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I MECCANISMI

DELLA
CATALISI
ENZIMATICA
k E KKES
#
KT kE
(ΔG E
#
− ΔGN # )

= #
= =e RT
kN K KNT KR kN
Per aumentare la costante di velocità di una reazione di 106 volte è
sufficiente che lo stato di transizione si leghi all enzima con
un energia 34,2 KJ mole-1 superiore rispetto al substrato: l energia
di pochi legami idrogeno!
I MECCANISMI CATALITICI UTILIZZATI
DAGLI ENZIMI:

1.  Perdita di entropia nella formazione di ES


2.  Destabilizzazione di ES
3.  Catalisi acido-basica
4.  Catalisi covalente
5.  Catalisi da ioni metallici
6.  Catalisi elettrostatica
7.  Effetti di prossimità e orientamento
8.  Legame preferenziale dello stato di transizione
1.  Perdita di entropia nella formazione di ES
1.  Perdita di entropia nella formazione di ES
2.  Destabilizzazione di ES
I MECCANISMI CATALITICI UTILIZZATI
DAGLI ENZIMI:
1.  Perdita di entropia nella formazione di ES
2.  Destabilizzazione di ES
3.  Catalisi acido-basica
4.  Catalisi covalente
5.  Catalisi da ioni metallici
6.  Catalisi elettrostatica
7.  Effetti di prossimità e orientamento
8.  Legame preferenziale dello stato di transizione
LA CATALISI ACIDO BASICA

Catalisi
acida
generale

Catalisi
basica
generale
IDROLISI DELL RNA CATALIZZATA DALL RNasi
LA CATALISI COVALENTE

Decarbossilazione dell acetoacetato:


REAZIONI CATALIZZATE DAL PIRIDOSSAL FOSFATO
LA CATALISI DA IONI METALLICI

I metalloenzimi contengono ioni metallici saldamente


legati: Fe2+, Fe3+, Cu2+, Zn2+, Mn2+, Co3+

Gli enzimi attivati dai metalli legano debolmente ioni


metallici presenti nella soluzione, di solito ioni di metalli
alcalini, come Na+, K+, Mg2+ e Ca2+
Gli ioni metallici partecipano alla catalisi
in tre modi diversi:

1. Legandosi al substrato per orientarlo in modo


corretto per la reazione

2. Partecipando a reazioni di ossido-riduzione mediante


modificazioni reversibili del loro stato di ossidazione

3. Stabilizzando elettrostaticamente, ionizzando


l acqua o proteggendo cariche negative
Stabilizzazione di cariche.
In molte reazioni catalizzate da ioni metallici
il metallo agisce come un acido di Lewis (protone)
Catalizzatori migliori del protone

Decarbossilazione del
dimetilossalacetato
catalizzata da Cu2+ e Ni2+
Gli ioni metallici promuovono la catalisi nucleofila
mediante la ionizzazione dell acqua
Gli ioni metallici accelerano le reazioni
mediante la protezioni di cariche

Il reale substrato delle chinasi


LA CATALISI ELETTROSTATICA

•  Il legame del substrato tende ad escludere l acqua


dal sito attivo

•  La costante dielettrica del sito attivo ricorda quella


di un solvente organico

•  Le interazioni elettrostatiche sono quindi più forti che in acqua


(in questo modo gli enzimi guidano i substrati nei siti attivi)

•  La distribuzione della cariche in un mezzo a bassa costante


dielettrica può influenzare profondamente al reattività chimica

•  La distribuzione di carica al sito attivo è arrangiata in modo tale


da stabilizzare lo stato di transizione
CATALISI DA EFFETTI DI PROSSIMITA
E ORIENTAMENTO
La chimica è la chimica organica, per cui devono essere presenti
nel sito attivo di un enzima anche specifiche condizioni fisiche
che aiutino la catalisi

d [P]
= k1 [imidazolo ][ p − NO2φAc ]
dt

d [P ]
= k ' [ p − NO2φAc ]
dt

[imidazolo] = 1M

k = 0,0018 s-1
k2 = 0,043 s-1 k2 = 24 k

Il gruppo imidazolico si comporta come se fosse presente


alla concentrazione di 24 M
EFFETTO DELL ORIENTAMENTO

• Blocco dei movimenti di vibrazione e translazione


• Il corretto orientamento dei reagenti può aumentare la
velocità di una reazione di un fattore pari a circa 100
CATALISI DA LEGAME DELLO STATO
DI TRANSIZIONE

La velocità di questa reazione è 315 volte maggiore


quando Rche
Le interazioni = -CH 3, piuttosto
legano che R = -Hlo stato
preferenzialmente
di transizione aumentano la sua concentrazione e
proporzionalmente elevano la velocità della reazione
Legame dell enzima allo stato di
transizione

Analoghi dello stato di transizione per congelare una


struttura evanescente (10-13-10-14 sec)
X

X
X

Gli analoghi di transizione sono inibitori potentissimi


ANALOGHI DELLO STATO DI TRANSIZIONE:
anticorpi catalitici, gli ABZIMI

Un anticorpo contro l analogo dello stato di transizione catalizza


l idrolisi dell estere di circa 1000 volte
Design di enzimi con nuove specificità

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