Sistema imunitário

 Órgãos linfáticos e células livres

 Moléculas self e não self (vírus, bactérias, fungos, etc).
O sistema linfático é uma via acessória que tem como objetivo drenar, filtrar
e reconduzir o liquido intersticial de volta a circulação sanguínea. Os vasos
linfáticos acompanham o trajeto das veias e possuem válvulas e segue uma
única direção (unidirecional). Não tem órgão bombeador central. É formado por
timo, baço, linfonodos, nódulos linfáticos e vasos linfáticos.
 Órgãos primários: Medula óssea e timo. Originam e amadurecem os
linfócitos.
 Órgãos secundários: São povoados pelos linfócitos – proliferação e
diferenciação. São órgãos secundários: Linfonodos, baço, tonsilas e
MALT. Produzem anticorpos, fagocitam corpos estranhos e drenam a
linfa.
Linfócitos T Linfócitos B
 Origem: Medula óssea  Origem: Medula óssea
 Amadurecimento: timo  Amadurecimento: Medula
óssea

Classificação dos tecidos do sistema imune

 Tecido linfático difuso sem capsula, exemplo MALT.
 Tecido linfático denso sem capsula, exemplo nódulos linfáticos isolados
e agregados (tonsilas).
 Tecido linfático denso capsulado, exemplo timo, baço e linfonodos.
MALT
Tecido linfático difuso presente nas mucosas e submucosas do TGI,
trato respiratório e trato geniturinário.
Tonsilas
Aglomerações de tecido linfático sem capsula.
A tonsila palatina encontra-se na parede lateral da parte oral da faringe,
entre os dois arcos palatinos. Produzem linfócitos.
A tonsila faríngea é uma saliência produzida por tecido linfático
encontrada na parede posterior da parte nasal da faringe. Esta, durante a
infância, em geral se hipertrofia em uma massa considerável conhecida como
adenoide.
Linfa
 Líquido tissular com pequena quantidade de proteínas. Contém
linfócitos. Não coagula. A drenagem da linfa é unidirecional. A drenagem é
facilitada por contrações musculares, pulso arterial e mecânica respiratória.
 Formação da linfa: Força de starling.
FORMAÇÃO: Na extremidade arterial há maior pressão hidrostática e menor
pressão osmótica + extravasamento de plasma.
 Retorno da linfa:
RETORNO: Na extremidade venosa há maior pressão osmótica e menor
pressão hidrostática + influxo de líquido para o capilar sanguíneo.
É favorecida pelas contrações dos músculos esqueléticos, pulsações
artérias, contração do diafragma, compressão dos tecidos vizinhos, contração
do musculo liso do vaso linfático e gravidade.
Troncos linfáticos
Ducto torácico: Ducto linfático direito:
É formado pela anastomose É formado pelo ducto jugular
do tronco lombar + tronco intestinal direito, subclávio direito e
+ tronco intercostal descendente. broncomediastinal direito.
Desemboca no ângulo venoso
Recebe o tronco jugular
direito.
esquerdo, o tronco subclávio
esquerdo e o broncomediastinal
esquerdo.
Baço
É o maior acúmulo de tecido linfoide do organismo. É rico em células
fagocitárias e possui contato íntimo entre o sangue e essas células,
caracterizando-o como importante órgão de defesas contra microrganismos
invasores. É encapsulado.
Tem forma oval, e está localizado no hipocôndrio esquerdo (parte
súperolateral do quadrante superior esquerdo (QSE)). Possui duas faces
diafragmática e visceral.
 Diafragmática: Superfície convexa para se encaixar na superfete
convoca do diafragma.
 Visceral
É irrigado pela artéria esplênica e drenado pela veia esplênica. Possui as
funções de:
 Metabolismo de hemoglobina e ferro.
 Formação de células sanguíneas.
 Filtração do sangue.
 Fagocitose: macrófagos muito ativos.
 Possui inervação simpática através dos nervos esplênicos do plexo celíaco
e parassimpática através do nervo vago.

Linfonodos
São pequenos órgãos em forma de feijões localizados ao longo do canal
do sistema linfático formados por tecidos linfáticos envoltos por tecido
conjuntivo denso e por tecido adiposo.
Filtram a linfa, fagocitam materiais estranhos e produzem anticorpos.
São os órgãos linfáticos mais numerosos do organismo. Armazenam
células brancas (linfócitos) que tem efeito bactericida, ou seja, são células que
combatem infecções e doenças. Quando ocorre uma infecção, podem
aumentar de tamanho e ficar doloridos enquanto estão reagindo aos
microrganismos invasores. Eles também liberam os linfócitos para a corrente
sanguínea.
Aspecto riniforme
 Convexo (AFERENTE): Chegam – entra pela capsula.
 Côncavo (EFERENTE): Saem – saem pelo hilo.
São formados por capsula, córtex (interno e externo), medula e hilo.
Funções dos linfonodos:
 Alta atividade mitótica.
 Síntese de anticorpos.
Timo
É formado por 2 lobos revestidos por tecido conjuntivo denso. Involui após a
puberdade. Funções:
 Células tronco que migram da medula óssea e sofrem diferenciação e
maturação no timo.
 Linfócitos que não reagem aos antígenos e aos autos antígenos são
destruídos.
 Através de vênulas, os linfócitos deixam o timo e vão para outros
órgãos.
Possui maior concentração de linfócitos no córtex do que na medula e
predominam linfócitos T.
Os vasos linfáticos do timo terminal nos linfonodos paraesternais,
braquiocefálicos e tranqueobronquiais.
Células sanguíneas
 Granulócitos: Basófilo, eosinófilo, neutrófilos, mastócitos.
 Agranulócitos: Linfócitos e monócitos (macrófagos).
Macrófagos/monócito: Possuem grande núcleo e citoplasma, podendo fagocitar
antígeno. Não possuem grânulos.
Neutrófilos: São os leucócitos mais abundantes no sangue periférico de
adultos. Os neutrófilos maduros são células altamente especializadas no
exercício da fagocitose e destruição intracelular de bactérias, principalmente
pelo uso de proteínas de seus grânulos e citoplasma como lisozimas,
defensinas, proteínas catiônicas, entre outras.
Basófilos: Secretam citocinas pró-inflamatórios. São os grânulos mais escassos
do sangue e caracterizam-se pela presença de grandes grânulos que são ricos
em histamina, serotonina e leucotrienos. Os basófilos têm similaridades
funcionais com os mastócitos, mas são células distintas.
Eosinófilos: São caracterizados pelo seu núcleo bilobulado e numerosas
granulações no citoplasma. Os eosinófilos têm uma atividade para a
inflamatória e citotóxica considerável. Participam das reações alérgicas e da
contaminação por helmintos.
Mastócitos: Também possuem grânulos que desgranulam quando há uma
lesão, levando a liberação de aminas vasoativas (histamina e serotonina),
produtos da cascata do ácido araquidônico (prostaglandina), bradicinina e
citocinas.
Imunidade inata
Na imunidade inata há principalmente a atuação de neutrófilos e
macrófagos. Há também a atuação de células dendríticas e células NK. Trata-
se de uma resposta inespecífica, porém rápida.
Células dendríticas: ponte entre a imunidade inata e a imunidade adaptativa.
São especializadas em capturar e apresentar antígenos para os linfócitos.
Macrófagos: importantes na imunidade inata, mas também são importantes na
imunidade adaptativa já que, via MHC I, apresentam antígenos aos linfócitos T.
Possuem alta capacidade de fagocitose. Libera citocinas pró-inflamatórias e
EROS.
Células NK: São importantes na resposta inata, já que reconhecem, através do
receptor KIR, a diminuição do MHC I (devido a possível infecção), liberando
perforinas e granzimas que ativam a via das caspazes e leva a apoptose.
Imunidade adaptativa
Predominam linfócitos, tanto o T quanto o B. É uma resposta mais lenta,
porém especifica.
As células APCs (células dendríticas, macrófagos) são células que
apresentam antígenos os linfócitos TCD4 e TCD8, através do complexo de
histocompatibilidade MHCII e MHCI, respectivamente. Os linfócitos
reconhecem via receptor TCR, presente em sua membrana.
Barreiras imunológicas
São classificadas como mecanismos da resposta inata.
 Físicas: Pele e mucosas.
 Químicas: Variações de Ph (vaginal, gástrico) e produção de enzimas
que estão na saliva e nas lágrimas.
 Biológicas: Microbiota residente.
Inflamação
Quando há uma lesão, a primeira resposta do organismo para combate-
la é a inflamação. A presença da lesão ativa os macrófagos, que acabam
produzindo citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-12, TNF alfa e IFN) a fim
de recrutar principalmente neutrófilos e mais macrófagos. Essas citocinas
influenciam a expressão de selectina e integrinas pelas células endoteliais.
A lesão também estimula a desgranulação das células residentes
(mastócitos) fazendo com que a haja a liberação de histamina, serotonina.
Além disso, estimulam a secreção de prostaglandina e bradicinina. Como efeito
das aminas vasoativas (serotonina e histamina) há a vasodilatação e o
aumento da permeabilidade do vaso.
A vasodilatação promove uma estase, ou seja, há o acumulo de células
sanguíneas, pois a velocidade do fluxo diminuiu, portanto como manifestação
clinica há o calor e o rubor.
O aumento da permeabilidade permite que haja a saída de plasma e de
leucócitos (principalmente macrófagos e neutrófilos), levando a formação do
edema.
A bradicinina estimula os receptores algésicos, caracterizando a dor nas
respostas inflamatórias. A prostaglandina também tem relação com a dor, mas
está principalmente envolvida no mecanismo da febre. A prostaglandina é
produzida através da enzima fosfolipase A2 que inicia a cascata do ácido
araquidônico, devido as enzimas COX 1 e COX 2 há a produção de
prostaglandina, a qual atua no termostato hipotalâmico, estimulando neurônios
termo sensíveis, levando a febre.
Devido a estase vascular, os neutrófilos (principalmente) precisam
passar por 4 fases até chegarem no local da lesão:
1. Marginalização: Os leucócitos encontram-se principalmente entre as
hemácias, portanto eles precisam se aproximar da margem.
2. Rolamento: Devido a presença das selectinas, há uma interação fraca
entre os neutrófilos e as selectinas, permitindo que ocorra o rolamento
dessas células até o local da lesão.
3. Adesão: Quando os neutrófilos chegam a região da lesão, há a interação
forte com as integrinas, promovendo a adesão.
4. Diapedese: Consiste na passagem dos neutrófilos através da parede do
capilar.
 Após a diapedese, há a produção pelos neutrófilos e macrófagos de mais
citocinas pró-inflamatórias, promovendo o aumento do gradiente de
concentração e atraindo mais neutrófilos para o local da inflamação. Tal
processo chama-se quimiotaxia (recrutamento de células em favor de um
gradiente de concentração).

Vírus
São parasitas intracelulares obrigatórios.
Quando há uma infecção viral, o organismo reconhece os PAMPs e os
DAMPS. O PAMP é o padrão molecular associado ao patógeno, ou seja, é uma
característica do vírus enquanto o DAMP é o padrão molecular associado ao
dano, pois dano que o vírus provocou a célula leva a produção de substancias
endógenas por células lesionadas ou mortas.
O reconhecimento tanto de PAMPs quanto de DAMPs é realizada pelas
células apresentadoras de antígenos (APC’S) como células dendríticas e
macrófagos. As APCs conseguem reconhecer pela presença de receptores do
tipo Toll like em suas membranas.
Após o reconhecimento, as APCs produzem citocinas pró-inflamatórias (IL-
1, IL-6, IL-12, TNF alfa e IFN alfa). Tais citocinas, principalmente a IL-12
promove o recrutamento de células NK as quais produzem IFN gama que
promove o recrutamento de mais macrófagos e neutrófilos. As NK reconhecem
uma célula infectada quando há diminuição da expressão de MHC I, via
receptor KIR, e liberam perforinas e granzimas que ativam a via das caspazes
levando a apoptose.
Além disso, há a fagocitose do antígeno pelos macrófagos e a produção de
EROS também por essas células de defesa. O EROS consiste em peroxido de
hidrogênio, oxido nítrico e ânion superóxido.
Caso a resposta inata não seja suficiente, há a resposta adaptativa, a qual
inicia pelo reconhecimento do MHC II expresso no fagolisossomo (o qual
contém o patógeno que foi fagocitado) das APCs, pelo receptor TCR dos
linfócitos TCD4. Em resposta, os LTCD4 produzem IFN gama e IL-4. O INF
gama é predominante, portanto há maior diferenciação de Th0 em Th1, porém
há IL-4, então há diferenciação de Th0 em Th2.
O Th1 é responsável por produzir citocinas, como IL-2, IL-12, TNF e IFN. A
IL-12 produzida por eles é responsável por estimular os linfócitos T em CTL
(linfócitos T citotóxicos) os quais produzem perforinas e granzimas que ativam
a via das caspazes e levam a apoptose celular.
O Th2 é responsável por recrutar linfócitos B, os quais se diferenciam em
células de memória e em plasmócitos. Os plasmócitos produzem os anticorpos,
principalmente IgA, o qual promove a neutralização e a opsonização. Além
disso, a produção de anticorpos ativa a via clássica do sistema complemento.
O sistema complemento promove proteínas C3b a qual atua como uma
opsonina, favorecendo a fagocitose, promove proteínas C3a e C5a as quais
estimulam a inflamação e promove proteínas de C4 a C9 que produzem o
complexo de ataque a membrana (MAC) via defensinas.

Bactérias intracelulares
Assim como os vírus, as bactérias possuem PAMPs (a toxina de
bactérias gram negativas é o LPS e a toxina das gram positivas é o
Peptideoglicano) e também podem levar a produção de substancias endógenas
por lesionar a célula do hospedeiro ou por leva-la a morte (DAMPs). Tanto os
PAMPs quanto os DAMPs são reconhecidos pelas células APCs (macrófagos e
células dendríticas) através dos receptores de membrana Toll-like.
Após o reconhecimento há a liberação de citocinas pró-inflamatórias (IL-
1, IL-6, IL-12, TNF alfa e IFN gama) que recrutam mais células fagocitária,
além da produção de EROS (H2O2, NO, O2). A IL-12 atua recrutando as
células NK, as quais atuam produzindo IFN gama que recruta mais macrófagos
e neutrófilos e atuam liberando granzimas e perforinas, as quais ativam a via
das caspazes, levando a apoptose celular.
Além disso, há a fagocitose da célula. As APCs expressam MHCII que é
reconhecido, quando estão no fagolisossomo, pelos receptores TCR dos
linfócitos TCD4. Os LTCD4 produzem IFN gama e IL-4.
Na resposta adaptativa para bactérias intracelulares há maior produção
de IFN gama do que IL-4, portanto há mais diferenciação de Th0 em Th1 do
que em Th2. O Th1 é responsável por produzir citocinas como IL-2, IL-12, IFN
e TNF. A Il-2 produzida por eles é responsável por ativar linfócitos TCD8,
transformando-os em linfócitos T citotóxicos (CTL). Esses linfócitos T produzem
granzimas e perforinas, as quais ativam a via das caspazes e que leva a
apoptose celular.
Mesmo que diminuída, há a diferenciação de Th0 em Th2. O Th2 é
responsável por recrutar linfócitos B e estimular a sua diferenciação em células
de memória e plasmócitos. Os plasmócitos produzem anticorpos, os quais
ativam a via clássica do complemento:
 C3b: É uma opsonina, ou seja, favorece a fagocitose.
 C4 a C9: Formam O MAC (complexo de ataque a membrana) através
das defensinas.
 C3a e C5a: São pró-inflamatórias, estimulam a inflamação.
Bactérias extracelulares
As bactérias possuem PAMPs (a toxina de bactérias gram negativas é o
LPS e a toxina das gram positivas é o Peptideoglicano) e também podem levar
a produção de substancias endógenas por lesionar a célula do hospedeiro ou
por leva-la a morte (DAMPs). Tanto os PAMPs quanto os DAMPs são
reconhecidos pelas células APCs (macrófagos e células dendríticas) através
dos receptores de membrana Toll-like.
Após o reconhecimento há a produção de citocinas inflamatórias (IL-1,
IL-6, IL-12, TNF alfa e IFN gama) e de EROS (NO, H2O2, O2). Essas citocinas
atuam recrutando mais células fagocitárias e a IL-12 especificadamente atua
recrutando células NK, as quais produzem IFN gama e enzimas como a
perforinas e a granzimas. O IFN gama recruta mais macrófagos, enquanto as
enzimas (perforinas e granzimas) ativam as caspazes, o que leva a apoptose
celular.
Além disso, a presença de manose (açúcar na membrana externa da
bactéria) ativa a via das lectinas do sistema complemento, enquanto a
presença de antígenos (LPS ou Peptideoglicano) ativa a via alternativa do
complemento. O sistema complemento leva a liberação de proteínas
 C3b: Opsonina, atua favorecendo a fagocitose.
 C4 a C9: Formam o complexo de ataque a membrana (MAC) através
das defensinas.
 C3 a e C5a: Induzem a inflamação.
Quando há a fagocitose, as APCs encontram-se no fagolisossomo e
expressam MHCII. O MHCII é reconhecido, via receptor TCR, pelos LTCD4. Os
linfócitos TCD4 produzem IFN gama, IL-4 e IL-6. O IFN gama estimula a
diferenciação de Th0 em Th1.
O Th1 produz citocinas como IL-2, IL-12, TNF e IFN. Através da IL-2
recrutam linfócitos TCD8, os quais transformam-se em CTL (linfócitos T
citotóxicos) os quais produzem granzimas e perforinas. Essas enzimas ativam
a via das caspazes, levando a apoptose celular.
A IL-4 produzida pelos linfócitos TCD4 estimula a diferenciação do Th0 em
Th2. O Th2 atua recrutando linfócitos B e estimulando a diferenciação desses
em células de memória e plasmócitos. Os plasmócitos produzem anticorpos,
principalmente IgA, IgG e IgM os quais neutralizam as toxinas bacterianas e
favorecem a fagocitose, atuando como opsoninas. Além disso, a produção de
anticorpos atua ativando a via clássica do complemento:
 C3b: Opsonina. Favorece a fagocitose.
 C4 a C9: Formação do MAC (complexo de ataque a membrana) através
das defensinas
 C3a e C5a: Favorecem a inflamação.
 A IL-6 produzida pelos linfócitos TCD4 estimula a diferenciação de Th0 em
Th17. O Th17 produz IL-17, interleucinas que recruta células fagocitárias
(principalmente neutrófilos) e também é pró-inflamatória = NEUTROFILIA.
Helmintos
Os helmintos possuem manose em sua membrana externa e alguns
antígenos, o que leva a ativação da via das lectinas e da via alternativa do
sistema complemento, respectivamente. O sistema complemento leva aos
fragmentos de proteínas:
 C3b: Opsonina, atua favorecendo a fagocitose.
 C4 a C9: Atuam formando o MAC (complexo de ataque a membrana) via
defensinas.
 C3a e C5a: Atuam estimulando a resposta inflamatória.
Além disso, os helmintos interagem com os receptores Toll like das
APCs via PAMPs e DAMPS. Tal interação leva a produção de citocinas pró-
inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-12, TNF alfa e IFN gama) além da produção de
EROS (NO, H2O2, O2) pelos macrófagos. Essas citocinas agem recrutando
mais células fagocitárias (macrófagos e neutrófilos) além da citocina IL-12
recrutar células NK. A fagocitose é ineficiente devido ao tamanho do helminto.
As células NK por sua vez, atuam produzindo IFN gama, que recruta
mais macrófagos e produz também perforinas e granzimas, enzimas que
ativam a via das caspazes, levando a apoptose celular.
A célula da imunidade inata contra helmintos mais importante são
eosinófilos. Os eosinófilos liberam agentes microbicidas através do mecanismo
de ADCC (citotoxidade celular dependente de anticorpo), via IgE.
Na imunidade adaptativa, os fragmentos dos helmintos fagocitados são
reconhecidos devido a expressão de MHCII via receptor TCR dos LTCD4. Os
linfócitos TCD4 produzem IL-4, o que promove a diferenciação de Th0 em Th2.
O Th2 por sua vez produz IL-5, IL-4, IL-13 e IL-14.
 IL-5: Estimula o desenvolvimento e a ativação de eosinófilos.
 IL-4: Recruta linfócitos B para que haja a produção de IgE.
 IL-13/IL-14: Estimulam o recrutamento de mastócitos e basófilos para a
liberação de histamina e TNF e também aumentam a secreção de muco
e o peristaltismo, a fim de expulsar o verme.
IgE + EOSINÓFILOS: Mecanismo de ADCC (citotoxidade celular
dependente de anticorpos). Possuem atividades citotóxicas, através da
liberação de grânulos com granzimas a fim de tentar destruir o helminto.