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Nefrologia

(Prof. Gesualdo)

CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA RENALE


La nefrologia studia le malattie renali.
I due reni sono organi retroperitoneali situati entro le fosse lombari al lato della colonna vertebrale.
Hanno una dimensione di 12 cm e una larghezza di 6 cm e sono lievemente obliqui verso il basso e
verso l’esterno.
Quando viene colpito da un processo patologico, il rene può andare incontro al cosiddetto “rene
grinzo”. Molte volte i reni, soprattutto in corso di patologie congenite (es. rene policistico
dell’adulto), assumono dimensioni enormi (il rene policistico può assumere dimensioni persino
maggiori di 35 cm!).
In tal caso il rene policistico si colloca sempre in regione retroperitoneale, si fa spazio spingendo in
avanti le anse intestinali, e alla palpazione ha l’aspetto di un “sacco di noci”.
Quindi: conoscere le dimensioni in condizioni normali aiuta a capire cosa succede in corso di
patologie.
Conditio sine qua non per fare diagnosi di malattia renale è l’esecuzione della biopsia renale.
Questa viene eseguita sul rene sinistro: in particolare si identifica in maniera ecoguidata (ecografia)
il polo renale inferiore sinistro. Per effettuare la biopsia renale il paziente deve essere in posizione
prona o supino-laterale.
La biopsia renale è un esame utilissimo per poter inquadrare dal punto di vista diagnostico il
paziente con patologia renale.

EMBRIOLOGIA
Il rene deriva dal mesoderma e comincia a costituirsi a partire dalla terza settimana gestazionale.
Dalla parte laterale-intermedia del mesoderma si forma la cosiddetta corda nefrogena che migra in
senso cranio-caudale.
Al 21° giorno si può riscontrare il pronefro (che non ha nessuna funzione).
Al 24° giorni il pronefro si trasforma in mesonefro. La parte renale che diventerà realmente
funzionante è chiamata metanefro e la si ritrova il 28° giorno.
Cosa succede durante questa migrazione cranio-caudale?
Il mesonefro va verso la cloaca e il dotto di Wolff. Dal dotto di Wolff si forma la gemma ureterale
che va incontro al blastema metanefrico.
Il contatto tra gemma ureterale e blastema metanefrico porta all’inizio della tubulogenesi, alla quale
fa seguito la ramificazione dei tubuli fino alla costituzione dell’abbozzo dei nefroni.
Il nefrone è costituito da una parte vascolare e da una parte tubulare.
La parte tubulare proviene dalla gemma ureterale e dal blastema metanefrico, mentre la parte
vascolare origina piuttosto dalla parte intermedia del metanefrio.
Il metanefro, inizialmente situato in sede pelvica, migra, a partire dal 5°-8° mese, cranialmente. In
questa fase si ha lo sviluppo verso la morfologia definitiva.
(N.B. seconda migrazione, la prima era in senso cranio-caudale, questa è caudo-craniale)
L’embriologia può spiegare molte volte le alterazioni di posizione del rene.
Molte volte vi è una presenza ectopica del rene, il cosiddetto “rene in sede pelvica”: se si esegue
una ecografia renale non si trova il rene nella classica posizione (loggia lombare).
Se avviene un’alterazione embriogenetica si può avere rene ectopico. Questo spiega anche molte
volte la presenza del cosiddetto “rene a ferro di cavallo”.

ANATOMIA
Nell’ambito del parenchima renale è possibile distinguere una parte esterna e una parte interna.
La parte esterna è costituita dalla corteccia, la parte interna dalla midolla.
Il rene è collegato alla vescica attraverso l’apparato urinario che è costituito dalla pelvi renale, la
quale entra in contatto col parenchima renale, prosegue con l’uretere che raggiunge la vescica.
Ricapitolando, nell’ambito del parenchima renale possiamo riconoscere una parte esterna che è la
corteccia e una parte interna che è la midollare.
Le piramidi costituiscono e sfociano nella papilla e quindi nel calice; vi è un sistema caliceare che
va a costituire la pelvi renale la quale si continua nell’uretere.
Per quanto riguarda il parenchima corticale ha uno spessore (ecograficamente parlando) di circa 2
cm.
Tra una piramide e l’altra vi sono le colonne del Bertin.
Passando all’aspetto microscopico, nel rene l’unità funzionale è il nefrone.

NEFRONE
Vi riconosciamo una parte glomerulare ed una tubulare. La parte glomerulare è anche chiamata
corpuscolo del Malpighi.
Il corpuscolo del Malpighi è avvolto dalla Capsula del Bowman.
La parte glomerulare è la componente vascolare del nefrone ed è costituita da un’arteriola afferente
e un’arteriola efferente. Il glomerulo è come un grosso gomitolo costituito da tante anse capillari.
Ogni parte del nefrone svolge un ruolo fondamentale: il glomerulo svolge il ruolo della filtrazione,
il tubulo quello di riassorbimento e secrezione.
Per quanto riguarda il tubulo, possiamo riconoscere diversi segmenti: tubulo prossimale, ansa di
Hanle, tubulo distale che sfocia nel dotto collettore; il dotto collettore può essere diviso in dotto
collettore corticale e dotto collettore midollare. Il dotto collettore midollare sfocia a livello della
papilla.
Il tubulo ha una funzione fondamentale. Fino a poco fa gli si dava poca importanza. Oggi si sa che
il tubulo agisce sulla preurina e permette di formare le urine.
Normalmente la clearance renale oscilla tra 80 e 120 ml/min. Se consideriamo 100 ml/min di
clearance, moltiplichiamo per 60 e poi 24 (ovvero per 60 min per 24 ore) otteniamo il calcolo esatto
di preurina prodotta al giorno: 144L/die circa.
Grazie al nefrone siamo in grado di produrre urine.

FUNZIONI DEL RENE


- Filtrazione, quindi funzione emuntoria: il rene permette di eliminare le scorie, in modo
particolare le scorie azotate;
- Riassorbimento e secrezione: consentono di ottenere le 1-1,5 L/die di urine finali a partire
dai 144L/die di preurine;
- Mantenimento dell’equilibrio acido-base;
- Mantenimento dell’equilibrio idrosalino (grazie alla funzione di secrezione e
riassorbimento);
- Regolazione della pressione arteriosa: il rene produce la renina.
- Produzione di eritropoietina che stimola la produzione di globuli rossi (emopoiesi).
Il rene regola tutte queste funzioni grazie al nefrone.

Il corpuscolo del Malpighi è simile ad un glomerulo, un gomitolo, formato da una serie di capillari
che si costituiscono a partire dall’entrata dell’arteriola afferente e l’uscita dell’arteriola efferente. La
matassa glomerulare viene avvolta dalla capsula del Bowman.
Se dovessimo sezionare il corpuscolo del Malpighi vedremmo una componente vascolare e una
epiteliale, quindi troveremmo:
- endotelio
- membrana basale
- podocita
(Quindi è come un sandwich e la membrana basale possiamo paragonarla al formaggio Emmental!).
Il glomerulo è invece paragonabile ad uno scolapasta in quanto la membrana filtrante è appunto in
grado di filtrare; normalmente fa passare proteine con un determinato peso molecolare: passano
albumine ma non passano proteine ad alto peso molecolare come le immunoglobuline. Nei processi
infiammatori del rene, nelle glomeruolonefriti, i pori tendono ad ingrandirsi, permettendo alle
proteine con peso molecolare maggiore di passare.
Ci sono varie patologie renali e glomerulari come la membranosi e la glomerulosclerosi focale che
presentano tale alterazione della membrana filtrante.
La matassa capillare è tenuta insieme da un altro tipo cellulare: la cellula mesangiale.
La capsula del Bowman è fatta da cellule epiteliali: riconosciamo un epitelio viscerale e un epitelio
capsulare.
L’epitelio viscerale è formato da cellule dette podociti.
I podociti sono cellule altamente specializzate che, osservate con la microscopia a scansione,
presentano la forma dell’octopus (polpo): un corpo centrale con diramazioni che terminano con
strutture dette pedicelli.
Il pedicello è una struttura fondamentale della membrana filtrante del rene perché crea il cosiddetto
diaframma di filtrazione: due pedicelli che si guardano tra di loro formano il poro filtrante o
diaframma.
Le diramazioni dell’octopus si appoggiano sulla membrana basale e i due pedicelli si “guardano”fra
loro e formano il diaframma di filtrazione.
Con la microscopia elettronica si possono osservare i tre strati della membrana filtrante:
- strato endoteliale
- membrana basale (= emmental!)
- podocita e sue diramazioni (pedicelli).
Come avviene la filtrazione?
La filtrazione è una filtrazione del sangue: il sangue passa attraverso la membrana filtrante e forma i
144 L di preurina.

Le cellule tubulari svolgono varie funzioni; in particolar modo agiscono sulla preurina con
meccanismi di riassorbimento e secrezione portando alla formazione dell’urina definitiva.

CIRCOLAZIONE RENALE
L’arteria renale si stacca dall’Aorta addominale. L’arteria renale di dirama e costituisce le arterie
interlobari che a loro volta danno origine alle arterie arciformi.
Le arterie arciformi danno origine alle arterie interlobulari dalle quali originano le arteriole
afferenti.
L’arteriola afferente costituisce la matassa capillare e da quest’ultima emerge l’arteriola efferente
che dà origine ai capillari peritubulari.
I capillari peritubulari danno origine alle vene interlobulari. Le vene interlobulari danno origine alle
vene arciformi e dalle vene arciformi partono le vene interlobari che vanno a costituire la vena
renale.
Particolari e lunghi sono i vasa recta, importanti per quanto riguarda il meccanismo controcorrente,
e appannaggio dei nefroni juxtamidollari.

Tramite le arterie renali i reni ricevono 1-1,2L di sangue al minuto: Portata Renale Ematica.
L’80/90% della portata renale ematica circola nella corticale, la rimanente parte nella midollare. Ciò
spiega il motivo per cui, durante le fasi di ipotensione, chi risente maggiormente degli effetti
pressori è la parte midollare e non la corticale (perché la prima riceve una bassa quota della portata
renale!).
Il rene tuttavia è dotato di meccanismi di compenso eccezionali, per cui, a fronte di notevoli
oscillazioni pressorie, la portata renale ematica tende ad essere mantenuta abbastanza stabile in
modo tale da preservare la pressione idrostatica nel capillare glomerulare. Se non ci fossero questi
meccanismi di compenso si svilupperebbe insufficienza renale acuta.

I meccanismi che regolano la portata renale ematica sono:


- meccanismi autoregolatori, tra cui il meccanismo miogeno e il feedback tubuloglomerulare.
- controllo nervoso simpatico: l’attivazione del simpatico porta a vasocostrizione e quindi a
ripristino della pressione arteriosa.
- rilascio di angiotensina II (perché il rene produce renina a livello della macula densa).
- prostaglandine.

L’attivazione simpatica porta a vasocostrizione prevalentemente dall’arteriola afferente.


L’angiotensina II agisce prevalentemente sull’arteriola efferente.
Questo è uno dei meccanismi di azione degli ACE-inibitori.
Se vi è un’elevata attivazione del simpatico si avrà una riduzione del volume di filtrazione
glomerulare. Una prevalente vasocostrizione dell’arteriola efferente porta invece ad un aumentato
volume di filtrazione glomerulare.

I processi di base del rene sono rappresentati da: filtrazione glomerulare, secrezione tubulare e
riassorbimento tubulare.

FILTRAZIONE GLOMERULARE
La filtrazione glomerulare è data da:
(pressione idrostatica nel capillare glomerulare + pressione oncotica nel capillare glomerulare)/
pressione idrostatica nella capsula di Bowman.

(UxV) / P

dove:
U= concentrazione urinaria di una determinata sostanza
V= volume eliminato nell’unità di tempo
P= concentrazione di quella determinata sostanza a livello plasmatico.

La filtrazione glomerulare si ottiene grazie a forze opposte: la pressione idrostatica tende a spingere
liquidi dal vaso verso la capsula del Bowman, in quest’azione viene contrastata dalla pressione
oncotica che tende a ritenere liquidi.
Man mano che avviene la filtrazione aumenta la pressione idrostatica nella capsula del Bowman.
L’equilibrio di questa formula porta alla filtrazione netta che chiamiamo volume di filtrazione
glomerulare.
Tutte le parti del tubulo sono in grado di riassorbire e secernere.
Parti del tubulo: tubulo prossimale, branca discendente dell’ansa di Hanle, branca ascendente
dell’ansa di Hanle, tubulo distale, collettore corticale e collettore midollare.

SECREZIONE E RIASSORBIMENTO TUBULARI


Il glomerulo è in grado di filtrare 144 L al giorno. Se non ci fossero i meccanismi di secrezione e
riassorbimento tubulari questi verrebbero tutti eliminati (in certe condizioni si arriva ad produrre
10L di urine al giorno).

Gran parte dei 144L filtrati viene riassorbita a livello del tubulo prossimale.
Circa il 60% del Na+ filtrato dal glomerulo è infatti riassorbito a livello prossimale. Si tratta di un
riassorbimento isosmotico (= tanta acqua quanto sodio), accoppiato a quello di bicarbonato.
Il meccanismo di riassorbimento di Na+, acqua e bicarbonato è regolato dal feedback
glomerulotubulare. Infatti il Na+ filtrato dal glomerulo e quello riassorbito dal tubulo prossimale
devono essere in perfetto equilibrio.

Circa il 25% del Na+ filtrato è riassorbito con meccanismo controcorrente.


A livello del tubulo prossimale vi è riassorbimento isosmotico, perciò le urine arrivano alla parte
discendente dell’ansa di Hanle isosmotiche: hanno un’osmolarità di 300 mOsm/L.
I vasa recta sono importanti nei meccanismi controcorrente perché grazie all’ansa dell’Hanle si può
creare tale meccanismo controcorrente.
Le urine nell’ansa dell’Hanle discendente tendono a concentrarsi: dai 300 mOsm all’inizio del tratto
discendente, a livello della forcina dell’ansa dell’Hanle si raggiungono i 1200 mOsm.
Questo perché l’ansa dell’Hanle discendente è permeabile solo all’H2O ma non lascia passare i sali:
passando solo H2O la preurina si concentra . Si crea così il gradiente osmotico a livello della
midollare renale.
Man mano che ci si avvicina all’ansa di Hanle ascendente il meccanismo si inverte perché tale
porzione è quasi impermeabile all’H20 ma lascia passare molti sali (NaCl e K+).
Grazie a questo meccanismo di passaggio di Cl-, Na+ e K+ l’urina tende a diluirsi, quindi quando
esce dall’ansa di Hanle avrà un’osmolarità di 100-200 mOsm.
In tal modo si può concentrare o diluire l’urina a seconda delle necessità: se ci troviamo in ambienti
molto caldi o molto freddi.
Il riassorbimento netto di NaCl lungo tutta l’ansa di Hanle è iperosmotico (a differenza di quanto
visto nel tubulo prossimale). Ciò significa che è riassorbito più Na+ che H2O, tant’è che l’urina
entra a 300 mOsm ed esce a 100-200 mOsm, ovvero più diluita.
L’ansa di Hanle è fondamentale per creare il gradiente osmotico interstiziale corticomidollare.
La parte discendente gioca un ruolo primario sull’H2O, mentre la parte ascendente gioca un ruolo
primario sul sodio.
Man mano che si scende verso l’ansa è riassorbito più sodio che acqua, per cui avremo
un’inversione dell’osmolarità.
Nell’ansa discendente vi è concentrazione, in quella ascendente diluizione.
Questo grazie alla presenza dei capillari peritubulari single pass; se non ci fossero tali capillari
singli pass il gradiente non si invertirebbe e quindi non ci sarebbero i meccanismi di concentrazione
e diluizione.
Tubulo prossimale: isosmolare.
Ansa di Hanle: iperosmolare.

Il 5% del Na+ filtrato può essere riassorbito a livello del tubulo distale.

Il 5-10% viene riassorbito a livello del collettore corticale. Tale riassorbimento è regolato
dall’aldosterone, ormone prodotto dalla corteccia del surrene, in grado di regolare il riassorbimento
di questo 5-10% di Na+ filtrato.
Un altro ormone che regola il riassorbimento è la vasopressina, con il sistema delle acquaporine.
L’adiuretina, e quindi la vasopressina, è in grado di regolare il riassorbimento dell’acqua libera che
contribuisce a creare il gradiente corticomidollare. La vasopressina (o adiuretina) agisce sulle
acquaporine.

A livello renale ci sono meccanismi regolatori ormonali. Ci sono fattori che favoriscono
l’escrezione urinaria di acqua e sodio, detti natriuretici, e fattori che inibiscono l’escrezione urinaria
di acqua e sodio che sono detti fattori sodio-ritentivi. Ci sono poi fattori che inibiscono l’escrezione
urinaria dell’H2O.
I fattori sodio-ritentivi sono: aldeosterone, angiotensina II e catecolamine.
I meccanismi sono: riduzione del volume di filtrazione glomerulare (quindi del carico filtrato di
sodio) e aumentato riassorbimento tubulare di sodio.
L’ADH è l’ormone che regola il riassorbimento di acqua libera.
I fattori che favoriscono l’escrezione urinaria di acqua e sodio (natriuretici) sono: paratormone e
fattore natriuretico atriale.

FUNZIONI DEL RENE


- Produrre urina;
- Funzione emuntoria (depurazione ematica dalle scorie del metabolismo azotato, tra queste in
particolare creatinina e urea, e da tutte le sostanze tossiche);
- Regolazione dell’equilibrio idrosalino (attraverso l’escrezione di H2O, K+ e Na+):
- Regolazione dell’equilibrio acido-base del sangue (tramite la secrezione di bicarbonati e
H+);
- Regolazione della pressione arteriosa;
- Funzioni endocrine.

Se non ci fosse la barriera glomerulare perderemmo tutte le proteine del plasma, con riduzione della
pressione oncotica e quindi formazione del cosiddetto terzo spazio.
Il diaframma di filtrazione è costituito da due pedicelli che si affacciano tra loro.
Il rene contribuisce alla formazione di urina normale sia come volume che come composizione.

In corso di insufficienza renale acuta e cronica salteranno alcune funzioni del rene, l’organismo
andrà incontro a complicanze, aumenteranno la creatininemia e l’azotemia, nonché l’acido urico,
quindi avremo iperuricemia, iperazotemia, ipercreatininemia.
Se non dovessero funzionare i meccanismi regolatori idrosalini potremmo andare incontro a
ipernatriemia o iponatriemia, ipopotassiemia o iperpotassiemia.
Se saltano i meccanismi dell’equilibrio acido-base ci saranno alcalosi o acidosi. In modo particolare
l’insufficienza renale (acuta e cronica) si accompagna ad acidosi metabolica.

Il rene rientra anche nel metabolismo della vitamina D perché a livello renale vi è l’1α-idrossilasi.
L’acidità titolabile (costituita da fosfati e solfati) permette di eliminare il carico di acidi insieme agli
ioni ammonio; grazie all’attività dell’anidrasi carbonica siamo in grado di eliminare ioni ammonio
ed acidità titolabile.
Grazie alle funzioni dell’anidrasi carbonica con lo ione ammonio e dell’acidità titolabile, costituita
da solfati e fosfati, siamo in grado di mantenere l’equilibrio acido-base.
Quando è persa tale funzione, poiché nell’ambito dell’acidità titolabile ci sono i fosfati, i fosfati si
correlano molto col rischio cardiovascolare. Ciò perché i disordini dei fosfati fanno parte dei
disordini del metabolismo minerale. Questo determina il cosiddetto iperparatiroidismo secondario.
L’1α-idrossilasi agisce sulla vitD in posizione 1 α (la vit.D attiva è l’1-25-diidrossicolecalciferolo:
in posizione 25 è idrossilata a livello epatico, in posizione 1 a livello renale). La vitamina D assorbe
calcio a livello intestinale.
In corso di insufficienza renale se salta tale meccanismo ci sarà ipocalcemia!
Al tempo stesso però il rene perde la funzione di secernere fosfati! I fosfati si accumulano a livello
ematico (iperfosforemia). La presenza di iperfosforemia e di ipocalcemia, la prima dovuta alla non
escrezione di fosfati, la seconda legata alla mancanza di vitamina D attiva, stimola le paratiroidi a
produrre paratormone: insorge così l’iperparatiroidismo secondario.
Nel momento in cui si realizza l’iperparatiroidimo secondario ci sarà iperfosforemia e ipocalcemia,
si alterano i rapporti tra il fosforo e il calcio. Normalmente il rapporto calcio:fosforo è 2:1,in caso di
iperparatiroidimo secondario i rapporti arrivano anche a 1:1.
Quando c’è questa alterazione il prodotto calcio-fosforo tende a precipitare nelle arterie, quindi a
livello dell’endotelio. Un’altra ipotesi è che il fosforo sia in grado di stimolare di per sé l’endotelio
e quindi indurre disfunzioni e alterazioni endoteliali che sono l’ ”anticamera” del rischio
cardiovascolare.

REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA


La pressione arteriosa è data da: gittata cardiaca x resistenze periferiche.
La GC (gittata cardiaca) è regolata dalla ritenzione idrosalina e dall’espansione volemica.
Le resistenze periferiche sono regolate dai vasocostrittori.
Il rene controlla la pressione arteriosa perché è in grado di regolare sia la GC che le resistenze
periferiche! Infatti, il rene regola il contenuto corporeo di sodio e acqua e, al tempo stesso, è in
grado di produrre renina; la renina agisce sull’angiotensinogeno trasformandolo in angiotensina I;
l’angiotensina I si trasforma in angiotensina II grazie all’enzima ACE.
Il rene quindi è in grado di regolare la pressione arteriosa agendo sia sulla GC (riassorbendo acqua e
sale) sia sulle resistenze periferiche producendo renina.

Le cellule che producono renina sono le cellule granulari a livello della macula densa. Una parte del
tubulo distale è presa a forcina dall’arteriola afferente e quella efferente.
Le cellule granulari sono le cellule endoteliali presenti a livello dell’arteriola afferente e sono
barocettori . Ci sono terminazioni nervose che terminano sulle cellule granulari. Se vi è riduzione
della portata renale plasmatica tali barocettori segnalano la presenza di ipotensione e producono
renina. Grazie alla produzione di renina si formerà angiotensina I e successivamente angiotensina II
quindi vasocostrizione: così aumenterà la pressione.
Questo è quel che avviene ad esempio in caso di shock emorragico: venendo meno la portata renale,
automaticamente ci sarà un grande rilascio da parte delle cellule granulari di renina; grazie alla
produzione di renina sarà prodotta angiotensina II con recupero della pressione arteriosa, quindi ci
sarà il meccanismo di compenso!

MECCANISMI CHE INIBISCONO LA PRODUZIONE DI RENINA


- L’aumento di pressione a livello dell’arteriola afferente inbirà il rilascio di renina;
- Stiramento delle cellule juxtaglomerulari che rilevano l’aumento della pressione arteriosa:
laddove vi sia un incremento della pressione arteriosa (ipertensione) avremo uno stiramento
delle cellule juxtaglomerulari.
- Le cellule endoteliali presenti a livello dell’arteriola afferente sono dei barocettori (risentono
delle variazioni pressorie), invece le cellule della macula densa (presenti all’interno del
tubulo distale che incrocia la forcina vascolare dell’artreriola afferente e di quella efferente)
sono dei chemocettori: risentono delle variazioni del Na+ intraluminale.
Grazie a queste cellule abbiamo il feedback tubuloglomerulare: a seconda delle variaizoni
del Na+ avremo una inibizione o meno della produzione di renina da parte delle cellule
granulari.
- Angiotensina II;
- ADH;
- ANF (Fattore Natriuretico Atriale).

Dunque il meccanismo che regola la pressione arteriosa, e che quindi potrebbe spiegare
l’ipertensione, è il RAS: SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONE
L’angiotensinogeno è prodotto nel fegato, la renina è prodotta nel rene.
La renina agisce sull’angiotensinogeno a formare angiotensina I e l’ACE agisce sull’angiotensina I
per formare l’angiotensina II.
L’angiotensina II è in grado di:
- dare vasocostrizione sistemica per aumento delle resistenze periferiche;
- dare origine a ritenzione di sale e acqua e quindi aumento della gittata cardiaca;
- indurre sete e quindi introito idrico;
- stimolare il surrene a produrre aldosterone, il quale è un ormone capace di ritenere sale e
acqua (quindi anche l’aldosterone fa aumentare la gittata cardiaca);
- stimolare il rilascio dell’ADH prodotto a livello del sistema ipotalamo-ipofisi, il quale ADH
è in grado di assorbire acqua a livello del collettore midollare;
- stimolare il rilascio di catecolamine da parte del sistema nervoso adrenergico.
Quindi quando è attivato il RAS?
In tutte le condizioni in cui sono richieste vasocostrizione e aumento della portata renale
plasmatica.

FUNZIONI ORMONALI DEL RENE


- Il rene produce eritropoietina a livello delle cellule interstiziali. L’eritropoietina stimola la
produzione di globuli rossi.
- Nel rene è idrossilata la Vitamina D in posizione 1α; la vitamina D attivata stimola l’intestino
a riassorbire calcio e quindi mantiene l’equilibrio calcio- fosforo del nostro organismo. La
presenza della vitamina D attivata inibisce la funzione delle paratiroidi, quindi laddove venga
meno la presenza di vitamina D attiva ci sarà rilascio di paratormone e insorgenza di
iperparatiroidismo secondario.
- Il rene interviene nel metabolismo di alcuni ormoni tra i quali vanno ricordati l’insulina e la
prolattina. Questo è importante perchè potrebbe spiegare il rischio cardiovascolare cui vanno
incontro i pazienti con insufficienza renale cronica. La malattia renale cronica moltiplica il
rischio cardiovascolare. Tra i meccanismi ipotizzati oltre al fosforo e ad altri meccanismi vi è
anche la resistenza all’insulina. Inoltre vi è un’alterazione del metabolismo dell’insulina e della
prolattina. È classica l’iperprolattinemia nei soggetti con insufficienza renale cronica e questo è
un problema importante nel maschio che va incontro a disturbi della sfera sessuale.

SEMEIOTICA IN NEFROLOGIA
La semeiotica in nefrologia è molto scarna.
Fondamentali sono l’anamnesi e l’obiettività. È importante chiedere almeno la storia familiare del
paziente: molte volte le malattie renali si trasmettono, quindi è fondamentale sapere se in famiglia
vi siano stati casi di malattie renali.
Durante l’anamnesi è fondamentale porre attenzione anche a segni non legati alla funzionalità
renale: bisogna ad esempio chiedere se qualcuno in famiglia abbia sofferto di problemi di udito.
Infatti vi è una patologia renale importante, la sindrome di Alport, che si accompagna a disturbi
dell’udito e all’insufficienza renale cronica (dalle nostre parti tale malattia è molto frequente).
La malattia policistica dell’adulto: va chiesto se ci sono soggetti in famiglia sottoposti a dialisi o
emodialisi per ricostruire il percorso familiare. In Puglia abbiamo un’alta incidenza e prevalenza di
malattia policistica dell’adulto.
È dunque fondamentale raccogliere e riportare un’anamnesi completa: è tutto quel che possiamo
fare in nefrologia perché purtroppo i sintomi non si fanno sentire e spesso quando i malati renali
arrivano all’attenzione del nefrologo è troppo tardi.
Spesso arrivano in nefrologia pazienti molto giovani con 10 di creatinina, il che significa
insufficienza renale cronica terminale e dunque inizio di un trattamento dialitico. Molte volte il
paziente riferisce di stare benissimo e di urinare molto: ciò perché il rene è in grado di compensare
benissimo!
Es. clinico: soggetto con creatininemia di 14 e azotemia superiore a 200. Il paziente faceva attività
fisica e si sentiva bene. Il nefrologo fa ripetere gli esami! I valori hanno confermato i valori elevati
di creatininemia. Il soggetto aveva compensato benissimo: non aveva nessun segno di acuzia.
La prima cosa da fare in nefrologia è capire se si tratti di un’insufficienza renale acuta o cronica:
con 14 di creatinina e nessun segno clinico non può che essere una insufficienza renale cronica.
L’insufficienza renale acuta è caratterizzata dal paziente che arriva in ospedale con il cosiddetto
respiro di Kussmaul: il paziente iperventila perché è in acidosi metabolica scompensata e il più
delle volte è anche in iperpotassiemia (e bisogna stare attenti perché in nefrologia l’iperpotassiemia
significa emergenza!).
Dunque non si trattava di insufficienza renale acuta. Tutto lasciava deporre per un’insufficenza
renale cronica. Qual è la causa? È bastato mettere una sonda ecografica sull’addome del paziente
per capire che era affetto da malattia policistica dell’adulto, senza familiarità: era una mutazione de
novo.
Il paziente sfortunatamente facendo attività fisica aveva sviluppato i muscoli retti dell’addome!
Normalmente infatti ci si accorge di un rene policistico perché il paziente tende ad avere l’addome
globoso! Il policistico dell’adulto può associarsi a cisti epatiche, pancreatiche e aneurismi cerebrali.
Ecograficamente si notava che il paziente era pieno di queste cisti. Però il soggetto aveva
compensato benissimo!
Quindi è fondamentale saper fare diagnosi e saper fare diagnosi differenziale. Per far ciò è
importante conoscere l’anatomia e la fisiologia renale per poter applicare questi concetti alla
patologia.
Nell’ambito della presentazione anamnestica va chiesto tutto!

Cosa dobbiamo chiedere ad un paziente che arriva alla nostra attenzione presentando un problema
renale?
Familiarità per nefropatie e per calcolosi.
Per quanto riguarda la calcolosi non va trascurata la colica renale! Ci sono casi di pazienti con
“rene muto”: la storia anamnestica remota del soggetto indica presenza di colica renale tre anni
prima. La colica renale si manifesta con dolore intensissimo che parte a livello lombare, si
irradia anteriormente raggiungendo il grande labbro nella donna e la parte scrotale nell’uomo, a
volte si accompagna a conati di vomito; tale dolore può anche complicarsi nel tempo con
insorgenza di febbre: se il calcolo si va ad incuneare in uretere può dare ristagni delle urine che
vanno incontro ad infezione e quindi alla colica renale subentra la pionefrosi, processo
pielonefritico acuto.
Il rene purtroppo non è innervato dal somatico: se dovessimo tagliare il rene non sentiremmo
dolore! Allora perché quando il calcolo si incunea in uretere insorge un dolore acuto? Perché il
calcolo si sposta dalla pelvi renale in uretere! Spostandosi in uretere forma un tappo in
quest’ultimo: vi sarà un incremento di pressione a monte.
Il dolore insorge quando l’aumento di pressione è tale da distendere la capsula renale.
Il rene è infatti avvolto da una capsula renale sulla quale ci sono terminazioni somatiche. La
presenza di tali terminazioni somatiche fa sì che con la distensione insorga questo dolore
violentissimo (paragonabile al parto naturale!).
Tornando al “rene muto”, perché non va trascurata la colica renale e la colica renale va seguita
nel tempo?
Perché il dolore insorge nel momento in cui si distende in maniera acuta la capsula. La
distensione acuta della capsula porta allo stiramento delle terminazioni nervose. Poi si
somministrano antidolorifici e il dolore si calma. Se il calcolo incuneato dà origine non ad un
meccanismo a valvola ma ad una completa occlusione, non ci sarà più la possibilità di
distendersi perché si blocca la filtrazione glomerulare (in quanto la pressione aumenta così tanto
che in rene diventa muto). È detto rene “muto” perché se eseguiamo un’urografia endovenosa ci
rendiamo conto di poter identificare una sola ombra renale invece di due, in quanto non passa il
mezzo di contrasto perché è stata bloccata la filtrazione glomerulare.
Il paziente, non avendo più il dolore intenso, dimentica l’episodio di calcolosi e quando si
presenta a fare l’ecografia ci si rende conto che il rene è dilatato e si riscontra la presenza di
calcolo in uretere. Quindi la colica renale merita un follow-up.
Va sempre chiesto se in famiglia ci sono casi di calcolosi.

Edema/ipertensione in corso di gravidanza. Di fronte ad un soggetto di sesso femminile


bisogna chiedere se abbia avuto durante la gravidanza problemi di ipertensione oppure di
poliabortività. La presenza di ipertensione in corso di gravidanza potrebbe essere un
campanello di allarme per qualche patologia renale. La presenza di poliabortività non va
trascurata perché potrebbe essere segno di lupus anticoagulant (LAC): presenza di anticorpi
antifosfolipidi e anticardiolipina. Molte volte il LAC può essere primario ma altre volte può
accompagnarsi a lupus eritematoso sistemico. È un classico la riacutizzazione o l’insorgenza
di sintomi clinici di un lupus in corso di gravidanza. La gravidanza predispone alla
slatentizzazione di una forma lupica.

Dolore lombare: si fa sentire solo quando vi è distensione. Non è solo la colica renale a dare
dolore renale, ma anche ad esempio, la presenza di neoplasie che vadano ad occludere (nel
corso di neoplasie il meccanismo di occlusione è più lento rispetto a quello rapido e acuto
dell’incuneamento del calcolo). Una neoplasia renale alcune volte può accompagnarsi a
dolore lombare perché un carcinoma renale può espandersi ed invadere la capsula renale,
distendere e stimolare le terminazioni nervose facendo insorgere il dolore lombare.

Anomalie del volume urinario. La quantità di urine che normalmente eliminiamo, a seconda
che ci troviamo in ambiente caldo o freddo, oscilla tra 1-1,5 L al giorno. A volte possono
esserci alterazioni del volume urinario: poliuria, oliguria o anuria.

Disturbi minzionali: importanti per orientarsi nella diagnosi di infezione delle vie urinarie.
Un’infezione delle vie urinarie può accompagnarsi a disturbi minzionali quali la stranguria
(minzione dolorosa), la pollachiuria (minzione frequente), nicturia (non è appannaggio di
infezioni delle vie urinarie ma piuttosto di patologia cardiaca o di insufficienza renale
cronica terminale in fase di poliuria compensatoria).

Presenza di urine torbide o maleodoranti: segno di infezione delle vie urinarie, in modo
particolare di germi ureasi-produttori, i cosiddetti batteri che producono nitriti che possono
dare origine all’odore ammoniacale (ci si accorge subito di avere un’infezione).

Presenza di urine schiumose: fa pensare alla presenza di sostanze emulsionanti, quindi


proteine. Le urine schiumose indicano perdita di proteine nelle urine. Probabilmente quindi
il paziente sta eliminando una grande quantità di proteine nelle urine (va fatto un esame
delle urine).

Urine pigmentate: “lavatura di carne” o “color the” o “color coca-cola”. (Come si vede,
anche se la semeiotica in nefrologia è scarna, ad un segno urinario può corrispondere una
patologia!). L’insorgenza di macroematuria intrainfettiva è segno o di glomerulonefrite
poststreptococcica o di una glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA (è un classico: il
paziente riferisce di aver avuto una tonsillite e dopo 24h va in bagno e urina sagnue. È molto
frequente dalle nostre parti la glomerulonefrite di Berger a depositi mesangiali di IgA).
Nausea, vomito e prurito: nel paziente con insufficienza renale cronica terminale (ovvero
quando dalla fase di compenso si passa alla fase dello scompenso) insorgono i sintomi.
La differenza tra fase compensata e fase di scompenso si vede anche nell’acidosi metabolica
compensata e scompensata. Nell’acidosi metabolica compensata non ci si accorge di nulla
perché vi è un aumento degli atti respiratori che non è percepito; invece nell’ambito dello
scompenso la iperpnea è notevole, riusciamo anche a sentirla: il paziente sviluppa il
cosiddetto respiro del Kussmaul, respiro affannoso.

Dispnea e polipnea: possono essere segno di scompenso cardiaco ma anche di disturbo


dell’equilibrio acido-base (un’acidosi metabolica scompensata si accompagna a dispnea).

Edema: il segno della fovea. Se un paziente arriva al pronto soccorso con edema, può essere
affetto da diverse patologie:
- ipoalbuminemia legata a cirrosi (in tal caso più che edema periferico si avrà un versamento
ascitico);
- perdita di proteine con le urine, quindi sindrome nefrosica (dovuta a varie patologie, in
particolar modo alle glomerulonefriti primitive e secondarie, quindi sia quelle che
riguardano esclusivamente il rene che quelle che rientrano nell’ambito di un quadro
sistemico quale può essere il LES, la crioglobulinemia mista essenziale ecc.);
Es: soggetto di 60-65 anni con sindrome nefrosica e proteine nelle urine. Non bisogna
pensare solo ad una patologia renale! Sicuramente ha una sindrome nefrosica (perché ha
edema, proteine nelle urine >3g, e ha ipoalbuminemia), ma non va trascurata l’analisi
sistemica: molte sindromi nefrosiche a quell’età sono paraneoplastiche, ovvero si
accompagnano ad un tumore solido o un tumore midollare (per esempio un tumore dello
stomaco, del polmone, del colon, i linfomi, le leucemie).

Ipertensione: è un segno di accompagnamento alle malattie renali perché il rene regola non
solo il rilascio di renina, ma anche l’equilibrio idrosalino, quindi influisce sui due fattori di
regolazione.

Diabete: il 30-40% dei pazienti con diabete di tipo 2 sviluppa complicanze renali sottoforma
di glomerulosclerosi di Kimmelstiel-Wilson. Nel momento in cui un diabetico sviluppa la
complicanza renale è davvero difficile poter ripristinare la sua funzione. Il più delle volte si
tratta di pazienti che evolvono rapidamente verso l’insufficienza renale cronica. Ecco perché
si fa prevenzione primaria in pazienti con diabete: evitare che possano sviluppare le
complicanze perché quando un diabetico sviluppa le complicanze è troppo tardi, diventa
difficile il suo compenso.

Altri segni/sintomi di possibile malattia sistemica che può accompagnarsi con malattia
renale: “the butterfly rash” (il rash a farfalla in una donna deve indurre a dosare gli anticorpi
anti-dsDNA perché probabilmente quella paziente è affetta da malattia lupica. N.B.: anche
se più rara, il LES può insorgere anche negli uomini e in tal caso è molto grave).

Precedenti esami di funzionalità renale.

Avevamo visto, partendo dai segni, sia clinici che di laboratorio, come si fa ad inquadrare una
determinata patologia.
Abbiamo detto che:
- in presenza di urine schiumose, a che cosa dobbiamo pensare? Presenza di proteine, quindi
probabilmente siamo di fronte ad un danno glomerulare, e, se le urine sono schiumose,
probabilmente si tratta di una proteinuria di tipo nefrosico. Abbiamo detto che una proteinuria
nefrosica è una proteinuria in quantità superiore ai 3.5g/24h
- Presenza di segni e sintomi di possibile malattia sistemica. Ad esempio il“butterfly rash”
sospetto di LES, in questo caso ci orientiamo a richiedere gli anticorpi anti-dsDNA.
- Urine torbide e maleodoranti, cosa fanno pensare? Infezioni delle vie urinarie (basta eseguire uno
stick urinario). Quali sono i segni dell’infezione allo stick urinario? Presenza di nitriti, in modo
particolare in presenza di batteri ureasi-produttori o, nella gran parte dei casi (direi nel 100% dei
casi), una leucocituria o piuria, a seconda della quantità dei globuli bianchi che troviamo.
- Urine pigmentate: a cosa pensiamo? Non necessariamente ed esclusivamente ad una patologia
renale, ma sicuramente lavatura di carne, color coca-cola, color marsala possono essere segno di
una glomerulonefrite acuta, tra queste va ricordata la post-streptococcica o la glomerulonefrite a
depositi mesangiali di IgA, ma urine pigmentate possono anche essere segno di un interessamento
epatico. Di fronte ad una crush syndrome presenza di mioglobina nelle urine.
Quindi è evidente come questi segni ci aiutino a fare diagnosi.

Anomalie del volume urinario


Classificazione delle anomalie del volume urinario.
Parliamo di anuria quando la quantità delle urine eliminate nelle 24h è inferiore a 100ml;
parliamo di oligoanuria, o meglio, “oliguria”, quando siamo tra i 100-400ml/24h;
di poliuria quando la diuresi supera i 2.5 litri nelle 24h.
Esempi di patologie che si accompagnano ad anomalie del volume urinario:
- diabete per quanto riguarda la poliuria, ma, se ci spostiamo nel campo nefrologico, una poliuria
classica in nefrologia è quella dell’insufficienza renale cronica (nello stadio IV / inizio del V).
- Anuria in corso di insufficienza renale acuta, in particolare ricordiamo la glomerulonefrite extra-
capillare.
- L’oliguria può essere legata a varie cause, ricordiamo gli stati di disidratazione, l’insufficienza
renale acuta prerenale e i casi di insufficienza renale acuta organica.
Quindi anche le anomalie urinarie ci orientano nella diagnosi!

Esame obiettivo
In nefrologia l’esame obiettivo ha uno stampo di tipo prettamente internistico.
Prima di tutto valutiamo lo stato di idratazione del paziente, dunque, come si fa solitamente in
medicina interna, valutiamo se c’è:
1) secchezza della cute e delle mucose visibili
2) pliche cutanee (la sollevabilità e l’elasticità)
3) il segno della fovea (della fossetta), che è indice di presenza di liquidi nel “terzo spazio”,
quindi edema agli arti inferiori e in sede sacrale.

Quali sono le patologie che si accompagnano al segno della fovea, alla secchezza della cute e
all’edema agli arti inferiori?
Secchezza della cute: in corso di disidratazione.
Invece la presenza del terzo spazio, quindi dell’edema periferico sia a livello degli arti inferiori sia a
livello della sede sacrale, la ritroviamo in corso di ipoalbuminemia. L’ipoalbuminemia può
riconoscere varie cause:
- da perdita (urinaria) e quindi saremo di fronte ad una sindrome nefrosica
- da mancata sintesi, che è quella che si ha in corso di cirrosi epatica
In entrambi i casi avremo la presenza di edema, solo che nel caso del cirrotico l’edema, quindi la
presenza del terzo spazio, sarà più addominale (quindi ascite) e meno a livello periferico; invece in
caso di sindrome nefrosica prevalgono gli edemi periferici a carico degli arti inferiori
- scompenso cardiaco, da aumento di pressione idrostatica a valle.
Questi sono i tre casi in cui, frequentemente, si osserva la presenza di un edema periferico.
4) Ricerca di segni obiettivi di edema polmonare con l’auscultazione. Che cosa auscultiamo a
livello del polmone? Presenza di rantoli a medie e grosse bolle, perché siamo di fronte ad
una montata acquosa.
5) Ricerca di segni obiettivi di pericardite e versamento pericardico: percussione cardiaca e
auscultazione. Cosa auscultiamo? Gli sfregamenti.
6) Ricerca di segni obiettivi del versamento ascitico: percussione e visione dell’addome
globoso (anche detto batraciano).
7) Ricerca di dispnea e polipnea: quando un paziente è dispnoico e polipnoico, a cosa
pensiamo? Quando arriva al pronto soccorso un paziente in stato di polipnea e dispnea si
può pensare ad un problema polmonare, ma ci può anche essere un problema di disturbo
acido-base, probabilmente una acidosi metabolica scompensata (non compensata perché il
respiro del Kussmaul è un classico segno di acidosi metabolica scompensata).
8) Ricerca di ipertensione arteriosa. Infatti una delle funzioni del rene è quella di regolare la
pressione arteriosa, sia a livello di gittata cardiaca sia a livello di resistenze periferiche.
(Come regola il rene la pressione arteriosa? Abbiamo parlato della macula densa e della
presenza della renina che risente sia dei barocettori a livello dell’endotelio, sia dei
chemocettori a livello della macula densa).
9) Ricerca di soffi periombelicali nei pazienti ipertesi.
Esempio clinico: in caso di auscultazione di un soffio paraombelicale, in un paziente
iperteso, giovane (28-30 anni), di sesso femminile, a che cosa pensiamo? Stenosi dell’arteria
renale (del tratto medio dell’arteria renale) che dà appunto il soffio, legato alla fibrodisplasia
della tonaca media dell’arteria. Classica è la fibrodisplasia della donna giovane.
Invece in un soggetto di 60-70 anni che presenta un soffio paraombelicale, a che cosa
pensiamo? Presenza di ateromasia dell’ostio dell’arteria renale (quindi stenosi dell’arteria
renale a livello della diramazione dell’arteria renale dall’aorta): nell’angolo aortico-renale si
forma un placca che dà una stenosi che è auscultabile come soffio paraombelicale.
(N.B.: è scarna la semeiotica in nefrologia, ma basta ricercare i segni, che riusciamo a
renderla ricca! Molti di questi segni ci orientano nella diagnosi: presenza di edema e urine
schiumose = sindrome nefrosica; presenza di un soffio paraombelicale, pressione elevata =
escludiamo che ci sia una stenosi).
10) Manifestazioni cutanee: butterfly rash ci orientiamo verso una patologia autoimmune;
porpora, va ricordata la Schonlein-Henoch, una vasculite che si complica anche con danno
renale (classica è la presenza di porpora).
11) Infine va ricordato che: l’unica volta in cui il rene “si fa sentire” è in corso di colica renale.
Abbiamo detto che il rene non è innervato dal somatico ma è contenuto in un sacchetto, che
è la capsula renale, che invece è innervato dal somatico. (Il rene è innervato dal
neurovegetativo che gioca un ruolo fondamentale nelle risposte emodinamiche renali; la
capsula invece è dotata di terminazioni somatiche)
Cosa succede in corso di colica renale?
[Come già detto] succede che se dovesse esserci un ostacolo a valle (quindi nell’uretere), un
calcolo che dalla pelvi renale si impegna nell’uretere → occlusione acuta dell’uretere →
aumento della pressione a monte → dilatazione renale → stiramento della capsula renale in
atto → parte un dolore violentissimo (il dolore da colica renale è un dolore paragonabile al
parto).
Il dolore da colica renale si manifesta e si irradia in maniera tipica:
Il dolore viene riacutizzato dalla palpazione bimanuale del rene o dalla classica manovra del
Giordano: si percuote sulla zona lombare, faccia dorsale [della mano] verso l’alto (questa è la
posizione corretta). Durante la manovra del Giordano il paziente prova un dolore fortissimo, perché
gli riacutizzate violentemente il dolore in quanto stirate ulteriormente la capsula con la percussione.
Quindi si pone il lato dorsale [della mano] verso l’alto.
Dalle nostre parti, nei nostri PS sono frequenti le coliche renali.
Il dolore della colica renale: parte a livello lombare → scende verso il basso → si irradia
ulteriormente verso l’inguine fino a raggiungere il grande labbro nella donna, la zona scrotale
nell’uomo. I punti ureterali che possono essere da guida, e quindi se palpati riaccendono il dolore, si
trovano a livello di:
(1) punto ureterale ombelicale,
(2) punto ureterale superiore,
(3) punto ureterale medio.
Comunque sia il classico dolore da colica renale è di tipo lombare che si irradia in avanti a
raggiungere l’inguine.

Esami di laboratorio
Analizzeremo insieme il laboratorio di nefrologia, perché dal laboratorio potremo poi fare diagnosi.
Le fasi da analizzare sono:

1) Filtrazione glomerulare e studio dell’emodinamica renale


2) Processi tubulari (riassorbimento e secrezione)
3) Anomalie urinarie
4) Equilibrio acido-base
5) Equilibrio idrosalino

1. Filtrazione glomerulare e studio dell’emodinamica renale

studio del filtrato glomerulare (GFR)


studio del flusso plasmatico renale (RPF)
studio della frazione di filtrazione (FF)
studio delle resistenze vascolari renali (RVR)

Abbiamo lo studio del filtrato glomerulare (GFR, Glomerular Filtration Rate o VFG, Volume [in
realtà Velocità, ndr] di Filtrazione Glomerulare): ricordare la matassa glomerulare, con la sua
membrana filtrante fatta di endotelio, membrana basale e octopus (il podocita, che ha delle
estroflessioni che aderiscono sulla membrana basale formando lo “slit diaphragm” la cosiddetta
membrana di filtrazione). Grazie alla membrana di filtrazione abbiamo lo sviluppo del Volume di
Filtrazione Glomerulare o GFR.
In condizioni di normalità, il rene è un grande lavoratore: qual è la clearance della creatinina ovvero
la VFG, quali sono i valori di normalità del Volume di Filtrazione Glomerulare?
Oscillano tra 80 e 120 ml/min a seconda se siamo di fronte ad un soggetto di sesso maschile o
femminile e dipende molto anche dalle masse muscolari (come sarà spiegato in seguito).
Come lo calcolo?

U = concentrazione urinaria della sostanza in oggetto di studio,


V = volume nell’unità di tempo,
P = concentrazione plasmatica della sostanza che si sta dosando, nella fattispecie leggasi:
creatininemia (sostanza endogena) o inulina (che come vedremo è esogena e ci permette di
calcolare esattamente il VFG).

Applicando questa formula si arriva al numero 80-120 ml/min che possiamo approssimare a
100ml/min. Un soggetto normale in un giorno produce 144 litri di preurina, (il filtrato glomerulare
non è altro che la preurina), la quale andrà incontro a meccanismi di secrezione e di riassorbimento
a livello tubulare (per cui il tubulo non è uno spettatore passivo ma è uno spettatore attivo perché, a
seconda che il soggetto si trovi in un ambiente caldo o in un ambiente freddo, andrà ad eliminare
una quantità di urine compatibili con lo stato della temperatura).
Iniziamo dunque con lo studio del filtrato glomerulare.

GFR
Quali sono i metodi che ci permettono di valutare il GFR:
- 1 - Clearance dell’inulina misurata
- 2 - Clearance della creatinina misurata

Necessito sia del volume urinario, sia di un prelievo di sangue per poter calcolare sia la clearance
dell’inulina sia la Clearance della creatinina; la formula è identica sia per l’inulina che per la
creatinina: U x V / P.
Cosa cambia? La creatinina è una sostanza endogena, l’inulina è una sostanza che dobbiamo
iniettare, per cui dobbiamo darle il tempo di stabilizzarsi a livello ematico, per poi poter applicare la
formula.
La clearance dell’inulina e della creatinina sono “ misurate”.
“Misurate” significa che abbiamo la necessità di raccogliere le urine delle 24h e la necessità di
eseguire un prelievo ematico. Come si raccolgono le urine delle 24h?
Indicazioni da dare al paziente: “domani mattina quando lei si sveglia va in bagno, urina
normalmente, guarda l’orologio e da quel momento in poi, segnando l’ora, dalla seconda minzione
in poi tutte le urine devono essere raccolte in un contenitore pulito, fino alla prima minzione del
giorno successivo”, che deve coincidere con l’ora del risveglio del giorno precedente, altrimenti noi
corriamo il rischio di non raccogliere le 24h ma di raccogliere molto di più o molto di meno, a
seconda di quando noi andiamo ad urinare.
In modo particolare, molti pazienti sbagliano la prima raccolta, cioè raccolgono le urine del
risveglio del primo giorno e le urine del risveglio del secondo giorno. Se dovessero fare questo, la
clearance non verrebbe calcolata sulle 24h, ma minimo sulle 32h, perché ci sono le 8h della notte
precedente.
Quindi è importante dare le giuste indicazioni al paziente sulla raccolta delle urine delle 24h
(altrimenti il calcolo della clearance misurata darebbe un risultato alterato!)

Molto più semplice è invece la


- 3 - clearance della creatinina calcolata
In questo caso basta considerare:
- l’età
- a volte, a seconda della formula che andremo ad utilizzare, il peso (nella Cockroft per esempio si
usa sia peso sia età del paziente);
- il valore della creatininemia sierica
Basta dunque applicare una formula che abbiamo sui calcolatori, in internet, ecc. per riuscire a
calcolare (N.B: questa volta non a misurare, quindi è più approssimativa) il valore della clearance
della creatinina.

Poi ci sono:
- 4 - metodiche scintigrafiche
La medicina nucleare ci viene incontro, ma i costi sono molto maggiori, per cui non si possono
applicare né a screening di popolazione né alla routine perché nella routine abbiamo bisogno di
metodologie molto più pratiche, più “abbordabili”.

- 5 - metodi indiretti
Dosaggio della creatininemia, dell’azotemia e della cistatina C.
Ma c’è un problema: il dosaggio della creatinina [creatininemia] non è altamente sensibile per una
patologia renale.
(Come vedremo in seguito) oggi è preferibile valutare il VFG e non la semplice creatinina, perché
noi perdiamo il 50% della nostra funzionalità renale (sotto forma di VFG) senza variazioni di
creatinina. La creatininemia cambia tardivamente, quindi non è un segno predittivo di evoluzione
del danno renale, come lo può essere invece la clearance della creatinina.

Come si misura la clearance dell’inulina? L’inulina è una sostanza esogena totalmente filtrata dal
glomerulo e non ha riassorbimento e secrezione tubulare, quindi è espressione fedele della
filtrazione glomerulare. Si somministra l’inulina a bolo iniziale; c’è una fase di mantenimento in
infusione continua perché dobbiamo stabilizzare le concentrazioni ematiche, quindi: equilibrio dei
livelli ematici; dosaggio nel plasma e nelle urine; applicazione della formula.
Grazie all’applicazione della formula, al dosaggio dell’inulina sierica e dell’inulina urinaria, noi
calcoliamo qual è il valore di clearance di quel soggetto.

Azotemia. Essenzialmente l’azotemia esprime le scorie azotate che provengono dal metabolismo
delle proteine esogene (qualsiasi proteina va incontro a catabolismo azotato). L’azotemia contiene
sia l’azoto ureico (l’urea) sia l’azoto non-ureico (rappresentato dagli aminoacidi, dall’acido urico,
dalla creatina e dalla creatinina).
L’azoto ureico, in inglese BUN, è pari a: azotemia / 2,14.
Ciò sta a significare che se io dovessi avere una azotemia di 50, l’equivalente del BUN sarà 50 /
2,14, perché abbiamo detto che l’azotemia è fatta non solo di azoto ureico (BUN) ma anche di azoto
non-ureico. Logicamente se vi viene dato il valore di BUN, e volete calcolare l’azotemia, dovrete
fare BUN x 2,14.
Attenzione: alcune volte quando arrivano i risultati bisogna guardare se è BUN o azotemia, perché
c’è una variazione di ben 2x, e quindi se un’azotemia di 40 è ancora normale, un BUN di 40 non è
normale perché se lo moltiplicate x 2,14 si ha un’azotemia di 83-84!

Importante dal punto di vista di diagnosi differenziale: i medici di famiglia sono stati abituati a
dosare l’azotemia, mai la creatininemia.
Dosare l’azotemia è importante perché alcune volte può essere un campanello d’allarme
specialmente nei soggetti anziani, che fanno uso di cumarolici, di warfarina (si tratta del Coumadin)
o che fanno uso di Cardioaspirina. Infatti se tali soggetti stanno avendo un sanguinamento
intestinale, la presenza di una clearance della creatinina normale e di una creatinina nella norma, ma
un’azotemia alta (di 80, di 100) dev’essere un campanello d’allarme che può dire che probabilmente
questo paziente sta avendo un sanguinamento intestinale: in caso di sanguinamento l’azotemia tende
ad aumentare.
Quindi, non sempre l’azotemia aumentata è uguale a patologia renale (importante osservazione per
fare diagnostica differenziale).
L’azotemia aumenta anche in corso di terapie con corticosteroidi.
Da non dimenticare sono gli abusi alimentari: anche in corso di abuso alimentare ci può essere un
aumento dell’azotemia.
Infine vanno ricordati gli stati di disidratazione: in tal caso possiamo osservare un incremento
dell’azotemia.
Quindi l’azotemia è essenzialmente una scoria azotata.
Il rene, avendo funzioni emuntorie, elimina le scorie azotate e il carico acido (perché quando
metabolizziamo le proteine produciamo molti acidi).
Un’altra cosa importante: mentre l’azotemia la dosiamo a livello ematico, l’azoto può essere anche
dosato a livello urinario. A cosa serve l’azoturia?
In nefrologia, ma anche in dietologia, l’azoturia può essere utile per valutare la compliance del
paziente all’alimentazione prescritta: supponiamo di prescrivere una dieta da 1g/Kg/die di proteine
ad un soggetto di 70kg, quindi 70g di proteine al giorno, che è quello che dovremmo mangiare (anzi
la FAO dice che noi dovremmo stare fra 0,8 e 0,9 per stare in buona salute e possibilmente
mangiare più frutta, verdura, leguminose piuttosto che carni rosse; purtroppo noi questo non lo
facciamo, perché abusiamo degli insaccati - poi vedrete quanto è importante il concetto
dell’alimentazione-).
Quindi se io dovessi valutare la compliance di questo paziente, cioè se dovessi controllare se questo
paziente abbia mangiato veramente 70g di proteine al giorno, come potrei farlo? Un soggetto che
abbia veramente introdotto 70g di proteine al giorno dovrebbe presentare una azoturia pari a 70
diviso 3 = 23,33. Cioè l’azoturia moltiplicata per 3 vi fa capire quanti grammi di proteine quel
paziente ha introdotto nella sua alimentazione giornaliera.
Per cui se voi trovate un’azoturia di 40, significa che quel paziente non ha introdotto 70g di
proteine, ma ne ha introdotte ben 120, e se quel soggetto pesa 70kg, è ad una dieta ad 1,6.
Vi ricordo i culturisti: i culturisti stanno a diete che superano i 2-3g/Kg/die perché devono
sviluppare massa.
Esempio clinico: un culturista che è arrivato all’attenzione del nefrologo con una microalbuminuria
che stava diventando quasi macroalbuminuria. C’è infatti uno sforzo enorme in particolare
sull’endotelio, perché il carico proteico può dare disfunzione endoteliale.

Quando oggi bisogna fare uno screening di popolazione, si tende a privilegiare la clearance della
creatinina e non la creatinina sierica.
Se io oggi dovessi fare uno screening di popolazione, quali sono i test che dovrei applicare alla
popolazione?
- Clearance della creatinina, perché la cl. della creatinina mi dà anche il valore della creatinina
sierica;
- Esame delle urine standard;
- Studio della microalbuminuria, in modo particolare negli ipertesi e nei diabetici. È
importante ricordare che un esame delle urine standard non permette di detectare la
microalbuminuria. Per detectare la microalbuminuria bisogna richiederla specificatamente,
perché ci sono degli stick specifici che si chiamano Albustick o si dosa in nefelometria. Per
cui quando un paziente ha clearance normale, esame delle urine normale, non si può dire
subito che il soggetto è normale! Probabilmente quel paziente è microalbuminurico e
bisogna fare attenzione perché il paziente microalbuminurico è in fase di nefropatia
incipiente.
- Dopo di che, se voglio completare lo screening (ma non lo posso fare di popolazione) potrò
far fare l’ecografia renale, che dà informazioni sulla morfologia renale per detectare quelle
forme di patologie congenite fra le quali ad esempio quella del rene policistico.

La creatinina è considerata una scoria del catabolismo proteico che deriva dal metabolismo
muscolare. Pertanto, un soggetto muscoloso (ad esempio un culturista), paragonato ad un soggetto
esile, ovviamente non potrà mai avere la stessa creatinina di questo soggetto. Cioè questo soggetto
[il culturista] sicuramente viaggia a creatinina di 1,3-1,4 mg/dL, che per la sua massa muscolare è
normale, non è patologica; il soggetto molto magro e con pochissima massa muscolare [esempio
fatto: Rita Levi Montalcini!] essenzialmente avrà una creatinina 0,4-0,6 mg/dL. Quindi la creatinina
non è un vero segno di funzionalità renale.
Invece esplicativa è la clearance della creatinina.
Da notare la freccia in basso nel grafico. Cosa dice?
La freccia indica che i valori di creatinina
(normalmente i valori normali di creatinina
oscillano in un range fra 0,8-1,2mg/dL) si
muovono quando noi abbiamo già perso il 50%
della funzionalità renale, pertanto è più giusto e
più logico dosare - sia in maniera misurata che in
maniera calcolata - la clearance della creatinina,
che come si può notare ha un andamento
decisamente più predittivo di quello della
creatininemia. Altrimenti ci si potrebbe ritrovare
un paziente già in stadio IIIb (poi vedremo quali
sono gli stadi dell’insufficienza renale) senza
essersene accorti.
Esempio clinico: il paziente riferisce di aver
dosato la creatinina un anno prima e di averla
trovata normale. Probabilmente se aveste dosato
un anno fa anche la clearance della creatinina,
avreste realizzato che quel paziente aveva già in
quel momento 60 di filtrato.

[Il prof dice di imparare i valori di normalità! La ipopotasemia e in particolare la iperpotassemia,


sono una emergenza nefrologica! Quindi è fondamentale conoscere i valori di normalità].

Mentre per l’inulina, che è una sostanza che è totalmente filtrata a livello glomerulare ma non è né
riassorbita né secreta a livello tubulare, non abbiamo problemi dal punto di vista della sensibilità,
per la creatinina bisogna fare attenzione perchè in alcune situazioni può dare dei valori di
sovrastima o di sottostima. Perché? Perché in condizioni fisiologiche la clearance della creatinina
misura con relativa precisione il GFR: la sovrastima causata dalla creatinina secreta (infatti un 30%
è secreta anche a livello tubulare) è bilanciata dalla sottostima causata dai cromogeni circolanti dei
reattivi che noi utilizziamo per dosarla (reattivo di Jeffé), per cui se siamo di fronte ad un soggetto
che ha 60-90 non abbiamo dei grandi problemi.
In condizioni, però, di insufficienza renale cronica, dal momento che abbiamo una alterazione
nell’ambito della funzione tubulare, c’è una aumentata quota secreta di creatinina. Per cui abbiamo
una sovrastima. Cioè se la clearance “reale” è 20, in corso di insufficienza renale cronica la
clearance della creatinina sarà dosata a 25-28. Per cui quel 25-28 è molto più basso perché
sovrastimato. Purtroppo i test non sono sensibili al 100%, perdiamo in sensibilità e specificità.
Tant’è vero che oggi abbiamo introdotto alcune variabili anche sulle clearance calcolate. Comunque
sia l’affidabilità massima ce l’avrete con l’inulina, cioè se volessimo sapere con precisione quant’è
la clearance di quel soggetto dovremmo fare l’inulina: ovviamente ciò non è proponibile, tranne che
negli studi sperimentali.

Vi è un problema anche nel considerare la clearance misurata. La clearance misurata ha un


drawback: è quello di raccogliere le urine nelle 24h. Il paziente anziano puntualmente sbaglia.
Infatti adesso si sta cercando di introdurre il concetto della “spot urinaria” in clinica, perché
specialmente quando i pazienti vengono ricoverati, di notte il più delle volte sbagliano il boccione
in cui urinare!
Allora, nei casi in cui si ha la necessità di sapere il valore della clearance, i matematici hanno
sviluppato delle formule. Fra tutte citiamo la formula di Cockroft e Gault.

[E’ la stessa formula già scritta]


Partendo dalla misurazione della creatinina sierica (non avete bisogno di raccogliere le urine delle
24h), se conoscete l’età del soggetto e il peso corporeo, applicando questa formula e correggendo
per il sesso, siete in grado di avere la clearance della creatinina calcolata.

Si è visto che purtroppo questa formula non va bene per le persone obese, per cui nel tempo si è
sviluppata una seconda formula che si chiama MDRD.
Della MDRD ci sono due formule: MDRD4 e MDRD6. Qual è la differenza fra la 4 e la 6? Dipende
dal calibratore che viene utilizzato: nell’MDRD4 si usa un calibratore “186”, oggi invece
utilizziamo un nuovo calibratore che si chiama IMDS. In questo policlinico non è ancora presente
l’IMDS, ma l’IMDS è molto più sensibile del 186. Avremmo bisogno dell’IMDS, cioè di un
calibratore più serio, che è un calibratore che viene dosato in HPLC e quindi dà un valore più vicino
alla realtà. Ci serve per poi calcolare le ACR e le PCR: che sono ACR e PCR? Sono dei rapporti
fra albumina e creatinina urinaria, che sono importanti per farvi capire se quel paziente è normo-,
micro- o è macro-albuminurico.

Se applichiamo lo standard dell’IMDS, la vera formula che troviamo è la EPI-CKD (CKD =


Chronic Kidney Disease)

La formula non è da ricordare ma bisogna capire il principio su cui è basata: è basata su un


calibratore serio, un calibratore sensibile e permette di calcolare la clearance della creatinina [questo
quel che bisogna sapere . La formula da applicare in futuro è la EPI-CKD, che deriva dalla
MDRD.
Perché usiamo questa? Perché permette di correggere per altezza, per peso, per razza. Perciò è
molto più affidabile e le sovrastime sono anche più ridotte sebbene è sempre calcolata e non
misurata. L’eccellenza, ancora oggi, nel dosaggio delle clearance ce l’ha l’inulina. Tuttavia solo
facendo un prelievo di sangue e applicando una formula posso avere una clearance della creatinina
vicina alla realtà.

Riprendiamo il concetto dell’ACR e della PCR.


ACR = Albumin/Creatinine Ratio
PCR = Protein/Creatinine Ratio.
ACR ci permette di fare un rapporto tra i valori di Albumina e Creatinina urinarie. A seconda dei
valori di questo rapporto, saremo in grado di dire se quel paziente sta eliminando più albumina o
meno albumina. A cosa serve? Una cosa è dire che il paziente è normoalbuminurico, una cosa è dire
che il paziente è microalbuminurico o macroalbuminurico.
Un paziente microalbuminurico è un paziente che presenta un danno renale o un danno endoteliale
sistemico, perché s’è visto che la microalbuminuria è segno di disfunzione endoteliale, quindi alle
volte si accompagna, precede di circa 3 anni l’infarto cardiaco e molte volte è segno anche di
impotenza sessuale. Tant’è vero che l’impotenza sessuale non va trascurata, perché è segno di
danno endoteliale, di disfunzione endoteliale, e va di pari passo con la presenza di
microalbuminuria. La microalbuminuria è frequente nel diabetico, frequente nell’iperteso, ma ci
sono anche altri soggetti nella popolazione generale che possono presentare microalbuminuria. Un
paziente con microalbuminuria va sempre indagato, perché va fatto lo screening per il rischio
cardiovascolare.

Ecco perché è importante dosare l’ACR! Perché quella creatinina urinaria che entra nella formula
dell’ACR dev’essere calcolata con una formula che debba essere IMDS, cioè ha bisogno del
calibratore IMDS, perché se non c’è il calibratore IMDS può dare dei falsi.
Una piccola differenza, in mancanza di specificità del test, può creare problemi.

D: qual è la differenza fra ACR e PCR? Cioè se nella ACR la microalbuminuria segnala un danno
endoteliale, nella PCR che danno c’ è?
R: questo nessuno lo sa ancora. Però per il nefrologo è fondamentale sapere se c’è solo albumina o
se ci sono proteine diverse dall’albumina nelle urine perchè a seconda delle glomerulonefriti
potremo avere proteinurie selettive e proteinurie non selettive. Nelle proteinurie selettive abbiamo
solo albumina, mentre nelle proteinurie non selettive oltre all’albumina abbiamo anche proteine ad
alto Peso Molecolare. In quel caso dosare anche la PCR è più importante per noi, perché siamo nel
campo del macro.
Oggi il marker di disfunzione endoteliale è dato dall’albumina, per questo motivo dosiamo
l’albumina. Però si stanno facendo tanti altri studi perché si è visto che in alcuni soggetti, pur
essendo presente la microalbuminuria, il danno non evolve e quel soggetto non va incontro ad
infarto cardiaco del miocardio; per cui si stanno studiando altri biomarcatori.
In questo momento però basta sapere che il marcatore di danno da disfunzione endoteliale è la
microalbuminuria, per cui focalizzate la vostra attenzione su ACR.

Dunque: abbiamo visto la clearance, cioè il VFG, e abbiamo visto come si studia sia in maniera
misurata sia in maniera calcolata.
Vediamo come si studia invece il Flusso Plasmatico Renale

FPR
Abbiamo visto che la clearance va da 80 a 120. La Portata Renale Plasmatica [Flusso Plasmatico
Renale] è circa 600ml/min. Come facciamo a valutare l’RPF? Si applica la stessa formula. Abbiamo
bisogno di utilizzare, per calcolare il Flusso Plasmatico Renale, sostanze che non vengono solo
filtrate a livello glomerulare, ma che vengono anche secrete a livello tubulare, e tra queste abbiamo
il PAI, l’acido paramminoippurico, sostanza esogena che viene totalmente depurata dal rene in un
unico passaggio. E allora siccome è depurata dal rene in un unico passaggio, può dare una stima
(N.B. è sempre una stima) dell’RPF.
Anche in questo caso come per l’inulina, deve essere iniettata in bolo iniziale, deve essere
stabilizzata in infusione ematica, e deve essere quindi raggiunto l’equilibrio ematico per poter
essere dosata.
Dunque è una metodica abbastanza complessa, non la si può usare in routine, ma si utilizza in studi
sperimentali (laddove dobbiamo testare un farmaco, laddove dobbiamo verificare la vera
progressione del danno a due anni, a tre anni).

Che cos’è la Frazione di Filtrazione (FF)?

FF
È data dal rapporto GFR/RPF. Quindi se ho un GFR di 120 e ho 600 di RPF, dividendo avrò 0,2:
20%
Il GFR è il 20% del RPF, quindi il 20% del RPF viene filtrato nell’unità di tempo a livello renale.

RVR
Resistenze Vascolari Renali. Come calcoliamo le RVR?

Questa è la formula di Gomez, che può essere così semplificata:

Cioè le RVR non sono altro che il rapporto tra Pressione Arteriosa Media fratto il Flusso Ematico
Renale moltiplicato 80.000.

2. Processi tubulari (riassorbimento/secrezione)

Elettroliti urinari.
Per quanto riguarda gli elettroliti urinari, la loro aumentata escrezione può essere sinonimo di
patologia.
Abbiamo:
- Na+ urinario,
- K+ urinario,
- Ca2+ urinario,
- Fosoro urinario,
- Mg2+ urinario.

Esempio: perché dosiamo Na+ e K+?


Normalmente il rapporto Na+ :K+ a livello urinario è di 2:1.
In corso di danno tubulare c’è un’inversione del rapporto, non sarà più di 2:1 ma sarà di 1:1 o
addirittura di 1:2, cioè sarà eliminato più K+.

2) Altre sostanze urinarie:


- Glucosio urinario, che può essere sinonimo di diabete mellito ma può essere anche sinonimo di
diabete renale, perché alcuni soggetti hanno il Tmax più basso. Il Tmax è la soglia di
riassorbimento del glucosio. Normalmente è 180, e normalmente quando siamo nella fase di
fasting, cioè quando noi siamo nella fase di iperglicemia postprandiale (tutti noi abbiamo il
picco glicemico quando mangiamo), normalmente non eliminiamo glucosio con le urine
perché la nostra soglia di Tmax è di 180. In alcuni soggetti questa Tmax è più bassa, quindi
la presenza di glucosio in questi soggetti non è sinonimo di diabete mellito tipo II o tipo I,
ma è sinonimo di diabete renale, che ha un significato patologico totalmente diverso dalla
glicosuria del diabetico.

- Acido urico;
- amminoacidi urinari: sono importantissimi in alcune patologie congenite e in modo
particolare le cosiddette acidosi tubulari - fra tutte vi ricordo la Sindrome di Fanconi.

Fondamentale è il concetto di frazione di escrezione perché ci permette di sapere se c’è o non c’è
una patologia tubulare.
La frazione di escrezione di una sostanza esprime quanta parte (in %) di quella sostanza filtrata
viene effettivamente escreta con le urine. Possiamo dire che esprime, al netto, i processi di
riassorbimento/secrezione tubulare di quella sostanza.
Nella pratica clinica nefrologica non vengono usate tutte le frazioni di escrezione per tutti gli ioni:
quella più frequentemente utilizzata è quella del Na+ , un elettrolita i cui processi tubulari sono
soggetti a fini meccanismi regolatori.
Il 60% del Na+ filtrato è riassorbito a livello del tubulo prossimale, il 25% a livello dell’ansa di
Henle e parte del tubulo contorto distale, in più abbiamo un 5% che viene regolato a livello della
parte terminale del tubulo distale dall’aldosterone e poi un altro 5% che è regolato invece come
acqua libera dalla vasopressina e dal sistema delle acquaporine a livello del dotto collettore.
Quindi la frazione di escrezione del Na+ è quella più importante perché il Na+ va incontro a tutti
questi processi di riassorbimento (tranne che nel tubulo collettore perché qui vi è un riassorbimento
di acqua libera). L’escrezione del Na+ la calcoliamo con questa è la formula:

Applicando questa formula possiamo conoscere la frazione di escrezione del Na+ in quel
determinato momento in cui la si va a dosare.

per quanto riguarda altri segni di danno tubulare, ricordiamo:


- Incapacità a concentrare le urine, siamo di fronte probabilmente ad un diabete insipido
nefrogeno, in modo particolare questo danno ce l’abbiamo nella parte del riassorbimento
dell’acqua libera.
- Incapacità ad acidificare le urine, la Sindrome di Fanconi è una classica acidosi tubulare
(vedremo il meccanismo dell’anidrasi carbonica).
- Anomalie urinarie sotto forma di leucocituria, proteinuria, microematuria. In modo
particolare la proteinuria e la microematuria sono segni più di danno glomerulare che
tubulare, però in alcuni casi ci possono essere le proteinurie tubulari. La leucocituria è legata
alle forme tubulointerstiziali, in corso di pilonefrite (una classica leucocituria da pilonefrite).
- Contrazione del filtrato glomerulare, nell’ambito della necrosi tubulare, perché viene meno
il fenomeno del feedback tubulo-glomerulare, perché saltano i meccanismi di compenso in
quanto abbiamo avuto una necrosi tubulare.

3. Anomalie urinarie
Come studiamo le anomalie urinarie, il laboratorio come ci viene incontro? Esame delle urine.
Attualmente nelle scuole di specializzazione non si studia il sedimento urinario perché è stato
appannaggio del laboratorista. In passato invece il medico di famiglia faceva diagnosi di diabete
mellito semplicemente assaggiando le urine: erano dolciastre!
Se uno avesse la possibilità di studiare bene il sedimento urinario, avrebbe tante informazioni e
molte patologie potrebbero essere diagnosticate solo guardando il sedimento urinario! Infatti ci sono
due componenti: la componente liquida e la componente sedimentosa. La componente sedimentosa
si ottiene mediante una centrifugazione, però serve anche il surnatante, perché il surnatante può dare
altre informazioni.
Sul surnatante si può fare il cosiddetto esame chimico-fisico delle urine, e che cosa ci permette di
vedere l’esame chimico-fisico?

Essenzialmente:
- il peso specifico (e quindi l’incapacità del rene di concentrare e diluire le urine);
- il pH (un pH basico il più delle volte è appannaggio di un’infezione delle vie urinarie da
protei, un pH molto acido può essere appannaggio di una forma tubercolare perché il bacillo
di Koch è un bacillo BAR - Bacillo Acido-Alcol Resistente, quindi sta bene in ambiente
acido);
- sangue;
- il colore delle urine (se le urine sono torbide siamo in presenza di infezione);
- presenza di proteine nelle urine;
- la presenza di leucociti (la vediamo nel sedimento, sinonimo di infezione delle vie urinarie,
sinonimo di infezione da BK, sinonimo di interstiziopatie, sinonimo di patologia immuno-
allergica da farmaci - le forme tubulo-interstiziali da farmaci si accompagnano a
eosinofiluria);
- in corso da LES, un flares da LES, una glomerulonefrite lupica che si riaccende ha un
sedimento urinario ricchissimo di leucociti, ma non solo di granulociti neutrofili, in modo
particolare di linfociti T - la presenza di linfociti T significa che è un sedimento attivo,
significa che nel rene è in atto un processo immunologico da “flares”, cioè da
riacutizzazioni;
- la presenza di nitriti, è segno di batteri ureasi-produttori
- il cilindro: la presenza di cilindri nelle urine, visibili solo ed esclusivamente col sedimento
urinario, è certamente segno di danno renale, e in modo particolare tubulare.il cilindro è
costituito da cellule, ma anche proteine, cioè è un misto di proteine e frammenti cellulari; i
cilindri possono essere di vario tipo, si formano nel tubulo, per cui non sono altro che la
forma interna del tubulo. Quindi proteine impilate, detriti cellulari impilati, globuli rossi
impilati, globuli bianchi impilati.
Quindi trovare un cilindro ematico è diverso dal trovare un cilindro cellulare o un
cilindro ialino-granuloso.

Il sedimento urinario è fondamentale in nefrologia. Nel sedimento possiamo studiare varie cose: gli
elementi cellulari, i cilindri, i cristalli. Dunque ci permette di ricavare moltissime informazioni!

Elementi cellulari: possiamo vedere se ci sono globuli rossi (microematuria), globuli bianchi,
cellule delle vie urinarie, batteri. Quattro informazioni solo guardando gli elementi cellulari!

Per quanto riguarda i cilindri, ci sono:


- cilindri ialini (cilindri proteici, nella sindrome nefrosica sono frequenti)
- cilindri granulosi (detriti cellulari)
- cilindri ialino-granulosi (misti, sono proteine e frammenti cellulari)
- cilindri eritrocitari (globuli rossi impilati; non ho bisogno di fare una conta di Addis quando ho il
cilindro ematico perchè certamente posso dire che è di provenienza renale e non di provenienza
bassa, perché è un cilindro!)
- cilindri leucocitari (in corso di pilonefriti o in corso di patologie tubulo-interstiziali)

Poi, i cristalli, guardate:


- cristalli a stella dell’acido urico
- cristalli a barra del fosfato di ammonio e di magnesio
- cristalli a croce di Malta dell’ossalato di calcio
- cristalli ottagonali della cistina
N.B.: basterebbe guardare i cristalli per fare diagnosi di calcolosi renale di vario tipo!

Qua [indicando i cristalli a barra, cfr slide] siamo di fronte ad una calcolosi da batteri ureasi-
produttori, perché il triplofosfato di ammonio si forma in corso di infezioni delle vie urinarie
ricorrenti, le cosiddette calcolosi a stampo.

Molte volte però i cilindri non riusciamo a contarli bene nel sedimento. Si applica un nuovo test di
laboratorio [la conta di Addis], anch’esso in disuso (perché è time-consuming, ovvero ci vuole
l’occhio e dunque il tempo dell’uomo!).
Tuttavia questo è un test che ci permette di capire se la microematuria è di tipo alto o di tipo basso,
perché la conta di Addis non è solo di tipo quantitativo (vi permette di contare il numero di globuli
bianchi, di globuli rossi, di cilindri), ma è anche di tipo qualitativo, perché vi permette di studiare la
morfologia della cellula. Per esempio un globulo rosso alterato significa che ha passato la
membrana filtrante, e ciò indica provenienza alta.

Quindi, quando nella conta di Addis abbiamo un numero di emazie dismorfiche superiore all’80%
significa che siamo di fronte ad una microematuria alta, di tipo glomerulare.
Come si fa la conta di Addis? E’ “l’esame delle tre ore”, cioè raccolta urinaria delle tre ore, che si
raccoglie in tre bicchieri: nel primo bicchiere si raccoglie l’inizio della minzione, nel secondo
bicchiere la minzione intermedia, nel terzo bicchiere la fine della minzione. La conta di Addis la si
fa sul secondo bicchiere. Si usa una camera che si chiama camera del Burker.
Grazie alla camera del Burker siamo in grado di contare il numero di emazie, il numero di leucociti
e il numero di cilindri. Inoltre poichè guardiamo i cilindri al microscopio, siamo anche in grado di
dire che tipo di cilindro è! Dunque la diagnostica viene decisamente agevolata!

Oltre ad essere di tipo quantitativo (conta di Addis semplice), abbiamo anche la conta di Addis a
contrasto di fase. Qual è la differenza? Che grazie al contrasto di fase che utilizziamo al
microscopio, siamo in grado di leggere il dismorfismo del globulo rosso. Se questo dismorfismo
supera l’80%, sarò di fronte ad ematuria glomerulare, se sarà inferiore al 20% sarò di fronte ad una
ematuria non-glomerulare; fra il 20% e l’80% rimane il dubbio: “da dove arriva?”.

PROTEINURIE
Abbiamo una classificazione di tipo quantitativo e una di tipo qualitativo delle proteinurie.
Dal punto di vista quantitativo la proteinuria può essere:
o Fisiologica: 0,09-0,15 g/24h
o Lieve: 0,15-1 g/24h
o Media: 1-3 g/24h
o Severa: 3-20 g/24h
La severa il più delle volte la consideriamo proteinuria nefrosica.
Dal punto di vista qualitativo la proteinuria può essere di tipo
o glomerulare
o tubulare
o mista (glomerulare e tubulare)

La glomerulare può essere selettiva o non selettiva.


Come identifichiamo una glomerulare selettiva da una non selettiva, o una tubulare, o una mista, o
una patologica?

Essenzialmente attraverso un’elettroforesi delle proteine urinarie.


L’elettroforesi è una metodica che è in grado di separare le proteine sulla base della loro carica
elettrica e del loro PM.
Se dovessi prendere del siero, essenzialmente avrei questo profilo qui:

 A livello urinario, in condizioni di proteinuria fisiologica (cioè quella proteinuria che arriva
fino a 0,15 g/24h) che cosa troveremmo all’elettroforesi urinaria? Solo una banda che
corrisponde alla banda dell’albumina. Cioè in condizioni normali eliminamo piccole
quantità di albumina (nel range della normoalbuminuria).
 Che cosa succede invece quando siamo di fronte ad una proteinuria glomerulare selettiva?
Guardando la banda dell’albumina possiamo notare che aumenta notevolmente, cioè
perdiamo nelle urine delle quantità maggiori di albumina e di altre proteine a basso PM.
 Per quanto riguarda invece la proteinuria glomerulare non selettiva [guardate sempre le
fasce bianche], perdiamo molte albumine ma al tempo stesso anche immunoglobuline, cioè
perdiamo proteine a basso PM e ad alto PM.
 Per quanto riguarda la proteinuria tubulare, non perdiamo albumine ma perdiamo proteine
quali la β2-microglobulina, che è una proteina di tipo tubulare.

Quindi, a seconda dell’elettroforesi urinaria, noi potremo parlare di proteinuria selettiva, non
selettiva, tubulare o addirittura mista, dove troviamo proteine sia di derivazione tubulare che
glomerulare.
Che cosa succede nella selettiva e nella non selettiva? E’ un problema di indice di selettività. Il
paragone fatto era stato quello dello “scolapasta”: il setaccio glomerulare è simile ad uno
scolapasta. A seconda dei fori dello “scolapasta” ci sarà una proteinuria selettiva e una proteinuria
non selettiva.
Nel caso della selettiva abbiamo un setaccio che ha allargato i fori, ma non sono dei fori molto
ampi, per cui fanno passare solo proteine a basso PM [l’albumina]. L’albumina ha un PM di circa
68000 Da.
Per quanto invece riguarda la proteinuria non selettiva, lo scolapasta allarga ulteriormente i fori,
perciò passano l’albumina e le immunoglobuline, quindi abbiamo una bassa selettività.

L’indice di selettività si calcola con questa formula:

( Presenza di IgG a livello urinario x Presenza di albumina a livello plasmatico ) / ( Presenza di IgG
a livello plasmatico x Presenza di albumina a livello urinario )

Se l’indice è:
< 0,10 elevata selettività
0,10 - 0,50 selettività intermedia
> 0,50 bassa selettività (uno scolapasta che perde tutto, passano sia albumina sia
immunoglobuline)

A livello invece tubulare, quali sono le proteine tubulari, sulle quali possiamo focalizzare la nostra
attenzione? Sono innanzi tutto proteine a basso PM che vengono liberamente filtrate dal glomerulo
renale, ma che non sono riassorbite dal tubulo danneggiato. In condizioni di fisiologia tutte queste
proteine vengono riassorbite, e quindi non le troviamo nelle urine, se invece dovesse esserci un
danno tubulare le ritroverei nelle urine.
La presenza di queste proteine nelle urine significa che è in atto un danno tubulare.
Quali sono le proteine sulle quali dobbiamo focalizzare maggiormente l’attenzione? La β2-
microglobulina, la NAG (N-Acetil-Glucosaminidasi) e la proteina di Tamm-Horsfall (o
uromodulina).
In modo particolare la Tamm-Horsfall è segno di danno di tubulo distale, perché viene prodotta a
livello di tubulo distale, a differenza della β2-microglobulina che è prodotta anche a livello del
prossimale.

Purtroppo questa differenza tra tubulare e glomerulare non sempre è applicabile, perché nel corso
dell’evoluzione del danno renale, una proteinuria glomerulare può complicarsi anche con una
proteinuria di tipo tubulare, pertanto sono frequenti le proteinurie miste nelle quali troviamo
albumina, immunoglobulina ma anche Tamm-Horsfall, β2-microglobulina, NAG (il NAG è un
enzima quindi parliamo anche di enzimuria)

Focalizziamo l’attenzione su tre capitoli importanti a livello renale:


I. peso specifico delle urine
II. osmolarità urinaria
III. clearance osmolare e clearance dell’acqua libera

Peso specifico.
Parliamo di:
- urine ipostenuriche quando il PS è < 1008
- urine isostenuriche quando il PS oscilla fra 1008 e 1012
- urine iperstenuriche quando il PS è > 1012

Ipostenuriche= urine diluite; isostenuriche= urine normali; iperstenuriche= urine concentrate.


E’ una funzione importante del rene! Quando siamo in grado, con l’introduzione di liquidi, di far
variare il PS delle urine, il nostro rene funziona bene. Dunque il peso specifico dà una informazione
indiretta sulla fase di concentrazione e di diluizione urinaria.

Osmolarità.
L’osmolarità è data dagli ioni, dice se il rene è in grado o no di regolare la secrezione e il
riassorbimento degli ioni.

Clearance dell’acqua libera.


È importante per studiare la porzione terminale del dotto collettore perché l’acqua libera è
regolata dal sistema delle acquaporine, le quali sono sotto il controllo dell’ipofisi attraverso
l’ormone vasopressina.

Quindi sono tutti test che permettono di studiare il potere di concentrazione delle urine.
Molte volte il peso specifico rimane stabile, intorno a 1010, nel range delle urine isostenuriche. E’
segno che il rene è incapace di diluire o concentrare le urine.
Classicamente lo vediamo nella poliuria terminle dell’insufficienza renale cronica, la cosiddetta
poliuria compensatoria.

Osmolarità del plasma e delle urine.

lume.
Con che cosa la misuriamo? Ci sono delle macchine particolari, si chiamano osmometri.
E’ fondamentale misurare l’osmolarità, come vedremo quando parleremo di gap anionico e di gap
osmolare, è importante specialmente nei disturbi della concentrazione, nel diabete insipido.
L’osmolarità plasmatica, che noi misuriamo con l’osmometro, in condizioni di normalità oscilla tra
270-295 mOsm/kgH2O.
A livello urinario invece l’osmolarità può andare da 50 a 1400 mOsm/kgH2O, a seconda se le urine
sono concentrate o meno concentrate.
Anche in questo caso abbiamo delle formule che ci permettono di calcolare l’osmolarità (in caso
non vi sia a disposizione l’osmometro). Basta applicare queste formule:

E’ una formula che prevede il dosaggio del Na+ , del Glucosio e dell’azoto ureico. Se noi
conosciamo questi tre valori, applicando le formule possiamo calcolare in automatico, senza
l’osmometro, l’osmolarità plasmatica e l’osmolarità urinaria.

Esempio fatto dal prof.:


qualche decennio fa in Italia c’è stata una truffa fatta sul vino. Il vino veniva allungato con il
metanolo e il glicole etilico, provocando la morte di un sacco di persone. Tale truffa è iniziata con il
primitivo, poi si è estesa, in modo particolare nel Veneto. Queste sono sostanze osmoticamente
attive che non rientrano in questa formula per cui è necessario l’osmometro per poterle dosare.
Grazie agli osmometri si è fatto diagnosi di acidosi metabolica ad alto gap osmolare, perché questi
soggetti avevano in circolo alte dosi di sostanze osmoticamente attive.
Quindi ecco perché è fondamentale conoscere questi concetti.

Clearance osmolare e clearance dell’acqua libera.


In condizioni di normalità la clearance osmolare oscilla tra 2-3ml/min. Come si calcola?

A che serve la clearance osmolare? Serve a calcolare la clearance dell’acqua libera, che permette di
studiare la parte finale della fase di concentrazione e diluizione, quindi studiare il collettore, in
modo particolare il midollare (vi ricordo che le acquaporine sono presenti sul collettore midollare e
sono regolate dalla vasopressina).

Come si calcola la clearance dell’acqua libera:

se il valore è
uguale a 0 avrò delle urine isotoniche
> 0 avrò urine ipotoniche perché prevale il volume urinario sulla clearance osmolare
< 0 avrò urine ipertoniche
Questo permette di capire se è ancora valido il meccanismo che porta all’acqua libera
Noi applichiamo raramente queste formule nella nostra pratica clinica.

Dove applicate quella formula? In caso di paziente con diabete insipido.


Se dovete differenziare un diabete insipido nefrogenico da un diabete insipido centrale, è
fondamentale conoscere queste formule!

Equilibrio acido-base

Partiamo dalla formula di Henderson Hasselbach, cosa ci dice?


Ci sono 2 elementi fondamentali che dobbiamo prendere in considerazione nell’ equilibrio Acido-
base ed essi sono: bicarbonati e pressione di CO2.
In alto ho messo il rene, in basso il polmone perchè il rene regola le basi, il polmone regola gli
acidi. In che senso? Le basi sono rappresentate dai bicarbonati ed il rene regola la concentrazione
dei bicarbonati.
Gli acidi invece sono rappresentati dalla pressione di CO2, come potete notare nel tampone
bicarbonato, (ricordate solo la formula del tampone bicarbonato) rappresentato da CO2 + H2O che
associandosi portano ad Acido Carbonico che a sua volta si dissocia in ione bicarbonato e ioni
idrogeno.
Un dato fondamentale è che per mantenere costante il pH ad ogni variazione dei bicarbonati deve
corrispondere una equivalente variazione della CO2 e viceversa.
Ora grazie a questo tampone bicarbonato siano in grado di mantenere in maniera costante il nostro
pH. Immaginiamo di mangiare una bistecca di fiorentina. Che fa? Carico proteico, le proteine
metabolizzate portano ad un carico acido. Che succede quando noi abbiamo un carico acido?
Immediatamente cerchiamo di tamponare con questo meccanismo. È classica la pennichella! Perché
abbiamo la pennichella secondo voi? Perchè aumentano le concentrazioni di CO2, tanto è vero che
la dobbiamo allontanare, in quanto gli H+ legano HCO3- e quindi dobbiamo cercare (dato che
consumiamo bicarbonati) di consumare anche CO2. In che modo? Iperventilando. Assistiamo
quindi ad un momento in cui la CO2 aumenta e dobbiamo iperventilare.
Tenendo presente questa formula, che ho semplificato, quando noi abbiamo un polmone che
funziona bene ed un rene che funziona bene siamo a posto. Quando succedono i guai? Quando uno
dei due organi salta. E se saltano entrambi? Il quadro si fa più complesso, anche i disturbi dell’eq.
Acido-base diventano più complessi. Ricordate che le basi vengono regolate dal rene mentre gli
acidi vengono regolati dal polmone. Innanzi tutto il tubulo è la parte del rene che regola l’eq.
Acido-base. Quali sono le porzioni del tubulo che regolano l’eq. acido-base? Il prossimale. Il
prossimale perchè qui abbiamo un grande riassorbimento di bicarbonati.
Ripetiamo, nel momento in cui io devo mantenere costanti gli acidi e le basi, il polmone ed il rene
che cosa devono fare? Il polmone, a fronte di una riduzione di bicarbonati, deve iperventilare e
quindi allontanare la CO2. A fronte invece di un aumento dei bicarbonati il polmone deve
ipoventilare, perchè deve aumentare la concentrazione di CO2, dato che abbiamo detto che al
variare di uno deve variare anche l'altro.
Per quanto riguarda invece la regolazione renale abbiamo detto che il tubulo gioca un ruolo
fondamentale: parte prossimale sui bicarbonati, parte distale e collettore sugli acidi.
Il rene a differenza del polmone deve regolare la concentrazione dei bicarbonati. Come lo fa?
Eliminando bicarbonati o spostando bicarbonati, oppure trattenendo gli H+ o riducendo gli H+.
Quali sono le porzioni del tubulo che regolano l’escrezione degli H+? Il tubulo distale regola questa
acidità, agendo sulla cosiddetta acidità titolabile rappresentata dai solfati e dai fosfati (torneremo
sui fosfati).
Abbiamo poi gli ioni ammonio regolati a livello del tubulo collettore. Guarda caso tutti questi
meccanismi, sia a livello prossimale, sia a livello del tubulo distale che del collettore vengono
modulati da un unico enzima che si chiama anidrasi carbonica.
Come vedrete, a seconda del livello tubulare l’anidrasi carbonica può modulare i bicarbonati, i
fosfati, solfati o gli ioni ammonio.
Alla fine arriveremo al nomogramma, ma per adesso la cosa importante è leggere e capire un
emogas per poter dire: questo paziente ha una acidosi metabolica compensata o scompensata.

Cosa leggiamo nell’emogas? Un emogas è un test ematico arterioso.


I punti di repere sono: arteria radiale o brachiale (femorale e carotidea nei pazienti in cui i primi due
non siano fruibili). Grazie all’ emogas noi siamo in grado di diagnosticare i disturbi dell’eq. Acido-
base: quindi valuto il pH.
Oggi gli emogas-analizzatori ci danno anche altri valori quale può essere il Cloro, che ci serve - poi
vedremo - per il gap anionico. Le siringhe devono essere “eparinate” e devono essere sottovuoto
altrimenti correte il rischio di fare un emogas falso positivo o falso negativo.
Rinfreschiamo la nostra mente su quella che è la fisiologia tubulare.
A livello del tubulo prossimale noi abbiamo il cosiddetto riassorbimento accoppiato dei bicarbonati
con il sodio. Perché è accoppiato a quello del sodio? Vediamo dall’immagine: per poter riassorbire
bicarbonati cosa devo fare?
Devo innanzitutto scambiare sodio con H+ . L’ H+ deve legare gli HCO3-: grazie alla presenza
dell’ anidrasi carbonica, l’acido carbonico si scinde in H2O + CO2 passa nella cellula
meccanismo inverso con formazione degli ioni bicarbonato questi passano nel “terzo spazio”, il
fluido peritubulare.
Riassumendo, il riassorbimento di bicarbonato a livello del tubulo prossimale è accoppiato al sodio
ed è mediato dalla anidrasi carbonica.

Che cosa succede invece a livello del tubulo distale e del collettore?
Vi ho già detto che le malattie renali croniche si associano ad un più alto rischio cardiovascolare: un
soggetto di 30 anni in dialisi ha un rischio cardiovascolare 100 volte superiore ad un soggetto della
stessa età apparentemente sano.
Abbiamo innanzi tutto lo stress endoteliale ma ci sono anche altri meccanismi che portano al danno
vascolare. Nell’ambito del danno vascolare si parla molto della sua relazione con le calcificazioni
ectopiche: in questo ambito probabilmente il tubulo gioca un ruolo fondamentale perché nel
momento in cui esso non fosse più in grado di eliminare l’acidità titolabile sottoforma di fosfati che
cosa succederebbe? Se io non sono in grado di eliminare o riassorbirli affinché il fosforo abbia la
cosiddetta “curva a campana” (nella fisiologia il troppo guasta ed il poco non aiuta), non potrò
mantenere i valori costanti e nel range della normalità.
In corso di insufficienza renale cronica il tubulo distale non è più in grado di regolare la “bilancia
del fosforo” e cosa succede? Se io non elimino fosforo vado incontro a iperfosforemia e
l’iperfosforemia dà un grande “schiaffo” alla paratiroide e la paratiroide comincia a produrre
paratormone. La paratiroide è il sensore del fosforo, lo riconosce e dice: è arrivato il momento di
eliminarlo. Però, secernendo paratormone, che è fosfaturico, trova un rene che non risponde ed il
paratormone “si va a mangiare l’osso” e mette in circolo altro fosforo! È come il cane che si morde
la coda.
Se io altero la bilancia del calcio-fosforo che in condizioni di normalità è 2:1, (per 2 molecole di
calcio ho una molecola di fosforo), squilibrando questo rapporto rendo il calcio-fosforo insolubile e
piuttosto che accumularsi nell’osso (calcio-fosforo) va ad accumularsi altrove. Dove finisce?
Finisce nei vasi. Abbiamo le calcificazioni ectopiche: un motivo in più per spiegare l’aumento del
rischio cardiovascolare nel paziente nefropatico.
Capite perchè il rene è importante nella patologia del danno cardiovascolare? Da questo
meccanismo parte il “treno” dell’iperfosforemia e quindi dell’iperparatiroidismo secondario che in
alcuni casi, quando la paratiroide si svincola, può diventare iperparatiroidismo terziario.

L’acidità titolabile è quindi importantissima nel’eq. Acido-base ma in modo particolare gioca un


ruolo fondamentale anche nel rischio cardiovascolare.
Ultimo meccanismo di controllo acido-base che il rene mette in atto è a livello del tubulo collettore
midollare. Vi ricordate che fa a questo livello il rene? Abbiamo dei meccanismi di controcorrente
che giocano nella midollare. Qui c’è anche il riassorbimento dell’acqua libera che viene mediato
dall’ urea quindi noi abbiamo grandi quantità di ioni ammonio a questo livello.
Da chi viene regolato lo ione ammonio? Sempre dallo stesso meccanismo! Anidrasi carbonica, cioè
la “primadonna” dell’eq. Acido-base a livello del tubulo. Immaginate il tuning renale, ovvero la
sincronizzazione, la cenestesi è un gioco di sincronizzazioni, di equilibri. Questa è la stessa cosa.
Se imparate questo, lo potete applicare a qualsiasi meccanismo fisiopatologico, se voi capite quello
che entra, quello che esce e che cosa lo porta all’equilibrio, vi spiegate tutte le patologie.

DOMANDA - “Prof. Mi può chiarire l’iperparatiroidismo terziario?”


RISPOSTA - Ci torneremo con l’osteodistrofia uremica, che oggi si chiama BMD (Bone Mineral
Disease) (In realtà BMD è l’acronimo di bone mineral density, ndr), sono disordini che
colpiscono l’osso e l’equilibrio minerale in generale, legati al paratormone.
Le paratiroidi sono quattro, situate dietro la ghiandola tiroide. Producono il paratormone e la
calcitonina. Perché in corso di insufficienza renale cronica si sviluppa un iperparatiroidismo
secondario? Perché il fosforo (quindi l’iperfosforemia) dà un grande schiaffo a questa paratiroide
e dice: “Ti vuoi svegliare? Ho troppo fosforo in circolo, lo vuoi eliminare col rene?”
Questa si mette in azione, produce il paratormone che va a livello del tubulo e dice: “Caro
tubulo, ti vuoi svegliare?” e quello dice: “Io non funziono”, la paratiroide si incazza di nuovo e
dice al paratormone: “Oh ma ti vuoi muovere?” Altro paratormone, la cellula che fa? E dagli
oggi e dagli domani va, incontro a quel fenomeno di iperplasia che diventa in alcuni casi
iperplasia nodulare o adenoma paratiroideo che si svincola dagli schiaffi che arrivano dal
fosforo, cioè non risponde più in quei momenti ai livelli di fosforo e produce paratormone pur
non essendo stimolata perchè dice: “Mio caro fosforo, io mi sono stancata di prendere schiaffi da
te a questo punto mi metto in una posizione e produco sempre”.
Si chiama iperparatiroidismo terziario.

Una volta capito che abbiamo il tampone bicarbonato e siamo bravi a tamponare il carico di acidi,
dobbiamo capire quello che succede in corso di patologia. La presenza di una malattia renale o la
presenza di una patologia polmonare può portare a delle alterazione dell’eq. Acido-base. In
patologia questi disordini dell’eq. Acido-base come si chiamano? Si chiamano alcalosi e acidosi.
Come possono essere le alcalosi e le acidosi? Possono essere di tipo metabolico o di tipo
respiratorio. Il pH di un soggetto normale è 7.4 oscillando in realtà tra 7.38 e 7.42 e fate
attenzione, bisogna mantenere i valori di pH in questo range. Perchè?
Secondo voi un 7.5 o un 7.2 o un 7 di pH sono valori normali?. No! È come dire ho 4.5 di potassio e
ho 7 di potassio. È emergenza nefrologica, con 7 di potassio si muore! Si va in arresto cardiaco.
Quindi il pH deve essere strettamente controllato. Sapete cosa sono i catalizzatori? Sono enzimi. Un
catalizzatore per funzionare ha bisogno del suo pH e guarda caso gli enzimi del nostro organismo
lavorano a pH fra 7.38 e 7.42.
Nel momento in cui noi variamo il pH salta tutta la bilancia metabolica ed energetica. Se io non ho
benzina la macchina si ferma. Partendo dal presupposto che il nostro pH in condizioni di normalità
è 7.38-7.42, uno potrebbe dire: “Misuro il pH e saprò dire se quel paziente ha o non ha un disturbo
dell’eq. Acido-base”.

Troppo facile.
Ci sono infatti i disturbi dell’eq acido base compensati e quelli scompensati.
Che cosa significa “a pH compensato” e cosa significa “a pH scompensato”?
Nel compensato se faccio l’emogas il pH è normale, però che cosa varia? La concentrazione dei
bicarbonati e la concentrazione di pCO2. Quindi per poter diagnosticare un disturbo dell’eq. Acido-
base non basta solo guardare il pH ma devo guardare soprattutto le concentrazioni degli ioni
bicarbonato e la concentrazione della pressione parziale di CO2 (pCO2). Volendo fare un summing-
up cosa possiamo dire?
Nei disturbi dell’eq. Acido-base si distinguono alcalosi e acidosi. Le acidosi e le alcalosi possono
essere di tipo metabolico e di tipo respiratorio e a loro volta questi 2 (che poi diventano 4) disturbi
dell’eq acido-base possono essere di tipo compensato o di tipo scompensato.
Quando diciamo che sono compensati? Quando il ph è di 7.4 e quindi la diagnosi del disturbo deve
essere fatta sulle concentrazioni di CO2 e dei bicarbonati. È scompensato quando il ph va verso
l’acidità inferiore a 7.38 per le acidosi o sale al di sopra di 7.42 per le alcalosi. Ricordiamoci la
prima diapositiva: al variare dei bicarbonati devono variare anche le pressioni parziali di CO2 e
guarda caso se aumenta uno deve aumentare l’altro, se si abbassa uno si deve abbassare l’altro.
Cominciamo ad imparare a leggere i disturbi dell’eq acido base.
Cosa succede nell’ambito della alcalosi metabolica? In corso di alcalosi metabolica avremo un
incremento della bicarbonatemia. Classico esempio: infondiamo troppi bicarbonati. I valori normali
di bicarbonatemia oscillano fra 22 e 24 mmeq/L.
In corso invece di alcalosi respiratoria avremo una riduzione della pressione parziale di CO2. I
valori normali di pressione parziale di CO2 oscillano fra 40-44-45 mmHg. In corso di acidosi
metabolica che è quella che riguarda maggiormente il nefrologo (ma anche il diabetologo) come
nelle chetoacidosi diabetiche o nell’acidosi metabolica in corso di insufficienza renale cronica
(perché il rene non è più in grado di assorbire i bicarbonati e non è più in grado di regolare l’acidità
titolabile per cui il carico di acidi si ferma in circolo. Avremo acidosi metabolica, poi vedremo
come si relaziona rispetto al gap anionico.)
Nella acidosi metabolica avremo una bicarbonatemia bassa, perché i bicarbonati vengono consumati
per tamponare il carico di acidi che il rene non è più in grado di smaltire con i classici meccanismi
che io vi ho fatto vedere. Avremo una bicarbonatemia inferiore ai 25mmol/L
DOMANDA - “Prof se il range normale è fra 22 e 24, non dovrebbe essere inferiore a 22?”
RISPOSTA – “Possiamo mettere anche 22-24 se vi fa piacere, 25 lo prendiamo come cutoff.
Però sono d’accordo con lei, per essere precisi dovremmo dire: valori di bicarbonatemia inferiori
a 22-24 mmol/L. per semplicità ho messo un cutoff di 25 in quanto in alcuni soggetti 25 potebbe
essere accettabile quindi ho messo il limite massimo di 25. Per la pCO2 mi sono messo un limite
basso perchè dovrei dirmi 42-45mmHg. Tenga cmq presente che quando parte un disturbo acido-
base i valori di bicarbonatemia sono sempre inferiori a 18, è difficile trovare un 20 mmol/L se è
scompensato. Valori di bicarbonatemia 7-8, invece, se compensato. Si vede la variazione dei
bicarbonati in maniera molto eclatante”.

Per quanto riguarda l’acidosi respiratoria abbiamo un incremento della pressione parziale di CO2.

A fronte di queste variazioni base, quali sono i compensi? Partendo dal presupposto che alla
variazione di uno ci deve essere la variazione dell’altro vediamo cosa succede:
In corso di alcalosi metabolica avremo un compenso respiratorio che porta a ipoventilazione
e aumento dei valori di pCO2. Quindi bicarbonati aumentati e aumento della pCO2.
Cosa succede nella alcalosi respiratoria? A fronte di una riduzione della pCO2 interviene il
rene compensando. Come compensa? Aumentando la eliminazione urinaria dei bicarbonati.
Qui abbiamo il compenso renale perchè siamo di fronte ad una alcalosi respiratoria.
In corso di acidosi metabolica è il rene che non funziona, abbiamo una bicarbonatemia bassa
, quindi chi deve compensare per mantenere all’equilibrio il tampone? Il polmone. Il
polmone deve allontanare CO2 e per allontanare CO2 iperventila e iperventilando porta ad
una riduzione dell pCO2.
Vediamo cosa succede in corso di acidosi respiratoria. Il polmone in questo caso non
funziona c’è un incremento dei valori di pCO2. Per poterlo compensare che devo fare? Io
rene devo compensare l’aumento di pCO2 aumentando i valori di bicarbonato e quindi
ritengo i bicarbonati quindi, riduco l’escrezione urinaria dei bicarbonati.

Fate attenzione che i meccanismi di compenso non possono sovracorreggere il difetto primitivo.
I disturbi che maggiormente interessano i nefrologi sono quelli che fanno riferimento alla acidosi
metabolica, però questo sulla carta: a letto del paziente è tutt’altra storia. Vi introduco quindi un
altro concetto: il difetto molte volte può essere misto e può essere convergente o divergente.
Per fortuna ci sono i matematici che ci sono sempre venuti in aiuto, come per la clerenace della
creatinina. Così come abbiamo la formula per la clereance della creatinina, abbiamo i
nomogrammi.
Di fronte ad un disturbo misto divergente, grazie all’utilizzo del nomogramma (conoscendo cosa è
un disturbo acido base) voi farete un figurone incredibile.
Cominciamo con i difetti misti convergenti.
Difetto misto convergente significa che io posso avere ad esempio acidosi metabolica che si
complica con alcalosi respiratoria, allora bisogna capire cosa sta succedendo. Se convergenti, tutto
sommato il pH rimane stabile, perché nei difetti misti convergenti il pH rimane nella normalità. Che
cosa cambia? Cambia essenzialmente o la concentrazione dei bicarbonati o la pCO2. Guardate nella
diapositiva quello che succede.
A fronte dei bicarbonati alti ci potremmo aspettare una pCO2 alta, ma in questo caso (a sinistra
nella diapositiva) non è così. Se io ho aumento della bicarbonatemia e riduzione della pCO2 con un
pH di 7.4 probabilmente sono di fronte ad un difetto misto: alcalosi mista di tipo metabolico e
respiratorio.
A destra (nella diapositiva) si invertono.
Di fronte, invece, ad una acidosi mista di tipo metabolico e respiratorio avrò una bicarbonatemia
bassa ed un aumento della pCO2. In questo caso il difetto non è singolo ma è misto. Qui ci vuole il
fiuto clinico, bisogna guardare il paziente. Se il paziente ha insufficienza respiratoria e ha
insufficienza renale diventa più facile leggere l’emogas. Questo è per i misti convergenti.

Vediamo cosa succede invece nei misti divergenti.

La storia si complica, diventa complessa perché in questi casi il pH varia, non è più normale.
Pur essendo di fronte ad una alcalosi metabolica ed una acidosi respiratoria molte volte vi trovate
anche un pH acido per cui uno potrebbe dire: è una acidosi respiratoria! Ma ha anche una
componente metabolica perché non tornano i conti. Nella acidosi respiratoria voi vi aspettavate un
incremento della pCO2 e a fronte di questo un aumento elevatissimo anche della bicarbonatemia.
Quindi tutto praticamente è difettoso. Fate attenzione, nella alcalosi metabolica voi vi ritrovate,
anche in quel caso, un incremento dei valori di bicarbonatemia, però in questo caso il pH potrebbe
essere acido e quindi vi porta fuori strada. Ecco che arriva “Mr. Nomogramma”.
Prof: ”Giovanotto venga qui con me, adesso vi faccio vedere come un vostro collega non è solo
bravo, è bravissimo a fare diagnosi dei disturbi dell’equilibrio Acido-base.”
Però ci facciamo aiutare dal nomogramma.
Sull’asse delle ascisse abbiamo il pH del sangue arterioso. Sulle ordinate, a sinistra ioni bicarbonato
e a destra le pressioni parziali di CO2.
Se lei non sapesse o non conoscesse i valori di normalità dei bicarbonati e della pCO2 il
nomogramma ce lo direbbe. Perché? Leggiamo il pH nella normalità, secondo lei un ph normale
(7.4) corrisponde a quanto di bicarbonati e a quanto di pCO2? Andiamo a leggere: la pCO2 è 40
mmHg, i bicarbonati corrispondono a 24mmol/L.
Adesso facciamo i “furbetti”: acidosi metabolica compensata. Guardate, i “petali” di questo
nomogramma vi dicono che siamo di fronte a cosa? Qui siamo (a sx in basso) di fronte ad una
acidosi metabolica, qui (procedendo in senso antiorario) di fronte ad una acidosi respiratoria acuta,
poi acidosi respiratoria cronica, alcalosi metabolica, alcalosi metabolica acuta, alcalosi metabolica
cronica.
Poniamo il caso di leggere un emogas e poniamo che il suo emogas le dica che lei ha un ph di 7.3, è
un ph acido quindi siamo di fronte ad una acidosi, però a questo punto lei non sa se è una acidosi
metabolica o una acidosi respiratoria.
Leggiamo quali sono i valori di bicarbonari e quali sono i valori di CO2.
Cominiciamo con la CO2: (seguendo la corrispondente linea sul nomogramma) 30 mmHg di CO2.
Vado sull’asse delle y a sx e sono fra 12 e 16 quindi ho un ph di 7.3 con una pressione parziale di
CO2 di 30 e bicarbonati di 14.
Siamo di fronte ad una acidosi metabolica scompensata perchè il valore del ph è 7.3.
Tutto ciò che nell’emogas cade nei petali sono disturbi puri. Tutto ciò che cade al di fuori di questi
petali sono disturbi misti e a seconda di dove cade avremo un disturbo completamente diverso.
Adesso faccio la domanda d’esame che Gesualdo fa a quasi tutti gli studenti: soggetto che arriva
alla sua attenzione. Lei fa un emogas e trova 7.4 di pH. Dopo io le dico: “questo pz ha 20 di
bicarbonato e 35 di CO2. Mi dice che disturbo acido base ha questo pz?”

Ragioniamo: la pressione di CO2 a 35 è alta o bassa? È bassa.


I bicarbonati vanno verso il basso.
Abbiamo quindi bassi i bicarbonati, bassa pCO2. È una acidosi o una alcalosi?
Abbiamo bisogno di sapere altro dal paziente? Cominciamo a capire: bicarbonatemia bassa e pCO2
bassa. Il disturbo può essere o una acidosi metabolica o una alcalosi respiratoria, entrambe. Se
dovessimo guardare solo ed elusivamente i bicarbonati e la pCO2 con un ph 7.4 diremmo: “può
essere una una alcalosi respiratoria o una acidosi metabolica”. Se avessi avuto 30 di pCO2 e 7.3 di
ph era facile, avrei detto acidosi metabolica scompensata.
La diagnosi la facciamo se per esempio sappiamo che il paziente ha una insufficienza renale cronica
quindi può essere una acidosi metabolica compensata in un paziente con insufficienza renale
cronica.
Ma se quel paziente ha un disturbo respiratorio e una funzionalità renale praticamente perfetta non
potremo fare diagnosi di acidosi metabolica: in questo caso il paziente iperventila perchè ha un
problema respiratorio.
In entrambi i casi però il paziente iperventila solo che in un caso il compenso è renale, nell’altro il
compenso è respiratorio.
Nel primo caso il difetto primitivo nell’acidosi metabolica è il rene, non elimina più acidi. Chi
compensa? Il polmone iperventilando.
Nel secondo caso (nella alcalosi respiratoria) il problema clinico principale (il difetto primitivo) è
legato al polmone che sta iperventilando per problemi neurogeni, polmonari o cardiaci. Il difetto
quindi è polmonare. Che fa il rene? Siccome deve abbattere la concentrazione di bicarbonati,
elimina più bicarbonati. Si ripristina il pH.
In entrambi i casi, entrambi (pCO2 e bicarbonatemia) si riducono però guarda caso se quel difetto
da compensato dovesse diventare scompensato, nel paziente nefrologico diventerà pH acido. Nel
paziente respiratorio che non compensa più diventerà un pH alcalino.

DOMANDA: “Professore, è possibile avere sia una iperventilazione che un danno renale? In
tal caso il ph come risulterebbe?”
RISPOSTA: “Bella domanda. Certamente sì, siamo di fronte ai disturbi misti. Sul nomogramma
i difetti misti escono fuori dai petali, non cadranno nei petali e rappresentano entrambe. Se i suoi
valori fossero stati di 7.4 con 8 di bicarbonati e 15 di CO2 probabilmente quel paziente ha un
tumore cerebrale e contemporaneamente una insufficienza renale cronica di grado avanzato: il
difetto è misto, è costituito da alcalosi respiratoria acuta e acidosi metabolica acuta.
L’iperventilazione comunque c’è sempre perché è il meccanismo di compenso.
L’iperventilazione è legata a due problemi: l’iperventilazione da tumore cerebrale e
l’iperventilazione da acidosi metabolica in atto, in quanto il rene non è funzionale.
Quindi è un doppio compenso che ha un doppio asse cioè rene-polmone e polmone-rene.
Il nomogramma ci aiuta a capire.”
Ragazzi non è facile. Se questo fosse un paziente renale puro io avrei dovuto trovare la pressione
parziale di CO2 che doveva essere di 25, perché è di 15? Questo paziente è in Kussmaul. 15 di
pCO2 non significa soltanto che io sto iperventilando, ma sono in Kussmaul, cioè sto andando in
iperventilazione ma faccio degli atti respiratori veramente stertorosi.
Facciamo un flash su quali sono le patologie che portano ad acidosi ed alcalosi:

ALCALOSI RESPIRATORIA:
Iperventilazione
Neurogena
Polmonare
Cardiaca
ACIDOSI RESPIRATORIA:
Ipoventilazione
Neurogena
Polmonare
Neuromuscolare
ALCALOSI METABOLICA:
Perdita di H+
Introito di basi( da causa iatrogena, se diamo troppe basi al soggetto per via parenterale)
ACIDOSI METABOLICA: (che interessa in modo particolare i nefrologi ed in modo particolare
quelle con gap anionico elevato)
Accumulo di fosfati e solfati
Perdita di bicarbonati (gastroenterica come la diarrea e di tipo renale prossimale e distale)
Acidosi diabetiche (le chetoacidosi da coma iperglicemico)
Tossici (per esempio: vini trattati con metanolo, ma anche quelle da salicilati, etilenglicole,
ecc.)

GAP ANIONICO

La somma degli ioni positivi nel siero è uguale alla somma degli ioni negativi. In condizioni di
normalità il gap anionico deve avere un valore che oscilla intorno ai 12 2 mEq/L.
Come lo calcoliamo? Il gap anionico del siero si calcola in maniera semplice: qual è lo ione
extracellulare più abbondante? È lo ione sodio. Quali sono gli ioni negativi più abbondanti? Sono
cloro e bicarbonato.
Quali sono i valori del sodio? 140mEq/L. Cloro: 102-105mEq/L. Bicarbonato: 22-24 mEq/L.
Quindi: 140 - (105+24) = 11.
Cosa succede in corso di acidosi metabolica a gap anionico normale e a gap anionico elevato?
Nel gap anionico elevato questo 12 diventa 30 perché probabilmente varia qualcosa. Cosa varia?
Variano le concentrazioni probabilmente dei bicarbonati o variano le concentrazioni degli ioni
cloro. Andiamo a vedere allora che cosa succede.
Ricordatevi di una cosa però: quando siete in ematologia di fronte ad un paziente con
paraproteinemie tipo un mieloma multiplo che produce quantità enormi di IgG, le plasmaproteine
fanno aumentare il gap anionico perché c’è la componente proteica che sottrae spazio agli ioni
quindi dovete correggere in questi casi con 2mEq/litro per ogni grammo sopra o sotto i 6.5 grammi
per decilitro di protidemia.
Formano il gap anionico gli anioni non clorurati. Quali sono? Fosfati e solfati. In corso di
insufficienza renale acuta e cronica si accumulano solfati e fosfati. Avremo un gap anionico alto
perché sono ioni negativi.
Per quanto riguarda lattati e chetoacidi: il lattato si accumula come acido lattico, per esempio un
maratoneta può andare incontro ad acidosi. Ecco perché il maratoneta arriva sfinito dopo 42km,
saltano tutte le bilance enzimatiche se non è allenato. Si accumulano anche nella chetoacidosi
diabetica o nelle intossicazioni da salicilati, paraldeide , metanolo etilenglicole.
Le acidosi dovute all’accumulo di queste sostanze sono definite acidosi con aumentato gap
anionico.
Ricordiamo che in questo caso abbiamo anche un gap osmolare aumentato perchè queste sono
sostanze osmoticamente attive.
Anche nella diabetica il gap osmolare può essere aumentato perché sapete che il glucosio è una
sostanza osmoticamente attiva.

Al contrario, le acidosi da perdita di bicarbonato si accompagnano ad ipercloremia: avremo


acidosi ipercloremiche per aumentato riassorbimento tubulare di sodio e cloro. Abbiamo
detto che il bicarbonato viene scambiato, cioè se io perdo bicarbonato assorbo sodio, ed il
sodio che fa? Si trascina dietro lo ione cloro. Ecco perché la perdita di bicarbonato si
accompagna ad ipercloremia.

Le acidosi da perdita di bicarbonati (quelle che abbiamo in corso di acidosi tubulari o diarrea) sono
definite acidosi senza aumentato gap anionico.
DOMANDA: “Professore, ci può essere una diminuzione del gap anionico?”
RISPOSTA: “A gap anionico ridotto non mi sovvengono, sono tutte a gap elevato. Possono
essere a gap normale o aumentato, è difficile trovare un gap anionico ridotto”

Diagnostica differenziale

Come faccio a differenziare? Cioè come diagnostico una acidosi tubulare?


È facile, basti pensare all’acidosi tubulare: cosa mi aspetto di poter trovare? Nella acidosi tubulare
abbiamo detto che c’è perdita di bicarbonati con le urine. Se perdo bicarbonati con le urine abbiamo
detto che avrò una acidosi sierica. Su questo non ci piove, a livello urinario avrò però delle urine
alcaline, basiche.
Se sono di fronte ad una acidosi sistemica con pH basico urinario devo sospettare una acidosi
tubulare o da nefrocalcinosi o da nefrolitiasi.
Fate attenzione però, la presenza di urine acide non sempre esclude una acidosi tubulare prossimale.
In questi casi che si fa? Abbiamo la conferma diagnostica con il test da carico. Una acidosi tubulare
prossimale la possiamo diagnosticare con il carico dei bicarbonati mentre una acidosi tubulare
distale la possiamo diagnosticare con il carico del cloruro d’ammonio. Guardate nelle curve cosa
succede.
Se io dovessi infondere bicarbonati, in corso di acidosi tubulare prossimale cosa avrò?
Avrò una grande perdita di bicarbonati; compenso la bicarbonatemia infondendo bicarbonati però
contemporaneamente aumento l’escrezione dei bicarbonati stessi. A fronte di bicarbonati bassi io
non dovrei perdere bicarbonati con le urine, li dovrei trattenere perché sto compensando, invece in
questo caso abbiamo un tubulo “leaking” nel senso che sta perdendo molti bicarbonati. Quindi fate
diagnosi di acidosi tubulare prossimale.
Come faccio diagnosi di acidosi tublare distale?
Si va a determinare la “cinetica delle 6 ore” del pH urinario dopo carico di cloruro d’ammonio.
Come potete notare il pH rimane alcalino, non viene compensato dal carico degli acidi. Significa
che ho una vera acidosi perché il mio tubulo non sta funzionando. In questo caso siamo di fronte ad
una acidosi tubulare distale.

E con questo abbiamo finito la trattazione dell’equilibrio Acido-base.

Stati di disidratazione e stati ipervolemici.


Come per l’equilibrio acido-base, questi sono disturbi che incontrerete frequentemente sul vostro
percorso clinico.
Equilibrio idrosalino
L’equilibrio idrosalino dipende dalla valutazione del volume e della compartimentazione di acqua e
sale (cioè sostanzialmente acqua e sodio).
Vediamo come si compartimentalizza l’acqua, poi vedremo il sodio. Noi siamo fatti di acqua:
l’acqua è vita perché il 60% del nostro peso corporeo è fatto di acqua. Un soggetto di 70kg porta
con sé 42 litri di acqua che sono suddivisi in questo modo:
20% acqua extracellulare (14 litri)
Suddivisa in:
o Fluido interstiziale che rappresenta il 15% del peso corporeo (10.5L)
o Volume plasmatico 5% cioè che fa parte del sangue(3.5L)
40% acqua intracellulare (28 litri)

Guardiamo il sodio: è fondamentale. Perché si sviluppa l’ipertensione? Il sodio è coinvolto nei


meccanismi di insorgenza dell’ ipertensione, infatti si dice che chi è iperalimentato e chi è ad un
regime di dieta ipersodica il più delle volte sviluppa ipertensione.
In condizioni di normalità il nostro organismo è calibrato per un handling del sodio fra i 2-6
grammi/24h che corrispondono ad una natriuria di 80-250 mEq/24h. Oggi si dice che la nostra dieta
per essere “healthy” non dovrebbe superare i 5g di sodio, c’è chi addirittura consiglia di mantenersi
attorno ai 3g quindi con una natriuria decisamente inferiore ai 250 mEq nelle 24 ore.
Perché noi siamo in grado di gestire queste quantità? Normalmente le nostre diete sono ipersalate
anche perché dovete anche sapere che la papilla si abitua a livelli di sodio più elevati: più
mangiamo sale, più nel tempo vogliamo mangiare salato.
Dobbiamo consigliare un’alimentazione equilibrata, senza parlare di diete ma solo di alimentazione
bilanciata. Nell’ambito di un’alimentazione bilanciata il sodio gioca un ruolo fondamentale.
(Il professore narra di una sua battaglia relativamente al pane di Altamura, a suo dire ipersodico
con 2.5g di sale per chilo di pane. ndr)
La capacità che abbiamo di controllare il sale si attesta quindi fra i 2-6 grammi/24h.
Una nuova meta-analisi pubblicata a Novembre di quest’anno ci ha dato un dato fondamentale: il
sale è vita come l’acqua, non lo possiamo rimuovere completamente. È stato dimostrato che le
quantità di sodio vanno mantenute entro un range. Se vado in un range troppo basso aumento la
mortalità, così come se vado su un range troppo alto. Per ridurre la mortalità devo mantenermi in un
range che va fra gli 80-250 mEq/die.

Per il potassio invece è diverso, il potassio è contenuto in frutta e verdura.


Perché dovremmo seguire un’alimentazione di tipo mediterraneo? Per vari motivi: per esempio
perché dovremmo controllare la nostra flora intestinale - il microbiota intestinale - con i prebiotici
(ceci, cicerchie, lenticchie) che aiutano il transito intestinale. Aiutando il transito intestinale
riduciamo la microinfiammazione quindi frutta e verdure contengono potassio e questa stessa meta-
analisi ha dimostrato che il potassio è fondamentale. Con l’ipopotassiemia si muore, anche con
l’iperpotassiemia si muore ma l’iperpotassiemia insorge solo in soggetti che non sono in grado di
eliminare il potassio con le urine. In condizioni di normalità, alimentazioni ricche di potassio sono
decisamente più healthy.
Uno potrebbe dire: “Un solo ione regola la mortalità cardiovascolare?” Ebbene sì!
Bellissima meta analisi pubblicata su “JAMA” (Journal of American Medical Association, ndr) a
Novembre 2011.

Ma riportiamo la nostra attenzione sul sodio.


Io sono in grado di gestire 2-6 grammi di sodio.
Il nostro organismo contiene 3810 mEq totali di cui 2810 sono scambiabili e 1000 sono non
scambiabili.
280 mEq sodio intracellulare. Poco sodio nelle cellule e molto potassio.
2030 mEq sodio extracellulare non osseo e sono tutti scambiabili cioè risentono delle osmoticità.
1500 mEq di sodio extracellulare osseo di cui 500 scambiabili e 1000 non scambiabili.

Semeiotica degli alterati stati di idratazione intracellulare.


Dipendono molto dalla osmoticità, od osmolarità.
 Guardate che cosa succede in condizioni ipertoniche, se io dovessi avere nell’interstizio un
aumento dei valori di sodio cosa dobbiamo aspettarci? Dal momento che i neuroni hanno una
minore osmolarità paragonata a quella dell’interstizio, l’acqua passerà dalle cellule neuronali
verso l’ interstizio perché tende a determinare diluizione. La cellula cerebrale va incontro a
disidratazione cellulare, i nostri pz arrivano in stato di agitazione, di ipertermia e con sete
intensa perché la cellula si è disidratata.
 In caso di condizione ipotonica cioè in stato di iposodiemia, l’acqua passa dal “terzo spazio”
(sangue ed interstizio) nella cellula neuronale perché questa cellula risulta in questo momento
avere una maggiore osmolarità. Dal punto di vista fisiopatologico avremo iperidratazione
cellulare che porta a cefalea, nausea vomito, torpore ed ipotermia.
I disturbi idrosalini devono essere riconosciuti e trattati perché agiscono sul nostro sensorio. Portano
dei disturbi importanti.
Cosa succede in corso di disidratazione? Cosa succede in corso di iperidratazione?
In corso di disidratazione il volume extracellulare risulta ridotto.
In corso di iperidratazione avremo un volume extracellulare espanso.
 Semeioticamente parlando, il paziente disidratato come si presenterà? Perdita di peso perché ha
perso liquidi, inoltre: sudorazione profusa, diuresi osmotica, occhi e guance infossate, cute secca
e poco turgida, mucose secche. La cosa che noi chiediamo è: mi fa vedere la lingua? La lingua è
secca! Ipotensione arteriosa in quanto abbiamo perso volumi, ipoperfusione renale, incremento
della creatinina, aumentato ematocrito, inspissatio e aumentate proteine totali perché la
componente proteica si concentra.
 Negli stati di iperidratazione avremo aumento di peso (sto ritenendo liquidi, classico esempio è
lo scompenso cardiaco, cirrosi, sindrome nefrosica): edema al volto, cute improntabile (segno
della fovea) versamenti sierosi, ipertensione arteriosa, ritenzione idrica, ridotto ematocrito
perché stiamo espandendo, ridotte proteine totali perché le stiamo diluendo.
Anche per questi disturbi ci sono i disturbi misti come per l’acido-base, cioè poso avere un soggetto
“espanso” ma mal distribuito. Il classico esempio del paziente espanso e mal distribuito, cioè stato
di iperidratazione con una volemia inefficace quindi ipovolemia, è rappresentato da tutti quelli stati
in cui ho una riduzione della pressione oncotica. Classico esempio: cirrosi e sindrome nefrosica.
Il “setaccio” renale perde proteine e l’acqua passa dal sangue nel terzo spazio e quindi si crea un
circolo vizioso perché l’ipovolemia da uno schiaffo al surrene, il surrene produce aldosterone,
l’aldosterone trattiene sodio, il sodio porta con se acqua, però l’acqua entra in circolo e passa
automaticamente nel terzo spazio perché non trova pressione oncotica quando non si hanno
proteine. In questo caso il disturbo è misto. Come si presenterà?

Questo è un tipo di paziente che si presenterà ipoteso, che ipoperfonde, ha un aumentato ematocrito
ed ha aumentate le proteine totali. Al tempo stesso ha aumento di peso, edema al volto, cute
improntabile e versamenti sierosi.
Questo aumento di proteine, fate attenzione, è fittizio perché nel cirrotico è solamente la perdita di
liquido che sta passando nel terzo spazio, il paziente è ipovolemico.
Cosa succede nella iperidratazione ipovolemica del cirrotico e del paziente con scompenso
cardiaco o con sindrome nefrosica?
Nello scompenso cardiaco avremo una aumentata pressione idrostatica capillare perché la pompa
cardiaca viene meno: aumento delle pressioni venose, l’aumento della pressione sposta liquidi nel
terzo spazio.
In corso di cirrosi e sindrome nefrosica o non produciamo albumina o perdiamo albumina con le
urine e quindi avremo una pressione colloido-osmotica capillare che sarà praticamente ridotta.
Entrambe le condizioni portano ad un’espansione extracellulare con ipovolemia che dà lo “schiaffo”
al surrene, il surrene produce aldosterone, l’aldosterone ritiene sodio ed acqua, ulteriore espansione
extracellulare e alcalosi metabolica.
Squilibri idosalini
Questa è una diapositiva importante:

Questo è il “puzzle” dei dosturbi idrosalini.


A sinistra abbiamo gli stati di disidratazione, a destra gli stati di iperidratazione.
Sia lo stato di disidratazione, sia lo stato di iperidratazione possono essere isotonici o ipotonici o
ipertonici. La disidratazione si può accompagnare a normosodiemia, a iposodiemia o a
ipersodiemia. Vi posso garantire che questi disturbi li troverete sempre sul vostro percorso clinico e
vi faccio capire rapidamente quante patologie rientrano in questo schema.
Perdita isotonica: posso perdere acqua e sale in maniera isotonica, quindi non mi cambia la
sodiemia e se doso il sodio a livello plasmatico lo avrò normosodiemico. Quali sono questi quadri?
Perdite gastroenteriche (diarrea post-frutti di mare), perdite ematiche, fase poliurica della
insufficienza renale cronica.
È una perdita isosmotica. Nessun flusso d’acqua perché non vado a squilibrare.
Nell’iperidratazione ho un accumulo isotonico di acqua e sale. Il caso è rappresentato dalle
nefropatie acute oligo/anurizzanti. Classica insufficienza renale acuta da extracapillare.
Passiamo alle condizioni ipotoniche cioè dove ho iponatriemia. L’iponatriemia si può
accompagnare o ad uno stato di disidratazione o ad uno stato di iperidratazione. In entrambi i casi i
flussi d’acqua sono dall’extracellulare all’intracellulare perché ho una iposodiemia, quindi ipotonia.
Necessariamente il liquido dall’extracellulare deve andare nell’ intracellulare e quindi avremo i
disturbi cerebrali che vi ho fatto vedere prima. Le patologie che si accompagnano sono: nefrite
tubulo-interstiziale con perdita di sali, da diuretici, da diuresi da sblocco post-insufficienza renale
acuta, morbo di Addison e talora perdite gastroentriche.
Nel caso di iperidratazione (viene assunta più acqua che sale): potomania, sindrome da
inappropriata secrezione di ADH (SIADH) talvolta anche con i segni della ipovolemia. Anche la
sindrome nefrosica, la cirrosi, la gravidanza rientrano negli stati di iperidratazione con iposodiemia.
I flussi procedono dall’extracellulare all’intracellulare. Guardate che compaiono i segni della
cefalea, nausea, vomito, torpore, ipotermia.
Perdita ipotonica (viene persa più acqua che sale): andremo incontro ad uno stato di ipersodiemia.
Diabete insipido, diuresi osmotica del diabete mellito, profusa sudorazione, iperventilazione,
febbre, colpo di calore, talora perdite gastroenteriche.
Il test dell’assetamento ci permette di fare diagnostica differenziale. I flussi in questo caso si
invertono: acqua dall’intracellulare all’extracellulare. I segni clinici sono sete intensa, agitazione ed
ipertermia.
In una condizione ipertonica con iperidratazione i flussi di acqua sono sempre diretti
dall’intracellulare all’extracellulare. Stessi segni, in questo caso però viene assunto più sale che
acqua: infusioni ipertoniche (su base iatrogena, se esageriamo con le ipertoniche), corticosteroidi (il
cortisone assorbe molto sodio), iperaldosteronismo e Morbo di Cushing.
Pseudoiponatriemia
I casi in cui si hanno le pseudoiponatriemie sono il mieloma multiplo e l’aumento delle
lipoproteine. Le molecole macroproteiche e le lipoproteine possono occupare volume ematico e
quindi indurre uno stato di iponatriemia. Anche la diluizione del sodio intravascolare per
richiamo osmotico di acqua da parte di sostanze osmoticamente attive, nel coma iperglicemico
del diabetico o nelle infusioni da mannitolo per l’edema cerebrale (glucosio/mannitolo).

Diagnostica delle sindromi polidipsico-poliuriche


Ci tengo a trattarla per la diagnostica differenziale che è quello che vi serve.

Queste sindromi sono: diabete insipido da una parte e polidipsia psicogena (potomania) dall’altra.
Come faccio io a differenziare il potomane da un paziente affetto da diabete insipido? Noi abbiamo
avuto due casi recentemente, e grazie alla prova dell’assetamento siamo stati in grado di definire se
ci si trovasse in quel momento di fronte ad un potomane o di fronte ad un diabete insipido di tipo
centrale o nefrogenico. Perché dobbiamo fare anche una diagnostica differenziale fra diabete
insipido centrale e diabete insipido nefrogenico.
Guardate che cosa va fatto:
1. Profilo cinetico della pressione osmotica plasmatica e dell’ osmolarità urinaria.
Viene effettuato in libero apporto idrico, cioè dico al soggetto: ”Beva quello che lei desidera” e ogni
2 ore dalle 6 del mattino alle 14 doso l’osmolarità plasmatica e l’osmolarità urinaria.
È preferibile farlo in questo range orario perché voi sapete che abbiamo delle cinetiche cerebrali,
quindi anche il rilascio di ADH da parte dell’ipofisi segue un ritmo circadiano.
Nella polidipsia psicogena l’osmolarità è bassa sia a livello plasmatico sia a livello urinario,
significa che il soggetto beve troppo e diluisce.
Quando ho invece un deficit o centrale o periferico per l’ADH avrò una aumentata osmolarità
plasmatica ed una ridotta osmolarità urinaria, cioè significa che perdo molta acqua libera con le
urine; significa che il meccanismo dell’ ADH a livello del tubulo collettore midollare risente di un
deficit o centrale (non c’è la produzione di ADH) o ha un deficit sul tubulo, cioè sul collettore (ho
ADH ma quel soggetto non risponderà perché ha un deficit intrinseco al tubulo), siamo di fronte ad
un diabete insipido nefrogenico. Come faccio a differenziare un diabete insipido da un disturbo
psicogeno?
2. Prova dell’assetamento
Per poter differenziare il diabete insipido dallo psicogeno applico la deprivazione dell’acqua, quindi
metodo dell’assetamento: nel diabete insipido avrò un aumento dell’osmolarità plasmatica con una
persistenza dell’osmolarità urinaria ridotta perche continuo ad eliminare urina.
Nel potomane se io lo disidrato, è vero che avrò un aumento dell’osmolarità plasmatica ma anche
l’osmolarità urinaria giustamente aumenterà perché siccome gli funziona il tubulo, a fronte di un
aumento dell’osmolarità plasmatica riassorbo acqua dal tubulo.
3. Test per l’ADH
A cosa mi serve? Serve per differenziare il diabete insipido centrale dal diabete insipido
nefrogenico perché nel diabete insipido centrale il tubulo mi risponde: se io sono deficitario di ADH
e lo somministro sottoforma di compresse logicamente l’ADH va sul collettore ed inizia ad
assorbire.
Per il diabete insipido nefrogenico invece, pur dando AVP non riesco a correggere perché il tubulo
non risponde, il difetto primario non è da deficit di AVP ed ecco che ho fatto la diagnostica
differenziale.Che fare in questi casi?
4. Studio causale
Devo capire quale è la causa del diabete insipido centrale, se si tratta di forme idiopatiche, forme
congenite, forme gravidiche o la malattia del SNC;
5. Terapia
La terapia cambia se siamo di fronte a questo problema: ho a disposizione il DDAVP, la
vasopressina.
Di fronte invece ad un diabete insipido nefrogenico, abbiamo i Tiazidici che ci correggono il
difetto, e quindi, va calibrata la terapia col tiazinico (Il più classico omodiuretico che si dà in questi
casi)
Il difetto nel centrale è sulla neuroipofisi, invece per quanto riguarda il diabete insipido
nefrogenico, il difetto è a livello del riassorbimento dell’acqua libera, quindi del collettore
midollare.

ESAMI STRUMENTALI
Si suddividono in -morfologici: ci danno un’idea di forma -morfologici e funzionali come la
scintigrafia -funzionali: tra le funzioni vi ricordo il GFR.
Ecografia renale . Esistono diversi quadri: (immagini)
1-nefropatia medica acuta che possiamo ritrovare in corso di sindrome nefrosica o di nefrite acuta.
La glomerulonefrite post-streptococcica classica: guardate abbiamo un aumento dello spessore della
corteccia, della corticale renale , che normalmente ha uno spessore di 20 mm, ma in questo caso è
maggiore di 20-25 mm. Ipoecogenicità della corteccia.

2-nefropatia cronica: iperecogenicità e assottigliamento della corteccia; il rene si riduce sull’asse


principale al di sotto di 10 cm, noi lo chiamiamo renuncolo, raggiunge i 7-8 cm di lunghezza e lo
spessore della corteccia si riduce al di sotto dei 10 mm;

3-nefropatia ostruttiva: apprezziamo una dilatazione pelvica, una idronefrosi per es. da ostruzione
acuta dell’uretere per impegno di un calcolo renale; cioè un calcolo che si sposta dalla pelvi nell’
uretere provoca un’occlusione e dilatazione a monte che si apprezza molto bene con una sonda
ecografica, e fate diagnosi.

4-nefropatia policistica: il rene policistico occupa tutto lo spazio addominale, può raggiungere
dimensioni anche di 30-35 cm.
5-calcolosi renale: è presente un calcolo perché possiamo apprezzare il classico cono d’ombra.

6-ecocolordoppler: permette lo studio delle RVR, resistenze vascolari renali.

Ci permette di calcolare, in particolare, l’indice di pulsatilità e l’indice di resistenza(IR). Nella


figura: Velocitogramma di un’arteria a bassa resitenza parenchimale cioè che è un’arteria normale
con un IR < 0.20 . Come si calcola: IR=(S-D)/S. “S” rappresenta la velocità di picco sistolico, va
dal basso verso l’alto, la “D” la velocità diastolica ; v.n. dell’IR < 0.70 .

Urografia
Rappresenta in nefrologia un esame sia di tipo morfologico che di tipo funzionale perché dopo
l’iniezione del mdc abbiamo la fase nefrografica in cui ci rendiamo conto se il rene è irrorato
(studio funzionale); a questa fase, che ci permette di visualizzare i due reni, segue la fase urografica
che altro non è che uno studio morfologico dell’apparato dinamico perché ci permette di
visualizzare piccoli e grandi calici, pelvi, decorso ureterale e vescica, quindi l’intero albero urinario.
Segue lo studio minzionale : si chiede al patologo la posa minzionale e un radiogramma; questo
serve a verificare qualora ci siano dei reflussi retrogradi: durante la minzione si osserva un flusso
retrogrado del mdc dall’uretere verso la pelvi. In alternativa alla posa minzionale urografica si può
far ricorso alla :

Cistografia minzionale retrograda


Si cateterizza il pz, si inietta il mdc in vescica e si invita il pz a urinare; se c’è un reflusso
osserveremo il mdc andare verso l’alto.
Qui vi ho riportato la fase nefrografica, quindi lo studio funzionale: prima del mdc a livello delle
logge renali non c’è segnale, poi dopo mdc inizia la fase arteriografica ,cioè nei primi 15 secondi,
che ci permette di visualizzare l’arteria renale e i suoi rami. Segue la fase corticale(a 30’’), il mdc si
diffonde a livello dei glomeruli, comicia la filtrazione glomerulare; ad 1 minuto comincia la fase
midollare, e quindi funzione tubulare indiretta, sono sempre dei segni indiretti.
Scintigrafia
Può essere distinta in statica e dinamica: si utilizzano dei traccianti diversi a seconda di quello che
si vuole osservare. I traccianti della scintigrafia statica sono: DMSA . La scintigrafia statica ci
permette di studiare le “scar”, cioè le cicatrici renali , che possiamo trovare nei cosiddetti CAKUT(
Congenital abnormalities of kidney urinary tract); rientrano in questi tutte le anomalie di forma, di
numero, che possono portare ad un’insufficienza renale cronica; per es. le displasie o i reflussi
vescico-ureterali o le stenosi del giunto pielo-ureterale o il rene a ferro di cavallo rientrano nei
CAKUT. Il DMSA è il tracciante utilizzato per valutare in maniera statica il parenchima renale per
osservare per es. una cicatrice o una totale agenesia renale. Due immagini: a sinistra abbiamo una
grossolana idea del contributo funzionale dei due reni ( le scintigrafie si scattano in maniera
posteriore e non anteriore) e qui il contributo funzionale è appannaggio del rene di destra, il sinistro
è praticamente muto, non si osserva. Nell’immagine a destra si osserva una cicatrice renale, esito di
una pielonefrite acuta. In corso di una pielonefrite acuta il rene va incontro a una serie di ascessi
renali, quindi la cicatrice renale è l’esito fibrotico di una pielonefrite acuta. Le ritroviamo
frequentemente nei bambini piccoli affetti da reflusso vescico-ureterale, una stenosi del giunto
pielo-ureterale che va incontro a infezioni delle vie urinarie ricorrenti con pielonefriti acute
sovrapposte. I traccianti della scintigrafia dinamica sono: il DTPA e il MAG3. La scintigrafia
dinamica ci permette di studiare la fase perfusoria renale, la fase estrattiva renale e la fase
eliminatoria. Le tempistiche: secondi per la fase perfusoria o arteriografica, 3-5’ la fase estrattiva
cioè quella corticale, ma quella importante considerata come dinamica è la fase eliminatoria di 5-
20’. Queste tre fasi a cosa servono? Per es. se abbiamo un’ipoperfusione renale, un problema a
livello vascolare ci dovremmo aspettare un allungamento della fase perfusoria, quindi più di 15’’;
un allungamento della fase estrattiva( corticale e midollare) ci indica una malattia
nefroparenchimale; l’allungamento della fase eliminatoria dimostra la presenza di un alterato
reflusso urinario, per es. stenosi del giunto. La scintigrafia dinamica può essere studiata anche dal
punto di vista urodinamico perché il test al diuretico furosemide ci fa dire che quella è una stenosi
serrata e quindi urodinamicamente valida o è una stenosi meno serrata che permette il deflusso
urinario: questo serve al chirurgo pediatra di decidere se operare o non operare quella stenosi del
giunto.
Bioimpedenziometria
È uno strumento che permette di calcolare lo stato di idratazione del soggetto, in modo particolare
di studiare la massa magra e grassa. Questa è l’ellisse della bioimpedenziometria che a seconda di
dove cade ci permetterà di parlare di pz edematoso, ipernutrito, muscoloso, e di pz iponutrito.
Biopsia renale
Può essere effettuata in posizione prona o in posizione SALP(posizione supina antero-laterale);
normalmente scegliamo il polo renale inferiore del rene sinistro perché a destra abbiamo il fegato e
quindi per definizione utilizziamo il sinistro. Molte volte ,però, la presenza di cisti renali sul polo
inferiore del rene sinistro ci obbligano a scegliere il polo inferiore destro. Che cosa studiamo sul
frustolo renale, quali sono i tests che eseguiamo, quali sono le colorazioni ? La biopsia renale viene
avviata a uno studio istologico, di immunofluorescenza e di microscopia elettronica. Per quanto
riguarda l’istologia vengono utilizzate 4 colorazioni: l’ematossilina-eosina, il PAS, la tricromica,
l’impregnazione argentica. Per quanto riguarda lo studio di immunofluorescenza valutiamo la
presenza di immunoglobuline,complemento, fibrinogeno e alcune volte alcune proteine come quelle
dell’amiloidosi( Rosso Congo).
Lesioni istologiche glomerulari:
.proliferative:possono essere endocapillari( interessano le cellule endoteliali), intercapillari( le
cellule mesangiali) e le extracapillari( le cellule epiteliali cioè podociti e cellule della capsula di
Bowman).
.essudative:intendiamo la presenza di edema e di infiltrazione leucocitaria.
.della membrana basale(MB) glomerulare:ispessimento e depositi(humps) con il classico aspetto
“a cielo stellato” nell’immunofluorescenza della glomerulonefrite post-streptococcica.
.lesioni sclerotiche: non sono altro che le scar glomerulari.
.da accumulo di materiale acellulare, fibrillare, quello che normalmente vediamo nell’amiloidosi.
Ricordate che a livello renale le lesioni possono avere una distribuzione focale, cioè solo alcuni
glomeruli sono colpiti dal processo infiammatorio, diffusa(tutti i glomeruli); se guardiamo il singolo
glomerulo, questo può presentare delle lesioni segmentarie, cioè solo alcune anse glomerulari
vengono colpite dal processo infiammatorio, o può essere colpito interamente quindi la lesione sarà
globale.
Indicazioni alla biopsia renale:
quando si sospetta una nefropatia acuta che sia di tipo primitivo o secondario, le nefropatie che si
manifestano con sindrome nefrosica, nefritica o anomalie urinarie, in presenza di ematuria isolata
persistente solo in casi selezionati, il mio approccio è guardare, osservare e escludere forme
sistemiche perché in caso di forme sistemiche la tendenza è fare la biopsia renale soprattutto in
sospetto lupus perché il quadro istologico orienta anche all’approccio terapeutico; mentre le
microematurie isolate che non si accompagnano a prove sistemiche vanno seguite nel tempo. Ci
possono essere delle ematurie famigliari legate ad una patologia che chiamiamo delle membrane
sottili o ci possono essere delle microematurie cosiddette spurie. In questi casi, quando si è in grado
di escludere un processo secondario su base sistemica, è preferibile un atteggiamento attendistico.
Controindicazioni alla biopsia renale:
assolute: in caso di diatesi emorragiche non correggibili, pz non collaboranti,( obesità grave anche
se in questo caso grazie all’approccio in SALP è passata alla controindicazione relativa), posizioni
anomale del rene (per es. un rene pelvico non è aggredibile dalla classica biopsia renale), la
presenza di rene unico e in caso di reni grinzi perché trovereste un parenchima sclerotico che non
aggiungerebbe nulla alla vostra diagnosi.
Relative:in caso di ipertensione severa non controllata farmacologicamente, farmaci che
interferiscono con la coagulazione, la gravidanza, i tumori renali, le infezioni e gli ascessi del rene.
Complicanze frequenti: il dolore lombare perché attraversiamo sempre il muscolo lombare, micro e
macroematuria post-biopsia, l’ematoma intra o perirenale.
Complicanze rare: fistola artero-venosa, le infezioni e il grave sanguinamento che porta a
nefrectomia.
Procedure connesse con la biopsia renale: verificare la sussistenza di indicazioni ed assenza di
controindicazioni, studio coagulologico prebiopsia ( verifica il tempo di emorragia), eventuali
interventi coagulologici prebiopsia( nel nostro protocollo noi utilizziamo di routine l’emopremarin
che sono degli estrogeni coniugati), l’ecografia documentata subito prima e subito dopo la biopsia,
il prelievo bioptico deve essere preferibilmente ecoguidato, posizione obbligata del pz : 4 ore in
posizione supina e successive 20 ore a letto ; monitoraggio dell’ematocrito e della pressione
arteriosa nelle prime 24 ore , ecografia documentata 24 ore dopo il prelievo bioptico.
CASI CLINICI
1) D.A. ♀ 65 anni
Ricoverato da gennaio 2012 nel reparto di nefrologia. Il motivo era proteinuria in range
nefrosico: > 3-3.5 g/24 h. Anamnesi : familiarità per neoplasia, è iperteso. Quando mi ritrovo di
fronte ad un pz con età maggiore di 60 anni cerco di escludere le cause paraneoplastiche: ricordate
che neoplasie solide e neoplasie del sangue, come i linfomi, possono accompagnarsi a sindromi
nefrosiche. Ha una ipertensione non controllata da terapia.
Nel 2009 riscontro positivo di sangue occulto nelle feci, però la colonscopia ha dato esito negativo;
può bastare una colonscopia? No perché la presenza di SOF+ può essere dovuto anche ad un
sanguinamento alto, le neoplasie dello stomaco possono accompagnarsi alcune volte a sindromi
nefrosiche.
A maggio del 2011 riscontro di microematuria , e inizio della terapia con metformina per sindrome
metabolica , sospesa poi nel dicembre del 2011. La metformina è un farmaco antidiabetico che
influisce molto sull’insulino resistenza ed è anche utilizzato nella sindrome metabolica, che molte
volte è l’anticamera del diabete. Nel giugno 2011 esegue una mammografia che risulta negativa.
Nel novembre 2011 fa degli esami di controllo in seguito a una crisi ipertensiva e la creatininemia è
0.6 mg/ dL, azotemia>80,intorno ai 90 mg/dL( BUN cioè azoto ureico x 2.14). Il SOF+ potrebbe
spiegare l’aumento dell’azotemia, come anche l’uso dei corticosteroidi, i sanguinamenti intestinali e
la disidratazione; quindi non per forza un SOF+ mi indica un’insufficienza renale cronica! Ancora :
proteinuria 5.2 g/dL e microematuria riconfermata. Si ripete il SOF. L’autoimmunità è negativa.
L’ecografia addominale è negativa. Fa una terapia con Olmesartan, è un sartanico che è anche un
farmaco antiproteinurico come gli ACE-inibitori, e l’almodipina per il controllo della pressione
arteriosa. Noi nefrologi usiamo molto i sartanici e gli ACE-inibitori per trattare le proteinurie.
Settembre 2011 fa una raccolta delle urine delle 24 ore perché ha edemi declivi. Proteinuria 5.2 g/24
h (proteinuria nefrosica).
Maggio 2012 ripete la proteinuria delle 24 h che è 3.8 g, ancora microematuria e la pz riferisce che
c’è stato un rapido decremento del peso di 7 Kg in un mese (solitamente un pz con sindrome
nefrosica dovrebbe incrementare il suo peso per un aumento dell’acqua nel terzo spazio). Vediamo
l’esame obiettivo all’ingresso: ha una P.A. di 155/80 mmHg, FC 60 bpm, apiretica, l’esame
obiettivo è nella norma a parte edemi declivi agli arti inferiori bilateralmente di modesta entità.
Tutto sommato è una pz ben controllata pur avendo una proteinuria nel range nefrosico.
All’ingresso gli esami di funzionalità renale sono più o meno conservati rispetto a quelli osservati in
anamnesi : creatininemia 0,8 mg/dL, urea 43 mg/dL, proteinuria 3,2 g/ 24 h però c’è da considerare
che quando il pz è ricoverato, quindi è frequentemente in clinostasi, la proteinuria si riduce, non
solo, le proteine sieriche sono scese , è depauperata protidemia di 5,2 g/dL con albuminemia di 2,2
g/dL. L’emocromo, gli indici di flogosi, il complemento sono nella norma. Quindi abbiamo una
proteinuria nefrosica, una ipoalbuminemia, una ipoptotidemia, edemi declivi; possiamo affermare
che la pz presenta una sindrome nefrosica. (S. nefrosica: proteinuria nel range nefrosico, edemi
periferici, disprotidemia cioè ipoalbuminemia e ipoprotidemia).
Noi avevamo focalizzato l’attenzione sull’intestino, però il SOF risulta (per l’ennesima volta)
negativo. L’unico dato che richiede l’attenzione medica è questo addensamento polmonare perché
anche le neoplasie del polmone possono associarsi ad una sindrome nefrosica. Infatti quando un
soggetto di età superiore ai 50 anni entra in clinica con s. nefrosica quali sono gli esami strumentali
che richiediamo normalmente, oltre ai marcatori tumorali? Rx del torace, gastroscopia e
colonscopia: servono per escludere le forme secondarie di s. nefrosica. Se tutti questi esami
dovessero risultare negativi saremmo di fronte ad una s. nefrosica idiopatica sine causa.
Dunque, effettua una terapia antibiotica per quella lesione polmonare, che regredisce, quindi viene
fatta una biopsia renale: cosa ci aspetteremmo di trovare? Quali sono i quadri istologici che sono
associati ad una s. nefrosica? La diagnosi presuntiva/ differenziale vede i seguenti quadri:
glomerulonefrite membranosa( più probabile), a seguire glomerulonefrite focale, glomerulonefrite
membranoproliferativa( per fortuna più rara perché risponde meno alla terapia), e aggiungiamo
anche la glomerulonefrite a lesioni minime anche se questa è più frequente nei bambini ( in questo
caso ci troviamo di fronte una pz con più di 60 anni); per cui come diagnosi differenziale in un
bambino avremmo messo per prima la minimal change( cioè la glomerulonefrite a lesioni minime),
poi la focale e per ultime la membranosa e la membranoproliferativa. La diagnosi postbiopsia è una
glomerulonefrite membranosa, ma prima vi ricordo piccoli cenni di anatomia glomerulare: cellule
mesangiali, le cellule endoteliali che rivestono la membrana basale(MB) dalla porzione più interna,
i podociti cioè le cellule epiteliali viscerali che la rivestono esternamente. La membrana filtrante è
costituita da uno strato epiteliale, da uno strato di MB e da uno strato endoteliale. Questa immagine
di un glomerulo normale colorata con il PAS, la MB è colorata in fucsia, con lumi capillari liberi e
normali cellule mesangiali; si osserva lo slit diaphragm, cioè lo spazio filtrante, la pleurina passa
attraverso lo slit diaphragm dal capillare alla capsula del Bowman. La MB è costituita da 3 strati: la
lamina rara esterna, lamina densa e lamina rara interna. Nella glomerulonefrite membranosa
osserviamo dei depositi subepiteliali( cioè al di sotto del podocita) densi, a formaggio svizzero,
delle macchie nere che non sono altro che gli Immunocomplessi(IC). L’Ag riconosciuto nella
glomerulonefrite membranosa è il recettore della PLA2( fosfolipasi A 2) presente sul podocita; in
circolo si forma l’ IgG4 che si lega a questo Ag presente sul podocita che subisce la fase dello
“Shedding” cioè il podocita rilascia questo immunocomplesso che si deposita a livello della MB. Si
pensa che questa attivazione possa essere legata a virus o a cause genetiche che predispongono il
soggetto alla montata di IC, che portano al danno della membrana filtrante e quindi insorgenza della
proteinuria nefrosica. Ma non sappiamo ancora se è una membranosa o una membranoproliferativa.
È da notare anche la retrazione del podocita, non si osservano più bene i pedicelli e la presenza di
spikes, cioè di estroflessioni della membrana basale che avvolgono dall’esterno gli IC(
all’impregnazione argentica risultano zone vuote, aspetto a favo d’api).
Gli stadi della glomerulonefrite membranosa: I stadio in cui ci sono depositi in sede
subepiteliale, ma gli spikes non sono ancora bene evidenti; II stadio in cui cominciano a vedersi
anche gli spikes; III stadio in cui i depositi vengono inglobati all’interno della membrana e quindi
non si riconoscono più gli spikes perché la MB si inspessisce e ingloba i rimanenti depositi fino al
IV stadio dell’ispessimento massimo della membrana.
Ritornando al caso: biopsia renale con le 4 colorazioni e si osservano occasionali spikes; nella
tricromica dove le membrane basali sono evidenziate in verde sono più rigide e marcate.
All’ematossilina-eosina si vedono bene gli spikes. Si sospetta una membranosa quindi
l’immunofluorescenza(IF) ci dovrebbe venire in aiuto: si riscontrano IgG4 e C3.
REFERTO: diffuso ispessimento delle MB e con l’evidenza di numerosi depositi proteici in sede
sottoepiteliale di IgG e di C3 e occasionali spikes. [Domanda : per fare dd tra membranosa e
membranoproliferativa basta l’ IF? Il prof. risponde:non solo, il quadro istologico è netto, poi
quando faremo la membranoproliferativa la MB avrà il classico aspetto “a binario di tram”, perché
le cellule mesangiali tendono ad insinuarsi, ad aprire la membrana basale, vanno ad interporsi tra la
cellula epiteliale e la cellula endoteliale; la membranosa è una patologia a carico della MB, è un
ispessimento della MB, è una delle diagnosi più facili confermate poi dall’IF che presenterà un
quadro granulare. La membranoproliferativa è più difficile perché ne esistono 3 tipi, ma il doppio
binario ci guida a fare diagnosi del primo tipo della membranoproliferativa, mentre la
glomerulonefrite a depositi densi ha l’aspetto a nastro. Io voglio da parte vostra un approccio più
clinico che istopatologico.] Quindi la nostra pz che ha proteinuria 3,3 ha una diagnosi di
glomerulonefrite membranosa stadio II.
L’approccio terapeutico: sartani e ACE-inibitori. Ma la terapia specifica qual è? Siamo in presenza
di una glomerulonefrite membranosa primitiva idiopatica, perché abbiamo escluso una causa
neoplastica, però vi voglio lasciare un messaggio molto forte: un pz di 65 anni deve essere
continuamente monitorato, va rivisto, perché la neoplasia potrebbe essere ancora silente, quindi
potrebbe insorgere in seconda battuta. La terapia è per 6 mesi conservativa con ACE-inibitori e
sartani per controllare la perdita delle proteine. Se dopo 6 mesi la proteinuria nefrosica persiste
iniziamo il ciclo di Ponticelli costituito da corticosteroidi ed immunosoppressori tra cui l’endoxan è
quello più usato(principio attivo è la ciclofosfamide); oggi si usa molto l’anti-CD20 che blocca i
linfociti B e quindi la proliferazione anticorpale; altri sono l’FK506 e la ciclosporina. Questi sono i
farmaci usati nella membranosa idiopatica. Nella membranosa secondaria utilizziamo altri farmaci a
seconda della causa, per cui antivirali in caso di HBV,HCV. Quindi il rene può diventare un sensore
di patologie neoplastiche e virali.
[Domanda : l’addensamento pleurico può avere a che fare con un agente eziologico virale? Il prof.
risponde: potrebbe essere stato a scatenarlo; la proteinuria compare a novembre del 2011,bisogna
datare quell’addensato, se l’ha avuto nel mese di novembre probabilmente spiega…perché ha
slatentizzato il quadro immunologico, ci deve essere pur sempre una causa che scatena la
produzione di IgG contro la PLA2!] [Domanda: nel caso avessimo un coinvolgimento epatico
dell’HCV o dell’HBV come varia la disprotidemia, può essere alterato il quadro della s. nefrosica?
Il prof: sono due cose diverse, l’interessamento epatico da HBV o da HCV interessa il fegato e
laddove ci sia un interessamento importante può portare al quadro cirrotico e quindi ad
ipoalbuminemia da mancata sintesi epatica; il rene viene interessasto da HCV/HBV dal pdv
immunologico, per es. il rene può essere interessato in seconda battuta da tireoglobulinemia, le due
cose possono associarsi per cui puoi trovare un pz che perde proteine per il disordine immunologico
ma al tempo stesso produce poca albumina; è questo il concetto che voleva dirmi?studente: No… i
due quadri che si vengono a sovrapporre possono indurre all’errore perché i dati di laboratorio non
risultano appartenere né ad una s. nefrosica né a cirrosi…prof:perché c’è una minor presenza di
proteine. Se lei perde proteine è indotto a fare la biopsia renale e fa diagnosi di patologia ; è difficile
che un quadro di HCV possa portare ad una ipoalbuminemia così marcata perché l’ipoalbuminemia
dell’HCV/HBV sono sempre terminali, sono del cirrotico per cui quando insorge così marcatamente
si associa sempre ad un danno renale, ma tutto è possibile in medicina!]

2) D.R. ♂ 47 anni
Lo seguiamo dal 1999, presenta anomalie urinarie cioè microematuria o proteinuria. Mentre la
macroematuria è visibile, le anomalie urinarie vengono diagnosticate per puro caso ( per es. in caso
di leva). Anche la presenza di leucocituria, nitriti possono essere anomalie urinarie, ma per
definizione quelle più frequenti sono microematuria e proteinuria, inferiore ai 3 g; ecco perché le
malattie renali sono mute e subdole. Anamnesi : iperteso da qualche anno, nel 1992 presenta una
colica renale destra non espulsiva e nel 1996 ricovero per un episodio di macroematuria
intrainfettiva( urine color coca-cola) con proteinuria di 0,7 g e al sedimento urinario riscontro di
emazie dismorfiche che fanno pensare ad un’ ematuria glomerulare(alta). Non viene fatta biopsia
renale, non viene indirizzato ad un follow-up mai trascurare una macroematuria intrainfettiva
perché può essere segno precoce di una neoplasia vescicale; andava effettuata almeno una ecografia
vescicale, ma poteva essere anche segno di un’infezione urinaria, come la cistite emorragica che il
più delle volte non si accompagna a febbre perché se così fosse dovrebbe esserci un interessamento
parenchimale alto,quindi una pielonefrite e non cistite. È un pz che bisogna seguire e non lasciato al
caso: le macroematurie intrainfettive vanno studiate. La diagnosi che fanno è sbagliata:
microematuria glomerulare perché la proteinuria è di 0,7g, quindi la diagnosi esatta sarebbe stata di
anamalie urinarie, cioè di microematuria e proteinuria glomerulare. L’approccio giusto allora
sarebbe dovuto essere quello di rivederlo a distanza di 30-60 gg ed eseguire una biopsia renale,
perché sicuramente ha un danno renale. Bisogna seguirlo precocemente perché c’è il cosiddetto
legacy effect( effetto memoria):più precocemente cominciamo il trattamento più chances abbiamo
di evitare a quel pz l’ingresso in dialisi. L’effetto memoria si riscontra anche in endocrinologia per
quanto riguarda il diabete. Nel 1998 day hospital:proteinuria decisamente più elevata di 2,6 g,
creatinina nella norma, ma ci manca la sua clearance. Gli esami da eseguire sempre sono
misurazione della pressione arteriosa, esami delle urine, proteinuria nelle 24 h,clearance della
creatinina. Nessuna diagnosi e terapia pervenute.
Nel 1999 si presenta a noi per anomalie urinarie; l’anamnesi familiare è negativa. (Il professore
ricorda che le macroematurie intrainfettive il più delle volte si associano alla glomerulonefrite di
Berger o a depositi mesangiali di IgA, si pensava in passato fosse un’ematuria benigna ma si è visto
che il 40-50% delle volte evolveva in insufficienza renale cronica terminale, molto frequenti dalle
nostre parti e molte volte c’è una familiarità).
L’esame obiettivo è negativo al momento del ricovero, ha un peso di 80 Kg, fa una terapia con
TRIATEC, un ACE-inibitore a basso dosaggio. Gli esami di laboratorio: creatininemia 1,22 mg/dL
e una clearance della stessa calcolata con la formula di Cockroft di 85 mL/min, quadro protidemico
ottimo, microematuria confermata all’esame urine, proteinuria 1,8 g/24h , colesterolemia 221
mg/dL un po’ alto correlato all’alimentazione, ma essere legato alla perdita delle proteine, i markers
virali sono negativi. All’ecografia si nota un ispessimento corticale > 20 mm, una midollare più
iperecogena della corteccia, quindi tutto sommato un rene morfologicamente valido. Come diagnosi
differenziale per prima cosa pensiamo alla glomerulonefrite di Berger o a depositi di IgA perché la
macroematuria post-infettiva è frequentissima nel Berger e meno frequente nella
membranoproliferativa, ancora meno nella sindrome di Alport e nell’ematuria familiare benigna
poiché troviamo microematuria, raramente macroematuria. Quindi al primo posto mettiamo la s. di
Berger anche perché il pz non presenta alcuna storia familiare che nella s. di Alport e nell’ematuria
familiare benigna presentano. Il pz inoltre ha 47 anni e in queste patologie l’età in cui vengono
diagnosticate sono intorno ai 20 anni come anche la membranoproliferativa, mentre la s. di Berger
viene diagnosticata dall’età infantile fino in età adulta. All’IF per diagnosticare la s. di Berger
bisogna osservare la presenza di depositi mesangiali di IgA e di C3 e notare un’aumentata
cellularità mesangiale( le cellule mesangiali tengono insieme la struttura glomerulare e sono
considerate anche delle cellule spazzino del glomerulo) e matrice mesangiale; in un’immagine si
può notare anche una necrosi fibrinoide, segno di un’attività endoteliale e mesangiale importante, i
podociti vanno incontro a modificazione,perdono il loro normale fenotipo, diventano reattivi,
un’ipereattività podocitaria che deve essere spenta perché nel tempo porterà a distruzione globale
dei glomeruli. Queste lesioni devono essere trattate, ecco l’importanza della biopsia renale. Il pz
deve essere trattato con corticosteroide. In un glomerulo dell’immagine l’ansa glomerulare è
distaccata dalla capsula del Bowmann, in un altro c’è stata un’ adesione, lo scar che però è focale,
di tipo sclerotico. Se intervengo con i corticosteroidi precocemente probabilmente quella necrosi
fibrinoide non evolverà in uno scar. Classificazione della sindrome di Berger secondo Schena,
2005:
-grado 1(mild,lieve)
-grado 2(moderato)
-grado 3(severo)
Il nostro pz rientra nel G2; quando iniziano a presentarsi delle lesioni di tipo sclerotico si passa dal
G2 al G3. Il 60% dei G3 evolvono in insufficienza renale cronica.
Terapia : deltacortene( un corticosteroide) e ciclofosamide.
La funzionalità renale ora è buona, la proteinuria è 0,14 g, la pressione è ben controllata, quindi il
pz ha tratto beneficio dalla terapia apportata( 11 anni di follow-up ambulatoriale); è un pz che ha
seguito una dieta ipocalorica e attività fisica che tonifica l’endotelio, rispondendo positivamente alla
terapia farmacologica.
3) B.F.♂, 91 anni
Si presenta con un severo anasarca, sempre con quadro di sindrome nefrosica. Il prof. aveva
ipotizzato una membranosa o una a lesioni minime, però quando si è cominciato a inquadrare il
caso si è pensato ad una dd diversa.
Anamnesi: ipertensione da epoca imprecisata; un anno e mezzo fa comparsa di edemi agli arti
inferiori, a maggio del 2010 la funzionalità renale era normale e microalbuminuria. Ottobre 2011 si
reca al pronto soccorso per difficoltà respiratoria, all’ecocardio la frazione di eiezione è buona
(55%); all’ ECG Holter ha delle sporadiche extrasistoli ventricolari e gli indici di funzionalità renale
sono nella norma. A dicembre 2011 esegue un esame delle urine delle 24 h: prot. 6,9 g/ 24h. Di
fronte ad un edema 3 sono gli organi da prendere in considerazione : il cuore (lo scompenso
cardiaco), il fegato (ipoalbuminemia da cirrosi) e il rene ( perdita di proteine); mai trascurare
l’edema. Ipergammaglobulinemia e sospetta componente monoclonale che per confermare
dobbiamo richiedere una immunofissazione sierica per essere certi che sia un picco monoclonale.
L’esame obiettivo all’ingresso dimostra una buona pressione arteriosa, murmure vescicolare ridotto
ai campi medio-basali di destra, un soffio sistolico 2/6, ha un’epatomegalia un fegato palpabile a 2
cm dal margine costale ed edemi declivi agli arti inferiori di modesta entità. Con una proteinuria del
genere ci si aspettava un edema massivo, ma evidentemente era anasarcatico. Creatinina 0,6 mg/dL,
urea di 51, ipoalbuminemia importante 2 g/dL, un sedimento urinario che depone per rari leucociti,
l’emocromo ,gli indici di flogosi e il complemento sono nella norma, i markers tumorali e virali
negativi come anche l’autoimmunità. All’elettroforesi rivediamo un picco monoclonale nella banda
γ, all’ecografia renale ci sono cisti però semplici al rene di destra. Presenta BPCO.
L’immunofissazione sierica conferma un IgG k con Bence-Jones negativa. Diagnosi differenziale:
-glomerulonefrite membranosa
-glomerulosclerosi focale segmentaria
-glomerulonefrite membranoproliferativa
-amiloidosi
-malattia delle catene leggere
È un pz che stiamo ancora “studiando”; su che diagnosi possiamo orientarci? Per la presenza di un
picco monoclonale potrebbe essere un MM, cioè un mieloma multiplo perché potrebbe provocare
un danno renale con un’insufficienza renale acuta , potrebbe infiltrare il rene sotto forma di
componente plasmocitaria oppure con l’amiloidosi, per la presenza di materiale amorfo, perlopiù
legato alle catene leggere. Abbiamo visto che questa è una IgG k e una cosa strana è che
l’amiloidosi si accompagna il più delle volte ad un’ipertrofia del setto cardiaco interventricolare che
in questo pz non abbiamo riscontrato. Però ha la epatomegalia che può associarsi ad un quadro di
amiloidosi. Biopsia renale : materiale amorfo debolmente PAS +, con aspetto a lama di coltello; la
PAS + induce all’utilizzo del Rosso Congo con luce polarizzata per la ricerca della sostanza
amiloide che è risultata positiva. All’IF però invece di avere depositi di catene k abbiamo
riscontrato depositi di λ; dunque siamo di fronte ad un pz con MM? Si è eseguito allora un puntato
sternale per quantificare il numero di plasmacellule, perché potremmo essere di fronte ad
un’amiloidosi completamente diversa perché quella catena λ potrebbe essere completamente
aspecifica, potrebbe essere la transtiretina, per questo stiamo ancora approfondendo la diagnosi; a
maggio, quando finiranno le lezioni, vi dirò che tipo di amiloidosi ha questo pz di 91 anni.

Bene, ci siamo lasciati con tre casi clinici, ce li ricordiamo? Due sindromi nefrosiche e un caso di
anomalia urinaria: il caso della signora di 27 anni che abbiamo appena sottoposto a biopsia renale,
con microematuria e proteinuria di 1-1,5 g/24h. Un pò la storia del nostro signore, vi ricordate quel
signore che ha avuto un percorso un pò lungo ed è stato sottoposto a terapia corticosteroidea. Poi la
dr.essa Lauriero vi ha presentato due casi di sindromi nefrosiche: un caso riguardante quel
giovanotto di 91 anni con una amiloidosi, e il caso di una GN membranosa. Vi ho anticipato i casi e
oggi vi parlerò di sindrome nefrosica in modo che abbiate una panoramica a 360 gradi. Poi ci
fermeremo e la dr.essa Loizzo vi presenterà qualche altro caso clinico; poi faremo la sindrome
nefritica ed a seguire le anomalie urinarie. Iniziamo, in questa diapositiva, vedete, avete tutte le
sindromi di interesse nefrologico: sindrome nefrosica, sindrome nefritica, anomalie urinarie
insufficienza renale cronica (IRC) insufficienza renale acuta (IRA). Come potete notare tutte queste
sindromi possono presentare un quadro di ipertensione o un quadro di squilibrio elettrolitico o
acido-base. Tra le sindromi di interesse nefrologico dovete anche ricordarvi della nefrourolitiasi e
delle infezioni dei reni e delle vie urinarie. Quindi all’esame dovrete portare questo programma e
l’approccio che voglio è quello alla diagnostica differenziale (DD).

SINDROME NEFROSICA
E’ una sindrome clinico-laboratoristica caratterizzata da
- Edema e versamenti sierosi
- Disprotidemia
- Proteinuria nelle 24 h superiore a 3-3,5g
Questi sono i tre criteri che vi permettono di definire una sindrome nefrosica. Una proteinuria
nefrosica senza edema non la possiamo considerare sindrome nefrosica ma proteinuria nel range
nefrosico.
Il quadro elettroforetico (EF) mostrerà a seconda che le proteinuria possa essere definita selettiva o
non selettiva, rispettivamente una perdita di albumina o una perdita di albumina e di Ig per cui in
quest’ultimo caso la gobba gamma sarà alterata perchè ci sarà una depauperazione della
componente gamma. Allo stick urinario presenza di proteinuria superiore ai 3+ in quanto stiamo
parlando di una proteinuria nel range nefrosico e (avremo anche) segno della fovea. Clinicamente
parlando il paziente viene alla vostra attenzione avendo un edema diffuso e molte volte
anasarcatico. Che vuol dire anasarcatico? Presenza di versamenti nelle cavità virtuali che sono
addome, torace, e pericardio. Ricordatevi la classificazione quantitativa delle proteinurie nonchè
quella quantitativa.
La proteinuria può essere:
- Fisiologica ovvero quando noi perdiamo una quantità di proteine che oscilla tra i 0,09 e i
0,15 g nelle 24h.
- Lieve ovvero quando superiamo 0,15g/24h (stiamo parlando di 150mg).
- Media ovvero nel range di 1-3g/24h
- Intense o Nefrosiche quando superiamo i 3g/24h
Questo è uno studio quantitativo. Che dire dello studio qualitativo?
(Ancora una volta lo scolapasta, scolapasta di pastina o scolapasta di pasta grossa.)
Logicamente la EF urinaria ci farà fare dignosi di selettiva o non selettiva. La proteinuria
glomerulare, cioè quella che noi perdiamo con il setaccio glomerulare, può essere di tipo
- Selettivo ovvero quando noi troviamo nelle urine tramite la EF urinaria solo albumina e
proteine a basso peso molecolare. Possiamo trovare anche transferrina.
- Non selettivo ovvero quando alle citate si aggiunge il baffo delle Ig ovvero quando
ritroviamo alla EF urinaria proteine ad alto peso molecolare, le così dette IgG.
Nella proteinuria nefrosica cosa predispone alla sindrome nefrosica? La comparsa dell’edema in
associazione alla proteinuria nefrosica chi la comanda? Bene, la bilancia!
Dipende da quante proteine perdiamo e da quante ne produciamo. Se questa bilancia è
scompensata, se dovesse prevalere la perdita urinaria si potenzia a livello ematico il quadro della
ipodisprotidemia e quindi si instaura il meccanismo dell’edema che porta alla sindrome nefrosica
conclamata. Se non ho edemi non ho quindi sindrome nefrosica ma solo proteinuria nefrosica.
Dove ci aspettiamo, quindi, di trovare sindrome nefrosica conclamata? In quei pazienti in cui si
ritrovano 10, 15, 20 g di proteine nelle urine.
Quali sono i meccanismi patogenetici che portano all’edema?
Se io sostistuisco il setaccio da scolapasta di pastina e scolapasta di pasta grossa che faccio?
Aumento la permeabilità glomerulare alle proteine: più proteine passano attraverso il setaccio
glomerulare più avrò quella che si chiama proteinuria che nella fattispecie, dato che stiamo parlando
di sindrome nefrosica, sarà una proteinuria nefrosica. Questa proteinuria nefrosica porta a livello
ematico ad ipoalbuminemia e riduzione della pressione oncotica intravasale; se questa diminuisce
porterà ad un passaggio di acqua e Na+ nel terzo spazio. Quindi avremo un paziente pieno ed
ipovolemico. Ipovolemico perchè la disprotidemia permette il passaggio dell’acqua e del Na+ dal
letto vascolare verso il terzo spazio: interstizio e cavità sierose. Si realizza quindi edema.
Da una parte abbiamo un’espansione del contenuto di acqua e Na+ nell’interstizio e dall’altra, a
livello ematico, abbiamo ipovolemia la quale automantiene e potenzia l’edema. Ipovolemia si
accompagna infatti a diminuzione delle pressione arteriosa quindi l’organismo ne risente: è come se
avessimo avuto uno shock emorragico, è come se avessimo perso liquidi; l’organismo quindi dice
“devo recuperare pressione” e aumenta la secrezione di adiuretina (vasopressina, ADH) la quale
assorbe acqua al livello del tubulo contorto distale e del collettore; in modo particolare l’adiuretina
agisce sull’acqua libera a livello del tutbulo collettore midollare. L’ipovolemia segnala inoltre al
rene una ipoperfusione in quanto arriva meno sangue alla macula densa e quindi questa, risentendo
di questo effetto ipotensivo, secerne renina la quale trasforma l’ angiotensinogeno in angiotensina I;
l’ACE (enzima convertitore dell’angiotensina) trasforma dunque angiotensina I in angiotensina II e
quindi si cerca di riprendere pressione. Ma allo stesso tempo, sempre tramite il meccanismo del
RAS, viene attivato il surrene a produrre aldosterone il quale agisce sul tubulo distale per il
riassorbimento di Na+. Avremo quindi un esaltato assorbimento di acqua, un esaltato assorbimento
di sodio e, come un cane che si morde la coda, avremo quindi potenziamento dell’edema perchè
fino a quando non recupereremo la pressione oncotica ematica questo meccanismo non si potrà
interrompere. Capite bene che dal punto di vista terapeutico dobbiamo stringere i pori del setaccio
perchè se io perdo meno proteine recupero pressione oncotica ed interrompo questo circolo vizioso
che porta ad edema e ad un aumento di peso del paziente. Infatti il paziente affetto da sindrome
nefrosica può arrivare ad accumulare 10, 15, 20 Kg di peso che non sono altro che acqua e Na+.
Clinicamente parlando, per quanto riguarda la sindrome nefrosica, non dobbiamo preoccuparci solo
dell’edema ma anche del fatto che con la perdita urinaria di proteine, noi perdiamo anche proteine
nobili come l’albumina, le lipoproteine, l’ antitrombina III, se abbiamo una proteinuria non selettiva
anche Ig, carrier proteici, proteine strutturali.

Una delle complicanze maggiori della sindrome nefrosica è il rischio di trombosi venosa ed in
particolare la trombosi della vena renale legata ad uno stato di ipercoagulia ematica indotto da una
perdita di antitrombina III. Ricordate che il paziente con sindrome nefrosica arriva alla vostra
attenzione con un edema bilaterale; dovesse diventare asimmetrico cioè se un arto diventa più
grosso dell’altro, attenzione, perchè potremmo essere davanti ad un quadro di trombosi della vena
renale omolaterale. (Il Prof riporta ora un caso clinico attinente al quadro clinico suddetto).
Paziente di 20 anni, entra in marina e viene sottoposto a boost vaccinale perchè destinato a missioni
nel Mediterraneo, nell’oceano Pacifico e nell’oceano Atlantico; dovendo sbarcare in nazioni in cui
sono frequenti infezioni ha dovuto sottoporsi a vaccinazioni. A distanza di 3-6 mesi dalle
vaccinazioni egli sviluppa un quadro conclamato di sindrome nefrosica, viene punto e il paziente
presenta una GN membranosa, una delle cause più frequenti di sindrome nefrosica. Quello che
colpisce più di tutto è che a distanza di un mese il paziente non risponde da subito alla malattia, ha
un quadro anasarcatico devastante, un’albuminemia di 1g con protidemia al di sotto dei 4g, il che
significa che era un colabrodo, perdeva proteine a go-go (Posso dirlo “a go go”? SIIII :D). Dopo un
mese mentre era ospedalizzato ha iniziato a svilupare un edema asimmetrico, al quale edema
asimmetrico a distanza di pochi giorni è subentrato un quadro dispnoico.
DD
Questo paziente cosa avrà sviluppato? (il corsivo indica risposte dalla platea) Un idrotorace! Un
idrotorace? mmm vabbè può essere. Un’embolia polmonare! Un’embolia polmonare, che altro? Il
più possibile è effettivamente un versamento sieroso, come dice giustamente il vostro collega,
poichè sta tamponando e quindi il polmone è collassato a causa del versamento, però io aggiungo
una cosa, il paziente arriva con un edema asimmetrico. Perchè lei ha detto embolia polmonare?
Perchè una trombosi renale porta a distacco di emboli ed a livello polmonare dunque abbiamo
embolia. Bravo,il paziente ha sviluppato una trombosi renale completa con interessamento cavale
ed ha cominciato a “spallinare” a livello del polmone: ha fatto un’embolia polmonare da distacco di
emboli dal trombo venoso. Quindi occhio, in sindrome nefrosica il paziente va scoagulato infatti
questo paziente attualmente lo teniamo sotto Cumadin, sta facendo dicumarolici, e continua a fare la
sua terapia. Non ha risposto al ciclo Ponticelli (è uno schema terapeutico n.d.r) perchè ha presentato
intolleranza al ciclofosfamide, l’abbiamo switchato a ciclosporina ma, provenendo da un ospedale
periferico noi lo abbiamo ereditato in terzo livello di terapia, quando non ha risposto alla
ciclosporina presentando tutta la sintomatologia da effetti collaterali da ciclosporina (forse voleva
dire alla ciclofosfamide boh n.d.r). Abbiamo dunque iniziato la terapia con anti-CD20 intervenendo
sulle epicellule perchè siamo partiti dal presupposto che avendo fatto il vaccino esso li abbia dato
un forte boost immunologico. Adesso lo stiamo seguendo, abbiamo recuperato il quadro da
sindrome nefrosica, oggi ha una proteinuria nefrosica, il quadro polmonare si è fortunatamente
risolto. Quindi complicanza maggiore della sindrome nefrosica sono le trombosi venose, occhio
alle trombosi venose! Domanda: Come facciamo un edema asimmetrico di sinistra da un
varicocele? E’ nettissimo, un edema asimmetrico è un edema asimmetrico, lei ad occhio nudo se ne
accorge. Un’altra possibilità è che lei, sospettando una trombosi della vena renale, faccia eseguire
un eco-color-doppler dei vasi arteriosi e venosi renali; lei si mette tranquillo con lo strumentale per
fare diagnosi ma le garantisco che tutte le trombosi venose che io ho visto, sia quelle ab extrinseco
sia quelle neoplastiche, perchè dovete sapere che il carcinoma renale a cellule chiare è una classica
patologia neoplastica che invade il sistema venoso e presenta il classico quadro di asimmetria
bilaterale, non sfuggono ad un occhio clinico attento. Solo se lieve l’asimmetria può sfuggire ed
allora viene in soccorso lo strumentale, ma se c’è un vero quadro di trombosi renale non si può
perderlo obiettivamente parlando. Se perdiamo Ig il paziente sarà esposto ad infezioni; la perdita di
grandi quantità di albumina si accompagna ad un quadro ematico di iperlipidemia perchè dal punto
di vista energetico noi iniziamo a metabolizzare i lipidi, infatti questa iperlipidemia viene
testimoniata da cristalli a croce di malta presenti nelle urine, che non sono altro che cristalli di
colesterolo. Perdiamo anche le proteine strutturali quindi ricordatevi che se persiste la sindrome
nefrosica può svilupparsi un quadro di malnutrizione e poi ricordatevi che ci sono molti carrier
proteici che vengono persi, uno tra tutti la transferrina che vi ho fatto vedere nella proteinuria non
selettiva, quindi il paziente può andare incontro ad un quadro di anemia iposideremica o può
presentare alterazioni ormonali o anche quadri di ipocalcemia con tetania (il più delle volte sono
spasmi e crampi muscolari legati all’ipocalcemia in quanto perdiamo il carrier proteico del calcio.
Ed ecco come si presenta alla vostra attenzione un paziente con sindrome nefrosica.
Presenta
- Sonnolenza
- Depressione
- Disappetenza
Perchè? Perchè sonnolenza, depressione ed inappetenza? Vi ricordate i disturbi di equilibrio
idrosalino? Logicamente (alla sindrome nefrosica) si accompagnano anche quadri di
diselettrolitemia e quindi il paziente... (non continua la frase; si riferiva di sicuro ai disturbi
comportamentali dettati dalla diselettrolitemia descritti nelle precendenti lezioni n.d.r.)
I liquidi passano nel terzo spazio, si altera quello che è l’equilibrio a livello di membrana cellulare.
- Edema e Pallore del volto
- Bande ungueali le quali sono testimonianza di malnutrizione
- Edemi declivi con segno della fovea a livello tibiale o a livello sacrale
- Ipotensione
- Ipovolemia che a volte può evolvere in un quadro di IRA prerenale perchè abbiamo uno
stato di ipovolemia, per questo prerenale e non organica
- Versamento nelle cavità sierose, quelle di cui parlava il vostro collega: torace, addome,
pericardio
- Proteinuria; e questo è un dato di fatto
- Ipoprotidemia
- Ipercolesterolemia
- Iperazotemia
- Quadro disprotidemico all’esame elettroforetico delle proteine
- Siero lattescente per la iperlipidemia
- Ricchezza di sedimento urinario con cilindi ialini, cilindri granulosi, eritrocitari, grassi
(gocce di grasso SUDAN III positive nel riquadro E della diapo), emazie, cristalli a croce di Malta
(riquadro G) che non sono altro che cristalli di colesterolo.
Questo è il quadro della sindrome nefrosica.
Davanti ad un paziente con sindrome nefrosica dobbiamo preoccuparci del suo bilancio clinico e
della sua diagnosi causale.

Per il bilancio
clinico guardo la sua proteinuria, l’intensità dell’edema e dei versamenti sierosi, il quadro di
ipodisprotidemia ed in particolare delle sue complicanze, vi martellerò ancora, soprattutto sulla
trombosi renale. Il bilancio idrico ci informa sulla gravità clinica della sindrome nefrosica.
Se invece ci spostiamo sulla diagnosi causale chi ci permette di fare diagnosi causale?L’anamnesi,
E.O., il laboratorio, gli esami strumentali ed in modo particolare la biopsia renale che ci presenta un
quadro istologico a ci fa dire davanti a quale GN ci troviamo se davanti ad una glomerulonefrite di
tipo primitivo o secondario.
Esempio:
Anamnesi: Pz HCV positivo, uno può pensare ad una crioglobulinemia e quindi ad una sindrome
nefrosica da crioglobulinemia. Oppure
Anamnesi: Butterfly Rush (eritema a farfalla). Ci orientiamo verso una sindrome nefrosica da LES
Laboratorio: presenza di Ab anti-dsDNA o la virologia positiva ad HBsAg
Altri esami strumentali:
Rx torace con una palla sul polmone: sono davanti ad una sindrome nefrosica secondaria da
neoplasia polmonare
Presenza di SOF positivo: probabilmente siamo di fronte ad una neoplasia del grande intestino o
dello stomaco
Biopsia renale: ci da il quadro istologico ma non ci permette di differenziare una secondaria da una
primitiva. La biopsia renale ha bisogno dell’anamnesi tanto è vero che l’istopatologo chiede sempre
al nefrologo “E un paziente neoplastico?” E’ un paziente con malattia autoimmune?” “E’ un
paziente che ha una malattia infettiva e quindi una crio se HCV positivo?”
Quindi i due aspetti fondamentali della sindrome nefrosica sono bilancio clinico e diagnosi
causale.
Vediamo quali sono le GN primitive o secondarie che si associano a sindrome nefrosica.

Questo quadro vi fa vedere quante patologie possano associarsi alla sindrome nefrosica
Domanda: ma se perdo ATIII non perdo anche fattori della coagulazione? Come mai allora ho la
formazione di trombi? Il bilancio è a vantaggio della fase procoagulativa e non della fase
fibrinolitica: perdo molta ATIII e per questo prevale il quadro coagulativo ma posso a nche perdere
altro come dice, ma prevale sempre la perdita di ATIII e quindi il quadro procoagulativo. Perchè si
ha iperazotemia? Perchè il paziente si disidrata. Ricordate che l’iperazotemia può essere legata o ad
una IR o ad una presenza si sangue nell’intestino e quindi riassorbimento ematico o a terapie
corticosteroide o anche ad un quadro di disidratazione perchè il paziente con sindrome nefrosica pur
non sembrando disidratato, lo è! E’ disidratato in circolo; è pieno d’acqua ma ipovolemico ed ecco
perchè l’azotemia aumenta!
Glomerulonefriti Primitive
Le GN primitive che più spesso si accompagnano a sindrome nefrosica sono
- GN a lesioni minime (minimal change)
- GN membranosa idiopatica
- Glomerulosclerosi focale
- GN membranoproliferativa
- GN Mesangiale a depositi di IgA
Come vedete vi ho portato la piramide per farvi capire quali sono le più frequenti fra adulto e
bambino.
Glomerulonefriti secondarie
Ricordatevi che malattie infettive virali batteriche o protozaali possono accompagnarsi a sindrome
nefrosica. Ancora malattie neoplastiche, neoplasie solide, le leucemie, i linfomi, il mieloma
multiplo possono dare sindrome nefrosica.
Tra le malattie autoimmuni troviamo il LES, più raramente altre connettiviti; la porpora di
Schonlein-Henoch, la crioglobulinemia mista essenziale. Possiamo avere un quadro di sindrome
nefrosica in corso di gestosi gravidica ed io vi farò la gestosi gravidica e vi posso garantire che sarà
una bella lezione quella sulla preeclampsia; in corso di amiloidosi a L o ad A in corso di malattie
metaboliche e tra queste vi ricordo la nefropatia diabetica ed in corso di danno renale da farmaci e
tra questi vi ricordo la penicillamina.
Ed ecco la piramide che vi fa capire realmente quali sono le forme più frequenti che si
accompagnano a sindrome nefrosica:

nei bambini nel 76% dei casi vi ritroverete davanti ad una GN a lesioni minime, nell’adulto invece
nel 30-50% dei casi quindi un paziente su due o due su tre presenteranno una GN membranosa;
vedete man mano che saliamo diventano più rare le altre: la glomerulosclerosi focale segmentaria
nel 15-20% degli adulti e nel 9-12% dei bambini, la membranoproliferativa 7-8% negli adulti e
molto rara nei bambini, la mesangiale a deposito di IgA molto rara e nei bambini, e negli adulti.
Quando vi trovate di fronte un bambino dunque più del 90% dei casi (sommo lesioni minime più
glomerulosclerosi focale segmentaria) di sindrome nefrosica sono da minimal change o da
glomerulosclerosi focale segmentaria; nell’adulto invece, la gran parte dei casi saranno
rappresentanti da glomerulosclerosi focale segmentaria, membranoproliferativa e membranosa. Ho
trascurato però la minimal change: nel paziente fragile e nell’anziano siamo però abituati a
riscontrare casi di minimal change. Quindi nel bambino lesioni minime e glomerulosclerosi focale
segmentaria e nell’adulto membranosa, glomerulosclerosi focale segmentaria e lesioni minime ed,
in minoranza per fortuna, perchè è quelle che risponde peggio, la membranoproliferativa. Io non la
auguro a nessuno; se uno dovesse scegliere tra una membranosa e una membranoproliferativa
sceglierebbe la membranosa; se dovessi scegliere tra la minimal change e la membranosa sceglierei
la minimal change perchè è quella che risponde meglio di tutte; infatti guardate le faccine gialle:
esse mettono in correlazione il quadro istologico e clinico con l’outcome del paziente. Come potete
vedere la GN a lesioni minime è legata il più delle volte alla presenza di Linfociti T ed alla presenza
di un fattore chiamato fattore permeabilizzante.
Quadro istologico: il glomerulo è perfettamente normale per potersi rendere conto di essere di
fronte ad una minimal change si deve ricorrere alla microscopia elettronica che vi fa vedere il polpo
arricciato ovvero il podocita che ha perso il pedicello. Per fortuna più del 90% dei casi rispondono
alla terapia corticosteroidea, l’unico handicap è che alcune volte può recidivare quindi il paziente
deve essere sottoposto ad un ulteriore ciclo. la Glomeruloslerosi focale segmentaria invece è una
brutta bestia non quanto la membranoproliferativa però; essa risponde nel 30-40% dei casi infatti
come potete notare dalla faccina ci sono faccine allegre e faccine arrabbiate in quanto ci sono
responders e non responders, il quadro istologico si caratterizza per la presenza di lesione
segmentali e focali: solo alcuni glomeruli presentano lesioni segmentali.
La GN membranosa si configura con un ispessimento delle membrane basali ed è caratterizzata dal
pdv dell’immunofluorescenza da un deposito di IgG e di C3.

Sono possibili remissioni spontanee tant’è vero che una membranosa se ben compensata deve
essere tenuta a follow-up per 6 mesi perchè potrebbe presentare una remissione spontanea, tant’è
vero che in questi casi si è pensato ci possa essere l’influenza di infezioni virali e vi ricordo che
oggi sappiamo, dopo la scoperta riportata sul NEJM, che l’antigene della membrano idiopatica è
l’antigene delle fosfolipasi A2 e quindi si realizza per la montata anticorpale di IgG4. C’è un 20%
di remissione spontanea e quelli che non vanno in remissione spontanea vengono trattati o con il
ciclo Ponticelli che prevede il corticosteroide più l’immunosoppressore (nella fattispecie si usa la
ciclofasfamide) e oggi stiamo utilizzando anche protocolli a base di FK 506 il così detto Tacrolimus
o la ciclosporina o ancora il gruppo del Mario Nelli di Bergamo sta puntando molto sul CD20
(l’anti CD20 n.d.r.) il così detto Rituximab che devo dire stiamo utilizzando anche nella mia
struttura. Io purtroppo lo utilizzo come seconda o terza linea perchè parto dal presupposto che
bisogna fare i conti anche dal pdv economico e il Rituximab oggi costa ancora tantissimo; col
prossimo anno l’anti CD20 perde il brevetto ed è probabile che si inverta il percorso. Non è
comunque solo un fatto dei costi ma è anche il fatto che ci manca ancora una EBM quindi una
medicina basata sull’evidenza per quanto riguarda il Rituximab, quindi per usare un farmaco che
costa 6000€ dobbiamo avere certezza di quello che stiamo facendo. L’anti CD20 si è fatto una
buona reputazione in ematologia dove viene usato per trattare i linfomi e le recidive da linfoma.
La membranoproliferativa io non la auguro a nessuno perchè i vostri messaggini arrivano con facce
molte arrabbiate perchè ci sono molti non responders e sono soggetti che nel giro di 10-15 anni
sviluppano IRC terminale.
Essa è una malattia da immunocomplessi e malattia da complemento, presenta all’istologia un
ispessimento della membrana basale e aspetti proliferativi delle cellule endoteliali, mesangiali ed
epiteliali che vi da il classico aspetto a doppio binario che adesso vi faccio vedere; il più delle volte
questa GN si accompagna ad ipocomplementemia, fattore nefritico, anemia e lipodistrofia.
Questo quadro ve l’ha fatto già vedere la dr.essa Lauriero, lo scorro velocemente, riguarda la
membranosa, vi ricordo che ha quattro stadi.

E’ una patologia della membrana però sebbene gli immunocomplessi si vadano a depositare nella
membrana, sono legati ad un fenomeno di shedding: il recettore della fosfolipasi A2 legato alle
IgG4 va incontro ad un fenomeno di shedding, viene infatti rilasciato dal podocita e cade con
l’immunocomplesso nell’ambito della membrana che si inspessisce e assume la forma
dell’emmenthal. Immaginate un panino con l’emmenthal: epitelio, podocita ed emmenthel centrale.
Domanda: all’immunofluorescenza questi depositi saranno granulari? Saranno molto granulari
perchè voi quello che vedete alla fluorescenza è che questi punti neri diventano alla fluorescenza
delle macchie verdi fluorescenti di tipo granulare fine. Domanda quindi se non sono anticorpi
diretti ma sono anticorpi circolanti? Dipende dalla carica immunocomplesso che può essere
cationico ed anionico: ci saranno immunocomplessi che avranno filia per il mesangio e quindi si
depositeranno nel mesangio, leggasi la GN di Berger: siccome c’è un difetto di glicosilazione
l’IgA1 deglicosilata tende a depositarsi prevalentemente nel mesangio. Nell’anti GBM invece
l’anticorpo sarà rivolto verso il collagene e non si avrà un aspetto granulare ma un aspetto a fumo di
sigaretta: gli Ab disegnano la membrana basale perchè questo è il meccanismo degli
immunocomplessi in situ perchè l’anticorpo riconosce direttamente. Quello della membranosa si
pensava fosse in situ ma non lo è, è da shedding quindi un immunocomplesso sheddato ovvero che
è stato rilasciato nella membrana. Nella Berger invece avremo una deglicosilazione della IgA1 che
ha una filia particolare per la matrice mesangiale. Ricordatevi che dipende dalla caratteristica
dell’Ig e dalla carica anionica o cationica che tenderà a depositarsi nei tessuti con filia. La sindrome
di Good-Pasture (quella dell’anti GBM) qualche volta si complica con un quadro polmonare perchè
c’è una cross reattività antigenica, per cui si legano a livello alveolare dando un danno notevole
tant’è vero che questi pazienti noi talvolta li perdiamo per emorragia polmonare: il sangue inonda
gli alveoli. Questo perchè se io creo un quadro infiammatorio acuto a livello alveolare si ha uno
stravaso ematico con montata ematica e vado incontro ad un edema emorragico tant’è vero che
questi pazienti hanno una emottisi gravissima. Sono quadri drammatici che vediamo anche nelle
vasculiti di Wegener, nelle vasculiti c-ANCA positive. Sono soggetti che vanno immediatamente
trattati con plasmaferesi, vanno aggrediti dal punto di vista immunosoppressivo, sono
fortunatamente rari ma drammatici.
Per quanto riguarda invece la membranoproliferativa ce ne sono di tre tipi, qua vi ho portato quelli
più frequenti: il Tipo I e il Tipo II.

Il tipo I è a doppio contorno, a binario, guardate lo sdoppiamento a della membrana basale perchè le
cellule mesangiali tendono ad insinuarsi nella membrana basale: si realizzano degli aspetti a binario,
a track, a doppio contorno.
Molto più patognomonica è la Tipo II perchè ad aspetto nastriforme, guardate il pattern nastriforme
anche all’ IF del C3, cioè il C3 viene attivato e si deposita nelle membrane a formare una sorta di
nastro. In questo Tipo II abbiamo la presenza di anticorpi anti C3 convertasi perchè abbiamo il così
detto fattore nefritico che attiva la via alterna del complemento che si deposita a livello di
membrana e forma l’aspetto nastriforme.
Perchè vi ho portato i gemelli?
Per ricordarvi che l’istologia non basta per differenziara una GN primitiva da una secondaria perchè
il più delle volte il quadro istologico è lo stesso.
Per poter parlare di GN primitiva o secondaria è necessario una DD che è basata non solo su
differenziazione istologica e IF ma in modo particolare sull’anamnesi, sullo strumentale e sul
laboratorio: basta un anti-dsDNA positività che vi orienterete su una GN secondaria su base lupica.
Vediamo quali sono le forme secondarie, quali patologia possono dar luogo a sindrome nefrosica
secondaria.

- GN membranosa secondaria si accompagna il più delle volte a tumori dell’intestino e del


polmone, ad artrite reumatoide, a infezioni HBV e HCV, schistosomiasi, sarcoidosi e farmaci tra i
quali vi ricordo la penicillamina, i sali di oro, il Captopril e altri.
- GN Minimal Change si accompagna a farmaci, vi ricordo l’Avastin un anticorpo anti VEGF,
un antiangiogenetico. Purtroppo il podocita produce VEGF quindi se io somministro Avastin e
blocco il rilascio di VEGF la cellula endoteliale va incontro ad una alterazione del suo trofismo
poichè la cellula endoteliale ha un recettore di superficie per il VEGF il quale è trofico per
l’endotelio. Venendo meno il VEGF molte volte l’endotelio si distacca dalla membrana basale e
altre volte possono insorgere casi di sindrome nefrosica da alterata permeabilità vascolare.
Attenzione che le lesioni minime possono anche accompagnarsi a leucemie, linfomi, allergie ad
alimenti quindi davanti ad una sindrome nefrosica vanno sempre escluse le cause secondarie
perchè possono essere un campanello d’allarme per patologie ben più gravi.
- Glomerulosclerosi focale segmentaria si associa a linfomi, a nefropatia da eroina, alla
nefropatia da HIV (una glomerulosclerosi molto grave definita collassante), ed alla nefropatia da
litio.
- GN Membranoproliferativa si associa a Crioglobulinemia, tumori ed infezioni virali
- GN mesangiale a depositi di IgA si associa a Schonlein-Henoch e HIV positività

Per quanto riguarda le nefropatie secondarie con sindrome nefrosica e accumulo nodulare acellulare
nel glomerulo ricordate questi tre quadri che si accompagnano a patologie importanti e molto
frequenti.

- Diabete mellito; il numero di nefropatie da diabete mellito sta crescendo esponenzialmente


perchè la popolazione sta invecchiando. Guardate come si presenta. La nefropatia diabetica si
chiama glomerulosclerosi di Kimmelstiel-Wilson; abbiamo un espansione del mesangio,
mesangiolisi, micro aneurismi, ispessimento della membrana basale, fibrin caps, capsular drops e
ialinosi arteriolare (caratteristiche che non vi chiedo mai!). Guardate come a volte può essere
difficile da differenziale da un quadro di amiloidosi da mieloma multiplo o da un quadro di
depositi di catene K o lambda da mieloma multiplo. Vi ricordo però che il mieloma multiplo non
da solo origine a questo quadro che può essere da amiloidosi o da catene leggere ma anche ad un
quadro di IRA per precipitazione delle catene leggere nei tubuli che formano tappi, cilindri che
danno ostruzione acuto che porta al mieloma kidney che si accompagna ad IRA.
- Amiloidosi; è il caso del signore di 91 anni, il quadro si differenzia grazie al rosso congo.
- LES: il LES è polimorfo sia dal pdv clinico che dal pdv istologico.
Porta ad una GN secondaria che può dare a seconda dell’aggressività immunologica anomalie
urinarie, sindrome nefrosica, sindrome nefritica, IRA e IRC. Dal punto di vista istologico di tutto e
di più: glomeruli normali, mesangiale, proliferativa mesangiale e segmentaria, proliferativa diffusa,
membranosa. Il lupus porta però ad una grossa soddisfazione dal pdv terapeutico perchè, se siamo
bravi ad immunomodularlo, porta ad una regressionie delle lesioni. Non sempre è così perchè molte
volte purtroppo esistono delle forme di lupus molto aggressive che richiedono addirittura il
trattamento plasmaferetico.
Chiudiamo con le due diapositive riassuntive sulla sindrome nefrosica, cioè a complemento della
biopsia renale vengono avviate alcune indagini cliniche che sono finalizzate alla identificazione
della causa della sindrome nefrosica.
Arriva alla vostra attenzione un paziente con sindrome nefrosica cosa facciamo? Allora facciamo un
summary, ricapitoliamo:
Facciamo anamnesi ed esame obiettivo, chiediamo al paziente se ha assunto farmaci, perchè
molti farmaci purtroppo si associano a sindrome nefrosica; ha presentato dimagramenti? Se il
paziente ha perso peso può essere una neoplasia o una vasculite quindi occhio ad indagare bene
per tumori e vasculiti; in presenza di porpora cutanea potrebbe trattarsi di una Schonlein-
Henoch, un’altra vasculite; rash cutanei: potrebbe essere un lupus; dolori articolari: lupus o
connettiviti; presenza di splenomegalie e linfoadenomegalie: linfomi e leucemie; una
macroglossia deve farvi pensare ad una amiloidosi.
Per il laboratorio cosa richiedere? Innanzitutto escludete i fatti virali: pannello virale anti-
HCV ed anti-HBsAg; esami immunologici: guardate la PCR più che la VES perchè la VES
aumenta anche con anemia, la PCR è molto più sensibile dal pdv infiammatorio; ancora,
autoanticorpi: gli ANA (anti-nucleo) e poi gli anti-dsDNA se dovessero risultare positivi gli
ANA, ma vi ricordo anche i cANCA e vi ricordo i bANCA; ancora, la ricerca delle
crioglobulinemie e il dosaggio del complemento perchè ci sono delle GN che si accompagnano
ad un quadro di ipocomplementemia; poi esami orientati in senso oncologico: non si può non
richiedere un SOF ad un paziente di 60 anni ricoverato per sindrome nefrosica! I marker
neoplastici sono di dubbia utilità perchè a volte possono portarvi fuori strada, vi faccio un
esempio: un paziente con sindrome nefrosica proprio perchè ha un versamento sieroso in
addome può presentare un aumento anche marcato del CA125 che è legato all’irritazione della
trasudazione che ha avuto il mesotelio e non certamente quel paziente ha un carcinoma ovarico
o una calcinosi peritoneale, fate attenzione a saper leggere bene i markers tumorali;
immunofissazione urinaria e sierica e urinaria che vi permette di detectare (ricordatevi il caso di
Ciccio, il novantunenne con l’amiloidosi) quella componente di IgG κ , che in quel caso era una
proteina d’accompagnamento perchè abbiamo avuto la risposta del prelievo osteomidollare non
da mieloma multiplo. Quindi una forma di amiloidosi a L o probabilmente qualcos’altro, per il
momento abbiamo detto ad L perchè ci sono le catene λ depositate però vanno anche ricercate
altre proteine: in questo momento noi stiamo facendo la spettrometria di massa perchè
dobbiamo escludere la presenza di altre proteine amorfe.
Esami strumentali: RX torace, colonscopia e più in generali altri esami in funzione di uno
specifico sospetto clinico: ad esempio se sospettiamo un linfoma richiediamo una TAC torace o
addominale perchè sapete bene che ci sono pacchetti linfonodali mediastinici, paracavali che
possono indirizzare verso una diagnosi differenziale.
- Età e sesso: per le età se siamo di fronte ad un bambino dobbiamo sospettare un GN a
lesioni minime, se siamo davanti ad una giovane donna dobbiamo invece prima escludere la
presenza di un lupus, specialmente se il quadro è insorto durante la gravidanza poichè la
gravidanza scatena flares lupici: molte diagnosi di lupus vengono infatti effettuate durante la
gravidanza; nell’anziano fate attenzione alle forme neoplastiche
- Complementemia: una ipocomplementemia può essere segno di una GN
membranoproliferativa primitiva, di una lupica o di una crioglobulinemia.
Wrapping up delle caratteristiche della sindrome nefrosica: il più delle volte una minimal change si
accompagna a proteinuria selettiva, tutte le altre hanno proteinuria non selettiva per cui alcune volte
anche la caratterizzazione qualitativa della proteinuria può orientare la diagnosi.
Che fare? Come comportarsi dal pdv medico?

Dobbiamo ridurre la proteinuria eradicano le cause della sindrome nefrosica ove eradicabili. Per cui
se siamo di fronte ad una HCV o ad una HBsAg positività inizieremo terapia antivirale, se siamo di
fronte ad un paziente neoplastico, dobbiamo consultare il chirurgo ed asportare quella neoplasia
perchè causa della sindrome nefrosica.
Farmaci antiproteinurici: ACE inibitori e sartanici, sono farmaci antiproteinurici per eccellenza, che
riducono i pori della membrana filtrante.
Dobbiamo anche ridurre l’edema anasarcatico... come fare? Con i diuretici dell’ansa: furosemide e
spironolattone. Siccome quando usiamo la furosemide perdiamo molto K+ usiamo un doppio
diuretico anche per il recupero del K+ (lo spironolattone appunto n.d.r) e, laddove questi due non
bastassero abbiamo sempre a disposizione il tiazidico, nei casi in cui abbiamo appunto resistenza
alla furosemide. Dobbiamo ridurre l’ipoalbuminemia e l’ipovolemia con l’infusione di albumina e
di plasma expanders però attenzione: se non intervenite anche con ACE inibitori che riducono i pori
della membrana, da una parte date e da una parte perdete! Bisogna lavorare in sintonia con ACE
inibitori e diuretici.

Controllo delle complicanze della sindrome nefrosica: vi ricordo gli anticoagulanti e gli
antiaggreganti per le trombosi venose, l’uso di calcio, vitamina D perchè questi pazienti sono
ipocalcemici, gli antibiotici per evitare le sovrainfezioni, in particolare quando si comincia la
terapia con corticosteroide ed immunosoppressore perchè esponete il soggetto nella prima fase ad
un rischio infettivo maggiore, e ipolipemizzanti poichè come avete visto abbiamo un quadro di
iperlipemia.

CASI CLINICI

La dr.essa Loizzo espone il caso clinico:


Donna, 73 anni
Ricoverata nel dicembre 2011 presso l’U.O. di Dermatologia per il riscontro di porpora cutanea
diffusa. Essa è una lesione dato dallo stravaso del globulo rosso nel derma che appare palpabile e
non scompare con la digitopressione.
Anamnesi
Familiarità per diabete e malattie cardiovascolari.Paziente normotesa con normali indici di
funzionalità renale, con un esame chimico fisico delle urine normale fino agli ultimi controlli
eseguiti nel Maggio 2011.
In età giovanile troviamo riscontro di un disturbo bipolare in trattamento con carbolitio. Il carbolitio
è un antipsicotico i cui livelli ematici durante il trattamento devono essere sempre strettamente
monitorati poichè, se viene superato un particolare valore soglia che è 2mEq/L, può presentare
effetti collaterali come un importante danno renale.
Ottobre 2008: diagnosi di diabete mellito di tipo II ed inizio terapia con un antidiabetico orale, la
metformina.
Novembre 2008: esami ematochimici con HBsAg negativo, quindi infezione non in atto: il contatto
con il virus c’era stato come testimoniano gli anti-HBc totali e anti-HBe positivi; HCV-RNA
negativi, quindi nessuna infezione in atto da HCV o HBV.
Maggio 2011: Valore borderline di HBsAG quindi valore dubbio di positività all’antigene di
superficie.
21 dicembre 2011: la signora inizia a presentare lesioni purpuriche palpabili, inizialmente limitate
alle cosce e poi diffuse all’addome ed agli arti inferiori e superiori.

E.O. all’ingresso
Paziente sovrappeso, normotesa (140/70 mmHg), frequenza cardiaca 75 bpm
E.O. cardiaco, E.O. toracico, E.O. addome nella norma
La funzione renale è, all’ingresso nella norma con creatininemia (sCR) normale a 0,7 mg/dl e
azotemia (sUrea) ugualmente normale con 27 mg/dl. Esame delle urine negativo.
Glicemia lievemente scompensata (155mg/dl a digiuno). sAlbumina 6,6 g/dl, sProteine 8,1 g/dl.

Professore: e che cosa è venuta a fare in nefrologia? Stavo per chiedere ai ragazzi che sindrome
renale avessimo... con azotemia, creatininemia ed esame delle urine nella norma la domanda sorge
spontanea: che è venuta a fare?
Dr.essa: No Professore verrà trasferito da noi in seguito.
Professore: sono proprio curioso di vedere cos’abbia, andiamo avanti...
(la dr.essa riprende)

Emocromo nella norma così come la EF sierica così come la litiemia.


Ha una VES alla prima ora di 48 (v.n. da 1 a 20) ma le frazioni C3 e C4 del complemento sono
nella norma.
Abbiamo anti-ANA positività con titolo a 1:160.
Markers tumorali negativi e crioglobulinemia assente.
Le crioglobuline sono Ig che precipitano reversibilmente nel siero quando questo raggiunge una
temperatura di 4°C e possono riscontrarsi nel siero o in assenza di processi morbosi oppure in
correlazione e quindi secondariamente a processi morbosi quali infezioni, processi infiammatori
cronici o disordini linfoproliferativi.
Esistono tre classi di crioglobuline:
- I classe costituita da un’unica Ig di tipo monoclonale
- II classe costituita da una IgG policlonale e da una IgM monoclonale con attività reumatoide
anti IgG, quindi diretta contro la IgG policlonale presente. E’ soprattutto questa classe che può
dare un interessamento renale e quindi un danno renale.
- III classe costituita da due o tre tipologie di Ig differenti tutte policlonali.
Pannello virale negativo per virus enterici, respiratori ed herpetici.
Abbiamo il riscontro dell’ HBsAg che prima era negativo, poi border line, ora positivo con un
riscontro di copie di genomi virali di HBV di circa 2000 copie.

Professore: quindi è una infezione da HBV latente che ci vuol poco a slatentizzare; come vedete
HBsAg si è positivizzato a basso titolo, abbiamo un basso numero di copie di HBV però anti-HBc
totali e anti HBe testimoniano l’avvenuta infezione. Fino ad adesso di renale non ha nulla...

(la dr.essa riprende)


Urinocultura negativa.
ECG, RX torace ed ecografia renale nella norma.
Comunque questo è il quadro d’ingresso di quando la paziente era ancora in Dermatologia

22 Dicembre 2011: viene impostata la terapia con Deltacortene 25 mg/die con tapering cioè il
cortisone viene scalato fino a 10 mg/die il 4 gennaio.
5 gennaio 2012: comparsa di febbricola con nuova gittata di lesioni purpuriche.
6 gennaio 2012: viene sostituito il Deltacortene 10 mg (prednisone) assunto per os con metil-
prednisolone 10 mg endovena, incrementato successivamente a 20 mg/die.
8 gennaio: sCR è 1,4 mg/dl (era 0,7) e sUrea è 40 mg/dl, quindi di poco aumentata.
10 gennaio: nuova gittata purpurica agli arti inferiori.
12 gennaio: viene sostituita la metformina con insulina.
14 gennaio: iperpiressia a 38 gradi e macroematuria.
17 gennaio: crisi ipertensiva con pressione 230/90 mmHg
18gennaio: sCR è 2,3 mg/dl e sUrea è 70 mg/dl.
Professore: Ma è sicuro che quell’esame delle urine fosse giusto?
Dr.essa: Può darsi di no...
Professore: Perchè altrimenti dovrei pensare che sia stato il cortisone a slatentizzare la malattia.
Badate bene ragazzi il cortisone slatentizza le forme virali. Ora non so se quell’esame delle urine
fosse giusto. Ragazzi riflettete, questa è vita vissuta: questa era una paziente che entrata in
Dermatologia non era assolutamente una paziente renale; diventa renale il giorno 8 gennaio quando
la sua sCR raddoppia e poi insorge iperpiressia, macroematuria, crisi ipertensiva e creatininemia
ancora più elevata.
Dr.essa: Abbiamo inoltre un progressivo aumento delle transaminasi. All’esame delle urine presenta
emazie nel sedimento urinario e la proteinuria nelle 24h a 3g.
Professore: Con quale diagnosi è stato trasferita questa paziente in nefrologia? Sindrome nefrosica?
No, mancano gli edemi. Era una anomalia urinaria? No. Era una IRC? No, perchè la paziente era
entrata con una sCR normale ma ora abbiamo sCr a 2,3. IRA? Sì. Siamo di fronte ad una sindrome
nefritica?? Decisamente sì: siamo di fronte ad un quadro di sindrome nefritica con IRA ed
interessamento epatico in un soggetto HBsAg positiva sottoposto a trattamento con corticosteroide
per presenza di lesioni purpuriche.
La domanda nasce spontanea: sono le lesioni purpuriche che si sono complicate e quindi il primo
sono il primo segno di patologia che comincia a diventare ingravescente oppure è stato il cortisone
che ha slatentizzato la patologia? Ai posteri l’ardua sentenza... Vediamo che succede... Il paziente
viene ricoverato in Nefrologia con la precedente diagnosi.
Perchè ho detto sindrome nefritica? Perchè la sindrome nefritica si caratterizza per crisi ipertensive,
molte volte con macroematuria e molte volte abbiamo un incremento della creatinina. Sono tutti
segni particolari e mi sarei aspettato anche un pò di edema al volto, un subedema periorbicolare.
(la dr.essa riprende)

18 Gennaio: VES confermata, IgM e IgG nella norma, lieve incremento delle IgA (550) (usa un
tono di sufficienza), HBsAg positivo, HBV-DNA confermato a basso profilo.
Professore: Non mi è piaciuto il tuo tono sulle IgA, perchè vi dico questo? Incremento delle IgA
con porpora che cosa ci indica?
Dr.essa: Ah sì vabbè c’è il quadro della DD dopo...
Professore: L’incremento delle IgA è un campanello d’allarme perchè a cosa vi fa pensare? Ad uno
Schonlein-Henoch (non ad una sindrome di Berger poichè questa è idiopatica; la Schonlein-Henoch
è una vasculite secondaria).
(la dr.essa riprende)

Autoimmunità negativa; buon compenso farmacologico con ACE inibitori e Ca-Antagonisti.


27 Gennaio : viene sottoposta a biopsia renale
Professore: Perchè non è stata sottoposta subito a biopsia renale? Perchè era controindicata: c’era la
crisi ipertensiva, con 230 mmHg rischiavamo un gran sanguinamento e poi perchè quando c’è IRA
il tempo di emorragia è sballato.
Il quadro di DD che i miei collaboratori hanno messo in piedi è il seguente:
(la dr.essa riprende)

Poteva essere un quadro di vasculite, però avevamo fatto l’autoimmunità, ricercando quindi quegli
Ab che possono essere presenti nelle vasculiti ad interessamento renale (Ab ANCA), ma era
risultata negativa. Porpora di Schonlein-Henoch può essere una delle alternativa per la presenza di
IgA e la presenza di lesioni purpuree; è vero che può essere più diffusa nei bambini ma si riscontra
anche negli adulti. Una GN membranosa è da escludere perchè non abbiamo un quadro da sindrome
nefrosica ma da sindrome nefritica.

Professore: GN Membranoproliferativa.... mmm ci può stare: molte volte le crioglobuline e le


vasculiti si accompagnano a membranopriliferative.
GN focale segmentaria? Escludiamola poichè si accompagna anch’essa a sindrome nefrosica.
Nefropatia Diabetica? Se fosse stata un quadro di nefropatia diabetica mi sarei aspettato di trovare
un quadro di proteinuria già a dicembre: questa paziente invece a dicembre, pur essendo diabetica,
ha un quadro renale pulito. Anche in questo caso croce su nefropatia diabetica.
Cosa rimane? Nefrite interstiziale da Litio, ricordate che questa paziente aveva fatto il carbolitio e
continuava a farlo: avevamo comunque litiemia nella norma ma questa alternativa la terrei; ci
rimane da pensare alla crioglobuline ma già all’inizio non ne avevamo e non avevo movimento di
complemento: C3 e C4 erano nella norma!
Cassata anche la crio, ci sono rimaste solo GN membranoproliferativa, vasculite, porpora di
Schonlein-Henoch... vediamo se abbiamo dimenticato qualcosa.
(la dr.essa riprende)

Si esegue la biopsia: 11 glomeruli con sclerosi globale in un glomerulo e sclerosi segmentaria in 0


glomeruli. Al M.O. abbiamo ipercellularità endocapillare, focale e segmentaria, proliferazione
extracapillare in 3 glomeruli con formazione di semilune cellulari quindi c’è un ipercellularità extra
ed endocapillare; evidenza di necrosi fibrinoide segmentaria del flocculo in 2 di essi; segni diffusi
di sofferenza tubulare; cilindri eritrocitari nel lume tubulare; diffuso rigonfiamento dell’endotelio
vascolare; evidenza di necrosi fibrinoide in un vaso arterioso di piccolo calibro. All’IF assenza di
glomeruli...

Professore: Ahia... è saltata la diagnosi finale (l’IF viene effettuata su un campione diverso da
quello usato al M.O). Vabbè andiamo avanti...
Domanda. che significa “assenza di glomeruli”? Che il frustolo renale era midollare e non corticale
quindi c’era mancanza di corteccia e quindi di glomeruli... (Il Professore accenna al fatto che in
Anatomia Patologica saranno in grado comunque di eseguire una IF sul frammento da M.O. grazie
al fatto che in Nefrologia usano mettere in formalina anche il frammento destinato al M.O.
appunto). Non conosciamo ancora cosa ne uscirà ma ve la riporteremo la prossima volta.
(la dr.essa riprende)

Vediamo un glomerulo alterato in forma e dimensione, apparentemente conservato nella parte


inferiore con architettura completamente sovvertita in alto con presenza di materiale fibrotico.
Questa è una lesione segmentaria, solo una parte del glomerulo è interessata dal processo patologico
con una bella formazione semilunare extracapillare che va ad abbracciare tutta la parte superiore e
con una stratificazione di nuclei e quindi una proliferazione endocapillare. (abbiamo una
proliferazione endo e una proliferazione extracapillare). La fibrosi va a scompaginare il tutto; queste
aree in rosa sono aree di necrosi fibrinoide, lesioni molto aggressive su base vasculitica. Questa
immagine ci mostra come ci sia questa formazione semilunare che non è altro che un meccanismo
di difesa del glomerulo contro questo processo infiammatorio che sta andando ad intaccare la
architettura del glomerulo (il glomerulo è interamente scompaginato). Vi è infatti il richiamo di
monociti e macrofagi con proliferazione dell’epitelio parietale della capsula di Bowman che forma
appunto le semilune. In questo caso esse vanno a circondare tutto il glomerulo che quindi collassa.

Alla dimissione:
Hb a 9,5 g/dl, quindi paziente anemico
sCr è scesa a 1,5 mg/dl
sUrea 81 mg/dl
Albuminemia 2.2 g/dl
Persistenza di transaminasi elevate
Ipoprotidemia (sProteine 5.4 g/dl)
Proteinuria nelle 24 a 3,3g
Emazie nel sedimento urinario
La diagnosi istologica almeno per ora, è stata di GN necrotizzante a causa di quelle aree in rosa di
necrosi fibrinoide, e di proliferazione endoextracapillare.
La paziente è stata dimessa con terapia di Deltacortene 25 Mg/die e profilassi antivirale con
lamivudina il quale è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa.
E’ stato programmato un ulteriore ricovero per programmare la terapia immunosoppressiva alla luce
di questo quadro istologico

Professore: Benissimo, io la diagnosi ve la preannuncio perchè ora il caso me lo sono visto bene: il
quadro dell IgA, la porpora cutanea e il quadro di necrotizzante endoextracapillare depongono
per una classe V o VI di Schonlein-Henoch; quasi certamente troveremo depositi all’ IF, e alla
diagnosi descrittiva precedente bisognerà solo aggiungere “da porpora di Schonlein-Henoch” cioè
la causalità vera.
Qui abbiamo un’aggravante: qui utilizziamo la lamivudina perchè abbiamo un border line di
HBsAg, una positività di HBsAg che sebbene a basso titolo va trattata perchè la paziente verrà
immunosoppressa pesantemente altrimenti rischia di perdere la sua funzionalità renale. Non siamo
sicuri che sia stato il cortisone a slatentizzare l’HBV ma non possiamo correre il rischio, per questo
indurremo immunosoppressione ma dall’altra parte metteremo antivirale per evitare che il virus
avanzi. La cosa che mi preoccupa in questa paziente è il movimento delle transaminasi, quindi è una
paziente che merita molta attenzione e va affrontata con multidiciplinarità e inoltre la terapia
antivirale va concordata con l’infettivologo perchè molte volte questi pazienti possono sviluppare
resistenza alla lamivudina.
(Le lezione si chiude con una domanda in cui si riporta un caso familiare similare in cui ad un
immunosoppressore, l’azatioprina, viene associato il trattamento con corticosteroidi sotto
lamivudina; il professore ricorda i tempi in cui non esistevano inibitori della trascrittasi come la
lamivudina e si tentava di arginare il fatto renale acuto solo con boli di cortisone ed Endoxan, la
ciclofosfamide, tentando di salvaguardare il rene e lasciando in secondo piano il quadro epatico;
ricorda a questo proposito quadri vasculitici sistemici gravissimi come il Polmone cordonoso, esito
dell’ IRA da deposito di crioglobuline. Il Professore si congeda dicendo che il prossimo argomento
svolto sarà la sindrome nefritica).

SINDROME NEFRITICA

Caratterizzata da:

- ematuria macroscopica: detta cosi perché riesco a vedere il sangue nelle urine con i miei
occhi
- ipertensione: aumento dei valori pressori
- edema: presenza di fovea a livello sacrale o a livello periferico

Questa è la triade classica dei segni di sindrome nefritica, ma possiamo avere anche altri segni
quali:

- anomalie urinarie: ad esempio una leucocituria, che è sinonimo di malattia in attività


- contrazione della diuresi: oligoanuria
- insufficienza renale acuta: insorge nell’arco di breve tempo (giorni o al massimo
settimane)

Ma che cos’è la sindrome nefritica?


E’ un quadro clinico che rappresenta l’espressione clinica di una glomerulonefrite acuta o di
una glomerulonefrite cronica che si può riacutizzare (esempio: Berger che si riacutizza).

QUADRO CLINICO - LABORATORISTICO

Come si presenta un paziente con sindrome nefritica?

Esempio: sindrome nefritica da glomerulonefrite acuta post-streptococcica.

Questa malattia colpiva in passato soprattutto i bambini, specie in era preantibiotica, quando
non avevamo antibiotici ed erano più frequenti le glomerulonefriti acute su base post-
streptococcica perché legata alla presenza dello Streptococco.

I bambini sviluppavano a distanza di 10-15 giorni (perché vedremo che è una patologia da
immunocomplessi):

- edema al volto: detto “a soufflé”


- macroematuria con cilindri ematici: le emazie sono infilate a formare un cilindro, che è la
forma interna del tubulo renale
- ipercreatininemia ed iperzatomia
- contrazione della filtrazione glomerulare: che spiega l’incremento della creatininemia
- insorgenza di ipertensione
- proteinuria: allo stick urinario
LESIONI RENALI IN CORSO DI SINDROME NEFRITICA

Sono lesioni di tipo proliferativo, e la proliferazione può essere di tipo:

- endocapillare: quando interessa l’endotelio


- extracapillare: quando interessa l’epitelio parietale della capsula del Bowman

Le lesioni di tipo proliferativo sono il più delle volte espressione di un danno glomerulare da
immunocomplessi che sono costituiti da un antigene e da un anticorpo.
L’immunocomplesso può essere circolante o costituirsi in situ: stiamo parlando quindi di una
reazione del 3° tipo.
Il quadro proliferativo deriva dal fatto che questi immunocomplessi precipitano o si formano
in situ a livello glomerulare ed attivano il complemento e i sistemi locali dell’immunoflogosi
(la cascata del complemento con le anafilotossine C3a e C5a che sono frammenti di proteine
del complemento).

Una volta formato l’immunocomplesso, la deposizione renale favorita da:

- Carica dell’IC
- IC non in grande eccesso di anticorpo
- Deficit di solubilizzazione del siero da mancanza di C3
- Deficit di trasporto eritrocitario: mancanza di CR1

Gli IC possono anche formarsi, oltre che in circolo, anche nelle urine: a volte viene montata
una risposta anticorpale contro i cosiddetti apteni renali.

Una volta che gli IC si sono depositati nel glomerulo, sia che siano circolanti o formati in situ,
determinano l’attivazione del complemento:

Anafilotossine: C3a e C5a che richiamano a livello glomerulare i polimorfonucleati


Complesso terminale del complemento (TCC): C5b-9 che hanno attività litica sulla
membrana glomerulare
Attivazione coagulazione attraverso il fattore XII e deposizione di fibrina
Rilascio di chinine: bradichinina
Fattori vasodilatatori (prostaglandine) e vasocostrittori (endoteline): danno
glomerulare

GLOMERULONEFRITI PIU’ FREQUENTEMENTE ASSOCIATE A SINDROME


NEFRITICA

- Glomerulonefriti acute:

Gn primitive acute

1. Glomerulonefrite proliferativa endocapillare diffusa post-streptococcica o post-


infettiva
2. Gn rapidamente progressiva: a volte idiopatica

- Glomerulonefriti croniche:

Gn primitive

1. Gn membranoproliferativa
2. Gn a depositi mesangiali IgA o malattia di Berger

Gn secondarie
3. in corso di porpora di Schonlein Henoch
4. in corso di crioglobulinemia
5. in corso di LES

Questi quadri si manifestano il più volte con una sindrome nefritica, ma in una percentuale
più bassa di casi anche sottoforma di anomalie urinarie o di sindrome nefrosica (es. LES di
classe 5 o depositi di IgA, ma sono forme più rare).

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA ENDOCAPILLARE

Eziopatogenesi: reazione del 3° tipo (da immunocomplessi) con formazione di anticorpi rivolti
contro la proteina M o endostreptolisina dello streptococco beta-emolitico di gruppo A.
Infezione tonsillare seguita da un periodo di latenza (perché dobbiamo dare tempo agli
immunocomplessi di formarsi e precipitare a livello glomerulare: di solito ci vogliono 10-14
giorni): gli IC attivano il complemento e i sistemi dell’immunoflogosi locale e producono
danno da flogosi acuta con quadro clinico di sindrome nefritica.

Istologia renale: gn proliferativa endocapillare diffusa

Immunofluorescenza: aspetto “a cielo stellato”, le stelle sono depositi di C3.

Clinica: dopo 1-2 settimane dall’episodio infettivo si manifesta una sindrome nefritica acuta
caratterizzata da ematuria post-infettiva
Markers sierologici: notevole riduzione del C3 da consumo del complemento (nel LES invece
il deficit è di tipo genetico con contemporanea attivazione del complemento).

Storia naturale: guarisce completamente se si tratta lo Streptococco. A volte, però, le anomalie


urinarie persistono per mesi.

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA


Tipo 1: base autoimmune. Una molto temibile perché si può associare con quadri
polmonari di alveolite emorragica è la sindrome di Goodpasture caratterizzata
dalla presenza di anticorpi che cross-reagiscono con la membrana basale
glomerulare e con quella degli alveoli polmonare, per cui abbiamo un quadro
renale associato a un quadro polmonare

6. Tipo 2: formazione di immunocomplessi formati da antigeni non noti (può


essere un’epatite C o B o altre forme sconosciute). Riduzione di C3 o C4
7. Tipo 3: da reazione cellulare T-mediata simil-vasculitica che può essere
associata o meno agli ANCA

Lesioni di tipo 1

Aree di necrosi fibrinoide e formazioni di crescents. Aspetto “a fumo di sigaretta” alla


fluorescenza glomerulare, a volte fluorescenza tubulare.

Lesioni di tipo 2

Depositi granulari di IgG, IgM e C3

Lesioni di tipo 3

L’immunofluorescenza è negativa. Il glomerulo va incontro a periglomerulite: le cellule


infiammatorie aggrediscono la capsula del Bowman rendendola una lesione di tipo vasculitico
vero con necrosi fibrinoide e con aspetto periglomerulare di tipo simil-granulomatoso, come se
si formasse un granuloma ricco di cellule dell’infiammazione.

Se non siamo pronti ad intervenire o la malattia è molto aggressiva, la sindrome nefritica può
andare incontro ad insufficienza renale ingravescente irreversibile che può portare alla
perdita della funzione renale.

CASI CLINICI

1° CASO

Paziente: donna, 34 anni

Sintomi: dolori articolari

Segni: Leucopenia
Anticorpi ANA e antidsDNA positivi.

Inizia terapia reumatologica con metotrexate

2008: sospensione terapia metotrexate per nausea e dolori addominali.


Effettuata la biopsia renale per anomalie urinarie: 3 giorni dopo va in insufficienza
respiratoria ecuta ed emoftoe. L’esame radiologico evidenzia un’idrotorace destro.

La biopsia evidenzia una nefrite lupica di classe 4 (membranoproliferativa diffusa):


trattamento con plasmaferesi e boli di cortisone.

Successivamente trattamento con ciclofosfamide, micofenolato: proteinuria nefritica.


Trattamento con rituximab: proteinuria a 220 mg/24 h, Hb a 12,2 mg/dl, leucociti a 3900,
creatininemia 0,86; piastrine 225.000 (segno che il lupus è regredito, perché la piastrinopenia è
un segno tipico del lupus); quadro elettroferico normale.

Consiglio: non guardate la VES, ma la PCR perché una PCR positiva è segno di vera attività.

2° CASO

Paziente: uomo, 65 anni

2009: episodio di ischemia transitoria acuta, vertigini

2010: creatininemia a 1,8; azotemia a 77 mg/dl, proteinuria di 4 g/24 h (sindrome nefrosica)

Sottoposto a biopsia renale che evidenzia una glomerulonefrite extracapillare necrotizzante


con dislocazione del flocculo capillare, completamente sovvertito nella sua architettura e
sostituito da una necrosi fibrinoide. E’ un quadro eclatante di sindrome nefrosica con
insufficienza renale acuta.

Terapia con boli di steroidi, seguita da terapia cortisonica fino a gennaio 2011 quando, per la
persistente sindrome nefrosica (creatinemia a 3, proteinuria a 5 g/24 h) si decide di cambiare
terapia usando la ciclofosfamide.

3° CASO

Paziente: donna, 22 anni.

2 anni: sindrome nefrosica corticodipendente (proteinuria dipendente dalla somministrazione


di cortisone: al suo aumentare la proteinuria diminuisce e viceversa)

3 anni: sindrome corticoresistente. Risponde alla ciclofosfamide.

4 anni: insorgenza di ipertensione arteriosa. Trattamento con antipertensivi e remissione


parziale della sindrome nefrosica.

2005: trattamento con ciclosporina, insufficienza renale.

2010: biopsia renale che evidenzia lesioni parenchimali diffuse (probabilmente dovute al
danno indotto dalla ciclosporina) e una glomerulo sclerosi focale non responsiva.

Si sta effettuando un esame genetico per sospetta mutazione di una proteina della membrana
filtrante del glomerulo.

ANOMALIE URINARIE
Caratterizzate da presenza di:

8. Proteinuria < 3g/ 24 ore senza segni clinici di accompagnamento


9. Microematuria: ematuria non visibile ad occhio nudo. Da sola o associata a
proteinuria non nefrosica
10. Nitriti, leucocituria, cilindruria, alterazioni del sedimento urinario, glicosuria,
microalbuminuria.
Le anomalie urinarie sono causate da svariate patologie renali e delle vie urinarie:

11. Nefropatie glomerulari: sia primitive che secondarie che ereditarie


12. Nefropatie extraglomerulari
13. Malattie delle vie urinarie: ad esempio una neoplasia del tratto urinario. Una
microematuria va sempre seguita con un’ecografia renale e vescicale perché
potrebbe esserci un papilloma vescicale. Altre cause sono le ipercalciurie
idiopatiche e le infezioni come la cistite che possono dare origine a un
sedimento urinario torbido.
14. Malattie della coagulazione e terapie anticoagulanti come il Cumadin.

La copresenza di microematuria e proteinuria ci orienta verso un danno renale alto e quindi


impone una biopsia renale per l’accertamento diagnostico. Il più delle volte il danno è di tipo
glomerulare. La biopsia è conditio sine qua non nel caso la proteinuria sia > 1 g/24 h. Se
invece è < 1 g/24 h è lo specialista nefrologo che decide cosa fare.

Se però l’ematuria non è associata a proteinuria, la diagnosi diventa più complessa.

In questo caso bisogna porsi delle domande: a seconda di come risponderemo, avremo dei
quadri clinici completamente diversi.
1. E’ vera ematuria?

Innanzitutto il sospetto di ematuria viene quando facciamo il dipstick e risulta positivo per
l’emoglobina senza evidenti cambiamenti del colore delle urine (siamo di fronte in questo
caso a microematuria) oppure quando guardiamo le urine e sono rosse (macroematuria).
La presenza del globulo rosso deve essere sempre confermata con una centrifugazione
delle urine e uno studio del sedimento urinario al microscopio. Questo perché potremmo
essere di fronte anche a una mioglobinuria o ad un’anemia emolitica (emoglobinuria) o ad
una patologia epatica (iperbilirunemia). Se non vi sono emazie nel sedimento si tratterà di
falsa ematuria (sovranatante pigmentato: Crash Syndrome). Se vi sono emazie bisognerà
verificare se il sanguinamento sia di origine renale, delle vie urinarie o ab estrinseco, cioè
da aree limitrofe (esempio: tumore ovarico che ha invaso la parete vescicale).

2. Che tipo di ematuria è?

15. micro o macroematuria


16. ematuria intermittente (cioè occasionale o transitoria) o persistente nel tempo
17. ematuria isolata o associata ad altre anomalie urinarie quali proteinuria
18. ematuria asintomatica (senza dolore) o sintomatica (ad esempio: calcolo renale
che ha grattato le pareti dell’albero urinario e ha dato sanguinamento)

- Qual è la sede di sanguinamento?

Si parla di ematuria glomerulare quando il globulo rosso attraversa la membrana basale


glomerulare.
Per poter definire l’ematuria di tipo alto o basso abbiamo a disposizione la conta di Addis:
urine delle 3 ore raccolte in 3 bicchieri (inizio minzione, mitto intermedio e fine minzione).
Poi alla camera di Nageotte si conta il numero delle emazie, dei leucociti e dei cilindri:
questa è una valutazione quantitativa (conta di Addis semplice).
Altrimenti si può effettuare una conta di Addis in contrasto di fase, che è una valutazione
di tipo qualitativo, che conta la percentuale di emazie dismorfiche ed isomorfiche.

N.B. La conta va effettuata sul mitto intermedio.

Le emazie isomorfiche mantengono la forma discoide, quelle dismorfiche perdono la loro


morfologia. Quando le emazie dismorfiche superano l’80% del totale, parleremo di
ematuria glomerulare; se prevalgono le emazie isomorfiche parleremo di ematuria non
glomerulare. Spesso però ci si trova di fronte a forme miste.

Cosa fare se la conta di Addis dà risultati dubbi (es. 50% emazie isomorfiche e 50%
dismorfiche)?

Si richiede lo studio del sedimento urinario: se troviamo cilindri ematici siamo quasi certi
che l’ematuria è glomerulare perché il cilindro si forma solo nel tubulo. Se invece sono
presenti coaguli la provenienza è bassa (es. neoplasie vescicali).

- Qual è la lesione che causa il sanguinamento?

· Ematuria non glomerulare: se la conta di Addis ci orienta verso ematuria non


glomerulare, bisogna pensare soprattutto a patologie delle vie urinarie come
neoplasie (papilloma vescicale o tumore uroteliale che spesso è subdolo perché
insorge nell’uretere, non dà segni di sé ed è il più aggressivo). Altre cause sono
traumi, calcolosi, infezioni e sono in aumento i casi di TBC del rene e delle vie
urinarie.
· Ematuria glomerulare: procedere con biopsia renale che potrebbe rivelare una
glomerulonefrite primitiva, secondaria o ereditaria.

In presenza di ematuria isolata glomerulare, si segue il paziente per 1 o 2 anni.


Bisogna escludere:

1. ematuria sia da sforzo fisico o da stazione eretta: nutcracker o “sindrome dello


schiaccianoci”, caratterizzata dal fatto che la vena renale sinistra va a finire tra
l’arteria mesenterica superiore e l’aorta addominale con aumento di pressione
idrostatica venosa, aumento di pressione a livello glomerulare e fuoriuscita di
globuli rossi da stazione eretta.
2. indagini immunologiche: ANA, complemento, ENA, indici di flogosi
3. indagini polinfettivologiche: HCV
4. ricerca della ematuria nei familiari: possiamo essere di fronte a un quadro di
ematuria benigna di tipo familiare, la cosiddetta “malattia delle membrane
sottili”
5. ipoacusia e lenticono: tipici della sindrome di Alport, una malattia genetica.
6. biopsia renale: il suo uso è soggettivo.

MICROEMATURIA ISOLATA GLOMERULARE FAMILIARE

Quali sono le sindromi genetiche che si accompagnano ad essa?

7. Malattia delle membrane sottili: si accompagna a una microematuria


familiare benigna
8. IgAN: rientra anche in un quadro genetico perché c’è predisposizione genetica
9. Sindrome di Alport: abbiamo ereditarietà, familiarità, ipoacusia, lenticono ed
evolutività. Purtroppo sviluppa insufficienza renale cronica ed ipertensioni che non
rispondono al trattamento farmacologico.

GLOMERULONEFRITE MESANGIALE A DEPOSITI DI IgA

Esordisce sia con anomalie urinarie, nella gran parte dei casi sotto forma di microematuria e
di proteinuria. Il quadro può essere di:
10. Microematuria isolata
11. Microematuria + proteinuria
12. Microematuria + proteinuria + insufficienza renale cronica

Il più delle volte sono pazienti che arrivano alla nostra attenzione con un quadro di
insufficienza renale cronica in fase terminale, agli stadi 4° o 5°.
Molte volte però esordisce con un quadro di sindrome nefritica, episodio tonsillare (non come
nella post-streptococcica), cistite, mal di pancia, bronchite e a distanza di 24 ore il paziente
orina sangue: si chiama macroematuria intrainfettiva. Dura 24-48 ore poi regredisce. Il più
delle volte recidiva, ma trattandola con corticosteroidi sparisce.
Nel 50 % dei pazienti si riscontrano elevati livelli di IgA circolanti: si pensa che l’intestino sia
collegato con questo evento, perché l’intolleranza al glutine può essere un elemento scatenante
nella progressione del danno renale.
Il 40-50 % dei soggetti evolvono in insufficienza renale cronica e vanno in dialisi, ed è la forma
di glomerulonefrite primitiva più frequente in Italia e in Puglia.

Istologia: proliferazione mesangiale e depositi mesangiali di IgA. Quando sono presenti queste
lesioni i pazienti vanno trattati con corticosteroidi: si è visto che si sviluppa una memoria
(legacy effect) nel tempo, per cui se non li si tratta precocemente possono finire in dialisi.

Classificazione istologica in 5 stadi: di Lee, sull’evolutività della malattia.

Oggi ci sono nuove classificazioni: quella di Schiena del 2005 e quella MEST ( Mesangio,
Endotelio, Sclerosi, danno Tubulare) del 2009.
NEFROPATIE VASCOLARI:
Riprendiamo con le lezioni di nefrologia, noi ci siamo lasciati con sindrome nefritica e anomalie
renali. Oggi vi parlerò delle nefropatie vascolari e dell'insufficienza renale cronica.

Possiamo dividerle in 2 grandi capitoli: le nefropatie vascolari non immunologiche e le nefropatie


vascolari immunologiche

Tra le non immunologiche vi ricordo i processi degenerativi della parete vascolare


e i processi ostruttivi della parete vascolare.
Tra le immunologiche abbiamo il grande capitolo delle vasculiti.
Ora approfondiremo le nefropatie vascolari non immunologiche.
Tra i processi degenerativi vi ricordo: - l'aterosclerosi dei grossi vasi arteriosi (è
importante tener conto di questi processi
soprattutto tra le popolazioni “anziane”
perchè potrebbero dar luogo ad
embolizzazione di cristalli di colesterolo nel
caso in cui andassero incontro a rottura)
- nefroangiosclerosi benigna (scleroialinosi arteriolare)
-nefroangiosclerosi maligna (prevale un danno endoteliale)
che si caratterizza istologicamente per un'endoarterite proliferante.

Riguardo i processi ostruttivi abbiamo: - ostruzione arteriosa completa( infarto


renale: a seconda della grandezza del vaso
interessato l' infarto renale può essere
parziale o totale)
- ostruzione arteriosa incompleta (abbiamo la stenosi
dell'arteria renale che è responsabile dell'ipertensione nefrovascolare).
- ostruzione dei vasi di più piccolo calibro
(microembolizzazione da cristalli di colesterina e le microangiopatie trombotiche)
- ostruzioni venose (ostruzioni della vena renale che è
una complicanza temibile e grave della sindrome nefrosica)
riprende discorso su sindrome nefrosica: abbiamo detto che la perdita di antitrombina terza con le
proteine urinarie predispone soggetto alla trombosi venosa profonda e quindi tra queste trombosi
venose profonde troviamo la trombosi della vena renale. Approfondiamo quindi l'aterosclerosi e la
scleroialinosi. Allora cosa porta alla sclerosi e alla scleroialinosi? L'IPERTENSIONE! Sono lesioni
che si accompagnano nella gran parte dei casi all'aumento della pressione arteriosa. Quindi
approfondiamo il capitolo rene-ipertensione che è un argomento molto importante.

L’aumento pressorio ha come conseguenza un danno renale e se non viene trattata può portare il
soggetto verso l’insufficienza renale cronica terminale e quindi verso la dialisi. Dialisi intesa come
peritoneodialisi ed emodialisi. Questi due trattamenti li vedrete durante le professionalizzanti. Ora
qual è il fenomeno che stiamo vedendo con il passare degli anni? Stiamo invecchiando e sta
aumentando la percentuale di soggetti che presentano un aumento del rischio cardiovascolare
perché è aumentata l’obesità, il diabete, sono cambiati gli stili di vita e quindi siamo diventati più
sedentari, siamo predisposti ad alimentazioni scorrette, fumiamo tantissimo, beviamo tantissimo e la
conseguenza di questi stili di vita alterati a cosa portano? All’ipertensione e al diabete. Perché
all’ipertensione? Perché oggi mangiamo tantissimo e con grandi quantità di sale! Quindi cosa
stiamo osservando? Che l’incidenza e la prevalenza di soggetti ipertesi che cominciano il
trattamento dialitico è vorticosamente aumentata negli ultimi 40 anni.

Ormai un soggetto su due (50%) che vanno incontro a dialisi riconoscono una situazione di
ipertensione e diabete. Qual è il nostro obbligo? Fare prevenzione! Facendo cosa? Educando il
paziente e spostando la nostra attenzione dall’ospedale al territorio altrimenti noi saremo inondati
da pazienti con alto numero di comorbilità. Noi già lo vediamo, abbiamo ospedali che stanno
diventando dei “cronicali” in cui abbiamo dei pazienti che non siamo più in grado di dimettere. A
volte per le patologie acute non riusciamo a ricoverare perché mancano i posti letto. Quindi è
necessario un grande intervento di tipo preventivo sull’obesità, sull’iperinsulinismo (sulla resistenza
insulinica), iperuricemia, iperlipemia e aterosclerosi; sono tutti fenomeni che si accompagnano a
cattivissima alimentazione. Sembrerà una cavolata ma se noi vogliamo risparmiare in sanità…voi
sapete quanto spendiamo oggi? Sapete qual è il PIL? Noi produciamo circa 1500miliardi e con
questo lo stato paga varie cose e quanto costa la nostra sanità? 110miliardi! Noi spendiamo del
nostro PIL circa il 7% in sanità. Nel 1997 si investivano 54miliardi in sanità, oggi se ne investono
110 quindi c’è stato un raddoppio! Uno potrebbe dire: vabbè continueremo! Ma il PIL si è fermato.
In proiezione nei prossimi 5 anni la quota spesa in sanità rimarrà di 110miliardi e che cosa significa
questo? Che con gli stessi soldi noi dobbiamo garantire le cure a tutti i cittadini italiani, però le
richieste e i bisogni stanno aumentando e perché? Perché l’indice di vecchiaia è aumentato, l’indice
di dipendenza è aumentato. Significa che i costi cresceranno e dove spendiamo questi 110miliardi?
Il 50% di questi 110miliardi, la bellezza di 55miliardi vengono spesi negli ospedali. Uno direbbe:
beh è normale! E invece è quanto di più sbagliato perché abbiamo ospedali fatiscenti, noi
dovremmo avere ospedali ad alta intensità di cura. Il paziente che viene con la piaga da decubito
non deve venire in ospedale ma deve rimanere nel territorio, il paziente neoplastico terminale non
deve rimanere in ospedale. Dobbiamo creare servizi sul territorio! Questa è la sanità del futuro che
vi riguarderà molto da vicino. Dobbiamo cambiare il nostro modo di vedere, infatti questo
policlinico perché non funziona? Perché è multiclinico, c’è molta dispersione di risorse, molta
dispersione di energia, c’è molta confusione. Allora guardando questi numeri dobbiamo darci una
svegliata e la svegliata qual è? Il nostro compito maggiore è quello di fare prevenzione! Spostare
l’asse sul territorio, educare il paziente. Avete visto quella bellissima iniziativa “tutti al parco”? fare
attività fisica. Sembra una cretinata ma l’attività fisica dovrebbe essere una prescrizione, mantenere
1 ottantenne bene significa avere un peso minore nella sanità, un costo minore nella sanità. E vi
posso garantire che il paziente anziano complesso è complesso veramente! E allora per fare
prevenzione cosa dobbiamo fare? Il paziente diabetico ed iperteso devono essere screenati per due
cose: misurazione della pressione arteriosa: dopo i 40 anni tutti ci misuriamo la pressione almeno
una alla settimana dovremmo misurare la pressione e chi ha familiarità per il diabete e ipertensione
deve essere screenato per la microalbuminuria.

Perché la microalbuminuria è un segno precoce di nefropatia incipiente sia nel diabetico che
nell’iperteso.
E allora che cos è il rene? L’abbiamo abbondantemente detto nelle precedenti lezioni! E’ un fine
sistema rilevatore di che cosa? Di ipovolemia e ipotensione.

Nel momento in cui abbiamo ipovolemia e ipotensione il rene che fa? Cerca di bilanciare questo
stato intervenendo su quali sistemi? Sull’attivazione dell’asse renina-angiotensina-aldosterone.
L’aldosterone che fa? Riassorbe sodio e trascina acqua, quindi avremo ritenzione di sodio/acqua ma
al tempo stesso stimolazione del simpatico (aumento del tono vasocostrittore adrenergico). E ora
vediamo cosa succede in corso di ipertensione. In corso di ipertensione salta questo sistema, c’è una
disregolazione cioè il rene non si comporta più come un sensore in grado di garantire la fisiologia.
Quindi attiva questo sistema anche in mancanza di ipovolemia e ipotensione.

Il background genetico lo ereditiamo da papà e mamma e quello è già scritto! Dopo di che siamo
noi a decidere cosa fare di quel patrimonio genetico ed ecco che interviene l’epigenetica.
L’epigenetica è il peso dei fattori ambientari esterni sul patrimonio genetico. Vi porto subito un
esempio: l’ipertensione nella razza nera che è volume dipendente perché dovete sapere che gli
afroamericani sono stati geneticamente selezionati per 1 ambiente di vita in cui c’è fabbisogno di
acqua e sale, cioè sono dei sodio e acqua ritentori. Perché? Gli afroamericani vivevano in nazioni
con siccità, alte temperature ecc. e allora che cosa è successo? Che quando questi soggetti sono stati
portati da ambienti in cui c’era la siccità e necessità dell’acqua negli Stati Uniti (quando ci furono i
flussi migratori), sono stati esposti ad 1 alimentazione completamente diversa (abbondante, ricca di
sale) ed ecco quindi l’intervento dell’epigenetica! Questo ha condizionato il genotipo. Ecco perché
è importante la prevenzione, è importante una buona alimentazione caratterizzata da frutta e verdura
con poche carni rosse. Però fate attenzione, non è solo questione di dieta mediterranea ma è
importante anche la qualità del cibo! Noi purtroppo l’abbiamo contaminato e avendolo contaminato
molte volte bisogna capire che tipo di frutta e verdura stiamo mangiando. L’altra cosa importante
che abbiamo perso nel tempo è la stagionalità che è fondamentale. Avete mai provato a fare il
paragone tra il pomodoro di serra e il pomodoro raccolto durante il periodo esatto della raccolta? O
la ciliegia mangiata sotto l’albero e quella importata? Sembrerà strano ma anche questo fa parte
della prevenzione, il mangiar bene e il bere sano! Allora questo è un esempio di come insorge
l’ipertensione e perché gli afroamericani in America hanno un’alta incidenza di ipertensione; perché
hanno il gene risparmiatore. Ora si è visto che il gene che regola gli acqua e sodio ritentori è
adducina che in questi soggetti è un gene mutato (non è ancora certo però si sa che questo gene
svolge un ruolo importante in queste patologie). Oltre ad essere dei sodio e acqua ritentori gli
ipertesi essenziali hanno anche un problema di vasocostrizione arteriolare perché? Perché c’è una
maggiore attività del simpatico e una maggiore produzione di angiotensina che come sapete sia il
simpatico che l’angiotensina svolgono un ruolo di vasocostrizione e aumento delle resistenze
periferiche; i due fattori che predispongono all’ipertensione periferica.
Oltre alle forme essenziali che sono sodio ed acqua ritentori o legati ad una maggiore
vasocostrizione abbiamo le ipertensioni secondarie.
Quali patologie possono portare alla ipertensione secondaria? Ve ne ricordo due in modo
particolare: renale e quella legata alla gravidanza. Oltre a queste abbiamo altre cause di
ipertensione secondaria; abbiamo la endocrina, patologie neurologiche, lo stress acuto, l’aumento di
volume intravascolare e cause farmacologiche (fra queste ricordo i contraccettivi orali perché sono
acqua e sodio ritentori). Riguardo il renale, le cause principali di ipertensione secondaria legate al
rene quali sono? Patologie parenchimali (glomerulonefriti acute e croniche, rene policistico,
nefropatia diabetica, idronefrosi); patologia vascolare (stenosi dell’arteria renale e la vasculite
renale che non ha niente a che vedere con l’ipertensione essenziale perché mentre nell’ipertensione
essenziale il rene è una “vittima”, in questo caso il rene è “primo attore”); tumori secernenti
renina (se abbiamo iperproduzione di renina questa rientrerà nel sistema renina-angiotensina-
aldosterone); renopriva. Poi abbiamo detto che abbiamo le cause endocrine e su queste non mi
soffermo perché saranno trattate nel corso di endocrinologia. Voglio spendere qualche parola,
invece, sulla gravidanza. E’ frequente il riscontro di ipertensione in gravidanza e una patologia che
si accompagna ad ipertensione in gravidanza è la preeclampsia o gestosi.
Cerchiamo un po’ di vedere qual è la diagnostica laboratoristica differenziale dell’ipertensione
secondaria. Che cosa ci dice il laboratorio? E come riusciamo a distinguere un’ipertensione
secondaria dovuta ad ipertiroidismo da una dovuta a feocromocitoma, da una dovuta a
ipercorticosurrenalismo.

Innanzitutto in laboratorio sodiemia e potassiemia sono importanti; emogasanalisi (sapere se il


paziente è in acidosi o in alcalosi); possiamo dosare l’attività reninica plasmatica (PRA);
l’aldosterone plasmatico; l’aldosterone sulle urine delle 24 ore; se abbiamo un’alterazione degli
ormoni tiroidei sappiamo che è un’ipertensione che quasi certamente riconosce una causa tiroidea;
metanefrina urinaria su singolo campione urinario, catecolamine sulle urine delle 24h, aumento
dell’ acido vanilmandelico urinario sulle urine delle 24h ci orientano per un feocromocitoma;
cortisolemia elevata di base e dopo inibizione con desametazione, 17-cheto e 17-idrossi-steroidi
urinari sulle urine delle 24h orienterebbero invece su 1 ipercorticosurrenalismo. Quindi questa è
essenzialmente la diagnostica differenziale.
Vediamo invece la diagnostica differenziale tra alta renina e alto aldosterone.

Come faccio a differenziare un iperaldosteronismo secondario da un iperaldosteronismo primario?


Qual è un classico esempio di iperaldosteronismo secondario? In corso di sindrome nefrosica
perché c’è lo stato di ipovolemia, attivazione del ras e produzione di aldosterone. Mentre quali sono
le cause dell’iperaldosteronismo primario? Forme geneticamente determinate, iperplasia
surrenalica, adenoma (morbo di Conn) o carcinoma surrenalico che grazie a Dio è raro. Come
poniamo la diagnosi? Nel secondario c’è attivazione del sistema ras quindi avremo un’attività della
renina molto alta; nel primario invece la renina non viene prodotta perché l’organismo cerca di
autocontrollarsi ma non riesce a farlo perché essendoci una iperplasia surrenalica è sganciata dal
controllo. Quindi l’aldosterone viene prodotto indipendentemente dal rilascio di renina. Non sempre
però è così lineare perché molto spesso i pazienti che giungono da noi sono “sporchi”
farmacologicamente cioè sono il più delle volte trattati con sartani, ace-inibitori per cui capite bene
che alcune volte il dosaggio dell’attività plasmatica reninica ci porta fuori strada. In un paziente
pulito, non trattato farmacologicamente, troverete alta renina nel secondario, bassa renina nel
primario.
Parliamo un po’ di gravidanza:

Vi darò solo un flash su rene e gravidanza. Che cosa succede durante la gravidanza? La donna deve
essere pronta ad accogliere il prodotto del concepimento e deve aumentare la sua massa volemica
circolante perché deve irrorare il feto che deve crescere, che deve essere ossigenato. Quindi cosa
succede? Nell’ambito della gravidanza normale c’è un adattamento dell’organismo materno a che
cosa? A iperprodurre vasodilatatori. La donna gravida si vasodilata perché raccoglie circa il 50% in
più della massa volemica circolante. L’organismo produce vasodilatatori rappresentati da ossido
nitrico e prostaglandine e desensibilizza il recettore per l’angiotensina II. Per cui il vaso non
risponde + per la vasocostrizione ma risponde maggiormente per la vasodilatazione. Se io aumento
il volume devo ridurre le resistenze perché se non riducessi le resistenze insorgerebbe ipertensione,
invece la donna gravida nel primo trimestre di gravidanza è ipotesa, perché? Perché è fisiologico!
Devo alimentare una nuova creatura, devo portare più sangue all’unità fetoplacentare. Questa
iperproduzione di vasodilatatori nella donna gravida porta ad una vasodilatazione sistemica e
“relativa”; perché dico “relativa”? perché legata a questo stato di adattamento alla gravidanza, ad
una relativa ipotensione. L’ipotensione porta, fisiologicamente parlando, ad attivazione dell’asse
renina-angiotensina-aldosterone, perché? Io ritengo acqua e sodio espando i liquidi interstiziali e
aumento la volemia del 30-50%, aumento la frequenza cardiaca e la gittata cardiaca e di
conseguenza avrò convogliamento del flusso ematico verso l’unità fetoplacentare. Quindi quello
che nell’iperteso è patologia, nella gravida è fisiologia perché? Perché il nostro organismo è così
bravo che si desinsibilizza perché pur producendo renina-angiotensina non si vasocostringe perché
il recettore dell’angiotensina II si desensibilizza. La macchina umana è perfetta! Logicamente
l’attivazione dell’asse renina-angiotensina-aldosterone aumenta il flusso ematico renale e il GFR e
abbiamo uno stato di iperfiltrazione fisiologica con riduzione dei valori di creatininemia e
(ricordatelo!) riduzione dell’uricemia. Infatti si dice che un segno precoce di preeclampsia è
l’aumento precoce dei livelli ematici di acido urico. L’aumento di acido urico in diciottesima
settimana deve essere un campanello d’allarme.
Che cos’è la preeclampsia? Una volta quando si partoriva a casa era una complicanza temibile delle
partorienti. Chi colpisce la preeclampsia?

Colpisce le donne giovani o primipare attempate. Quando una donna può essere considerata
primipara attempata? Dopo i 32 anni. Infatti si dice che la migliore gravidanza dovrebbe essere
portata tra i 20 e i 30 anni. Ancora donne con incongruità alimentari o voluttuarie quindi con stili di
vita alterati, donne obese infatti donne con eccessivo incremento ponderale prima di intraprendere
una gravidanza dovrebbero scendere di peso. La preeclampsia è una patologia che si manifesta
clinicamente dopo la ventesima settimana gestazionale ma ricordatevi che eziopatogeneticamente
parlando è una patologia dell’impianto, infatti si pensa ci sia un’alterazione al momento
dell’impianto a livello del citotrofoblasto che non riesce ad invadere bene le arterie spiraliformi e
quindi a crearsi un ottimo letto vascolare. La preeclampsia è una sindrome clinico-laboratoristica
caratterizzata da che cosa? Presenza di edemi, presenza di proteinuria, ipertensione e il prof ha
aggiunto iperuricemia. Edema, proteinuria, ipertensione devono essere tutti e tre presente per poter
definire uno stato di preeclampsia! La presenza solo di edema non deve preoccupare perché la
donna gravida, specialmente nell’ultimo trimestre di gravidanza, va incontro all’ingombro sterico
addominale che comprimendo il sistema cavale può dare un aumento della pressione venosa a valle
e quindi quello è 1 edema fisiologico; basta far dormire la donna in decubito laterale sinistro che al
mattino gli edemi sono completamente regrediti. L’edema che regredisce al mattino in una gravida
è normale perché abbiamo permesso il ritorno venoso e quindi il recupero dell’edema interstiziale.
In caso di preeclampsia l’edema è dovuto ad una vera endoteliosi perché la preeclampsia è una
patologia dell’endotelio e perché? Perché va incontro al fenomeno dello swelling, al fenomeno del
balloon perché si è visto che al momento dell’impianto, questo impianto fatto male durante il primo
trimestre gestazionale porta ad una ipoperfusione dell’unità fetoplacentare e la placenta produce dei
fattori che sono tossici per l’endotelio; tra questi ricordiamo il FLAT ligand solubile che è il
recettore solubile del VEGF. Quando viene a mancare il VEGF l’endotelio va incontro ad
alterazioni e la mancanza del VEGF determina una scottatura dell’endotelio e cosa succede se vi
scottate? Si forma la bolla! Immaginate un endotelio bolloso e questo balloon occlude il lume
vascolare e questo spiega perché insorge proteinuria, edema ed insorge ipertensione. Ora la
preeclampsia può complicarsi con convulsioni. Quando si presentano le convulsioni non si parla più
di stato preeclampsico ma di stato eclampsico e la donna va immediatamente sedata e intubata,
quindi è una emergenza vera.
Qual è il trattamento efficace della gestosi?

Se la gestosi è lieve, un trattamento anti-ipertensivo efficace potrebbe permetterci di procrastinare il


parto, però fate attenzione in una donna preeclamsica vanno utilizzati i diuretici e ace-inibitori, sono
praticamente banditi!! I farmaci più utilizzati sono i calcio antagonisti e in particolare
l’alfametildopa e una volta avevamo l’idralazina che adesso hanno tolto dal commercio in Italia, ma
la si trova in altre nazioni. Quindi se il trattamento è efficace ci possiamo prendere il lusso di
progredire con la gravidanza sino al termine monitorando l’unità fetoplacentare e monitorando la
mamma. Se invece il trattamento non è efficace fate attenzione che la donna potrebbe sviluppare
delle gravi convulsioni materne (stato eclampsico) e può addirittura portare a morte mamma e feto.
Allora per evitare questo cosa bisogna fare? Se non siamo bravi a controllare l’ipertensione e il feto
non sta crescendo, l’unica terapia efficace è il parto indotto prematuramente! Se siamo al di sotto
delle 24 settimane è difficile farcela, tra la 24 e la 28esima abbiamo qualche possibilità.
L’induzione del parto porta a regressione completa della sintomatologia. Questo ci dice che la
placenta gioca un ruolo fondamentale nell’eziopatogenesi di questa patologia e che quei fattori di
cui vi ho parlato VEGF e PLGF giocano un ruolo importante nel trofismo dell’endotelio. Quindi
l’ipertensione che abbiamo in corso di gravidanza che si associa a preeclampsia è su base di
endoteliosi quindi è un danno puro endoteliale che regredisce nel momento in cui rimuoviamo la
placenta; rimuovendo la placenta non abbiamo più questi fattori prodotti e il VEGF che viene
prodotto può essere riutilizzato dall’endotelio che ripristina il suo trofismo. Ci vuole in questo
logicamente tempestività nell’approccio.

L’unica cosa da aggiungere a questa diapositiva (già commentata precedentemente) è al di sotto del
punto interrogativo VEGF e Platelet Growth Factor (PLGF). Logicamente non è solo l’endotelio
glomerulare a risentire del danno ma lo possiamo avere anche a livello cerebrale e quando insorge a
livello cerebrale partono le convulsioni. Per concludere un altro organo che può essere interessato è
anche il fegato, tanto è vero che una forma grave di gestosi si chiama HELLP. L’acronimo HELLP
sta per H= emolisi (in quanto il globulo rosso va incontro a rottura perché attraversa un endotelio
che è bolloso, quindi il globulo rosso sbatte contro le pareti e si rompe), EL= aumento enzimi
epatici e LP= low platelet. Quindi il quadro di una coagulazione intravascolare disseminata. Forma
grave, in questo caso si induce immediatamente il parto.
Quali altre patologie abbiamo per rene e gravidanza?

Molte volte la donna nefropatica vuole intraprendere una gravidanza e voi potete anche dire qual è
il rischio e quale non lo è ma la donna dice: “ io mi voglio sentire donna” però facciamo molta
attenzione in corso di nefropatie acute attive o grave insufficienza renale in quanto il rischio di
sviluppare preeclampsia è molto elevato perché c’è una maggiore predisposizione. Anche donne
con una stasi urinaria, va sbloccato il flusso urinario perché la donna gravida ha maggiore tendenza
a farsi le infezioni delle vie urinarie. Ancora una donna con trapianto renale può intraprendere una
gravidanza ma va seguita e anche una donna con nefropatia cronica che non ha insufficienza renale
cronica può procreare però va assolutamente seguita. Cosa si fa in questo caso? Si stabilizza la
paziente con trapianto renale, un’appropriata terapia immunosoppressiva e il più delle volte si
programma un parto cesareo anticipato proprio per evitare ulteriori complicanze. Quindi va fatto il
PLANNING (programmazione del parto).
e questa è tipo la storia dell’uovo e della gallina. Quale dei due è vittima? Il rene a volte può essere
colpevole, a volte vittima e altre volte ancora può condividere vittimismo e colpa.
Quindi vediamo quando la malattia renale è colpevole e quindi induce ipertensione arteriosa:

Quali sono le nefropatie ipertensivanti? malattie nefroparenchimali e la nefroangiosclerosi maligna.


Quindi quali sono le patologie nefroparenchimali dove il rene è visto come colpevole?
Le glomerulonefriti acute e croniche; le nefropatie tubulointerstiziali; le nefropatie vascolari; le
nefropatie cistiche. Tutte queste malattie renali si accompagnano il più delle volte ad ipertensione
arteriosa e insieme all’ipertensione arteriosa ad altri fattori di rischio cardiovascolari, per cui oggi si
parla di CARDIONEFROLOGIA perché il rene può indurre danno cardiaco per l’insorgenza
dell’ipertensione e quindi danno a distanza.
Rapidamente questa diapositiva l’abbiamo già vista, vi ricorda solo la fisiologia renale, come il rene
controlla la pressione arteriosa e la controlla sia a livello di gittata cardiaca perché interviene nella
ritenzione idrosalina ed espansione volemica, sia a livello di resistenze periferiche con la
vasocostrizione.
Allora nell’ambito delle malattie nefroparenchimali ricordiamo che possiamo avere una
ipertensione a bassa renina e una ipertensione ad alta renina. L’ipertensione a bassa renina è volume
dipendente, dipende cioè da sodio e acqua; invece in quella ad alta renina prevale la
vasocostrizione. Quindi ci possono essere due forme, ma il limite tra l’una e l’altra non è facilmente
divisibile. Logicamente nell’ipertensione a bassa renina avremo aumento della gittata periferica e
nell’ipertensione ad alta renina avremo aumento delle resistenze periferiche e questo spiega
l’aumento della pressione e quindi lo stato di ipertensione arteriosa. Vediamo ora in corso di
nefroangiosclerosi maligna perché il rene è colpevole:
Le cause nella maggior parte delle volte sono idiopatiche ma possono anche esserci cause
secondarie alla sclerodermia (che avete già fatto in reumatologia), alcune volte può essere
l’evoluzione di una nefroangiosclerosi benigna mal curata (che vuol dire? Iperteso con
nefroangiosclerosi benigna non trattata farmacologicamente, nel tempo il rene si svincola dal
controllo sistemico e può dare origine a ipertensione su basi più renali che non sistemiche). La
parete arteriolare, vascolare presenta necrosi fibrinoide ma la caratteristica più importante è
l’aspetto a “bulbo di cipolla” del vaso perché abbiamo una proliferazione endoteliale intimale.
Ancora una volta la cellula endoteliale svolge un ruolo principale. Dal p.d.v. clinico questo paziente
risponde male innanzitutto alla terapia, è difficile il trattamento, è un paziente svincolato e in modo
particolare ha una grave ipertensione soprattutto diastolica con una pressione diastolica superiore ai
120 mmHg. Se persiste questo grave stato di ipertensione il rene presenterà proteinuria e grave
declino del GFR; l’occhio, gravi disturbi visivi; il cuore, sovraccarico di volume, edema polmonare
acuto quando il cuore si scompensa; encefalo, encefalopatia ipertensiva ed ictus. Questa forma di
ipertensione è caratterizzata da una marcata iperattività del sistema renina-angiotensina che però
non risponde al blocco; quindi è svincolata, non riusciamo a sbloccarla. La terza causa in cui il rene
può essere colpevole è l’ipertensione reno-vascolare: stenosi dell’arteria renale.
questa può essere un’arteria renale di una donna di 30 anni; colpisce prevalentemente donne
giovani e colpisce il tratto medio dell’arteria renale. Guardate la stenosi quasi serrata vista con
angiografia selettiva.
Vediamo ora cosa dire sulla nefroangiosclerosi benigna: in questo caso parliamo della razza nera,
parliamo di nefropatie ipertensive legate a ritenzione su basi genetiche di sodio e acqua. Se la
trattengono molto avremo uno stato di ipertensione. A lungo andare questo stato di ipertensione
colpirà il rene, darà lo schiaffo al rene facendo insorgere la nefroangiosclerosi benigna. Vi ho detto
che questa nefroangiosclerosi benigna quando poi perde il controllo sistemico può trasformarsi in
nefroangiosclerosi maligna. E’ come il cane che si morde la coda. E istopatologicamente cosa
vediamo?
Uno stress di parete causato dall’ipertensione sia essenziale sia secondario che porta ad una
scleroialinosi arteriolare caratterizzata da che cosa? Guardate le pareti, da ispessimento parietale per
accumulo medio-intimale di materiale scleroialino, omogeneo e eosinofilo con un restringimento
del lume vasale. Logicamente una alterazione del vaso porta prima o poi ad una minore perfusione
del glomerulo che diventa prima esangue poi sclerotico; i tubuli prima sofferenti poi atrofici.
Clinicamente avremo anomalie urinarie caratterizzate da microalbuminuria, microematuria e alcune
volte proteinuria franca con un lento ma progressivo deterioramento della funzione renale. Il
paziente con ipertensione arteriosa sviluppa microangiosclerosi benigna con danno renale,
insufficienza renale cronica alla quale si aggiungono che cosa? Lesioni retiniche con i vari gradi,
lesioni cardiache e lesioni cerebrali.
Passiamo al secondo grosso capitolo dei processi ostruttivi vascolari:
Abbiamo 3 patologie + importanti che si accompagnano a nefropatia ischemica:
Stenosi dell’arteria renale che causa ipertensione nefrovascolare
Infarto renale, in questo caso abbiamo una completa ostruzione arteriosa
Ostruzione dei vasi di piccolo calibro e fra questi vi ricordo la microembolizzazione da
cristalli di colesterina che noi vediamo sempre più frequentemente perché sono aumentate le
procedure di angioplastica. Capite bene che se un paziente ha un’arteria ateromasica e passiamo con
il sondino esploratore per poter raggiungere la coronaria e quindi eseguire la coronarografia capite
bene che il passaggio di questa corda metallica, la guida metallica che noi facciamo scorrere nel
vaso si allunga all’interno del vaso fino a raggiungere la parte cardiaca e quindi noi passiamo nei
vasi coronarici. Durante queste manovre che noi chiamiamo cruente e può graffiare la parete aortica
interna. Se ci sono placche ateromasiche instabili quando questa sonda metallica passa che fa?
Stappa l’ateroma e se l’ateroma viene stappato come una bottiglia di champagne emulsiona i
cristalli di colesterolo in circolo.
Vediamo ora l’ipertensione reno-vascolare:
È la causa più frequente di ipertensione secondaria ad alta renina dovuta a stenosi dell’arteria renale
e che può essere monolaterale o bilaterale; in un 10% dei casi l’ipertensione reno-vascolare
riconosce come causa la displasia fibromuscolare e colpisce prevalentemente donne tra i 15 e i 50
anni; nel 90% dei casi invece è su base aterosclerotica e colpisce in modo particolare l’uomo di età
superiore ai 50 anni. Come si manifesta dal punto di vista clinico l’ipertensione reno vascolare? Con
grave ipertensione di recente insorgenza, soprattutto diastolica (superiore ai 120 mmHg) e alcune
volte con anomalie urinarie rappresentate da microematuria e lieve proteinuria. Se la stenosi è
bilaterale capite bene che se utilizziamo un blocco del sistema renina angiotensina peggiora
ulteriormente il quadro clinico e può causare un brusco crollo del filtrato glomerulare e insorgenza
di insufficienza renale acuta e per questo motivo gli ace inibitori per un periodo furono bloccati.
Quindi gli ace inibitori non devono essere dati in questi casi! Tutti i pazienti che hanno una stenosi
dell’arteria renale a livello prossimale o a livello medio cioè la displasia fibromuscolare non vanno
assolutamente trattati con ace inibitori. di questo abbiamo già parlato, qui vi fa capire perché se
somministriamo gli ace inibitori andiamo incontro ad insufficienza renale acuta, perché se usiamo
gli ace inibitori la vasodilatazione delle arteriole efferenti porta ad un brusca riduzione del GFR.
Mentre in caso contrario la vasocostrizione sta a compensare la diminuita perfusione renale.
L’insufficienza renale acuta non insorge se abbiamo una stenosi monolaterale perché? Perché
abbiamo il compenso controlaterale.
Il prof in genere consiglia quando ci troviamo di fronte ad una stenosi monolaterale, poiché
generalmente la causa è nella maggior parte dei casi dovuta a genesi ateromasica che colpisce
prevalentemente soggetti anziani, di utilizzare farmaci antipertensivi senza bloccare il sistema
renina angiotensina aldosterone perché corriamo il rischio di avere un calo brusco del GFR e
insorgenza su un’insufficienza renale cronica di un danno acuto e quindi insorgenza di insufficienza
renale acuta. Dal p.d.v. diagnostico che fare?
Dosaggio della renina nel sangue periferico perché abbiamo detto che sono ipertensioni ad alta
renina; dosaggio della reninemia nelle due vene renali per capire quali delle due è realmente
coinvolto; asimmetria renale all’ecografia, laddove c’è una stenosi monolaterale quel rene diventa
grinzo e quindi si riduce di dimensioni; poi ecocolordoppler in cui possiamo cogliere alterazioni di
flussi che indicano che c’è una stenosi e quindi un’ischemia a valle della stenosi; con l’urografia
minutata possiamo cogliere un ritardo nella perfusione vascolare; scintigrafia renale;
angiorisonanza; la tac spirale; ma quella che ci permette di fare la diagnosi definitiva e a volte
anche di trattare la stenosi è l’angiografia diagnostica e terapeutica. Io posso avere un risultato
terapeutico se non si è ancora sganciato il meccanismo. Oggi è davvero difficile capire quando
bisogna o non bisogna trattare una stenosi dell’arteria renale; in questo caso ci vuole
multidisciplinarietà tra il nefrologo e il radiologo interventista. Ora la scintigrafia evidenzia che dal
lato della stenosi abbiamo un crollo del GFR dopo somministrazione di captopril. Invece
l’ecocolordoppler è abbastanza sensibile e specifico, almeno ci orienta sulla diagnosi. Però ricordate
che la diagnostica definitiva, purtroppo, è di tipo invasivo con una arteriografia selettiva.
DOMANDA: ma è inopportuno farlo se la stenosi è bilaterale? Sì perché darebbe il problema
dell’insufficienza renale acuta. Questo vi fa vedere che l’angiografia selettiva non solo da una
conferma diagnostica ma vi da anche la possibilità di eseguire un’angioplastica, quindi direttamente
sulla stenosi. Per le donne giovani questo è il trattamento di elezione; non stiamo parlando
dell’anziano, nell’anziano il sistema si è ormai svincolato.
INFARTO RENALE: (il prof ha riletto la slide riguardo i punti: definizione, fattori predisponenti e
lesione). La sintomatologia: a seconda dell’estensione della lesione possiamo avere forme frustre,
quindi una sintomatologia molto camuffata o forme sintomatiche importanti caratterizzate da
intenso dolore lombare, tipo colica renale, accompagnato da nausea e vomito, ematuria, febbre e
leucocitosi e possibile compromissione glomerulare. Diagnosi: con imaging; l’ecografia,
l’urografia, in modo particolare io direi la scintigrafia perché vi fa apprezzare l’aspetto triangolare;
ricordate che poiché si sta avendo la necrosi tissutale un importante indice di lisi è l’LDH elevato.
Un soggetto di 60 anni che viene da noi con un dolore lombare non sempre può avere una colica
renale, potrebbe avere anche un infarto e quindi che faccio? Oltre all’ecografia che esclude la
dilatazione, se il dolore persiste dovrò dosare l’LDH. Se l’LDH è alta probabilmente quel paziente
starà sviluppando un infarto renale. Poiché si manifesta con svariate sintomatologie, una scintigrafia
non fa mai male!
Vi ricordo poi una ostruzione invece venosa, può essere monolaterale o bilaterale; conseguenza di
sindrome nefrosica. Può manifestarsi anche in corso di malattie con ipercoagulia e molte volte la
manifestazione clinica è indistinguibile da quella dell’infarto renale.
Passiamo ora al MICROEMBOLISMO DA COLESTEROLO: il microembolismo da colesterolo si
può realizzare o perché si distaccano spontaneamente da ateromi, in particolare in soggetti
sottoposti a terapia con dicumarolici; quindi molte volte è un distacco spontaneo e il paziente
fenotipicamente com è? E’ un paziente sottoposto a terapia anticoagulante e quindi in quel caso si
valutano i pro e i contro. Però il più delle volte questi microemboli di colesterolo si distaccano
durante le manovre endovascolari, in modo particolare negli interventi di angiografia.
Interessamento renale, che cosa vediamo a livello renale? minuscole aree ischemiche nel
parenchima, dove (guardate dove ci sono le freccine rosse) è possibile apprezzare degli aghi, questi
sono aghi di colesterolo o lo spazio da loro occupati prima che i fissativi li dissolvessero. Quindi
guardate rimane l’immagine negativa, sono tipo aghi. Clinicamente: decremento progressivo, più o
meno rapido del filtrato glomerulare e a volte il paziente rimane anche in dialisi. Cosa ci orienta per
la diagnosi? In modo particolare a livello ematico il consumo di complemento C3 (non è riportato
in diapositiva), eosinofilia, ma un’altra cosa importante guardategli sempre i piedi! Laddove avete
un sospetto di microembolizzazione colesterinica fate sedere il paziente a gambe pendule e lo tenete
per almeno 5 min, in questo caso si vedrà il “segno delle dita blu”, importante è anche la ricerca di
cristalli di colesterolo nel fundus oculi. Molte volte vediamo lesioni necrotiche alle dita o nei letti
ungueali (quando si forma l’ulcera ormai è già troppo tardi). Possono anche colpire il cervello e
dare anche ictus.
MICROANGIOPATIA TROMBOTICA: Che dire di questa patologia? E’ molto conosciuta ai
vegetariani e perché è molto conosciuta ai vegetariani? Avete sentito l’anno scorso le cronache? Ci
sono stati un sacco di morti da verotossina. Voi sapete che i vegetariani mangiano i germogli di
grano. Questi l’anno scorso portarono a morte delle donne giovani che facevano grande uso di
questi germogli di grano che però venivano bagnati con acqua contaminata da E.coli 157:H7 che
liberavano questa verotossina. La microangiopatia trombotica può essere anche causata da batteri e
virus e tra questi abbiamo i campilobacter, shigella, yersinia, HIV, enterovirus ecc. Poi ci sono
anche dei fattori genetici, soggetti predisposti a farsi una microangiopatia trombotica e chi sono? I
portatori di deficit del fattore H del complemento e di multimeri di Von Willembrandt. Questi sono
fattori genetici che si accompagnano ad una microangiopatia trombotica. Ma anche farmaci e tra
questi ricordiamo gli estroprogestinici nelle donne predisposte e la ciclosporina nei soggetti
trapiantati. Per finire gravi vasculopatie acute possono dare origine alla microangiopatia trombotica
(vi ricordo la preeclampsia, le vasculiti attive, l’ipertensione maligna). Tutte queste cause
determinano un grave danno endoteliale.
Molte volte queste microangiopatie insorgono anche in gravidanza perché nel caso in cui il danno
endoteliale è lieve avremo ipertensione, se è moderato avremo gestosi, se è grave avremo
microangiopatia trombotica. Cosa osserviamo clinicamente in un paziente con microangiopatia
trombotica? Anemia microangiopatica; allo striscio periferico troveremo gli schistociti. Cosa sono
gli schistociti? Dei globuli rossi alterati nella loro morfologia. Questi schistociti si accompagnano
ad LDH elevata perché abbiamo detto che il globulo rosso passando dall’endotelio a balloon va
incontro a rottura. Ancora avremo aptoglobina bassa e bilirubinemia indiretta, perché indiretta?
Perché si realizza l’anemia emolitica. Avremo consumo di piastrine, di antitrombina III e in alcuni
casi di fibrinogeno. Avremo aumento dei prodotti di degradazione del fibrinogeno (FDP e d-dimeri)
e un danno d’organo microvascolare in cui verranno colpiti: rene che svilupperà insufficienza renale
acuta, l’encefalo con disturbi neurologici e il fegato con aumento degli enzimi epatici. Quali sono le
patologie che si accompagnano a insufficienza renale cronica, danni neurologici e aumento di
enzimi epatici? La HELLP, la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), e la sindrome emolitica
uremica (SEU) che ha colpito le vegetariane tedesche. dal punto di vista istologico al balloon si
aggiungono i trombi di fibrina nei glomeruli e nelle arteriole e molte volte questi trombi possono
portare a necrosi corticale. (molte donne dopo la gravidanza sono rimaste in dialisi).
VASCOLITI SISTEMICHE: Quante forme di vascoliti conosciamo? Quelle che interessano i
grossi vasi, i vasi di medio calibro e i vasi di piccolo calibro.
Grossi vasi: Takayasu e Horton; Medio calibro: Kawasaki e panarterite microscopica (panarterite
nodosa); piccolo calibro (che sono quelle che arrivano maggiormente alla nostra attenzione):
panarterite microscopica (angite da ipersensibilità), granulomatosi di Wegener, sindrome di Churg-
Strauss, crioglobulinemia mista essenziale e porpora di Schonlein-Henoch. (Quelle sottolineate
sono quelle che danno vascoliti renali). la granulomatosi di Wegener spesso non viene più chiamata
così ma solo granulomatosi perché Wegener era stato un Hitleriano e ha fatto delle stragi per cui
molti vorrebbero cancellare questo nome. Qui vi ho riportato le lesioni istopatologiche che siamo
portati a vedere sia a livello vasale che a livello glomerulare. Abbiamo un manicotto perivasale con
necrosi fibrinoide e una periglomerulite con semilune epiteliali. Il più delle volte l’IF è negativa
mentre quello che colpisce è la positività al fibrinogeno. Diagnosi clinica: come si manifestano le
vascoliti sistemiche? Rispondono molto bene a terapia immunosoppressiva. (il prof ha letto la
slides senza aggiungere commenti). come diagnosi di laboratorio cosa troveremo? Indici di flogosi
aumentati in fase attiva; ipergammaglobulinemia e aumento della alfa 2 globuline; alterazioni
emocromocitometriche sotto forma di anemia, eosinofilia (l’eosinofilia non deve farvi pensare solo
ad un’allergia), piastrinosi; ci sono dei test specifici che vi consentono di fare diagnosi di Wegener
e di panarterite microscopica e sono gli ANCA e cosa sono? Presenza di anticorpi anti-citoplasma
dei neutrofili e sono di 2 tipi: i p ANCA (sono anti mieloperossidasi e hanno un pattern
perinucleare) e i c ANCA (anti proteinasi 3 e presentano un pattern citoplasmatico). vedete i c
ANCA hanno un aspetto citoplasmatico diffuso e i p ANCA perinucleare; è un artefatto di
fissazione perché quando vengono fissati in formalina la mieloperossidasi migra verso la membrana
nucleare ed ecco perché vi dà questo aspetto. Sotto vedete lo spettro e vedete dove sono positivi i c
(nella Wegener e nel Churg Strauss) e dove i p (nella panarterite microscopica).
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

Stiamo parlando di un quadro sindromico che è caratterizzato da una brusca riduzione del volume
di filtrazione glomerulare con contemporanea perdita delle altre funzioni del rene (equilibrio
acido-base, equilibrio idro-salino, funzioini emuntorie, funzioni ormonali).
La possiamo suddividere in:

-Prerenale: definita anche insufficienza renale acuta su base funzionale in quanto insorge in seguito
a una ipoperfusione renale e danno funzionale. È recuperabile se rimuoviamo la causa che l’ha
generata.
-organica: danno reale del rene; danno organico del rene caratterizzato da una serie di lesioni.
-Postrenale:il più delle volte su base ostruttiva, per ostruzione intrinseca o ab estrinseco.

1)PRERENALE

Ipoperfusione renale dovuta a:


- cause cardiogene (scompenso, aritmie, infarto ecc.)
- cause ipovolemiche (emorragie, disidratazioni, ustioni)
- cause settiche (shock settico)
- vasocostrittori renali endogeni (sindrome epatorenale)
- vasocostrittori renali esogeni (FANS)

breve durata: solo danno funzionale


Ipoperfusione renale
protratta: insorgenza di danno organico ischemico

Insufficienza pre-renale Ipoperfusione protratta Insufficienza renale


(funzionale) (organica ischemica)
Quali sono le cause più importanti della riduzione della perfusione renale?
-Cause Cardiogene: scompenso cardiaco, aritmie, infarto del miocardio (tutte patologie
cardiache caratterizzate da una riduzione dell’attività di pompa)
-Cause ipovolemiche: shock emorragico, disidratazioni, ustioni (con riduzione del volume
ematico efficace)
-Cause settiche: shock settico
-Su base vasocostrittiva : per vasocostrittori renali endogeni o esogeni ( come i farmaci
antiflogistici non steroidei che bloccano il rilascio delle prostaglandine che sono dei
vasodilatatori renali)
Se la durata dell’ipoperfusione è breve e io come medico sono bravo a recuperare la pompa cardiaca
o il volume ematico efficace circolante avrò solo un danno funzionale e cioè recupero
l’insufficienza renale perchè avrò ripristinato la perfusione renale.
Se invece l’ipoperfusione si protrae nel tempo lo stato di ipossigenazione porta la cellula tubulare
renale incontro ad apoptosi e necrosi; pertanto da una insufficienza renale acuta prerenale
passeremo ad una insufficienza renale acuta su base organica.
Dobbiamo quindi esser bravi a riconoscere la causa e cercare di trattarla con immediatezza; più
veloci siamo nell’individuazione e nel trattamento dell’insufficienza renale acuta prerenale più
saremo bravi a trattare il paziente.
Dal punto di vista fisiopatologico

avremo ischemia dei


nefroni corticali superficiali con riduzione de GFR; questo porta all’innesto di meccanismi di
compenso del VFG basati principalmente sul rilascio di renina e sull’attivazione del sistema RAS
perchè il rene sente l’ipoperfusione e attiva il feedback glomerulo tumulare che porta ad aumento
del riassorbimento tubulare prossimale di Na+, acqua e urea. Al tempo stesso provoca il rilascio
ADH che ha la funzione di aumentare il riassorbimento tubulare di acqua a livello del sistema delle
acquaporine (a livello del collettore midollare), di fattore natriuretico atriale che provoca il
riassorbimento tubulare distale di sodio e acqua e poi tutta la cascata del sistema RAS rappresentata
dall’aldosterone (che riassorbirà sodio a livello del tubulo distale, e quindi acqua), la
vasocostrizione sistemica determinata dal legame dell’angiotensina 2 al suo recettore, l’attivazione
sempre attraverso il sistema RAS del simpatico (attivazione del simpatico che porta a
vasocostrizione).
Quindi in definitiva: da una parte vasocostrizione e dall’altra riassorbimento di sodio e acqua perchè
devo ripristinare una volemia efficace. Questo porta ad aumento della pressione arteriosa e
miglioramento della perfusione renale. Immaginate un paziente che sanguina, questo tende a
collassarsi e quindi va incontro a shock emorragico e quindi l'organismo che fa? Vasocostringe e al
tempo stesso cerca di recuperare tutti i liquidi possibili. Noi dal pdv medico che facciamo?
Trasfondiamo! Se lo stato di ipoperfusione persiste, il danno diventa un danno di tipo organico.
Come differenziamo una prerenale da una organica? Guardando la Sodiuria. Se il tubulo è
ancora funzionante, voi vi aspetterete un grande assorbimento di sodio a livello urinario, se siamo
ancora di fronte ad 1 prerenale avremo 1 osmolarità urinaria molto elevata e sodiuria molto bassa
perchè il tubulo sta riassorbendo sodio per ripristinare una volemia efficace. DOMANDA: c'è un
segno clinico per distinguere le 2? No! Specialmente nello shock emorragico è difficile; l'unico che
ti può aiutare è la ricerca dei marcatori renali. Nell’organica il tubulo non è più in grado di
concentrare l’urina (osm. Urinaria bassa e alta sodiuria). Non c’è differenza sintomatologica tra le
due condizioni nel passaggio da una condizione all’altra.
1)ORGANICA

Non è solo legata a un fatto di ipoperfusione. Anche altre cause:


-cause tubulointerstiziali:
necrosi tubulare acuta: per ipoperfusione renale, per tossici (terapie antineoplastiche, antibiotici
tra tutti soprattutto gli aminoglicosidi) o ostruttiva (per precipitazione ad esempio di catene leggere
nel tubulo distale).
Batteriche: alcune volte le pielonefriti acute si possono accompagnare ad IRA di tipo organico
abatteriche: su base immunoallergica sempre legate ai farmaci; abbiamo un danno non solo di tipo
tubulare ma anche interstiziale perchè c’è un grosso infiltrato a livello dell’interstizio.
-cause glomerulovascolari: come potete notare le glomerulonefriti acute sia primitive
(proliferative endocapillari ed extracapillari) sia secondarie (quelle da lupus, da CRIO) possono
accompaganrsi ad IRA organica; quelle vascolari immunologiche (le vascoliti, crisi sclerodermica)
e le vascolari non immunologiche (vi ricordo la stenosi bilaterale dell’arteria renale in corso di
trattamento con ACE inibitore, la microangiopatia trombotica e la necrosi corticale bilaterale e per
finire la microembolizzazione da emboli di colesterolo cioè la malattia ateroembolica – abbiamo
dedicato una lezione intera alle patologie vascolari, molto importanti, che stanno diventando sempre
più frequenti).
Le forme batteriche e abatteriche il più delle volte sono a diuresi conservata mentre per quanto
riguarda le glomerulonefriti si accompagnano a quadri di ipocomplementemia cioè a consumo di
complemento (perchè sono su base immunologica).
Cosa può portare a necrosi tubulare acuta?

Fattori ischemici (protratta ipoperfusione renale)


Fattori tossici
- tossici esogeni
- solventi organici (glicole etilenico, tetracloruro di carbonio)
- metalli pesanti (mercurio, arsenico, bismuto, piombo, platino)
- mezzi di contrasto
- farmaci (aminoglucosidi, altri antibiotici, antivirali, amfotericina,
cisplatino, carbiplatino, altri antineoplastici,mannitolo, ecc.)
- tossici endogeni
- mioglobina (rabdomiolisi)
- emoglobina (emolisi)
- bilirubina coniugata (malattie colestatiche a bilirubina diretta)
Fattori ostruttivi
- acido urico (nefropatia uratica acuta)
- catene leggere (mieloma multiplo) I fatti
ischemici sono legati a tutte le cause di ipoperfusione. Tra i tossici esogeni ricordate che ci sono i
solventi organici quali il tetracloruro di carbonio e il glicol etilenico che possono dare origine ad
una necrosi tubulare acuta. I metalli pesanti (mercurio, arsenico,bismuto, piombo, platino), fate
attenzione ai mezzi di contrasto in modo particolare ai pazienti con comorbilità come ad esempio il
paziente anziano diabetico, il paziente anziano sclerotico, iperteso;tra i farmaci vi ricordo gli
aminoglucosidi ma ci sono anche altri antibiotici, gli antivirali, gli antimicotici tipo l’amfotericina,
il cisplatino e tanti altri antineoplastici. Tra i tossici endogeni vi ricordo la necrosi tubulare acuta
che fa seguito alla crush syndrome (durante un terremoto i soggetti vengono schiacciati dalle
macerie che comprimendo le masse muscolari liberano mioglobina in circolo e questa mioglobina è
legata alla così detta rabdomiolisi); la mioglobina precipita nei tubuli e quindi può dare un effetto
tossico diretto sul tubulo. Anche l’emoglobina in un’emoglobinuria che fa seguito ad un’emolisi
può accompagnarsi a un danno tossico tubulare come anche un aumento della bilirubina coniugata.
Come ultimo fattore che si accompagna ad una necrosi tubulare acuta abbiamo i così detti fattori
ostruttivi: vi ricordo la precipitazione dei cristalli di acido urico e le catene leggere (in modo
particolare rispettivamente nei pazienti con nefropatia uratica acuta e mieloma multiplo che come
sapete è una malattia neoplastica del midollo dove c’è un’iperproduzione di catene leggere che
filtrate a livello glomerulare tendono a precipitare a livello della porzione distale del tubulo in
quanto a quel livello viene prodotto l’uromucoide, la così detta proteina di Tamm-Horsfall che
legando anche le catene leggere complessa e forma i cilindri all’interno del tubulo; questi tappi
determinano una necrosi tubulare acuta e delle reazioni di tipo flogistico e quindi si va incontro a un
danno tossico ostruttivo).
Cosa succede alla cellula tubulare quando abbiamo ipoperfusione o l’intervento di un tossico?
La Na+\K+ATPasi migra dalla porzione basale verso la porzione apicale; questo porta la cellula ad
andare incontro a rigonfiamento perchè c’è una ritenzione citosolica di acqua e sale. Questo a sua
volta provoca alterazioni del trasporto di calcio con ritenzione anche di calcio che porta a
rigonfiamento dei mitocondri con disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa e deplezione
di ATP. Con il deficit energetico che si viene a creare perchè voi sapete che i mitocondri sono il
motore della cellula, la cellula va incontro a vacuolizzazione e morte cellulare.
Quanti giorni sono necessari per recuperare un danno renale organico? Cioè: se siamo bravi
con la terapia a rimuovere il tossico che ha determinato l’insufficienza renale o a trattare il danno
vascolare quanto tempo serve per recuperare? La rigenerazione tubulare epiteliale ha bisogno
dei suoi tempi. Non vi aspettate di recuperare un paziente da un giorno all’altro perchè dovete dare
il tempo all’epitelio di riepitelizzarsi; normalmente ci voglio circa 20 giorni dall’esordio dell’IRA.
Se non rimuoviamo la causa che l’ha generata quell’IRA progredirà verso un danno renale di tipo
cronico.
Quali fattori si oppongono alla rigenerazione epiteliale? Sicuramente una preesistente IRC; se il
danno acuto interviene su una condizione cronica, questo peggiorerà il danno renale (non vi
aspetterete certamente un recupero completo perchè quel paziente partiva già svantaggiato); intensa
vasocostrizione corticale (se persiste non saremo in grado di riossigenare quella parte del rene che
quindi continuerà a soffrire) ; danno esteso della membrana basale tubulare con note di tubuloressi;
liberazione di enzimi litici e di radicali dell’ossigeno da parte di leucociti (è fondamentale guardare
l’interstizio cioè quanti globuli bianchi hanno raggiunto l’interstizio perchè danno il così detto boost
dello stress ossidativo); liberazione di enzimi proteasici come le caspasi; distacco di cellula
necrotiche epiteliali che cadendo nel tubulo renale possono creare dei cilindri cellulari che vanno ad
occludere il tubulo e quindi capite bene che avremo un ristagno urinario a monte.

1) Contrazione della diuresi (o diuresi conservata)


2) Ritenzione cataboliti azotati
(innalzamento della azotemia, della creatininemia, della uricemia,
encefalopatia, altosi, nausea, vomito, cefalea, pericardite uremica)
3) Ritenzione idrica (se persistente contrazione della diuresi)
(edema, versamenti cavità sierose ,ipertensione arteriosa, sovraccarico
cardiaco sino all’edema polmonare acuto, aritmie)
4) Ritenzione salina
(iperpotassiemia, iperfosforemia con conseguente ipocalcemia)

5) Ritenzione acidi organici (fosfati e solfati)


E allora guardiamo i sintomi. (acidosi metabolica con polipnea compensatoria )

6) Anemia e pallore della cute e delle mucose visibili


7) Suscettibilità alle infezioni
8) Suscettibilità alle emorragie
9) Segni e sintomi riferibili alla causa di insufficienza renale
• esposizione recente a farmaci o tossici
• episodi recenti di possibile protratta ipoperfusione renale
• segni di rabdomiolisi, di emolisi, di colestasi grave
• ipocomplementemia, ematuria, sedimento attivo
• manovre endovascolari recenti
• segni di microangiopatia trombotica
• artralgie, porpora, positività agli ANCA o altri autoanticorpi
• eosinofilia ematica Sono sintomi più tardivi
perchè il passaggio dalla prerenale alla organica è su base fisiopatologica cioè la cellula va incontro
a questi fenomeni di apoptosi e di necrosi tubulare. Il paziente con IRA organica si presenterà con:
-contrazione della diuresi (in alcuni casi, forme batteriche e abatteriche ci potrebbe essere la
conservazione della diuresi ma è un fenomeno raro)
- ritenzione di cataboliti azotati (innalzamento dell’azotemia, della creatininemia, della uricemia,
segni di encefalopatia uremica, alitosi, nausea, vomito, cefalea, pericardite uremica)
- ritenzione idrica (fate attenzione soprattutto ai pazienti anziani che potrebbero sviluppare un EPA
cioè un edema polmonare acuto da sovraccarico cardiaco)
- ritenzione salina: temibile l’iperpotassiemia, emergenza in nefrologia. Si accompagna molte volte
a iperfosforemia
-ritenzione di acidi organici, la così detta acidità titolabile caratterizzata da fosfati e da solfati che
porta ad una riduzione del ph e all’insorgenza di una acidosi metabolica di tipo scompensato questa
volta perchè l’organismo non ha il tempo di recuperare; quindi un paziente che arriva alla vostra
attenzione con Kussmaul non è un paziente con IRA funzionale ma organica in quanto non è in
grado di ripristinare. Il Kussmaul è il respiro legato al compenso del polmone nello squilibrio acido-
base. (come regola il rene l’equilibrio acido base? Con tre meccanismi: l’acidità titolabile
rappresentata da solfati e fosfati, il bicarbonato e l’escrezione dello ione idrogenione sotto forma
dello ione ammonio).
-sviluppo di uno stato anemico con pallore della cute e delle mucose visibili
- suscettibilità alle infezioni
-suscettibilità alle emorragie
- segni e sintomi riferiti alla causa dell’IRA (quindi se siamo di fronte ad una porpora di
Schönlein-Henoch avremo artralgie e porpora; se siamo di fronte ad una vasculite ANCA positiva
troveremo la positività degli anticorpi circolanti. In corso di una ateroembolica vi aspetterete di
trovare una eosinofilia ematica; in caso di una forma lupica avremo ipocomplementemia e
sedimento attivo; di fronte ad una crush syndrome avremo mioglobina circolante e mioglobinuria
con urine rossastre legate proprio alla presenza di mioglobina).
Se siamo bravi e se il paziente ci da una mano a recuperare il danno organico, dopo circa venti
giorni la IRA pur se è andata incontro a trattamento dialitico (perchè il questi casi il paziente viene
sottoposta a trattamento dialitico per evitare ad esempio che il vada incontro ad edema polmonare)
può avere 2 tipi di evoluzione clinica:

-Assenza di ripresa funzionale: il paziente rimane in dialisi


- Ripresa funzionale del rene con la così detta diuresi da sblocco cioè poliuria. Bisogna
fare attenzione alla grave ipocalcemia e ipopotassiemia e voi sapete che con queste
condizioni non si scherza perchè possono generare delle gravi aritmie cardiache il seguito
alla poliuria non compensata. Si idrata tantissimo il paziente perchè la diuresi da sblocco
può anche arrivare a 8\10 litri al giorno quindi bisogna ripristinare la volemia. In molti casi
si può arrivare ad un recupero funzionale completo.

1)POSTRENALE

Le cause più frequenti sono su base ostruttiva. Possono essere intrinseche o estrinseche. La
calcolosi urinaria non è molto frequente perchè il calcolo si dovrebbe incuneare a livello dell’uretra!
Se si incunea in uno solo degli ureteri capite bene che il rene controlaterale compenserà. La causa
più frequente nell’anziano è l’ipertrofia prostatica. Molte volte l’ostruzione è legata a neoplasie
delle vie urinarie quindi carcinoma vescicale, carcinoma prostatico. Le cause extraurinarie sono
rappresentate dai tumori dell’endometrio, dai tumori ovarici che danno origine alle così dette pelvi
congelate (questi tumori invadono con la massa neoplastica tutto il piccolo bacino “congelandolo” e
invadono anche gli ureteri; l’infiltrazione bilaterale provoca un’ostruzione acuta senza più
passaggio di urine in vescica). La fibrosi retroperitoneale è un’altra causa su base ostruttiva; è un
manicotto di tessuto fibroso che ingloba al suo interno gli ureteri schiacciandoli e provocando
l’IRA. Le emorragie retroperitoneali. Poi ci sono le cause mediche come una legatura accidentale
degli ureteri in seguito ad interventi sulla piccola pelvi o a parto cesareo. Stenosi cicatriziale da
flogosi croniche della pelvi. Presenza di coaguli nelle vie urinarie. Cause congenite nei bambini in
particolare (vi ricordo le valvole congenite, stenosi cicatriziali, fimosi).
Abbiamo una dilatazione della pelvi cioè una idronefrosi con dilatazione dei piccoli e dei grandi
calici.
Perchè dobbiamo essere precoci nel disostruire un paziente? Innanzitutto perchè dobbiamo
rimuovere l’IRA ma anche perchè dobbiamo prevenire l’infezione urinaria e la calcolosi perchè la
stasi urinaria predispone alle infezioni e le infezioni predispongono alla calcolosi renale. Quindi si
rimuove immediatamente l’ostruzione. Ci sono due modi:
a)Si posiziona una sonda nefrostomica con una nefrostomia percutanea con derivazione
delle urine all’esterno;
b)Se si ha la possibilità per via endoscopia si posizionano gli stent, i così detti “pigtail” che
hanno una estremità nella pelvi e una seconda estremità che scarica in vescica; sono
posizionati per via endoscopica. Si chiamano pigtail perchè sono arricciati alle estremità a
mò di coda di porco.
La disostruzione porta ad una rapida ripresa della funzione renale ed evita a questi pazienti la
dialisi. La disostruzione rapida evita danni irreversibili renali.
INSUFFICIENZA RENALE CRONICA (IRC)
Sindrome caratterizata da lenta e graduale riduzione della filtrazione glomerulare e delle altre

Quadro sindromico dovuto a lenta e graduale


riduzione della filtrazione glomerulare ed a
contemporanea perdita di altre funzioni del rene.

Segni di danno renale o riduzione del GFR da più di tre mesi

funzioni del rene. I R R E V E R S I B I L I T A’


Volendola datare, deve datare almeno 3 mesi. Putroppo molte volte è inesorabile e non rallenta ma
va incontro a irreversibilità e se raggiunge dei VFG molto bassi parleremo di uremia cronica e
quindi di trattamento sostitutivo perchè il paziente avrà bisogno o di trattamento dialitico
(emodialisi, peritoneodialisi) o trattamento sostitutivo (trapianto renale da vivente o da cadavere).
Quali sono le cause di IRC?

- glomerulari
TUTTE LE MALATTIE RENALI - vascolari
- tubulari
ipertensione arteriosa - interstiziali
diabete
Le sioni infia m m a t orie o de ge ne ra t ive

cellule staminali fibroblasti


guarigione PDGF, TGF
fibrosi

INSUFFICIENZA
RENALE
CRONICA Tutte le malattie
renali; le glomerulari, le vascolari, le tubulari, le interstiziali possono evolvere in IRC se non
vengono trattate bene o non rispondono alla terapia. Quali sono le cause più frequenti oggi? Nel
terzo millennio le cause più frequenti sono ipertensione arteriosa e diabete. A livello mondiale 1
paziente su 2 che entra in dialisi ha tra le sue comorbilità o ipertensione o diabete. Raramente grazie
al trattamento farmacologico con cellule staminali endogene si ha la guarigione. Nella maggior
parte dei casi queste lesioni infiammatorie vanno incontro a fibrosi e a perdita della funzione renale
con insorgenza di uremia cronica terminale e necessità di trattamento sostitutivo.
Perchè il processo è graduale? Ci sono nefropatie che impiegano anche 10,20 anni per
raggiungere la fase terminale. Immaginate un martello che distrugge i singoli nefroni e questo
martello è rappresentato dall’ipertensione. E’ la teoria del nefrone intatto:

Danno connesso con i meccanismi adattativi

nefrone nefrone nefrone nefrone


leso intatto leso intatto se perdo due
nefroni, i rimanenti due devono lavorare anche per quelli persi. Immaginate un soggetto che porta
20 kg sulle spalle; immaginate di aggiungere via via pesi... il nefrone che rimane intatto va incontro
al fenomeno dell’iperfiltrazione perchè deve filtrare anche per quelli persi e va incontro ad un certo
punto all’OVERLOAD, cioè si stanca. Quando deve supplire all'attività lavorativa dei nefroni persi,
il nefrone si adatta vasodilatando l’afferente e vasocostringendo l’efferente e aumenta la
pressione transcapillare; così va incontro a iperfiltrazione. Questa iperfiltrazione porta alla fase di
compenso: grazie a questo intervento adattativo non ci accorgiamo che quel paziente sta perdendo
nefroni. Ad un certo punto passiamo alla fase di scompenso, cioè quel nefrone soccombe e va
incontro alla compromissione del VFG; cade il VFG e si ha la fase di aggravamento con perdita

meccanismi adattativi:
- vasodilatazione afferente (PG)
- vasocostrizione efferente (AT II)

“iperfiltrazione dei nefroni intatti”

fase di compenso (preservazione del GFR)

fase di scompenso (compromissione del GFR)


ipertensione
proteinuria progessione del danno renale
della funzione renale. (aggravamento della compromissione del GFR)
Perchè l’iperfiltrazione porta a progressiva perdita nefronica?

I PERFI LTRA Z I ON E

ipertrofia nefronica aumentata permeabilità danno endoteliale


(distensione delle glomerulare alle ridotta
pareti dei capillari) macromolecole “tromboresistenza”
proteiche e lipoproteiche (attivazione
(aumentato “traffico coagulazione)
proteico” nefronico)

attivazione dei meccanismi della immunoflogosi locale

coinvolgimento flogistico interstiziale

fibrosi

PROGRESSIVA PERDITA NEFRONICA In corso di iperfiltrazione si ha


aumentata permeablità alle molecole proteiche e lipoproteiche; abbiamo cioè l’overload proteico,
l’aumento del traffico proteico nefronico quindi sia questo meccanismo sia la distensione delle
pareti dei capillari per l’aumento della pressione transcapillare (con danno endoteliale da stress)
porta all’attivazione dei meccanismi dell’immunoflogosi locale con coinvolgimento flogistico
interstiziale, fibrosi, sclerosi e perdita progressiva della funzione renale. Così anche il nefrone
intatto muore. Sapete che partiamo da 1 milione di glomeruli, ne possiamo perdere 500.000 e
mantenere la funzione renale. Sotto questo numero iniziano a comparire i segni dell’IRC.
Dal punto di vista anatomopatologico il rene diventa grinzo:

le dimensioni del rene normale oscillano


tra 10 e 12 cm; i reni di un paziente con IRC diventano piccoli biancastri con superficie irregolare e
corteccia assottigliata. Normalmente lo spessore è di 2 cm; in un soggetto con IRC raggiunge anche
0.8\0.6 cm. Il rene diventa un limone spremuto. L’asse longitudinale si accorcia da 10\12cm a 6\8
cm perchè perde gran parte della sua massa nefronica. Quando va incontro a questo processo
involutivo, può presentare cisti multiple, asimetrie che un po’ ricordano la causa dell’IRC;
istologicamente parlando il rene non è più riconoscibile perchè presenterà glomerulosclerosi,
atrofia tubulare, fibrosi interstiziale.
In questi casi, non ha senso che si chieda la biopsia renale perchè trovereste un rene che ormai è
andato incontro a morte totale e quindi non faremo una diagnosi; molti pazienti entrano in dialisi
senza una diagnosi precisa ed è un peccato perchè soprattutto dal punto di vista prognostico ci
serve. Molte volte arrivano alla nostra attezione troppo tardi e quindi non è possibile porre una
diagnosi di certezza. Molte volte l’IRC è subdola e va ricercata.
Ecograficamente il rene si presenta molto piccolo, la corteccia si è assottigliata.

Quando il rene diventa grinzo perdiamo le funzioni renali.

Fase della normale diuresi

1) aumentato carico
osmotico sui nefroni
intatti; GFR < 60 ml/min
2) insensibilità tubulare Fase della poliuria isotenurica (1010)
all’ADH;
3) difetto dei meccanismi
con nicturia
di concentrazione in
controcorrente

riduzione della GFR < 15-10 ml/min


popolazione dei Fase della contrazione della diuresi
nefroni intatti In un paziente a cui comunichiamo
che si sta avvicinando ad una IRC terminale noteremo meraviglia e spesso dirà “urino 2,5 l, 3 l al
giorno come è possibile?” . Questa è una poliuria isostenurica con nicturia cioè è una poliuria
spuria; i rimanenti nefroni stanno iperfiltrando per compensare (poliuria compensatoria) ma quando
crolleranno passeremo alla fase della contrazione della diuresi, un momento tardivo (il paziente in
pronto soccorso con contrazione della diuresi spesso arriva con un edema polmonare acuto).
Quando il paziente scende al di sotto di 20 ml\min di clearance deve entrare già in un programma di
terapia conservativa di preparazione alla dialisi o al trapianto. Al di sotto di 10 ml\min il paziente
viene trattato con terapia sostitutiva.
Tra 60 e 15 siamo nella fase della poliuria compensatoria, al di sotto di 15\ 10 siamo in contrazione
della diuresi e quindi in emergenza nefrologica perchè il paziente potrebbe sviluppare edema
polmonare acuto.
Cosa si caratterizza dal punto di vista clinico un paziente con IRC?
1)alterazioni della funzione emuntoria: iperazotemia, ipercreatininemia e graduale riduzione della
clearance della creatinina e quindi del VFG (normalmente tra 90 e 120 ml\min).
2) a livello cardiologico: segni di pericardite, segni di scompenso (potrà avere un danno atriale
sinistro, ventricolare sinistro ecc...); toni parafonici o sfregamenti pericardici; molte volte
sovraslivellamento a sella del tratto S-T nell ECG, ombra cardiaca di volume aumentato,
versamento pericardico.
3) segni gastroenterologici: nel paziente in stadio 4°\5° vi colpisce l’alitosi uremica (vi sembra di
stare in vicinanza di un bagno pubblico non pulito; il paziente elimina con l’alito le scorie azotate
perchè non è più in grado di eliminarle con le urine), singhiozzo, gastrite ulcera gastrica,
sanguinamento digestivo per la tossicità uremica.
4)segni neurologici: disturbi sensitivi (parestesia) e motori . è un classico la patologia delle gambe
senza riposo: il paziente è a letto, muove sempre le gambe perchè non riesce a trovare una posizione
di riposo e quindi dorme male, si muove in continuazione. Anche noi quando accumuliamo molto
acido lattico non riusciamo a riposare bene. Ancora: depressione, ansia, irritabilità, convulsioni,
coma.
5) segni cutanei: pallore cereo o a cera vecchia, brina uremica e lesioni da grattamento legate non
solo alle tossine uremiche ma anche all’iperfosforemia che si genera.
6) segni ematologici: deficit di EPO e quindi anemia, alterazione della funzione piastrinica che
porta a emorragie, ridotta capacità chemiotattica e fagocitaria dei PMN e dei macrofagi con

tendenza alle infezioni.


Questi segni sono molto tardivi:

li troviamo quando il GFR inizia


a scendere al di sotto di 60 ml. Tra 60 e 90 c’è la fase del compenso. Sotto 60 ml cominciano i primi
segni ma la vera manifestazione clinica della fase uremica diventano eclatanti nella fase 5° quando
il GFR scende sotto i 10 ml al min. Tra 60 e 15 dobbiamo fare molta attenzione per prevenire le
complicanze.
Sono i pazienti a più alto rischio cardiovascolare; molti non li vediamo noi nefrologi perchè
muoiono per infarto cardiaco. Hanno alta frequenza di fenomeni cardiovascolari e cerebrali. Quelli
che arrivano in dialisi sono i “più fortunati” perchè hanno superato questa fase di rischio. Oggi il
cardiologo sa che un paziente in unita coronarica con VFG ridotta ha un rischio maggiore.
Obiettivamente vediamo segni della ritenzione idrica (edema periferico specialmente nella fase di
contrazione della diuresi) versamenti sierosi, edema polmonare. Hanno una tendeza
all’iposodiemia, l’iperpotassiemia (emergenza nefrologica) con il paziente che si presenterà
bradicardico con onda T a “tenda di campo” che è un segno elettrocardiografico che ci permette di
fare diagnosi di iperpotassiemia; avremo una sindrome pruriginosa da iperfosforemia e sarà

presente anche ipocalcemia.


Perchè si sviluppa iperfosforemia e ipocalcemia?

principale meccanismo di azione

Riduzione del GFR

Ritenzione di fosforo Iperfosforemia

Inattivazione della 1alfa idrossilasi renale


(che attiva la vitamina D)

Ridotto assorbimento
intestinale di calcio Ipocalcemia
(vitamina D-dipendente) Il rene elimina fosfati con l’acidità
titolabile. Se viene meno questa funzione la riduzione del VFG porterà a riduzione
dell’eliminazione del fosforo con le urine e quindi iperfosforemia; l’iperfosforemia attraverso il
VEGF23 inattiva la 1αidrossilasi renale che è quell’enzima che idrossila in posizione 1 la
25OHcolecalciferolo formando l’1,25diidrossicolecalciferolo che è la vitamina D attiva ed è in
grado di riassorbire calcio a livello intestinale. La mancanza della forma attiva della vitamina D
provoca il mancato riassorbimento di calcio. Cosa faccio come terapia conservativa? Devo ridurre
le quantità i fosforo assunte con la dietà, perchè se peggiorerà l’iperfosforemia lo farà anche
l’ipocalcemia. La mancata escrezione di acidità titolabile porta anche ad acidosi perchè non
eliminiamo più gli acidi. Avremo una acidosi metabolica ad elevato gap anionico che viene
compensato dalla polipnea che non è una polipnea stertorosa cioè quella che vediamo nel respiro
del Kussmaul, ma è una iperpolipnea che alcune volte neanche riusciamo a diagnosticare perchè
dobbiamo contare gli atti respiratori.
Si svilupperà ipertensione arteriosa che può essere volume e renina dipendente.
Il deficit di attivazione della vitamina D porta a iperparatiroidismo; questa iperfosforemia dà lo
“schiaffo” alle paratiroidi , 4 ghiandole retrotiroidee.
La ritenzione renale di fosfati oltre
a bloccare la produzione di vitamina D attiva le paratiroidi che tentano di eliminare il fosforo con il
paratormone. La paratiroide produce paratormone in quanto è stimolata dall’iperfosforemia. Pur
producendo paratormone il fosforo non viene eliminato e quindi il paratormone non riesce ad agire
a livello renale ma agisce a livello osseo e rilascia ulteriore fosforo con uno stato di peggioramento.
Le paratiroidi ad un certo momento impazziscono e dalla forma di iperparatiroidismo secondario si
passa ad un iperparatiroidismo terziario, slegato dal resto.

La paratiroide va incontro a quella che


si chiama iperplasia nodulare e non diffusa e si forma un adenoma paratiroideo che caratterizza
l’iperparatiroidismo terziario.
Dal punto di vista istopatologico in una prima fase abbiamo iperplasia diffusa perchè continua a
produrre paratormone. Ad un certo momento la paratiroide si sgancia, si forma un nodulo
e avremo il così detto
iperparatiroidismo terziario, che come potete notare è caratterizzato da iperplasia nodulare; si forma
un vero adenoma, infatti molti di questi pazienti sono sottoposti a trattamento chirurgico per
asportazione dell’adenoma. Questo iperparatiroidismo terziario porta ad uno sbilanciamento del
rapporto calcio fosforo che normalmente è 2:1 e in questo caso il rapporto calcio fosforo supera 55.
Questo predispone ad una precipitrazione extraossea di fosfato di calcio.

CALCIFILASSI

Un prodotto calcio X fosforo > 55


predispone alla precipitazione
extraossea di fosfato di calcio.

CALCIFICAZIONI PERIARTICOLARI CALCIFICAZIONI VASCOLARI

Abbiamo la calcificazione di
vasi e di porzioni molli; nelle forme più gravi fenomeni di calcifilassi che non auguro a nessun
paziente! E’ simile alla malattia ateroembolica ma gli emboli non sono di colesterolo bensì di
calcio. In qualsiasi parte del corpo si formano delle necrosi che molte volte non si risolvono in
camera iperbarica; nel caso ad esempio di calcifilassi muscolare o intestinale è a prognosi molto
grave il più delle volte mortale per infarto renale o ictus cerebrale.
Quando il rene ha perso completamente la funzionalità c’è l’iperparatiroidismo che porta a due tipi
di osteopatia: ad alto turnover o a basso turnover. La osteopatia ad alto
turnover è legata
all’iperparatiroidismo cioè è il paratormone che rimaneggia l’osso e quindi avremo l’osteite fibrosa
o i tumori bruni. Molti pazienti cerchiamo di trattarli: in passato si usava l’idrossido di alluminio,
cioè il malox; l’intossicazione di alluminio non era legata al malox ma alle acque di dialisi che
avevano tubi di ghisa che rilasciavano alluminio. Oggi è difficile l’intossicazione di alluminio che
porta però all’ipoparatiroidismo su base iatrogena; in questi casi si ha osteopatia a basso turnover
osseo cioè osteomalacia (malattia dinamica dell’osso) legata o a intossicazione di alluminio o oggi,
correlata al diabete. Le calcificazioni extraossee sono più frequenti nel basso turnover perchè il
calcio si sposta completamente nel vaso. E’ un classico radiologicamente parlando l’aspetto della
maglia del giocatore di rugby a livello delle vertebre o le lesioni osteolitiche a livello della teca
cranica. La biopsia ossea può far fare diagnosi di basso\alto turnover.

Il paziente con IRC sviluppa anemia.

Prima di tutto la riduzione di EPO, ma anche l’iperparatiroidismo è in grado di indurre la resistenza


all’eritropoietina. Ci possono essere anche altri fattori carenziali come i deficit di vit B12, folati,
ferro e vi ricordo nei pazienti proteinurici la perdita di transferrina per cui la normale anemia renale
normocromica e normocitica nei pazienti proteinurici può diventare iposideremica perchè perdendo
transferrina perdiamo anche ferro e abbiamo la necessità di supplementare il paziente non con EPO
ma con ferro. Senza ferro l’EPO non serve a nulla: ha solo costi elevati ma non porta a correzione
dello stato anemico.
L’ultimo capitolo è il deficit ormonale e vi ricordo l’iperinsulinismo e l’iperprolattinemia.

deficit di attivazione di vitamina D iperparatiroidismo

deficit di sintesi di eritropoietina anemia

deficit di metabolismo renale di ormoni iperinsulinismo


iperprolattinemia
Perchè? Abbiamo un ridotto metabolismo renale dell’insulina e lo sviluppo di una resistenza renale
all’insulina. Questo iperinsulinismo e questa insulinoresistenza provocano aumento delle VLDL,
ipertensione arteriosa, ridotta attività fibrinolitica, ridotto fabbisogno insulinico nei diabetici. Questi
pazienti hanno la tendenza alla ipoglicemia e hanno un maggior rischio cardiovascolare che trova le
basi in questo meccanismo.
Le anomalie metaboliche sono: tendenza alla ipoglicemia, iperlipidemia di tipo IV con
ipertrigliceridemia e riduzione delle masse muscolari.

ridotta degradazione dell’insulina


produzione di insulina tendenzialmente ridotta
ridotta degradazione del glucagone
insulino-resistenza periferica
omeostasi
ipertigliceridemia glicidica variabile
aumento VLDL (tendenza alla
ipoglicemia)
omeostasi lipidica orientata
alla iperlipemia (tipo IV)

omeostasi proteica riduzione masse


orientata all’ipercatabolismo muscolari
L’iperprolattinemia spiega i
disturbi della sfera sessuale: i pazienti con IRC presentano riduzione della libido, deficit erettile,
infertilità, ginecomastia, mascolinizzazione con irsutismo e amenorrea.

Che fare? Innanzitutto dobbiamo stadiare il paziente.

La classificazione K-DOQI è una classificazione americana che ha stadiato il paziente sulla base
del GFR e del danno renale presente. Clearance superiore a 90 parliamo di stadio 1 (la clearance è
normale ma ci sono i segni del danno renale e cioè il rene policistico e anomalie urinarie come
microematuria, proteinuria o microalbuminuria nel paziente diabetico). Parleremo di stadio 2
quando a fronte di segni in GFR scenderà da 89 a 60; stadio 3 tra 59 e 30; stadio 4 tra 29 e 15;
stadio 5 o terminale al di sotto di 15 ml\min.
Trattamento: i segni veri insorgono nella fase terza (ipertensione, anemia, malnutrizione, malattia
ossea, neuropatia, cambiamento della qualità di vita). Nei primi 2 stadi si deve fare la diagnosi e
iniziare il trattamento specifico, nel 3 stadio si deve stimare la progressione del danno e si
interviene su tutti i segni (ipertensione con gli ACE inibitori, dieta a basso contenuto di fosforo e
potassio, somministrazione di ferro o sostituzione ormonale –non certa- per anemia). Quando
siamo intorno a 15, bisogna preparare il paziente per la terapia sostitutiva. Sotto i 15 il paziente va
in trapianto o in dialisi.
Un soggetto di 30 anni con IRC paragonato ad un suo coetaneo in apparente buona salute ha un
rischio cardiovascolare in media 100 volte più
Cause di mortalità
elevato cardiopatia ischemica, aritmie, scompenso cardiaco, ictus perchè può essere affetto
da cardiopatia ischemica, aritmie, scompenso cardiaco e può andare incontro ad ictus. Il cuore va
incontro a ipertofia ventricolare sinistra, aumento della rigidità aortica, aumento della media
intimale carotidea, aumento dell’ADMA he è un biomarcatore che ci dice quanto realmente il

Ipertrofia ventricolare sinistra


e indice di ipertrofia ventricolare sinistra

Rigidità della parete


aortica
e velocità dell’onda di
pulsazione aortica Spessore medio-
intimale carotideo

livelli di ADMA

paziente è a rischio.
TRAPIANTO DI RENE
Perchè si ricorre al trapianto di rene? Il paziente con IRC in stadio V può andare incontro a nessun
trattamento (morte) a trattamento dialitico (peritoneodialisi, emodialisi,). I più fortunati,
specialmente coloro che hanno un donatore vivente quindi mamma, papà, fratello che dona,
potrebbero bypassare il problema dialisi andare per direttissima al trapianto. Tutti gli altri aspettano
un donatore cadavere. Oggi nelle regioni virtuose (noi non siamo una regione virtuosa perchè
abbiamo un’alta incidenza di opposizioni e stiamo potenziando il trapianto da vivente; comunque la
carenza di organi non è solo colpa delle opposizioni ma anche per fortuna c’è meno frequenza di
incidenti stradali e quindi di morti cerebrali) come la Toscana, l’Emilia Romagna si è aperto il
preeptive da cadavere cioè si può trapiantare il paziente senza il passaggio in dialisi e senza un
donatore vivente perchè la disponibilità di organi è maggiore. In Puglia questo non c’è perchè non
si possono soddisfare le richieste.

Il trapianto renale è migliore della dialisi perchè ripristina la funzione emuntoria normale,
l’equilibrio idrosalino, l’equilibrio acido-base, le funzioni endocrine ma soprattutto migliora la
qualità di vita del paziente. Inoltre con il trapianto renale si migliora in maniera considerevole la
sopravvivenza. Qualche cenno storico:
•1902, Ulman, primo trapianto di rene nel cane
–collo, anastomosi con carotide e giugulare
•1904-1910, Carrel
–perfezionamento tecnica anastomosi vascolari
•1946, Huffnagell, Landsteiner, Hume
–primo trapianto di rene in donna con IRA (recupero coma uremico, funzione per gg 2)
•1954, Murray
–1° trapianto di successo tra gemelli monozigoti
•1962, azatioprina
•1970, ciclosporina A
–1978, primo studio clinico con tale farmaco
Con la ciclosporina abbiamo migliorato la sopravvivenza del rene trapiantato nel lungo termine.
Quanti tipi di trapianto?
Xenotrapianto, allotrapianto, autotrapianto. Il trapianto di rene rientra nell’allotrapianto cioè
trapianto tra individui della stessa specie ma geneticamente dissimili. Lo xenotrapianto maiale-
uomo è stato provato ma ci sono grandi problemi di attivazione complementare per cui il
programma è stato per il momento dismesso. Indicazioni e controindicazioni:

Indicazioni classiche
• ESKD da
– Glomerulonefrite cronica
– Pielonefrite cronica
– Nefropatia diabetica
– Rene policistico
– Altre (attualmente la lista e’ in espansione)

Controindicazioni
Assolute Relative
-Tumori recenti o metastatici Età avanzata
-Infezioni croniche gravi o in fase attiva Disabilità psichiche
-Gravi patologie extrarenali (CV, Ossalosi
polmone, vasculopatie)
-Non compliance
-Abuso di stupefacenti

Quali indicazioni? Tutte le forme di IRC. Controindicazioni:


-Pazienti che hanno presentato recentemente tumori metastatici
-Infezioni croniche gravi
-Abuso di stupefacenti
-Non compliance del paziente
-Gravi patologie extrarenali
Tra le controindicazioni relative: l’età avanzata, disabilità psichiche, ossalosi.
In italia è ammesso da donatore vivente e dacadavere. I criteri di selezione del donatore vivente
sono:
-consanguineità
-Elevata motivazione
-Compatibilità del gruppo sanguigno AB0
- compatibilità del gruppo HLA identico o aploidentico con cross match negativo
- condizioni psicofisiche eccellenti e funzione renale normale (soggetto deve essere apparentemente
sano con GFR> di 70 ml/min urinocoltura negativa ecc.)
Quali sono i criteri di selezione del donatore cadavere?

Criteri di selezione donatore cadavere


(“non marginale”)
- Danno cerebrale irreversibile
- accertamento morte cerebrale
- Funzione renale appropriata per l’età
- Nessuna evidenza di malattia renale preesistente
- Nessuna evidenza di malattie trasmissibili
- Compatibilità gruppo sanguigno ABO
- Cross-match negativo
- Miglior matching HLA possibile
- soprattutto per i loci DR e B Il vero donatore è il
paziente con danno cerebrale irreversibile e quindi morte cerebrale (non in coma!). deve avere:
-funzione renale appropriata per l’età
- nessuna evidenza di malattia renale preesistente
-nessuna evidenza di malattie trasmissibili
- compatibilità del gruppo sanguigno, cross match negativo, miglior match in HLA possibile
soprattutto per i loci DR e B.

Il successo del trapianto è legato al grado di similarità genetica:

Istocompatibilità
• Il successo del trapianto renale è anche legato
al grado di similarità genetica tra donatore e
ricevente
• Il sistema HLA è nell’uomo il sistema maggiore
di istocompatibilità
– Costituito da gruppi di antigeni presenti sulla
superficie cellulare
– La principale barriera immunologica nel trapianto
• Il suo riconoscimento da parte di cellule
immunocompetenti attiva la risposta immunologica
che induce il rigetto più sono simili meglio
sarà l’outcome. Il sistema HLA nel’uomo è chiamato sistema maggiore di istocompatibilità ed è
costituito da gruppi di antigeni presenti sulla superficie cellulare e rappresenta la principale barriera
immunologica nel trapianto perchè il cross match positivo aumenta il rischio di rigetto. Più basso è
il cross match, minore sarà il rischio di rigetto.
Gli antigeni sono 6 e si trovano sul braccio corto del cromosoma 6. Gli antigeni di classe I (HLA-A
e HLA-B) sono espressi sulla superficie della maggior parte delle cellule provviste di nucleo. Gli
antigeni di classe II (HLA-DR) sono espressi sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene
(APC) e dei linfociti attivati. Questi sei antigeni vengono considerati i sei antigeni principali del
trapianto. Il matching fra donatore e ricevente può essere compreso fra 0 e 6. Più è alto, maggiore
sarà la compatibilità.

Il cross matching è un test di laboratorio che stabilisce se il potenziale ricevente possiede Ab


preformati contro gli antigeni HLA del potenziale donatore. Quando abbiamo un donatore
cadavere, si prendono i suoi linfociti e si cimentano con il siero del ricevente. È obbligatoria la
conferma definitiva e quindi il cross match prima del trapianto. Pur avendo un buon matching per
l’HLA, però, quel paziente ha anticorpi rivolti verso il donatore e quindi il rene può essere rigettato.

Dal punto di vista della tecnica, il rene viene allocato in fossa iliaca e c’è l’abboccamento all’iliaca
sia della arteria renale che della vena renale e l’uretere è impiantato sulla vescica.
Le terapie immunosoppressive sono essenziali perchè il match non è sempre perfetto e dobbiamo
evitare la reazione immunologica. Usiamo:
-Azatioprina
-Steroidi
-Ciclosporina A
A questi si è aggiunto il micofenolato, il sirolimus e il tacrolimus. Gli inibitori della calcineurina
sono rappresentati dalla ciclosporina e dal tacrolimus, mentre il micofenolato e il sirolimus sono
altri inibitori dei linfociti. Abbiamo anche a disposizione Ab mono e policlonali.

La terapia ha degli effetti collaterali: faccia a luna piena, aspetto cushingoide, diabete post-
trapianto, insorgenza di ipertensione arteriosa, dislipidemia, aumento ponderale. Oggi si cerca di
ridurre la terapia con glucocorticoidi.
L’azotriopina può provocare una inibizione midollare. la ciclosporina può essere nefrotossica,
mentre il tacrolimus aumenta l’incidenza di diabete. il sirolimus può dare problemi sul diaframma
di filtrazione e può far insorgere proteinuria. Il micofenolato tra gli effetti collaterali ha la diarrea.
Gli Ab mono e policlonali: oggi si usano Ab monoclonali magiormente e soprattutto il Basiliximab
contro il recettore dell’IL-2. Il più usato è il Simulect.

Vari tipi di rigetto: iperacuto (su base vascolare, nelle prima ore dopo il trapianto)

Rigetto iperacuto
•Mediato da anticorpi preformati che si legano
all’endotelio, attivando il sistema del
complemento

•Rapida occlusione trombotica dei vasi del rene


trapiantato

•Si verifica entro minuti/ore dall’anastomosi dei vasi


del donatore e del ricevente

•Mediato prevalentemente dalle IgG dirette verso


proteine estranee (pregresse emotrasfusioni,
gravidanze, pregressi trapianti)

•E’secondario alla pregressa esposizione ad alloantigeni

,
Rigetto iperacuto

acuto (insorge dopo 5\7 giorni ed è su base cellulare)

Rigetto acuto
• Si verifica dopo 5-7 giorni dal trapianto, ed è
generalmente una manifestazione di una
risposta immunitaria cellulo-mediata

• Necrosi delle cellule parenchimali causata da


infiltrazione delle cellule T e dei macrofagi
Rigetto acuto

e cronico che non


siamo diventati ancora bravi a prevenire.

Rigetto cronico
• Fibrosi e cicatrizzazione dell’organo trapiantato

• Eziologia multifattoriale
(non esclusivamente immunologica)

• Ruolo importante di infiammazione, ischemia ed


altri processi

• I pregressi episodi di rigetto acuto aumentano


sensibilmente il rischio di rigetto cronico

Tra le complicanze non immunologiche ritroviamo soprattutto un aumento dell’incidenza di linfomi


e malattie infettive opportunistiche come il CMV. Inoltre si può avere lo sviluppo di diabete mellito
post-trapianto, ipertensione arteriosa e complicanze ematologiche.

Complicanze mediche
• Infezioni (cenni su CMV e terapia di prevenzione)
• Neoplasie maligne (e.g. linfoma post-trapianto)
• Diabete mellito post-trapianto
• Ipertensione arteriosa
• Complicanze cardiovascolari
• Complicanze polmonari
• Complicanze ematologiche
– (anemia, leucopenia, trombocitopenia)
• Complicanze neurologiche e psichiatriche
• Disordini muscolo-scheletrici
• Disordini dermatologici
• Alterazioni degli elettroliti

Il paziente in dialisi ha un indice di mortalità molto elevato rispetto alla popolazione generale
mentre il paziente trapiantato si avvicina molto di più al profilo della popolazione generale. Il
trapianto migliora la sopravvivenza dell’individuo.

Trapianto di rene: benefici sulla sopravvivenza


ERA-EDTA Registry vs bianchi USA
years
70

60
General Population
Popolazione generale
Sopravvivenza in anni

50
ERA-EDTA
40
Transplant
Trapianto
USA
30
ERA-EDTA
USA
20 Dialysis
Emodialisi
ERA-EDTA
10
USA
0
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79
Classi di età