágulo. En sus membranas se dan muchas de las
reacciones del proceso de coagulación y secretan varios elementos imprescindibles durante el proceso.
Factores de coagulación: Son un conjunto de proteínas que participan en las reacciones enzimáticas encadenadas
que hacen posible la cascada de la coagulación. Las proteínas de la cascada se van activando por proteolisis
adquiriendo actividad proteasa y activando por proteolisis a la siguiente proteína de la cascada de coagulación. La
activación de esta cascada lleva a la producción de grandes cantidades de trombina que posibilitan la formación
del coágulo. Algunos de estos factores se asocian entre sí en la membrana de plaqueta s y de otros tipos
celulares que participan en el proceso de coagulación
Sistema anticoagulante: Para evitar la formación de trombos (coágulos fijos dentro de los vasos) o émbolos
(coágulos móviles que viajan por el torrente sanguíneo) existen una serie de proteínas que confinan la formación
del coágulo a la zona lesionada. Algunos elementos de estos sistemas son la proteína C, la proteína S, la
antitrombina (AT) y la trombomodulina (TM).

El proceso de coagulación se puede esquematizar en las siguientes fases:

Fase de iniciación. En esta fase es fundamental la formación de pequeñas cantidades de trombina. La lesión de un
vaso sanguíneo expone las proteínas solubles de la sangre a las células de los tejidos circundantes y a la matriz
extracelular. Estos contactos van a generar una serie de reacciones que constituyen la fase de iniciación. La
cascada de reacciones que tiene lugar en esta fase comienza cuando el factor VIIa (factor VII activo) se une a los
factores tisulares (TF) en las membranas de las células que están fuera de los vasos originando el complejo
VIIa/TF. Este complejo activa a su vez pequeñas cantidades de factor IX y X. El factor Xa (factor X activo) se asocia
con el factor Va (factor V activo) en la superficie de las células que presentan los factores tisulares. Se forma un
complejo protrombinasa que origina pequeñas cantidades de trombina (factor IIa). El factor V puede ser activado
por el propio factor Xa, por ciertas proteasas de la matriz extracelular o puede ser liberado directamente por parte
de las plaqueta s al contactar con el colágeno u otros componentes de la matriz extracelular.

Normalmente el factor Xa permanece unido a la membrana de las células que presentan factores tisulares para
protegerse de la degradación. En caso de producirse su disociación y pasar al torrente sanguíneo es rápidamente
inhibido en la fase fluida por inhibidores de la ruta de los factores tisulares o por antitrombina evitando que sea
activo fuera de la zona de la lesión. De esta forma, la presencia de inhibidores focaliza y limita eficientemente la
actividad del factor Xa únicamente a las superficies celulares donde se produce la lesión. El factor IXa puede
moverse desde la célula en que se origina a través de la fase fluida hacia una plaqueta vecina u otra superficie
celular ya que es inhibido mucho más lentamente por antitrombina.
Fase de amplificación. En esta fase se produce la activación de las plaqueta s gracias a la pequeña cantidad de
trombina generada en la fase de iniciación. En esta fase factores en la superficie de las plaqueta s provocan la
producción masiva de trombina. La fase de amplificación tiene lugar sólo si la lesión permite la salida de
plaqueta s y del complejo VIII/vWF (factor von Willebrand). Durante la activación de las plaqueta s se secretan
formas parcialmente activadas de factor V en la superficie. En esta fase también se disocia el complejo VIII/vWF,
permitiendo al factor vWF mediar la adhesión y agregación adicional de plaqueta s en el sitio de la lesión y al
factor VIII activarse y unirse a la membrana de las plaqueta s. La trombina generada también activa el factor XI en
la superficie de la plaqueta durante esta fase.

Fase de propagación. En esta fase se produce trombina de forma masiva para la formación de un coágulo
estable. También acuden gran número de plaqueta s al lugar de la lesión. En esta fase sólo participan las
plaqueta s activadas. El factor IXa, generado en la fase de iniciación, se une al factor VIIIa en la superficie de las
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plaqueta s activadas. El factor IXa, generado en la fase de iniciación, se une al factor VIIIa en la superficie de las
plaqueta s. El factor XIa en la superficie de plaqueta s permite la unión de más cantidad de factor IXa. El factor Xa
generado por el complejo IXa/VIIIa formado en la membrana de las plaqueta s se asocia rápidamente con el factor
Va expresado por las plaqueta s en la fase de amplificación. Al ensamblarse la protrombinasa (Xa/Va) provoca una
masiva producción de trombina en cantidad suficiente para que se forme el coágulo.

Una vez formado el coágulo de fibrina y plaqueta s en la zona lesionada, el proceso ha de ser controlado para evitar la
oclusión trombótica en las zonas no dañadas. La proteína C, la proteína S y la trombomodulina constituyen un importante
sistema de control que restringe la coagulación a la zona de la lesión. Durante el proceso de coagulación parte de la
trombina formada puede difundir por los vasos sanguíneos. Cuando llega a una célula endotelial intacta se une a la
trombomodulina en la superficie endotelial. El complejo trombomodulina/trombina activa a la proteína C que se une a la
proteína S e inactiva los factores Va y VIIIa. De esta forma se detiene la generación de trombina en las zonas intactas. La
proteína C y la proteína S son mucho más eficientes inactivando al factor Va en la superficie de las células endoteliales que
en la de las plaqueta s. Otro sistema para prevenir la generación de trombina en células endoteliales de zonas no
dañadas es la acción de los inhibidores de proteasa antitrombina e inhibidores de la ruta de los factores tisulares (TFPI:
Tissue Factor Pathway Inhibitor) que ayudan a confinar la formación de trombina a las áreas alrededor de la lesión. Los
inhibidores de proteasa AT-III y TFPI pueden inhibir rápidamente proteasas generadas cerca de un endotelio intacto.

Existen diversas enfermedades derivadas de fallos en algunos de estos elementos que participan en el proceso de
coagulación. Pueden tener un origen genético o no y ser o no reversibles. Existen tres grupos de genes asociados a
defectos en la coagulación:

Genes responsables de la adhesión, activación y agregación plaqueta ria.

Genes de biosíntesis de factores y cofactor es de coagulación sanguínea.
Genes involucrados en el sistema de anticoagulación y fibrinolisis.

La hemofilia es un ejemplo de enfermedad causada por un defecto genético en un componente del proceso de coagulación
(factor VIII en la hemofilia A y factor IX en la hemofilia B).

Los fármacos anticoagulantes que se han empleado tradicionalmente tienen sus limitaciones. Actualmente se están
desarrollando nuevos anticoagulantes inhibidores del factor Xa e inhibidores directos de la trombina. Varios de ellos aún
están en fase de ensayo clínico para prevención y tratamiento de la trombosis:

"Dabigatran Etexilate" es un fármaco oral que se convierte en "dabigatran", un inhibidor de la trombina. La eficacia
y seguridad de esta sustancia ha sido evaluada en la fase II del ensayo clínico y se encuentra en la fase III de
prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (VTE: Venous Thromboembolism Events) y
prevención de apoplejías derivadas de fibrilación auricular
Otra diana terapéutica para el diseño de drogas anticoagulantes es el factor Xa. "Fondaparinux", es un
pentasacárido obtenido por síntesis química que se une de forma rápida y específica a antitrombina en la sangre,
induciendo un cambio conformacional en la antitrombina. Este cambio conformacional incrementa su afinidad por
el factor Xa potenciando su función inhibidora unas 300 veces. Además cada molécula de fármaco puede
modificar a varias moléculas de antitrombina. Esta sustancia ha sido probada en numerosos ensayos clínicos de
fase III con diferentes dosis, obteniéndose una reducción de un 50% en la incidencia de enfermedad
tromboembólica venosa.

Bibliografía
New anticoagulants.
Genetic mechanisms of hereditary hemostasis disorders.
The protein C pathway.
Remodeling the blood coagulation cascade.
What does it take to make the perfect clot?
Blood coagulation.

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