Excreción de los fármacos

Los riñones son los órganos principales para la excreción de sustancias hidrosolubles. El sistema
biliar colabora también en la excreción siempre y cuando el fármaco no sea reabsorbido a partir
del tubo digestivo. En general, la contribución del intestino, la saliva, el sudor, la leche materna y
los pulmones a la excreción es pequeña, excepto en el caso de la exhalación de los anestésicos
volátiles. La excreción a través de la leche materna puede afectar al lactante que es amamantado.

El metabolismo hepático a menudo incrementa la polaridad de los fármacos y su hidrosolubilidad.

De esta forma, los metabolitos resultantes suelen excretarse más fácilmente.

Excreción renal

La mayor parte de la excreción de los fármacos se lleva a cabo mediante excreción renal.
Aproximadamente un quinto del plasma que llega a los glomérulos es filtrado a través de los poros
del endotelio glomerular, casi toda el agua y gran parte de los electrolitos son reabsorbidos de
forma pasiva y activa hacia el torrente circulatorio en los túbulos renales. Sin embargo, los
compuestos polares, entre los que se encuentran la mayoría de los metabolitos de los fármacos,
no pueden difundir de nuevo hacia la sangre y son excretados, a no ser que existan mecanismos
específicos de transporte para su absorción (p. ej., como en el caso de la glucosa, el ácido
ascórbico o las vitaminas B). La excreción renal de fármacos disminuye con el envejecimiento (ver
Efecto del envejecimiento sobre el metabolismo y la eliminación de algunos fármacos*); a los 80
años, la depuración suele encontrarse reducida a la mitad del valor a los 30 años.

El manejo renal de los fármacos se rige por los principios del paso transmembrana. Los que se
encuentran unidos a proteínas plasmáticas permanecen en el torrente circulatorio; el filtrado
glomerular sólo contiene fármaco libre. Las formas no ionizadas de los fármacos y de sus
metabolitos tienden a ser reabsorbidas con facilidad a partir de los líquidos tubulares.

El pH de la orina oscila entre 4,5 y 8,0, y puede afectar de manera importante la reabsorción y la
excreción de los fármacos porque el pH de la orina determina el estado de ionización de un ácido
o base débil (ver Difusión pasiva). La acidificación de la orina aumenta la reabsorción y disminuye
la excreción de los ácidos débiles, y por el contrario, reduce la reabsorción de las bases débiles. La
alcalinización de la orina produce el efecto inverso. En algunos casos de sobredosis, se pueden
aprovechar estas propiedades para promover la excreción de ácidos o bases débiles; p. ej., se
puede alcalinizar la orina para promover la excreción de ácido acetilsalicílico. El grado en el que
afectan los cambios en el pH urinario a la velocidad de eliminación de un fármaco depende de la
contribución de la vía renal a su eliminación total, de la polaridad de la forma no ionizada y del
grado de ionización de la molécula.

La secreción tubular activa en el túbulo proximal interviene de manera importante en la

eliminación de muchos fármacos. Este proceso requiere aporte de energía y puede ser bloqueado
mediante inhibidores metabólicos. Cuando la concentración del fármaco es alta, la secreción
mediante este tipo de transporte tiene una capacidad limitada (transporte máximo); cada
sustancia tiene un valor de transporte máximo característico.

Los aniones y los cationes son transportados mediante diferentes mecanismos. Normalmente, el
sistema secretor de aniones elimina metabolitos conjugados con glicina, sulfato o ácido
glucurónico. Los diferentes aniones compiten entre sí por este mecanismo de secreción. Este
fenómeno competitivo puede ser explotado terapéuticamente; p. ej., el probenecid bloquea la
secreción tubular de penicilina, que normalmente es rápida, lo que causa concentraciones de
penicilina más elevadas y persistentes. El sistema de transporte de cationes permite la secreción
por parte de los túbulos renales de cationes o bases orgánicas (p. ej., pramipexol, dofetilida); este
proceso puede ser inhibido con cimetidina, trimetoprima, proclorperacina, megestrol o
ketoconazol.

Excreción biliar

Algunos fármacos y sus metabolitos son excretados en gran medida en la bilis. Para ellos es
necesario un sistema de transporte activo, ya que son transportados a través del epitelio biliar en
contra de un gradiente de concentración. Cuando la concentración plasmática del fármaco es alta,
este sistema de transporte puede alcanzar una velocidad máxima (transporte máximo). La
excreción de sustancias con propiedades fisicoquímicas parecidas puede dar lugar a fenómenos de
competitividad.

Los fármacos que suelen excretarse por vía biliar son aquellos con un peso molecular > 300 g/mol
y que contienen grupos polares y lipofílicos; la excreción de moléculas más pequeñas suele ser
despreciable. La conjugación facilita la excreción biliar, en especial si se produce con ácido
glucurónico.

Se denomina ciclo enteropático a la reabsorción intestinal hacia el torrente circulatorio de un

fármaco secretado en la bilis. El sistema de excreción biliar elimina sustancias del organismo sólo
si el ciclo enterohepático no es completo, es decir, si parte del fármaco excretado no es
reabsorbido en el intestino.
ACCIÓN Y MECANISMO

Ansiolítico benzodiazepínico de acción prolongada. Actúa incrementando la actividad del ácido

gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al
facilitar su unión con el receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante,
sedante, relajante muscular y amnésica.

FARMACOCINÉTICA

Vía oral, intramuscular (i.m.), rectal: Su biodisponibilidad es del 99% oral y microenemas y es
errática por via i.m. Tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax) = 30-90 min,
oral; 90 min, i.m.; 30 min, microenemas; 60-120 min, supositorios. El comienzo de la acción de los
microenemas se produce a los 4-5 minutos. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98%.
Es ampliamente metabolizado en el hígado, dando lugar entre otros metabolitos activos a:
desmetildiazepam, oxazepam y temazepam. Se elimina mayoritariamente con la orina en forma
metabolizada y un 1% en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 43 h, en insuficiencia
renal aumenta a 48 h.

INDICACIONES

Adultos:

- [ANSIEDAD]: sola o asociada a otras alteraciones orgánicas o psíquicas.

- [INSOMNIO]: asociado a ansiedad.

- [ESPASMO MUSCULAR].

- [EPILEPSIA]: tratamiento de algunos tipos de epilepsia (Status epilepticus).

- [ALCOHOLISMO CRONICO].

- [PREMEDICACION ANTES DE UNA INTERVENCION].

- [ESPASMO]: espasticidad cerebral.

Niños:

- Terrores nocturnos y sonambulismo.

- [ESPASMO]: Espasticidad cerebral control de tensión e irritabilidad.

- [PREMEDICACION ANTES DE UNA INTERVENCION].

Stesolid (microenemas):

Convulsiones febriles en niños. Convulsiones epilépticas. Estados de ansiedad, angustia o tensión

en los que se precise una acción rápida y la vía parenteral sea indeseable o impracticable. Como
sedante en cirugía menor, ortodoncia, endoscopias, angiofrafías, tratamiento ortopédico,
traumatología, biopsias, cateterizaciones, pruebas ginecológicas, etc., tanto en adultos como en
ancianos y niños.
POSOLOGÍA

- Ansiedad, insomnio:

Vía oral: Adultos, 2-10 mg/6-12 h o 5-10 mg/24, al acostarse; ancianos y pacientes debilitados, 2-
2,5 mg/12-24 h; niños, 0,04-0,20 mg/kg/6-8 h.

Vía i.m. o intravenosa (i.v.): Adultos, 5-10 mg/4-6 h; ancianos y pacientes debilitados, 2,5-5 mg/4-6
h; niños, 0,04-0,20 mg/kg/6-8 h.

Vía rectal (microenema, enema, supositorios): Adultos, 5-10 mg/día; ancianos y pacientes
debilitados, 5 mg/día; niños, 2,5-5 mg/día.

- Espasticidad:

Vía oral: Adultos, 10 mg/6 h.

Vía i.v.: Adultos, 10-20 mg/8-12 h.

Vía rectal (enema, supositorios): Adultos, 10-20 mg/día; ancianos y pacientes debilitados, 5
mg/día; niños (>3 años), 10 mg/día; niños (<3 años), 5 mg/día.

- Premedicación anestésica:

Vía i.v., adultos: 10-20 mg.

Vía rectal (microenema), adultos: 10 mg. Niños mayores de 3 años: 10 mg. Ancianos y pacientes
debilitados: 5 mg.

- Alcoholismo:

Vía oral, adultos: 10 mg/6-8 h, debiendo ajustarse dosis diaria en función de la respuesta clínica, a
una dosis usual de mantenimiento de 5 mg/6-8 h.

- Epilepsia (Status epilepticus):

Vía i.v., adultos: 5-10 mg, sin exceder el ritmo de 2 mg/min, ni la dosis total de 20 mg; niños: 0,15-
0,30 mg/kg a lo largo de 2 min, sin exceder la dosis total de 10 mg.

- Convulsiones febriles en niños:

Vía rectal (microenema), niños (<3 años): 5 mg. Niños >3 años: 10 mg.

- Nota: en el tratamiento del insomnio deben evitarse los tratamientos superiores a dos o tres
semanas, sugiriéndose el uso intermitente del fármaco durante este período.

- Suspensión del tratamiento: En pacientes tratados durante dos o más semanas de forma
ininterrumpida, la suspensión del tratamiento deberá realizarse de forma gradual. En general,
suele bastar con reducir en un 25% la dosis cada semana (a lo largo de cuatro). Sin embargo,
algunos pacientes pueden precisar períodos más prolongados (hasta ocho semanas). En pacientes
hospitalizados, la supresión puede hacerse de forma más rápida (reduciendo la dosis en un 10%
diariamente).
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Contraindicaciones

- [ALERGIA A benzodiacepinaS].

- [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiacepinas puede producir un

empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.

- [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la

depresión respiratoria.

- [GLAUCOMA EN ÁNGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiacepina

puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

- Síndrome de apnea del sueño.

- [INSUFICIENCIA HEPÁTICA] severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.

- [INTOXICACIÓN ETÍLICA AGUDA], [COMA] o [SÍNCOPE]: debido a la depresión aditiva sobre el

sistema nervioso central.

Precauciones

- Historial de [DROGODEPENDENCIA]: el uso prolongado o dosis elevadas de benzodiacepinas

puede producir dependencia psíquica o física.

- [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la
dosis al grado de incapacidad funcional renal.

- [PORFIRIA]: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas

como la ALA (ácido delta-aminolevulínico) sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas,
lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.

- [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante

el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.

- Tolerancia: Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto
grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos.

- [DEPENDENCIA]: El tratamiento con benzodiacepinas puede provocar el desarrollo de

dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del
tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o
alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del
tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores
musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos
graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y
calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o
convulsiones.
- Insomnio de rebote y ansiedad: Dado que la probabilidad de aparición de un fenómeno de
retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda
disminuir la dosis de forma gradual hasta la supresión definitiva.

- [AMNESIA]: Las benzodiacepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre
más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo
que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder
dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.

- Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiacepinas pueden producir reacciones tales

como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas,
alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta.
En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más
frecuentes en niños y ancianos.

- [PSICOSIS]: Las benzodiacepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de

la enfermedad psicótica.

- Ansiedad asociada a [DEPRESIÓN]: Las benzodiacepinas no deben usarse solas para el

tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e
hipomanía con riesgo de suicidio.

- Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: La capacidad para conducir
vehículos o utilizar maquinaria puede verse negativamente afectada por la sedación, amnesia,
dificultad en la concentración y deterioro de la función muscular que pueden aparecer como
consecuencia del tratamiento. Además, los periodos de sueño insuficientes pueden incrementar el
deterioro del estado de alerta.

INTERACCIONES

El diazepam es metabolizado ampliamente en el hígado dando lugar a metabolitos activos como:

desmetildiazepam, oxazepam y temazepam. Por tanto, aquellos fármacos capaces de inhibir su
metabolismo hepático, pueden aumentar los niveles plasmáticos de diazepam, pudiendo
potenciar su acción y/o toxicidad. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes
fármacos:

- Anticonceptivos orales (estrógenos), betabloqueantes (metoprolol, propranolol), cimetidina,

disulfiramo, fluoxetina, fluvoxamina, omeprazol, valproico.

Además, existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos:

- Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores
sobre el sistema nervioso central.

- Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina): hay algún estudio en el que se ha registrado

potenciación de la toxicidad, con deterioro de la alerta mental.

- Antituberculosos (isoniazida, rifampicina): hay estudios en los que se ha registrado variación de

los niveles plasmáticos de diazepam, por inhibición e inducción de su metabolismo hepático
respectivamente.
- Buspirona: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con
aparición de dolor de cabeza, vértigo y nauseas. No se ha establecido el mecanismo.

- Carbamazepina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento y

disminución de la semivida plasmática de diazepam, con posible inhibición de su efecto, por
inducción de su metabolismo hepático.

- Ciprofloxacina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos
de diazepam, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

- Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con aparición
de delirio, fiebre o colapso. No se ha establecido el mecanismo.

- Digoxina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos del
digitálico, con posible potenciación de su toxicidad, por posible incremento de su unión a
proteínas plasmáticas.

- Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de
fenitoína, con posible potenciación de su toxicidad.

- Fentanilo: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con

depresión respiratoria e hipotensión.

- Heparina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la fracción de diazepam libre,
con posible potenciación de su efecto, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

- Levodopa: hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por
antagonismo de sus mecanismos colinérgicos y dopaminérgicos.

- Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado un aumento del aclaramiento de diazepam,
por posible inducción de su metabolismo hepático causado por los hidrocarburos policíclicos
presentes en el tabaco, pudiendo ser necesario un ajueste de la poslogía en fumadores.

- Teofilina, aminofilina: hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles
plasmáticos de diazepam, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo
hepático.

El diazepam puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

- Sangre: aumento (biológico) de colesterol, estradiol, fenitoína, prolactina y testosterona.

Reducción (biológica) de tiroxina.

- Orina: aumento (interferencia analítica) de ácido 5-hidroxi-indol-acético. Reducción

(interferencia analítica) de glucosa.

ADVERTENCIAS ESPECIALES

Con el uso prolongado se desarrolla dependencia. La interrupción brusca de un tratamiento a

dosis usuales puede ocasionar un síndrome de abstinencia (ansiedad, agitación, agresividad,
insomnio, temblor, espasmo muscular). Si el tratamiento es con dosis elevadas, el síndrome de
abstinencia puede ser grave (delirio y convulsiones). Advertir al paciente de la posibilidad de
amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos).

SOBREDOSIS

- Síntomas: Al igual que ocurre con otras benzodiacepinas, la sobredosis no representa una
amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales
(incluyendo alcohol). La sobredosificación con benzodiacepinas se manifiesta generalmente por
distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia
hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargia. En
casos más serios, pueden aparecer ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria,
raramente coma y muy raramente muerte.

- Tratamiento: Tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples

productos. Debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la consciencia o
realizarse un lavado gástrico con conservación de la vía aérea si está inconsciente. Si el vaciado
gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la
absorción. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el
paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos.

- Antídoto: Puede usarse el flumazenilo.

EMBARAZO

Categoría D de la FDA (Food and Drug Administration). El diazepam atraviesa la placenta. No se

han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido
un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiacepinas
(clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Los defectos observados con diazepam en
particular incluyen labio leporino, fisura palatal, cardiopatías, estenosis pilórica, anomalías en las
extremidades, no obstante, estudios modernos no han confirmado estas observaciones. Se ha
atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal
y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiacepinas durante el embarazo.

El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el
neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Con el uso de
diazepam durante el parto se ha registrado un aumento en la tasa cardíaca fetal; grandes dosis de
diazepam justo antes del parto han dado lugar a casos aislados de hipoactividad, hipotonía,
hipotermia, apnea, problemas en la alimentación, alteraciones en la respuesta metabólica al estrés
por frío, hiperbilirrubinemia y kerníctero en neonatos.

Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara
vez es urgente el uso de benzodiacepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso.
La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el
tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

MADRES LACTANTES

El diazepam y su metabolito, desmetildiazepam, se excretan con la leche materna (proporción

leche / plasma, 0,2-2,7). Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiacepinas, por lo
que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos
(sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). El uso crónico de diazepam en
madres lactantes ha producido letargia y pérdida de peso en recién nacidos. Se recomienda
suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

USO EN NIÑOS

Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las
benzodiacepinas sobre el Sistema Nervioso Central (SNC). En el neonato puede producirse una
depresión prolongada del SNC debido a la incapacidad para biotransformar las benzodiacepinas en
metabolitos inactivos. Se recomienda especial control clínico. Formas orales: Uso no recomendado
en niños menores de 6 meses. Formas parenterales: Uso no recomendado en neonatos menores
de 30 días. Formas rectales: Uso aceptado en niños como anticonvulsivo.

USO EN ANCIANOS

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las
benzodiacepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los
ancianos en tratamiento con benzodiacepinas de acción prolongada tienen mayor propensión a
sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiacepinas de acción corta. En
estos pacientes también puede ser más probable la apnea, hipotensión, bradicardia o paro
cardíaco por administración de benzodiacepinas parenterales. Se recomienda limitar la
dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la
posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.