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Il dr.

Pietro Lucotti
dichiara di NON aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti da
Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche

Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito dell’evento, dal nominare, in


qualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di
non fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse
sanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).
LE NUOVE INSULINE
Pavia, 13 aprile 2019
Dr Pietro Lucotti
Clinica Medica 1
IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia
Contesto Epidemiologico
• In Italia il 27% della popolazione con diabete è
trattata con insulina (circa 850 mila persone)
• Quasi il 60% (500 mila persone) sono pazienti
con DM2 in terapia insulinica
• L’utilizzo dell’insulina basale varia dal 21%
della popolazione diabetica complessiva
(ARNO) a quasi il 30% dei diabetici con DM2
assistiti nei centri diabetologici (DARWIN-T2)
Società Italiana di Diabetologia. Il diabete in Italia. E. Bonora, G. Sesti (ed). BUP, Bologna, 2016.
CINECA, Diabete Ricerca Onlus, Società Italiana di Diabetologia. Osservatorio ARNO Diabete - Il profilo assistenziale
della popolazione con diabete. Rapporto 2017.
DARWIN-T2D Network Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017; 27:1089-1097
Terapia del diabete tipo 2 con insulina basale in Italia – Società Italiana di Diabetologia e CINECA
The “glycaemic variability”
hypothesis

Glycaemic
Hypoglycemia
variability

Compenso
glicemico

Mortality &
Diabetic
complications

Ceriello A. Et al, Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Mar;7(3):221-230


Mimare il profilo fisiologico
Modifiche dell’assorbimento sottocutaneo

SLOWER FASTER

 Modifiche del punto  Modifiche minori della


isoelettrico e formazione di sequenza aminoacidica
microprecipitati (glargine) (aspart, lispro, glulisne)

 Acilazione con acido  Agiunta di “facilitatori”


grasso e legame con dell’assorbimento (faster
albumina circolante aspart)
(detemir)
 Riduzione del volume di
 Aggiunta di zinco e fenoli assorbimento (insulin
(degludec) pumps)

 Modifiche della
concentrazione (glargine U
300)

Gradel AKJ et al. J Diabetes Res. 2018 Jul 4;2018:1205121


Evoluzione della terapia insulinica
1921 1946 1979 Anni ‘90 e 2000 2015...oggi Futuro

Isolamento Insulina Insulina Analoghi Analogo Nuovi analoghi


dell’insulina NPH umana rapidi e basali basale ultrarapidi
ricombinante degludec e e ultralenti
glargine U 300
Analogo ultra-
rapido faster
aspart

Insulina
biosimilari e
Insuline
concentrate

Tempo
“Nuova terapia insulinica”:
le caratteristiche da soddisfare
 Efficacia

 Adeguata durata d’azione

 Ridotta variabilità d’azione

 Flessibilità

 Sicurezza

 Basso rischio ipoglicemico

 Buon rapporto costo-efficacia


Farmacodinamica delle insuline nel DM2

Evans M. et al Diabetes, Obesity and Metabolism, Volume: 13, Issue: 8, Pages: 677-684
Analoghi lenti di nuova generazione

• Insulina degludec

• Insulina glargine U-300


Insuline basali a confronto
Insulina Insulina Insulina Insulina Insulina
NPH glargine detemir glargine degludec
U-100 U-300

Onset 2-4 ore 1.3 ore 1.3 ore 6 ore 1 ora

Picco 4-10 ore Picco non Picco non Piatto Piatto


pronunciato pronunciato
Durata 10-16 ore Sino Inferiore ≤ 36 ore ≤ 42 ore
effettiva a 24 ore a 24 ore
Emivita Non nota 14 ore 5-7 ore ~ 23 ore ~ 25 ore

Tempo Non noto 2 giorni 2 giorni 4 giorni 2-3 giorni


per lo
steady-state

Porcellati F. et al. Diabetes Care 2007; 30(10):247-252. Lucidi P. et al. Diabetes Care 2011; 34(6):1312-1314.
Niswender K. Clin Diab 2009; 27:60-68. Becker RH et al. Diabetes Care 2015; 38:637-643. Heise T. et al. Diabetes
Obes Metab 2012; 14(10):944-950.
Insulina degludec (IDeg)
Si caratterizza per l’aggiunta di una porzione di acido grasso al termine della catena
B e altre modifiche conformazionali (delezione Treonina in posizione 30 catena B)

Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14


IDeg: assorbimento sottocutaneo

Una volta iniettata in sc il fenolo si


dissolve rapidamente consentendo la
formazione di catene multiesameriche

Lo zinco si dissolve più lentamente


determinando il disassemblamento
degli esami in dimeri e monomeri

Dimeri e monomeri sono


assorbiti in circolo
continuamente e lentamente
portando a un effetto
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 ipoglicemizzante uniforme e
stabile di degludec
IDeg: maggior stabilità dell’effetto ipoglicemizzante
e minor variabilità da giorno a giorno

Variabilità 4 volte inferiore


allo steady-state in DM1
rispetto a glargine

Heise T et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, Volume: 14, Issue: 9, Pages: 859-864
IDeg vs IGlar RCT: programma BEGIN
Trials randomizzati, controllati, a gruppi paralleli, treat-to-
target, di non inferiorità disegnati per confrontare l’efficacia e
la sicurezza di IDeg vs IGlar in differenti popolazioni diabetiche

Obiettivo primario: dimostrare la non Valutazione della safety:


inferiorità di insulina degludec rispetto a - eventi avversi
insulina glargine, definita come modifica - dose di insulina
dell’HbA1c dal baseline al termine del - modifica del peso
follow-up (limite di non inferiorità dello - eventi ipoglicemici
0.4% per la differenza tra i trattamenti)
Ipoglicemia confermata: se
SMBG < 54 mg/dl o episodio
Indici di efficacia secondari:
severo.
- glicemia a digiuno (FPG)
Ipoglicemia notturna: se si
-% di responder (HbA1c < 7.0%)
verifica tra le 00:00 e le
05:59
IDeg vs IGlar RCT: programma BEGIN
Trial Popolazione Durata (Sett.) Efficacia Ipoglicemie

Non-inf FPG (mg/dl) Totali Notturne


HbA1c
ONCE LONG Insulin naїve, 104 SI - 6.84 - 16% -43%
DM2
BB Prec. 52 SI - 5.22 -18% -25%
trattamento
con insulina,
DM2

FLES Insulin naїve e 26 SI - 7.56 +3% -23%


insulino-
trattati, DM2

LOW VOLUME Insulin naїve, 26 SI - 7.56 -14% -36%


DM2

ONCE ASIA Insulin naїve, 26 SI - 1.62 -18% -38%


DM2

T1 BB LONG DM1 104 SI - 5.22 +2% -25%


T1 FLEX DM1 52 SI - 19.26 +9% -25%
IDeg vs IGlar: rischio ipoglicemico

Numbers needed to treat:


Per ogni 100 diabetici di tipo 1 trattati per un anno con degludec
vs glargine 130 ipoglicemie notturne in meno

Per ogni 100 diabetici di tipo 2 (insuline-naive) trattati con


degludec vs glargine per un anno 50 ipoglicemie in meno (di cui
20 notturne)

Per ogni 100 diabetici di tipo 2 trattati con basal-bolus


- 25% con
degludec vs glargine per un anno 326 ipoglicemie in meno (di cui
71 notturne)
Vora J et al. Diabetes Ther 2014; 5:435-46
IDeg vs IGlar: minor rischio di ipoglicemie notturne
e maggior riduzione della glicemia a digiuno

Russel Jones D. et al.Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2015 25, 898-905
IDeg vs IGlar: BEGIN T1 Flex
Core (26 settimane) Extension (26 settimane)
IDeg Forced Flex IDeg Free Flex
IDeg Fix Time
IGlar Fix Time IGlar Fix Time

IDeg vs IGlar 26 settimane S2 settimane


HbA1C Non-Inferiority Non-inferiority
FPG = - 19.2 mg/dl
Ipog. notturne - 40%* - 25%**
* IDeg Forced Flex vs IGlar, ** IDeg Free Flex vs IGlar

Mathieu C, et al; NN1250-3770 (BEGIN: Flex T1), J Clin Endocrinol Metab. 2013 Mar;98(3):1154-62.
IDeg vs IGlar: BEGIN Flex T1
Core (26 settimane) Extension (26 settimane)
IDeg Forced Flex IDeg Free Flex
IDeg Fix Time
IGlar Fix Time IGlar Fix Time

Degludec RCP: per i casi in cui la somministrazione allo stesso orario del giorno
non è possibile, offre la flessibilità di orario di somministrazione dell’insulina.
Deve essere sempre garantito un minimo di 8 ore tra un’iniezione e l’altra.

IDeg vs IGlar 26 settimane S2 settimane


HbA1C Non-Inferiority Non-inferiority
FPG = - 19.2 mg/dl
Ipog. notturne - 40%* - 25%**
* IDeg Forced Flex vs IGlar, ** IDeg Free Flex vs IGlar

Mathieu C, et al; NN1250-3770 (BEGIN: Flex T1), J Clin Endocrinol Metab. 2013 Mar;98(3):1154-62.
IDeg vs IGlar e safety cardiovascolare: studio DEVOTE
DEVOTE: trial di fase 3B multicentrico, randomizzato, treat-to-target, double-blind ed event-driven
disegnato per studiare il profilo di sicurezza cardiovascolare di IDeg vs IGlar.

Criteri di inclusione:
* 6506 pazienti avevano
pazienti con DM2 Partecipanti: un’anamnesi positiva per
▪ con età ≥ 50 anni e 7637 pazienti con DM2 precedente malattia
almeno una patologia ad alto rischio di eventi cardiovascolari* cardiovascolare o malattia
cardiovascolare o renale
renale cronica, i restanti
▪ con età ≥ 60 anni e Randomizzazione 1:1 avevano multipli fattori di
almeno un fattore di
rischio cardiovascolari.
rischio cardiovascolare

Insulina In aggiunta Insulina


alla terapia glargine U100
degludec
ipoglicemizzante
(IDeg) precedentemente
(IGlar)
(n = 3818) assunta (n = 3819)

Periodo di osservazione di 2 anni

Endpoint primario: non inferiorità di IDeg vs IGla per l’outcome composito determinato da
morte per causa cardiovascolare, infarto miocardico acuto non fatale e ictus non fatale.
Endpoint secondari: ipoglicemie gravi, variazioni rispetto al basale di emoglobina glicata e di
glicemia a digiuno e dose totale di insulina assunta alla fine del trial.
Marso SP et al. Am Heart J. 2016 Sep;179:175-83
IDeg vs IGlar e safety cardiovascolare: studio DEVOTE

Non inferiorità di
IDeg vs IGlar

- 40% - 53%

Marso SP et al. N Engl J Med 377:723–732


IDeg vs IGlar e safety cardiovascolare per età in DM2:
studio DEVOTE 7

Pratley RE. Et al. Diabetes Obes Metab. 2019 Mar 8. doi: 10.1111/dom.13699.
Insulina glargine-300 (Gla-300)
Stesso numero di
Unità in terzo del
volume

Riduzione della
superficie del
precipitato

Assorbimento
protratto e
uniforme nel
tempo

Owens D et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 104-119. Sutton G et al Expert Opin Biol Ther 2014: 14(12): 1849-1860
Gla-300 vs Gla-100: profilo glicemico più costante
e prolungato dopo 8 giorni di terapia in DM1
Glargine U-300 0.4 U/kg
Glargine U-100 0.4 U/kg

Becker RH et al. Diabetes Care 2015; 38: 637-643


Gla-300 vs Gla-100: profilo glicemico più costante
e prolungato dopo 8 giorni di terapia in DM1
Glargine U-300 0.4 U/kg
Glargine U-100 0.4 U/kg

 Elevata riproducibilità dell’esposizione all’insulina (nello stesso


giorno e tra giorni differenti)

 Minor variabilità glicemica intra-soggetto

Bergenstal RM et al. Diabetes Care, Jan 17 2017


Becker RH et al. Diabetes Care 2015; 38: 637-643
Gla-300 vs Gla-100: programma EDITION
Gla-300 vs Gla-100 in diverse popolazioni di pazienti diabetici

Endpoint primario: non inferiorità nella riduzione di HbA1c

Endpoint secondario principale: incidenza di partecipanti con > 1 episodio di


ipoglicemia notturna confermata (70 mg/dl) e/o ipoglicemia grave nel periodo tra la
9ᵃ settimana e il 6° mese di osservazione
Gla-300 vs Gla-100: programma EDITION
Trial Popolazione Durata Variazioni rispetto al baseline Incidenza di eventi di ipoglicemia
(Gla-300 vs Gla-100) confermata ( ≤ 70 mg/dL) e/o grave
HbA1c (%) FPG Nelle 24 ore Notturne
(mg/dl)
EDITION 1 DM2, 807 6 mesi - 0.83 - 26.7 74.8 % 36.1 %
pz. in vs vs vs vs
insulina - 0.83 - 30.4 77.6% 45.8%
basal-bolus (non inferiorità) (RR 0.96) (RR 0.79, p = 0.0045)
+/- met.
EDITION 2 DM2, 811 6 mesi - 0.57 - 20.5 59.3 % 21.6 %
pz. + 6 mesi di vs vs vs vs
in insulina osservazione - 0.56 - 19.2 65.0% 27.9%
basale + IGO (non inferiorità) (RR 0.91) (RR 0.77, p=0.038)

EDITION 3 DM2, 878 6 mesi - 1.42 - 61.4 39.8 % 15.4 %


pz. + 6 mesi di vs vs vs vs
insulina osservazione - 1.46 - 68.4 46.3% 17.1%
naïve in IGO (non inferiorità) (RR 0.86) (RR 0.90, p=0.45)

EDITION 4 DM1, 549 6 mesi - 0.42 - 7.6 59.1 % 82.1 %


pz. in + 6 mesi di vs vs vs vs
insulina osservazione - 0.44 - 26.1 55.6% 84.0%
basal-bolus (non inferiorità) (RR 1.06) (RR 0.98)

Riddle et al. Diabetes Care 2014; 37: 2755-2762. Yki-Järvinen et al. Diabetes Care 2014; 37: 3235-3243.
Bolli et al. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 386-394. Home et al. Diabetes Care 2015; 38: 2217-2225.
Gla-300 vs Gla-100: ipoglicemia confermata (≤ 70 mg/dL) e/o grave

Tasso annuale
(eventi per partecipante-anno)
a qualunque ora (24 ore):
Gla-300: 15.22
Gla-100: 17.73
14 %
P = 0.0116

EDITION 1-2-3 T2DM


Pooled analisi

Tasso annuale
(eventi per partecipante-anno)
durante la notte (00:00 – 05:59):
Gla-300: 2.10
Gla-100: 3.06
31 %
P = 0.0002

Modified from Ritzel et al., Diabetes Obes Metab. 2015 Sep; 17(9): 859–867
Gla-300 vs Gla-100: variazioni di dose di insulina e peso corporeo

Dose media di insulina basale


dopo 12 mesi di terapia:
Gla-300: 0.89 U/kg/d
Gla-100: 0.78 U/kg/d
14 %
p < 0.0001

EDITION 1-2-3 T2DM


Pooled analisi

Incremento medio del peso


corporeo dopo 12 mesi di terapia:
12.4 % Gla-300: 0.85 Kg
Gla-100: 1. 25 Kg

p = 0.01

Modified from Ritzel et al., Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 541-548
Insulina Gla-300: somministrazione flessibile
Alcuni sottostudi esplorativi hanno valutato l’efficacia ed il profilo di sicurezza di Gla-300 con regime di
somministrazione ad intervalli flessibili (24 ± 3 h) rispetto al regime di somministrazione fisso.

Soggetti con DM2 precedentemente inclusi nel gruppo Gla-300 in EDITION1 e EDITION 2, al
termine dei 6 mesi di trattamento, randomizzati (1:1) per proseguire lo studio per 3 mesi con:
- Dose flessibile: somministrazione di Gla-300 con una variabilità di 3 ore rispetto all’ora definita
- Dose fissa: somministrazione di Gla-300 sempre alla stessa ora

La somministrazione di insulina Gla-300 con uno schema flessibile (+/- 3 ore) è


altrettanto efficace e sicura rispetto alla somministrazione ad un orario fisso

Riddle et. Al. New Insulin Glargine 300 U/mL: Efficacy and Safety of Adaptable vs. Fixed Dosing Intervals in People with T2DM. 919-P - 2014 ADA
Gla-300 vs Gla-100 e safety: studio SENIOR
Popolazione complessiva DM2 ≥ 65 aa DM2 ≥ 75 anni (20%)

Popolazione complessiva Soggetti con ≥ 75 anni


Tassi annualizzati di ipoglicemie
Ipoglicemia in qualunque momento (24 ore)
Confermata o grave (< 70 mg/dl)
(< 54 mg/dl)
Documentata sintomatica (< 70 mg/dl)
(< 54 mg/dl)

Ipoglicemia notturna (ore 00-06 )


Confermata o grave (< 70 mg/dl)
(< 54 mg/dl)
Documentata sintomatica (< 70 mg/dl)
(< 54 mg/dl)

Ritzel R et al. Diabetes Care. 2018 Aug;41(8):1672-1680


Gla-300 vs IDeg-100: studio BRIGHT
Studio BRIGHT: primo studio clinico randomizzato controllato di confronto diretto (head-to-head)
che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Gla-300 versus IDeg-100 in pazienti naïve
all’insulina affetti da diabete di tipo 2 (DM2), non controllati dalla terapia in atto.

Partecipanti: 929 soggetti con DM2, non controllato da farmaci


ipoglicemizzanti orali ± agonisti del recettore del GLP-1, naïve all’insulina

Randomizzazione 1:1

Insulina Durata 24 settimane con Insulina


glargine U300 titolazione* di 12 settimane. degludec U100
(Gla-300) *Titolazione effettuata sulla base della glicemia (IDeg-100)
(n = 466 ) capillare a digiuno (target 80-100 mg/dl) con lo (n = 463)
stesso schema di titolazione per i due gruppi.

Endpoint primario di efficacia: modifica dell’HbA1c da basale a 24 settimane


Safety endpoint: incidenza e tassi annuali di ipoglicemia nelle 24 settimane di
trattamento, nel periodo di titolazione e di mantenimento; eventi avversi; peso corporeo.

Rosenstock J. et al. Diabetes Care. 2018 Oct;41(10):2147-2154.


Gla-300 vs IDeg-100: studio BRIGHT
Endpoint primario di efficacia:
controllo glicemico valutato mediante modifica dell’HbA1c a 24 settimane rispetto al basale

La differenza media
fra i trattamenti è risultata
pari a -0,05%
(IC 95% da -0,15 a 0,05)
con dimostrazione di non
inferiorità di Gla-300 rispetto
a IDeg-100 (P < 0.0001).

È stata dimostrata la non inferiorità di insulina glargine 300 U/mL versus insulina
degludec 100 U/mL in termini di riduzione dell’HbA1c rispetto al basale alla settimana 24.

Rosenstock J. et al. Diabetes Care. 2018 Oct;41(10):2147-2154.


Gla-300 vs IDeg-100: studio BRIGHT
Safety endpoint:
incidenza e tassi annuali di ipoglicemia confermata (≤ 70 mg/dL) in tutte le ore del giorno,
valutati nelle 24 settimane di terapia, durante titolazione e mantenimento.

L’incidenza e i tassi di eventi di ipoglicemia nelle 24 ore confermata (≤70 mg/dL e <54
mg/dL) sono risultati paragonabili fra Gla-300 e IDeg-100, sia nell’intero periodo di studio sia
nel periodo di mantenimento. Nel periodo di titolazione (settimane 0-12), invece, l’incidenza
ed il tasso di eventi di ipoglicemia confermata (≤70 mg/dL e < 54 mg/dL) è risultato
significativamente inferiore con Gla-300 (P < 0.05).

Rosenstock J. et al. Diabetes Care. 2018 Oct;41(10):2147-2154.


IDeg-100 vs Gla-300: differente
bio-potency
Ratio glargine U300 / degludec
Degludec Glargine U300
95% CI/p-value

AUCGIR,0-24h, (mg/kg) 0.70 [0.61; 0.84]


1913 1336
p<0.0001

Effetto ipoglicemizzante differente delle


stesse dosi nominali delle due insuline

Heise T. et al. Diabetes Obes Metab 2017;19:1032–9


IDeg vs Gla-300: studio CONFIRM
Studio CONFIRM (Clinical Outcome assessmeNt of the eFfectiveness of Insulin degludec
in Real-life Medical practice): studio retrospettivo, non interventistico di efficacia comparativa
tra l’insulina degludec (IDeg) e l’insulina glargine 300 U (Gla-300) in pazienti con DM2.

Partecipanti: 4056 soggetti con DM2 non controllato da farmaci ipoglicemizzanti orali ± agonisti del
recettore del GLP-1, naïve all’insulina, Dati raccolti delle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti US.

Insulina Insulina
Valutazione su un periodo di 12 mesi
degludec glargine U300
(6 mesi prima e 6 mesi dopo
(IDeg) (Gla-300)
l’avvio della terapia insulinica)
(n = 2028) (n = 2028)

Endpoint primario: variazioni dell’HbA1c tra il valore basale (da - 90 giorni a +7 giorni
dall’inizio della terapia insulinica) e quello al follow up (90-180 giorni dall’inizio della
terapia insulinica)
Endpoints secondari: tasso di ipoglicemie, proporzione di pazienti con ≥1 episodio di
ipoglicemia, interruzione della terapia (time-to-discontinuation dell’insulina basale) e
dose dell’insulina al termine dello studio
Tibaldi J. Et al. Diabetes Obes Metab. 2018 Dec 15.
IDeg vs Gla-300: studio CONFIRM
Endpoint primario: variazioni dell’HbA1c tra il valore basale e quello al follow up

La riduzione dell’HbA1c al termine del follow up rispetto al valore basale si è dimostrata


significativamente maggiore nel gruppo in terapia con degludec rispetto alla glargine U300
(estimated treatment difference [ETD], −0.27; P = 0.03).
Tibaldi J. Et al. Diabetes Obes Metab. 2018 Dec 15.
IDeg vs Gla-300: studio CONFIRM
Endpoint secondari: tasso di episodi ipoglicemici, modifiche della proporzione di
pazienti con ≥1 episodio di ipoglicemia, time-to-discontinuation dell’insulina basale

Nel gruppo in terapia con IDeg sono stati registrati un più basso tasso di episodi
ipoglicemici (rate ratio [RR], 0.70; P < 0.05) e una riduzione della proporzione di pazienti
con ≥1 episodio di ipoglicemia (OR, 0.64; P < 0.01) rispetto al gruppo in terapia con Gla-300

La terapia con IDeg si associa ad un 27%


in meno di probabilità di interruzione del
trattamento rispetto a Gla-300 (HR, 0.73;
P < 0.001).

Tibaldi J. Et al. Diabetes Obes Metab. 2018 Dec 15.


Iperglicemia post-prandiale
Perdita della secrezione precoce di insulina e aumento della
produzione endogena di glucosio

Woerle et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006;290:E67–77.


Mitrakou et al. Diabetes 1990;39:1381–90
Insulina ultrarapida
Ancora più vicina al profilo fisiologico dell’insulina endogena

From the normal pancreas

‘Ultra-fast’ insulin
Insulin action (at mealtime)

Fast-acting insulin

Regular human insulin

Time (h)

Adapted from Home PD. Diabetes Obes Metab 2015;17:1011–20


La prima insulina Ultra-fast: Faster Aspart
La niacinamide accelera la velocità di formazione dei monomeri determinandone un
incremento del tasso di assorbimento attraverso l’epitelio endoteliale e induce anche
una transitoria vaso-dilatazione concentrazione-dipendente.

Niacinamide: Modifica dell’assorbimento

Vitamin B3

L-Arginina: aggiunto per la stabilità

Aminoacido naturalmente
presente
Faster Aspart vs Insulina Aspart (IAsp)
per via sottocutanea

Esposizione all’insulina due volte


maggiore nei primi 30 minuiti

 Inizio dell’effetto ipoglicemizzante


14.3 minuti prima (23% più veloce)

 Effetto ipoglicemizzante precoce


(primi 30 minuti) superiore del 74%

Biester T. Et al. Curr Diab Rep 2017;17:101


Faster aspart e IAsp: soppressione della EGP
Riduzione media della produzione endogena di glucosio nell’ora successiva al meal test

-50% -34% -12%

Basu A. Et al. Diabetes Obes Metab: 2018; 20: 1615-1622


Faster Aspart vs Insulina Aspart RCT:
programma ONSET
Trials randomizzati, controllati, treat-to-target, di non inferiorità, disegnati per confrontare
l’efficacia e la sicurezza di faster aspart vs insulina aspart convenzionale (IAsp) in
differenti popolazioni diabetiche

Endpoint primario: modifica dell’ HbA1c tra il valore basale e al follow-up

Endpoint secondari (efficacia e safety):

-modifica dell’incremento della PPG (4 ore dopo pasto standard preceduto da bolo 0.1
UI/Kg di IAsp o faster aspart)

- numero di ipoglicemie confermate o severe in corso di trattamento


- percentuale di pazienti che raggiungono il target glicemico (HbA1c <7% o HbA1c ≤6.5%)
-modifiche della dose di insulina (basale, totale e bolo insulinico medio individuale)
- modifica del peso corporeo
- eventi avversi
Faster Aspart vs IAsp RCT: programma ONSET
Trial Popolazione Durata Efficacia PPG
(HbA1c)
ONSET 1 DM1 Faster aspart (prima e dopo 52 settimane -0.10 in favore di faster -21.2 mg/dl (1 h post
pasto) / IAsp aspart meal test) con faster
+ ins. Detemir aspart
ONSET 2 DM2 basal-bolus 26 settimane NI -10.6 mg/dl (1 h post
Faster aspart / IAsp meal test) con faster
+ ins. Glargine e metf. aspart
ONSET 3 DM2 basal-bolus (BB) vs basal 18 settimane Miglior efficacia di BB vs BB (2 h self-monitored
only (BO) BO PPG)
ONSET 4 DM1 (CSII) compatibilità 6 settimane / /

ONSET 5 DM1 (CSII) 16 settimane NI -16.4 mg/dl (1 h post


Faster aspart / IAsp meal test) con faster
aspart
ONSET 7 DM1 bambini e adolescenti 26 settimane / /
Faster aspart / IAsp
+ ins. degludec
ONSET 8 DM1 Faster aspart (prima e 26 settimane NI -16.4 mg/dl (1 h post
dopo pasto)/ IAsp meal test) con faster
+ ins. Degludec aspart prima del pasto
ONSET 9 DM2 Faster aspart / IAsp 34 settimane / /
+ ins. degludec
Faster Aspart vs IAsp: ONSET 8
ONSET 8: disegnato per valutare efficacia e sicurezza di faster aspart, mealtime o post-meal, rispetto ad
insulina aspart mealtime, entrambe in combinazione con insulina degludec, in pazienti con DM1

Partecipanti: pazienti con diabete mellito di tipo 1


in terapia insulinica con schema basal–bolus.
Run-in

Insulina aspart (mealtime) 8 settimane


+ insulina degludec

Randomizzazione
Randomizzazione 1:1:1

Double-blind
26 settimane
Faster aspart Insulina aspart Faster aspart
(mealtime) + (mealtime) + (post-meal) +
insulina insulina insulina
degludec degludec degludec
Fine trattamento

Follow up

Endpoint primario: variazioni di HbA1c rispetto al baseline alla 26esima settimana di trattamento.
Endopoint secondari: variazioni rispetto al baseline di PPG a 1 ora dal pasto e, variazioni della
glicemia a digiuno, episodi di ipoglicemie.

Buse et al. Diabetes Obes Metab.2018;20:2885–2893


Faster Aspart vs IAsp: ONSET 8
Variazioni di HbA1c:
non inferiorità di
faster aspart (sia
mealtime che
postmeal) vs insulina
aspart (P < 0.001) nella
riduzione della HbA1c
in pazienti con DM1.

P < 0.001
Variazioni di PPG:
rispetto ai valori al baseline, confermata la
superiorità di faster aspart mealtime vs
P < 0.001 insulina aspart nella riduzione della PPG a
30 minuti e a 1 ora dal pasto (P < 0.001),
indipendentemente dal valore di glicemia
pre-prandiale. Si ha, invece, superiorità di
insulina aspart vs faster aspart post-meal (P <
0.001 ) nelle variazioni di PPG a 1 ora.

Buse et al. Diabetes Obes Metab.2018;20:2885–2893


Faster Aspart vs IAsp: ONSET 8

Endpoint primario: faster aspart (sia mealtime che postmeal) garantisce un


adeguato controllo glicemico (non-inferiorità rispetto a I-Asp )

Endpoint secondari (efficacia e safety):


-la somministrazione di faster aspart mealtime consente un miglior controllo
delle escursioni glicemiche (PPG) 1-ora dopo il pasto*

- faster aspart ha un profilo di sicurezza complessivo paragonabile a I-Asp

*La somministrazione di faster aspart postmeal (sino a 20 minuti dall’inizio del pasto),
sebbene meno favorevole rispetto alla somministrazione mealtime (prima del pasto),
può essere presa in considerazione in alcuni pazienti con DM1 in determinate circostanze

Buse et al. Diabetes Obes Metab.2018;20:2885–2893


Faster Aspart vs IAsp: ipoglicemie
ONSET 2 – DM2 BB Treatment RR
Treatment- Faster aspart IAsp (faster aspart-to-
emergent IAsp)
hypoglycemia
n (%) E R n (%) E R Estimate (95% CI)

Severe 11 (3.2) 27 0.17 13 (3.8) 17 0.11 1.25 (0.44; 3.55)


Severe or BG
262 (76.8) 2,857 17.9 250 (73.3) 2,692 16.6 1.09 (0.88; 1.36)
confirmed
Meal-related severe or BG-confirmed hypoglycemia
Within 1 h 45 (13.2) 78 0.49 39 (11.4) 62 0.38 1.29 (0.78; 2.15)

Within 2 h 112 (32.8) 362 2.27 96 (28.2) 241 1.49 1.60 (1.13; 2.27)*

Within 4 h 208 (61.0) 1,248 7.81 179 (52.5) 1,092 6.73 1.18 (0.91; 1.53)

Within 6 h 238 (69.8) 2,036 12.74 217 (63.6) 1,987 12.25 1.07 (0.84; 1.36)
Daytime and nocturnal severe or BG-confirmed hypoglycemia
Daytime 257 (75.4) 2,572 16.09 245 (71.8) 2,475 15.25 1.07 (0.86; 1.33)

Nocturnal 104 (30.5) 285 1.78 84 (24.6) 217 1.34 1.38 (0.96; 2.00)

ONSET 8 – DM1

Bowering K et al. Diabetes Care 2017;40:951-7 De Block C et al. Diabetes 2018;67:LB27


Faster Aspart vs IAsp: ipoglicemie
ONSET 2 – DM2 BB Treatment RR
Treatment- Faster aspart IAsp (faster aspart-to-
emergent IAsp)
Con faster aspartn (%)(mealtime)E vs IAsp:
hypoglycemia
R n (%) E R Estimate (95% CI)

Severe 11 (3.2) 27 0.17 13 (3.8) 17 0.11 1.25 (0.44; 3.55)


- tasso
Severe or complessivo
BG di ipoglicemie confermate o severe sovrapponibile
262 (76.8) 2,857 17.9 250 (73.3) 2,692 16.6 1.09 (0.88; 1.36)
confirmed
Meal-related severe or BG-confirmed hypoglycemia
- Aumento
Within 1 h del tasso
45 (13.2) di ipoglicemie
78 severe
0.49 o ipoglicemie
39 (11.4) (< 54
62 mg/dl) confermate
0.38 tra
1.29 (0.78; 1e
2.15)
2 ore dal
Within 2 h pasto112
(ONSET
(32.8) 2) 362 2.27 96 (28.2) 241 1.49 1.60 (1.13; 2.27) *

Within 4 h 208 (61.0) 1,248 7.81 179 (52.5) 1,092 6.73 1.18 (0.91; 1.53)
- Riduzione
Within 6 h del238
tasso
(69.8) di ipoglicemie
2,036 severe
12.74 o ipoglicemie
217 (63.6) (<1,987
54 mg/dl) 12.25
confermate tra
1.07 (0.84; 3e
1.36)
4 Daytime
ore dal pastosevere
and nocturnal (ONSET 8) hypoglycemia
or BG-confirmed
Daytime 257 (75.4) 2,572 16.09 245 (71.8) 2,475 15.25 1.07 (0.86; 1.33)

Nocturnal 104 (30.5) 285 1.78 84 (24.6) 217 1.34 1.38 (0.96; 2.00)

ONSET 8 – DM1

Bowering K et al. Diabetes Care 2017;40:951-7 De Block C et al. Diabetes 2018;67:LB27


Nuove insuline a confronto
Insulina Insulina glargine Insulina faster
degludeg U-300 aspart
Efficacia   
Adeguata durata
d’azione
Ridotta
variabilità
d’azione
Flessibilità
Sicurezza
Rischio
ipoglicemico
Rapporto costo-
efficacia
Nuove insuline a confronto
Insulina Insulina glargine Insulina faster
degludeg U-300 aspart
Efficacia   
Adeguata durata   
d’azione
Ridotta
variabilità
d’azione
Flessibilità
Sicurezza
Rischio
ipoglicemico
Rapporto costo-
efficacia
Nuove insuline a confronto
Insulina Insulina glargine Insulina faster
degludeg U-300 aspart
Efficacia   
Adeguata durata   
d’azione
Ridotta   
variabilità
d’azione
Flessibilità
Sicurezza
Rischio
ipoglicemico
Rapporto costo-
efficacia
Nuove insuline a confronto
Insulina Insulina glargine Insulina faster
degludeg U-300 aspart
Efficacia   
Adeguata durata   
d’azione
Ridotta   
variabilità
d’azione
Flessibilità  * 
Sicurezza
Rischio
ipoglicemico
Rapporto costo-
efficacia
Nuove insuline a confronto
Insulina Insulina glargine Insulina faster
degludeg U-300 aspart
Efficacia   
Adeguata durata   
d’azione
Ridotta   
variabilità
d’azione
Flessibilità  * 
Sicurezza   
Rischio
ipoglicemico
Rapporto costo-
efficacia
Nuove insuline a confronto
Insulina Insulina glargine Insulina faster
degludeg U-300 aspart
Efficacia   
Adeguata durata   
d’azione
Ridotta   
variabilità
d’azione
Flessibilità  * 
Sicurezza   
Rischio   *
ipoglicemico
Rapporto costo-
efficacia
Nuove insuline a confronto
Insulina Insulina glargine Insulina faster
degludeg U-300 aspart
Efficacia   
Adeguata durata   
d’azione
Ridotta   
variabilità
d’azione
Flessibilità  * 
Sicurezza   
Rischio   *
ipoglicemico
Rapporto costo- ? ? ?
efficacia
Insuline biosimilari
Razionale: aumentare il numero di opzioni terapeutiche disponibili per i
pazienti, i medici prescrittori contribuendo ad incrementare la concorrenza
e la maggiore sostenibilità del SSN

Insulina glargine biosimilare (LY IGlar)


Insulina lispro biosimilare (SAR342434)

L’insulina biosimilare presenta analoga sequenza aminoacidica primaria,


forma farmaceutica e concentrazione del principio attivo rispetto
all’originator. Si può differenziare, invece, rispetto all’originator per gli
eccipienti utilizzati nel processo produttivo.

Lyman GH N Engl J Med 2018 May 24;378(21):2036-2044. doi: 10.1056/NEJMhle1800125.


Farmaci biosimilari
Processo di produzione a partire da cellule o organismi viventi
Le differenze nei processi di produzione biotecnologici tra le aziende fanno
sì che i prodotti biosimilari non possano essere considerati equivalenti

Il processo di registrazione avviene


attraverso ESRCIZIO DI COMPARABILITA’

I° step: dimostrazione della comparabilità dal


punto di vista chimico, farmaceutico e biologico
sul prodotto finito
FASE PRECLINICA
II° step: dimostrazione della similarità in termini di
affinità recettoriale, attività, tossicologia

III° step: dimostrazione biosimilarità in termini di


farmacocinetica e farmacodinamica
FASE CLINICA
IV° step: dimostrazione efficacia e suicurezza
(studi RCT di fase III)
[LG EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005] Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing
recombi-nant human insulin and insulin analogues. EMEA/ CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1. Adopted by CHMP 26 February 2015
Insulina glargine biosimilare vs originatore
ELEMENT 1 (DM1) ELEMENT 2 (DM2)

Originatore Biosimilare Originatore Biosimilare

Variazione di HbA1c - 0.46 -0.35 NS -1.34 -1.29 NS


(%)

Aumento di peso 0.12 0.36 NS 1.8 2.0 NS


(kg)

Dose giornaliera 0.37 0.37 NS 0.48 0.50 NS


insulina basale
(UI/kg/die)

L’insulina glargine biosimilare ha un prezzo di listino inferiore di circa il 20% a quello di


glargine originator. Secondo una stima dell’OsMed del 2014, la percentuale dei pazienti in
trattamento con insulina biosimilare dovrebbe raggiungere il 18% dopo 5 anni, arrivando
ad un risparmio annuo pari a 4 milioni di €

OSMED – L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2014. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/


Rapporto_OsMed_2014_0.pdf
Modello matematico che proietta gli esiti clinici e i costi sostenuti nella vita dei pazienti
con DM1 appartenenti alla coorte valutata nell’ONSET 1
Direct costs (£)

Risparmio di 1700£ per ciascun paziente nel corso della sua vita in faster aspart vs IAsp
derivanti dal risparmio dei costi associati al mancato sviluppo di complicanze diabetiche
(oftalmiche e ulcere in particolare)
Russel-Jones D et al Diabetes Obes Metab. 2017 Dec;19(12):1773-1780
Utilizzo di un modello matematico per valutare i costi e gli effetti del
trattamento con IDeg versus IGlar U100 su un periodo di 12 mesi in
pazienti T1DM e T2DM dal punto di vista dello UK National Health Service

Calcolo dei QOLYs


(quality adjustel life
Costi associati al year) applicando un
trattamento e agli indice di “dannosità”
episodi associato a ciascun
ipoglicemici evento ipoglicemico

IDeg“Dominant”
Con IDeg minor costo della terapia T1DM More effective
insulinica e minori costi associati T2DMBOT and less costly
agli eventi ipoglicemici severi T2DMBB IDeg cost-effective

Evans M. Et al Diabetes Ther (2017) 8:275-291


Dati ottenuti dalle cartelle elettroniche
Healthcare Network USA

1819 pazienti 1819 pazienti passati


passati ad altre insuline basali
a Gla 300 (Gla 100 22%,Detemir
67%, Degludec 11%)

Dopo 6 mesi di FU, nel gruppo passato a Gla 300:

19% riduzione di tasso di eventi ipoglicemici

33% riduzione rischio di ospedalizzazione per ipoglicemia

38% riduzione rischio di accedere al Pronto Soccorso

23 % riduzione del rischio di ricorrere a visita ambulatoriale

Zhou F. Diabetes Obes Metab 2018;20: 1293-1297


Cosa ci attende nel prossimo futuro?
Prospettive future
- New ultra-rapid acting insulin lispro: addition of citrate and treprostinil, a
vasodilatator)
- BioChaperone Lispro: an accelerated version of lispro

- LAI287 (NN1436): long-acting basal intended for once-weekly dosing

- MK-2640 (“Smart Insulin”): glucose responsiveness

Vie alternative di somministrazione dell’ insulina:


inalatoria, transmucosale, orale, transdermica.
GRAZIE PER L’ATTENZIONE

DIA-PAVIA
Innovazione terapeutica e tecnologica nella cura del diabete
Pavia, 13 aprile 2019