Uso de Agonistas de Receptores do Peptídeo Semelhante ao Glucagon 1 e Risco de Eventos

renais graves:
Estudo de Coorte Escandinavo

OBJETIVO

Avaliar a associação entre o uso de agonistas do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-
1) e o risco de eventos renais graves na prática clínica de rotina.

PROJETO E MÉTODOS DE PESQUISA

Este foi um estudo de coorte usando um comparador ativo, design de novos usuários e dados
de registros nacionais da Suécia, Dinamarca e Noruega durante o período de 2010 a 2016.

A coorte incluiu 38.731 novos usuários de agonistas do receptor GLP-1 (liraglutida 92,5%,
exenatida 6,2%, lixisenatida 0,7% e dulaglutida 0,6%), correspondendo 1: 1 em idade, sexo e
escore de propensão a um novo usuário do ativo comparador, inibidores da dipeptidil
peptidase 4 (DPP-4).

O desfecho principal foram eventos renais graves, um composto incluindo terapia renal
substitutiva, morte por causas renais e hospitalização por eventos renais.

Os resultados secundários foram os componentes individuais do resultado principal.

As taxas de risco (HRs) foram estimadas usando modelos de Cox e uma definição de exposição
com intenção de tratar.

O tempo médio de seguimento (DP) foi de 3,0 (1,7) anos.

RESULTADOS

A idade média (DP) da população do estudo foi de 59 (10) anos e 18% apresentavam doença
cardiovascular.

Ocorreu um evento renal grave em 570 usuários de agonistas do receptor GLP-1 (taxa de
incidência de 4,8 eventos por 1.000 pessoas-ano) e em 722 usuários de inibidores de DPP-4
(6,3 eventos por 1.000 pessoas-ano, HR 0,76 [IC 95% 0,68 –0,85], diferença absoluta 21,5
eventos por 1.000 pessoas / ano [22,1 a 20,9]).

O uso de agonistas do receptor de GLP-1 foi associado a um risco significativamente menor de

terapia de substituição renal (HR 0,73 [0,62-0,87]) e hospitalização por eventos renais (HR 0,73
[0,65-0,83]), mas não morte por causas renais (HR 0,72 [0,48-1,10]).

Quando usamos uma definição de exposição tratada na qual os pacientes foram censurados na
interrupção do tratamento ou mudaram para o outro medicamento do estudo, a HR do
desfecho primário foi de 0,60 (0,49-0,74).

CONCLUSÕES

Nesta grande coorte de pacientes atendidos na prática clínica de rotina em três países, o uso
de agonistas do receptor de GLP-1, em comparação com os inibidores de DPP-4, foi associado
a um risco reduzido de eventos renais graves.
INTRODUÇÃO

Pacientes com diabetes tipo 2 apresentam alto risco de doença renal crônica e doença renal
terminal.

Foi demonstrado que o controle aprimorado da glicose reduz marcadores substitutos de

complicações renais, embora as evidências sobre complicações renais avançadas sejam
limitadas.

Os agonistas do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1) são uma classe de

medicamentos para o tratamento da diabetes tipo 2 que demonstraram efeitos benéficos nos
resultados renais.

No estudo Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome

Results (LEADER), pacientes com alto risco cardiovascular randomizados para liraglutida versus
placebo experimentaram taxas mais baixas de um resultado renal composto, incluindo
macroalbuminúria persistente de início recente, duplicação persistente de creatinina, terapia
de substituição renal e morte por doença renal (15,0 vs. 19,0 eventos por 1.000 pessoas-ano,
taxa de risco [HR] 0,78 [IC95% 0,67-0,92]).

Resultados semelhantes foram observados para resultados renais compostos no estudo para
avaliar desfechos cardiovasculares e outros a longo prazo com semaglutida em indivíduos com
diabetes tipo 2 (SUSTAIN-6) de semaglutida (HR 0,64 [0,46-0,88]) e o Researching
Cardiovascular Events With a Weekly In- cretin in Diabetes (REWIND) trial da dulaglutida (HR
0,85 [0,77-0,93])

No Estudo Exenatide de Redução de Eventos Cardiovasculares (EXSCEL), os eventos renais não

foram analisados como desfechos de eficácia, mas 9,4% do grupo exenatide vs. 10,3% do
grupo placebo experimentaram micro ou macroalbuminúria.

Da mesma forma, no estudo Avaliação da LIXisenatida na Síndrome Coronariana Aguda

(ELIXA), a lixisenatida foi associada a menor risco de início recente e progressão da
macroalbuminúria.

Embora os agonistas do receptor GLP-1 constituam opções terapêuticas valiosas para

pacientes com diabetes tipo 2, ainda há muita incerteza quanto ao seu impacto nos resultados
renais na prática clínica de rotina.

Nos ensaios clínicos em que os desfechos renais foram avaliados, os resultados foram
conduzidos pela macroalbuminúria, enquanto as análises dos desfechos difíceis, incluindo a
terapia de substituição renal, foram inconclusivas devido ao número limitado de eventos.

Além disso, os ensaios de resultados cardiovasculares dos receptores de GLP-1 incluíram

pacientes que tinham doença cardiovascular estabelecida ou estavam em alto risco
cardiovascular.

Não se sabe se os resultados dos estudos são generalizáveis para grupos de pacientes não
selecionados mais amplos.

Neste estudo de coorte baseado em registros de pacientes da prática clínica de rotina, usamos
dados nacionais da Suécia, Dinamarca e Noruega para avaliar se o uso de agonistas do
receptor GLP-1, em comparação com um comparador ativo (inibidores da dipeptidil peptidase
4 [DPP-4]), estão associados a um risco reduzido de eventos renais graves.

CONCLUSÕES

Neste estudo de coorte, usamos dados de registros nacionais na Suécia, Dinamarca e Noruega
para avaliar a eficácia renal clínica dos agonistas do receptor de GLP-1.

O uso de agonistas do receptor de GLP-1 foi associado a um risco significativamente menor do

resultado primário composto de eventos renais graves (consistindo em terapia de substituição
renal, morte renal e hospitalização por eventos renais) versus um comparador ativo (inibidores
de DPP-4).

A associação protetora foi significativa para terapia renal substitutiva, bem como
hospitalização por eventos renais, mas não por morte por causas renais, embora a estimativa
pontual fosse semelhante à de outros desfechos secundários.

Embora os ensaios clínicos de agonistas do receptor GLP-1 tenham mostrado efeitos benéficos
no risco de macroalbuminúria, o impacto nos desfechos clínicos difíceis, incluindo a terapia de
substituição renal, tem sido incerto devido ao número limitado de eventos - ou porque esses
resultados renais não foram relatados.

Além disso, os ensaios clínicos de agonistas de receptores de GLP-1 incluíram pacientes com
alto risco cardiovascular, embora uma ampla gama de pacientes receba esses medicamentos
na prática clínica de rotina.

Com o uso de dados nacionais de cuidados de saúde de rotina em três países, nosso estudo
observacional sugere que as evidências experimentais dos efeitos renoprotetores dos
agonistas de receptores de GLP-1 podem se traduzir em eficácia clínica em relação a
complicações renais graves, incluindo o início de terapia de reposição final e hospitalização
por eventos renais.

É importante ressaltar que a associação entre agonistas do receptor de GLP-1 e um risco

reduzido de eventos renais graves foi observada em pacientes com e sem doença
cardiovascular grave, bem como naqueles com e sem doença renal crônica na entrada da
coorte.

Nosso estudo complementa os dados de ensaios clínicos, bem como o nosso estudo
observacional anterior, usando dados de registro escandinavos, que mostraram que o uso da
liraglutida estava associado a um risco reduzido de
eventos cardiovasculares adversos importantes.

A redução de risco observada em nosso estudo foi motivada por associações entre agonistas
do receptor de GLP-1 e o desfecho primário durante os primeiros 2 anos desde a entrada da
coorte; durante os anos 3–5 após a entrada na coorte, não observamos associações
estatisticamente significativas.

Embora nossas análises primárias tenham como objetivo estimar o efeito geral do início dos
agonistas de receptores de GLP-1 usando uma definição de exposição com intenção de tratar,
os achados de uma associação diferencial ao longo do tempo provavelmente são explicados
por um efeito em tratamento dos agonistas do receptor GLP-1 e a duração relativamente curta
do tratamento para muitos dos pacientes.
Estudos anteriores mostraram altas taxas de interrupção do tratamento entre pacientes que
receberam agonistas do receptor de GLP-1, de acordo com esses achados, em nosso estudo, o
uso de uma definição de exposição como tratada, na qual os pacientes foram centralizados na
interrupção do tratamento ou mudaram para o outro medicamento do estudo, levou a um
tempo de acompanhamento substancialmente mais curto para os usuários do receptor de
GLP-1 agonistas comparados com as análises primárias (tempo médio de acompanhamento
1,1 vs. 3,1 anos).

Com o uso desta desta definição de exposição, a associação entre agonistas do receptor de
GLP-1 e eventos renais graves foi mais forte do que na análise principal e a associação não
diferiu significativamente por ano de seguimento.

Para limitar o risco de confusão, usamos um escore de propensão que incluía uma ampla gama
de características do paciente e um design de novo usuário no qual os pacientes não tinham
histórico de nenhum dos medicamentos do estudo na entrada da coorte; esse desenho
eliminou a possibilidade de viés imortal no tempo, o que foi observado em outros estudos
observacionais de novos medicamentos para baixar a glicose.

Numa análise de sensibilidade na parte sueca da coorte, fizemos outros ajustes, incluindo o
nível de hemoglobina glicada, pressão sanguínea, albuminúria, TFGe, IMC e IMC no modelo de
resultado.

Os ajustes não afetaram materialmente o resultado, indicando que a confusão decorrente

dessas variáveis foi mínima.

A classe de medicamentos comparadores ativos em nosso estudo, inibidores de DPP-4, é usada

em situações clínicas semelhantes e em um estágio semelhante da doença; essa escolha de
comparador teve como objetivo reduzir o risco de confusão por indicação, gravidade da
doença e características clínicas não medidas.

Paralelamente ao seu impacto neutro nos resultados cardiovasculares e mortalidade, dados de

ensaios clínicos em pacientes com alto risco cardiovascular indicam que os inibidores de DPP-4
não têm ou têm efeitos limitados sobre os resultados renais, embora haja menos dados sobre
resultados renais para essa classe de medicamentos.

Na avaliação da Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with

Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction 53 (SAVOR-TIMI 53), as taxas de um
resultado renal composto, incluindo duplicação da creatinina sérica, diálise crônica,
transplante renal e uma creatinina sérica > 6,9 mg / dL, foi semelhante entre os que receberam
tratamento ativo versus placebo (2,2% vs. 2,0%, respectivamente; HR 1,08 [IC95% 0,88–1,32]),
embora análises secundárias tenham indicado que a saxagliptina levou à reclassificação dos
pacientes para uma categoria de proporção mais baixa de albumina / creatinina na urina,
independentemente da razão basal de albumina / creatinina na urina.

No estudo Examination of Cardio- vascular Outcomes with Alogliptin ver- sus Standard of Care
(EXAMINE) Exame de Resultados Cardiovasculares com Alogliptina versus Padrão de Cuidados
(EXAMINE), as alterações na TFGe e as taxas de diálise foram semelhantes naquelas que
receberam alogliptina versus placebo.

No Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin (CARMELINA)

Estudo de Resultados Microvasculares Cardiovascular e Renal com Linagliptina (CARMELINA), a
linagliptina versus o placebo não afetou significativamente o resultado secundário composto
renal (diminuição sustentada de 0,40% na TFGe basal, doença renal em estágio terminal ou
morte renal), embora em análises exploratórias, a progressão da categoria de albuminúria
tenha ocorrido com menos frequência naqueles que recebem linagliptina (HR 0,86 [IC 95%
0,78-0,95]).

No Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin (TECOS) Estudo Avaliando

Resultados Cardiovasculares com Sitagliptina (TECOS), o tempo de acompanhamento que
representou 71,8% do tempo de acompanhamento dos inibidores de DPP-4 em nosso estudo,
o declínio na TFGe foi clinicamente semelhante naqueles que receberam tratamento ativo
versus placebo.

Se os inibidores de DPP-4 não forem neutros ao risco, as HRs em nosso estudo podem
subestimar a redução de eventos renais graves associados aos agonistas de receptores de GLP-
1, embora isso não afete a interpretação geral de nossos achados e as análises ainda
representam uma comparação frente a frente de agonistas do receptor de GLP-1 e inibidores
de DPP-4.

Nosso estudo tem limitações.

Primeiro, analisamos os agonistas do receptor GLP-1 como uma classe de drogas; liraglutida
(92,5% do tempo total de acompanhamento entre usuários de agonistas do receptor de GLP-1)
e exenatida (6,2%) foram os agonistas mais comuns do receptor de GLP-1 em nossa população
de estudo.

Portanto, nossos dados são aplicáveis principalmente à liraglutida e, como esperado, os

resultados foram semelhantes nas análises de pacientes que receberam liraglutida versus
inibidores de DPP-4.

A avaliação de eventos renais graves para outros historiadores individuais de receptores de

GLP-1 (bem como comparações com outras classes de medicamentos, como inibidores de
sódio - glicose cotransportador 2) permanece um tópico para exames adicionais.

Segundo, como a exposição ao medicamento foi definida com base em prescrições

preenchidas, a baixa adesão pode influenciar os resultados em direção ao nulo.

Terceiro, embora os códigos de procedimento e os diagnósticos registrados nos registros de

saúde escandinavos geralmente apresentam alta sensibilidade e valor preditivo positivo; não
foram realizados estudos de validação dos códigos específicos usados para definir o desfecho
em nosso estudo.

Embora a classificação incorreta do resultado possa ter introduzido viés em nossas análises, é
improvável que essa classificação incorreta seja
diferencial entre os grupos de exposição.

Finalmente, embora tenhamos utilizado um design comparador ativo e para novos usuários e
tenhamos respondido a uma ampla gama de características dos pacientes usando um escore
de propensão, a natureza observacional deste estudo significa que não se pode descartar
confusões não mensuradas e residuais.
Em particular, devido a relatórios de pós-marketing de insuficiência renal aguda, recomenda-se
que os agonistas do receptor GLP-1 sejam usados com cautela em pacientes com insuficiência
renal, e é possível que os inibidores de DPP-4 possam ser utilizados com mais freqüência em
pacientes com pior prognóstico renal.

A redução de risco associada ao uso de agonistas do receptor GLP-1 em nosso estudo ocorreu
logo após o tratamento iniciação e persistiu durante os primeiros 2 anos de acompanhamento
nas análises primárias e durante todo o período do estudo nas análises tratadas.

Os mecanismos pelos quais os agonistas do receptor de GLP-1 podem proteger o rim e seu
tempo em relação aos efeitos discerníveis nos resultados renais ainda precisam ser totalmente
compreendidos.

Foi sugerido que os agonistas do receptor GLP-1 podem afetar os resultados renais através de
efeitos no peso corporal, pressão arterial, perfis lipídicos pós-prandiais e inflamação ou
fibrose.

Os agonistas do receptor de GLP-1 também podem afetar a hemodinâmica renal, embora isso
não tenha sido consistentemente demonstrado em ensaios clínicos mecânicos.

Em conclusão, nesta análise de registros nacionais de três países, o uso de agonistas do

receptor GLP-1, em comparação com os inibidores de DPP-4, foi associado a um risco reduzido
de eventos renais graves.

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