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Endocrinologia

IV AK 2016/2017

Prof. Giorgino
OBESITA’

Presentazione clinica dell’obesità


-Notizie Anamnestiche
Si prende in esame un paziente maschio di 45 anni fumatore (10 sigarette per die), in sovrappeso
da 10 anni. Da un paio d’anni ha deciso di intraprendere un regime dietetico controllato al fine di
dimagrire, i suoi tentativi però si sono rivelati fallimentari e ha deciso di abbandonare ogni
restrizione alimentare. Un anno fa a seguito di un incidente stradale è stato costretto
all’immobilità, condizione che gli ha fatto acquisire ulteriori 10 kg.
In questa descrizione sono già presenti alcuni degli elementi caratteristici di un paziente obeso:
1. Tendenza a ingrassare (soprattutto in condizioni di riduzione della spesa energetica)
2. Difficoltà nel seguire una dieta

-Esame Obiettivo
• Peso: 138 kg; Altezza: 187 cm; BMI: 39.5 kg/m2; Circonferenza della vita: 125 cm
• Pressione: 185/110 (prima misurazione), 160/100 (seconda misurazione, dopo aver
familiarizzato col paziente); variazione che si pensa dovuta all’effetto “camice bianco”: la
presenza del medico induce ipertensione. Nessuna variazione in ortostatismo.
Mediante questi parametri detti “antropometrici” possiamo concludere che si tratta di un
soggetto obeso.

Analisi dell’obesità
DEFINIZIONE: Condizione caratterizzata da eccessivo peso corporeo per accumulo di tessuto
adiposo (eccessivo accumulo di trigliceridi a livello del tessuto adiposo bianco, con iperplasia e/o
ipertrofia degli adipociti), che si sviluppa per la interazione di fattori genetici ed ambientali, in
grado di produrre un indesiderato bilancio energetico positivo (aumento dell’assunzione di energia
chimica sotto forma di alimenti e riduzione del dispendio energetico).
Si tratta di una condizione cronica, ad elevata prevalenza, in grado di influire negativamente sullo
stato di salute per aumento del rischio di morbilità (complicanze, ovvero altre patologie a cui
l’obesità si associa) e di mortalità.

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-BMI
Il Body Mass Index si calcola mediante il rapporto fra il peso in chili e l’altezza in metri elevata al
quadrato. In base al valore ottenuto si individuano una serie di categorie:

• ≤ 18,5 Sottopeso
• 18,5-24,9 Normalità
• 25 –29,9 Sovrappeso
• 30 – 34,9 Obesità I Classe
• 35 – 39,9 Obesità II Classe (Obesità severa)
• ≥ 40 Obesità III Classe (Obesità severa)
Pertanto un soggetto obeso ha un BMI maggiore o uguale a 30; anche all’interno di questa
categoria abbiamo un’ulteriore distinzione (I, II e III classe) al fine di inquadrare meglio la patologia
dal punto di vista clinico e soprattutto terapeutico. Per esempio la chirurgia bariatrica (o chirurgia
dell’obesità) è una terapia riservata ai soggetti in condizione più severe (classi II e III).
Sotto i 18,5 ci troviamo invece in un’altra condizione non infrequente, il sottopeso. Anch’esso
gravato da un aumento della mortalità (curva a “J” della mortalità in relazione al BMI: i picchi di
mortalità si trovano per BMI molto bassi o molto alti), che può essere dovuto a malattie
neoplastiche, malattie croniche degenerative ma anche a disturbi del comportamento alimentare,
anoressia in primis.
I valori fin qui esposti sono riferiti a soggetti adulti (maggiori di 18 anni). In età pediatrica (dai 2 ai
17 anni) invece si utilizzano altri criteri, i quali si riferiscono al percentile del BMI per l’età precisa
del bambino: piuttosto che utilizzare dei valori assoluti di BMI si fa riferimento alla distribuzione
dell’indice di massa corporea nella popolazione pediatrica. Coloro che ricadono nel 5° percentile
per la loro età (cioè nel 5% dei valori più bassi) sono definiti “sottopeso”. Dal 5° all’ 85° percentile
siamo nell’ambito dei normopeso mentre dall’ 85° al 95° ci troviamo fra i sovrappeso. Quelli che
invece si trovano dal 95° percentile in poi (cioè nel 5% dei valori più alti) sono definiti “obesi”.

-Circonferenza Vita

Oltre al BMI bisogna considerare anche la distribuzione del tessuto adiposo nel soggetto. Esso può
avere distribuzione uniforme oppure prevalente in alcune regioni. Le due regioni maggiormente
interessate sono quella addominale (obesità viscerale, “a mela”, androide) e quella gluteo
femorale (obesità periferica, “a pera”, ginoide); esistono chiaramente anche delle forme
intermedie. Questa distinzione è importante perché possiamo avere una stima abbastanza precisa
di quanto tessuto adiposo si trova all’interno della cavità addominale (è quello più deleterio dal
punto di vista della salute) misurando la circonferenza della vita, se questa misura supera nella
donna il valore di 88 cm e negli uomini 102 cm abbiamo un aumento importante del rischio di
malattia (ovviamente il rischio aumenta progressivamente man mano che aumenta la

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circonferenza). Per effettuare la misurazione bisogna localizzare la spina iliaca anteriore superiore
e apporre a quell’altezza in maniera aderente un centimetro da sarta lungo la circonferenza
addominale, avendo cura che lo strumento rimanga parallelo al suolo, in questo modo si intercetta
generalmente il punto maggiormente prominente dell’addome e ciò non è detto che coincida con
l’ombelico. Va eseguita al termine di una normale espirazione con il paziente privo di cintura e
pantaloni. Attenzione: è possibile che ci siano due persone che hanno la stessa circonferenza ma
livelli di grasso addominale differente, ciò è generalmente dovuto a un diverso contenuto di
tessuto adiposo sottocutaneo, non così dannoso come quello propriamente viscerale; pertanto è
vero che c’è una proporzionalità diretta fra circonferenza e grasso viscerale ma è pur vero che
esiste una discretamente ampia variabilità individuale. Ciononostante risulta più conveniente
sotto ogni profilo (costi, radiazioni) effettuare una misurazione di questo tipo piuttosto che
utilizzare metodiche complesse ma estremamente precise come una TAC.
Qualcuno fa un’ulteriore distinzione fra “Obesi metabolicamente sani” e “Obesi a rischio”, si tratta
di due condizioni che, come accennavamo prima, possono essere fenotipicamente identiche
(stessa circonferenza).

• Metabolically healthy obese (MHO): poco grasso viscerale, alto BMI, molta massa grassa,
alta sensibilità all’insulina, alte HDL, bassi trigliceridi
• Obesi a rischio: molto grasso viscerale, alto BMI, molta massa grassa, bassa sensibilità
all’insulina, basse HDL, alti trigliceridi

-Parametri ematochimici importanti nell’obesità

Valori normali:

• FPG (Fasting Plasma Glucose) 70-100 mg/dl


• OGTT-2h (Test orale di tolleranza al glucosio) entro 140 mg/dl
• HbA 1c (emoglobina glicata) 4% - 6% (5,7% in America)
• Colesterolo totale <200 mg/dl
• LDL-C <160 mg/dl Per calcolare manualmente il valore di LDL-C:
• HDL-C >40 mg/dl
𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡
• Trigliceridi <150 mg/dl 𝐿𝐿𝐿𝐿𝐿𝐿 = 𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐 𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 − ( + 𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻)
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• PCR
• Creatinina plasmatica

Perché una persona si definisca diabetica deve avere una glicemia a digiuno ≥126 mg/dL (7.0
mmol/L) o una glicemia 2 ore dopo il carico di glucosio (75g in 200ml di acqua bevuti rapidamente)
≥200 mg/dL (11.1 mmol/L) o una percentuale di emoglobina glicata ≥6.5% (glucosio modificato
che si lega all’emoglobina con una reazione non enzimatica lenta e irreversibile, pertanto riflette la
glicemia media durante la giornata di un individuo) o una glicemia random (misurata in qualunque
momento della giornata a prescindere che si sia a digiuno o post pranzo, meno utilizzato perché
un po’ impreciso) ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L). Inoltre c’è bisogno che uno di questi quattro
parametri risulti alterato anche ad una seconda misurazione.

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Fra i valori normali e quelli diabetici esiste una condizione che gli americani definiscono
“Prediabete”, il cui nome allude alla possibilità di sviluppare il diabete propriamente detto in
futuro. I suoi valori caratteristici sono: FPG fra 100 e 125 detto “alterata glicemia a digiuno”
(impaired fasting glucose); un OGTT fra 140 e 199 detto “alterata tolleranza al glucosio” (impaired
glucose tolerance); emoglobina glicata fra 5,7% e 6,4%.
APPROFONDIMENTO HB GLICATA: L’emoglobina glicata è molto utile, però bisogna fare attenzione
ad alcuni parametri affinché questa misurazione possa essere considerata affidabile: il laboratorio
deve utilizzare un sistema standard nella misurazione che certifica che il valore espresso è
allineato con le misurazioni fatte durante il trial che per primo ha correlato questo valore col
rischio di complicanze endocrine. Inoltre bisogna che venga misurata specificamente la frazione
“c” dell’HbA1. Alcuni laboratori potrebbero avere i loro valori di riferimento non allineati con
quelli delle linee guida internazionali (cosa che succede anche qui a Bari, intelligenti pauca).
Esistono tuttavia delle patologie che potrebbero falsare il valore di HbA1 c : se un soggetto presenta
un’emoglobinopatia (anemia falciforme, talassemia), l’Hb mutata andrà a glicarsi in maniera
differente dal normale, rendendo pertanto inutilizzabile questo parametro ematochimico;
un’anemia emolitica stimolando il midollo ad un’eccessiva eritropoiesi può causare una sottostima
del valore dovuta all’incrementato turnover della proteina; allo stesso modo anche una carenza di
Fe o di vit. B 12 (anemia sideropenica e megaloblastica) può dare alterazione del parametro, che
quindi non rifletterà più la glicemia media.
APPROFONDIMENTO GLICEMIA RANDOM: La glicemia random ha un senso usarla quando ho già
dei sintomi e dei segni suggestivi di diabete come la poliuria, la polidipsia, la glicosuria perché a
quel punto la diagnosi è chiara e non ha senso proseguire con indagini come il carico di glucosio
ecc.

-Esami Strumentali (rapportati al paziente inizialmente preso in analisi)


In caso di obesità gli esami strumentali possono rivelare talune anomalie:

• ELETTROCARDIOGRAMMA: ingrandimento atriale, ipertrofia ventricolare sx (per


l’ipertensione), alterazioni aspecifiche della ripolarizzazione (può essere un segno precoce
di ischemia miocardica)
• ECOCARDIOGRAMMA: ipertrofia ventricolare sx, ipertrofia setto interventricolare, segni di
alterato rilasciamento diastolico, frazione d’eiezione 60% (N.B. il valore è normale!), lieve
aumento della pressione polmonare
• HOLTER PRESSORIO (monitoraggio pressorio di 24h, non strettamente necessario):
ipertensione arteriosa sisto-diastolica, “non dipper” (non tende a ridursi nelle ore notturne
come normalmente dovrebbe avvenire), qualche picco durante la notte e al mattino
Ad una più attenta indagine clinica è risultato che il paziente presenta russamento durante la
notte con numerosi risvegli notturni (condizione verosimilmente dovuta all’attivazione del
simpatico, il che giustifica i picchi pressori notturni). Le conseguenze sono che da diversi mesi si

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sente particolarmente astenico, lamentando cefalea mattutina con ipersonnolenza
prevalentemente postprandiale. Questo quadro sintomatologico è noto come Sindrome di
Pickwick; non va dimenticato che il fatto di presentare apnee notturne è un ulteriore fattore di
rischio per patologie cardiovascolari. Inoltre il paziente mostra edemi declivi, una lieve cianosi che
si manifesta in posizione clinostatica, con una riduzione della SaO 2 (90%, quando il valore normale
è oltre il 95%). Si osserva ipercheratosi a livello della cute della faccia mediale dell’avambraccio
bilateralmente, presumibilmente conseguente al fatto che l’ ipersonnolenza lo porta ad
appoggiarsi con gli avambracci per riposare.

-Diagnosi
Ne consegue quindi che il paziente è affetto da Obesità di Grado II (BMI 39.5) e presenta fattori di
rischio e malattie croniche obesità-correlate (prediabete, ipertensione, OSAS).
EOSS (Edmonton Obesity Staging System) Stage 2. Questo è un recente sistema di stadiazione
molto importante perché con il solo BMI non si riesce a cogliere precisamente l’impatto che
l’obesità ha sulla salute del paziente a 360°. L’EOSS prevede 4 livelli (stages) che vengono definiti
in base alla presenza di fattori di rischio, sintomi fisici, comorbilità e impatto psicologico della
patologia sul paziente: questi elementi concorrono a definire un livello di compromissione di
salute che non riusciremmo altrimenti a misurare correttamente guardando solo il BMI. (Lo score
è esposto nelle slides ma non va integralmente imparato a memoria, ne va conosciuto solo il
significato clinico appena descritto). STAGE 0 = nessun sintomo, STAGE 1 = sintomi lievi (fattori di
rischio lievi, sintomi fisici lievi, comorbilità lievi e impatto psicologico lieve), STAGE 2 = sintomi
moderati, STAGE 3 = sintomi significanti, STAGE 4 = sintomi gravi.

-Fisiologia del controllo del peso corporeo


Come avevamo enunciato già nella definizione, nell’obesità esiste uno squilibrio fra introito
calorico e dispendio energetico e questo squilibrio condiziona la quantità di grasso che si deposita.
Se aumenta l’introito calorico e si riduce il dispendio energetico i depositi di grasso aumenteranno,
se noi restringiamo l’introito calorico o induciamo il soggetto a fare attività fisica il deposito di
grasso dovrebbe ridursi. Ora, questa è una regola vera in generale, però a seconda dei singoli casi
il genotipo e anche fattori esterni ambientali e di tipo culturale condizionano questa equazione.
Per cui noi possiamo avere persone che rispondono meno alla restrizione calorica oppure a parità
di introito calorico ingrassano di più e possiamo avere anche situazioni ambientali che possono
essere d’ostacolo a svolgere attività che portano ad un dispendio energetico.
Esistono una serie di cause di obesità che sono anche molto diverse tra loro e ovviamente non
intervengono tutte nello stesso soggetto, anche se qualche volta all’interno dello stesso individuo
può coesisterne più di una. Queste cause sono:
1. Iatrogene: 1) farmaci che fanno aumentare di peso: corticosteroidi, estroprogestinici,
antipsicotici, antidepressivi, insulina, pioglitazone. Il pioglitazone è un agonista del fattore
di trascrizione nucleare PPAR-gamma, una molecola fondamentale per il differenziamento
adipocitario. Probabilmente fra questi gli antipsicotici e gli antidepressivi sono quelli che

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hanno una maggiore rilevanza a causa del larghissimo uso che se ne fa oggigiorno. 2) Un
intervento chirurgico che vada ad alterare la funzione ipotalamica
2. Dieta: l’iperalimentazione (in particolare quella infantile che porta all’aumento del numero
di adipociti che rende più difficile perdere peso); la frequenza dei pasti; diete ricche di
grassi
3. Malattie neuroendocrine: alterazioni ipotalamiche (rare); sindrome di Cushing; sindrome
dell’ovaio policistico (frequente); ipogonadismo (sia M che F); deficit di ormone della
crescita (anche nell’adulto); pseudoipoparatiroidismo (resistenza genetica all’azione del
PTH). Però queste sono forme particolari, sono cause specifiche di obesità secondaria
dovuta in questo caso a eccesso o difetto di ormoni
4. Fattori ambientali e sociali: status socioeconomico (le persone meno abbienti sono più
prone a sviluppare obesità); etnia (pellerossa, più inclini a sviluppare obesità in quanto
abituati ad avere un elevato dispendio energetico in tempi remoti e geneticamente
selezionati per resistere bene al freddo, fattori rivelatisi sfavorevoli una volta che gli
europei hanno imposto il loro stile di vita; afroamericani; messicani emigrati negli Stati
Uniti ecc.); fattori psicologici; sindrome da alimentazione notturna; disturbo da
alimentazione incontrollata; stile di vita sedentario (dovuto a disabilità o postintervento
oppure dovuto all’età avanzata)
5. Fattori genetici (casi abbastanza rari): 1) obesità monogeniche, in cui il singolo difetto
genico è responsabile. In questi casi l’alterazione del gene non soltanto spiega l’obesità ma
ci fa anche capire qual è l’importanza di quel gene nel controllo del bilancio energetico.
Per esempio esiste il deficit di leptina (totale assenza o forme inattive) o del suo recettore:
questo non permette alla leptina di dare senso di sazietà causando quindi iperfagia e
obesità severa a insorgenza precoce. Effetti simili sono causati dal deficit di POMC
(proopiomelanocortina) da cui deriva (fra gli altri) l’MSH, altro ormone importante per il
controllo del bilancio energetico. Analogamente esiste anche il deficit del recettore
dell’MSH. 2) sindromi geniche associate all’obesità: in questo caso l’obesità è solo una
delle espressioni di un quadro sindromico più complesso causato da alterazioni di uno o
più geni. Esempi sono la sindrome di Alstrom (monogenica) caratterizzata anche da cecità,
sordità, cirrosi e diabete di tipo 2; la sindrome di Bardet-Biedl (poligenica) caratterizzata
anche da ritardo mentale e retinite pigmentosa; la sindrome di Prader-Willi (gene ancora
sconosciuto) caratterizzata anche da microcefalia, bassa statura, ipotonia e iperfagia
6. Altre: bambini nati con un peso più basso rispetto alla media (inferiore a 2,5kg; inoltre
esiste una correlazione fra il peso del bambino ad 1 anno e il peso che avrà in età adulta)
Va ricordato che le forme dovute a farmaci, malattie neuroendocrine e ad alterazioni genetiche
sono forme di obesità secondaria, che nel complesso spiegano appena il 10% di tutti i casi di
obesità. Il restante 90% dei casi è invece definito come obesità essenziale ed ha alla base un
ridotto consumo energetico ed un aumentato introito alimentare, seppure in questo caso i
meccanismi fondamentali patogenetici non siano ben conosciuti come nelle forme secondarie.

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EPIDEMIOLOGIA (slides 33-40)

La situazione è allarmante, questi dati si riferiscono a quattro cinque anni fa. In Italia ne è affetto il 9%, negli
Stati Uniti arriviamo al 30%. Per quanto riguarda gli asiatici invece, non dobbiamo lasciarci trarre in inganno
dalle percentuali apparentemente basse poiché queste popolazioni hanno le stesse conseguenze dei
caucasici ma ad un valore di BMI più basso e ad una circonferenza vita minore. Sono quindi
costituzionalmente più magri dei caucasici però per esempio a valori di circonferenza vita di 90cm
nell’uomo, hanno le stesse conseguenze di un caucasico con una circonferenza vita di 105cm. Quindi a
parità di peso hanno effetti maggiori dei caucasici, ecco perché le basse percentuali epidemiologiche non
devono trarre in inganno dato che il problema dell’obesità è presente anche in quelle popolazioni. Vediamo
ancora la situazione nei paesi in via di sviluppo, dove il tasso di obesità negli ultimi anni è salito molto più
velocemente che nei paesi occidentali. La situazione è ancora più grave se consideriamo le fasce di età più
giovani, in Italia ben il 30% della popolazione sotto i venti anni di età ha un problema di eccesso di tessuto
adiposo.

Parlavamo prima dell’impatto funzionale dell’obesità, qui vediamo diversi aspetti della vita di tutti i giorni
quali: chinarsi, salire e scendere le scale, fare il bagno, alzarsi da letti o sedie ecc ecc; un soggetto con un
BMI >35 ha un impatto tra iò 10 e il 25%. Cosa vuol dire? Vuol dire che può avere fino a una possibilità su
quattro di non essere in grado di effettuare questi semplici gesti.

Qui vediamo gli effetti benefici di una dieta mirata sull’aspettativa di vita. Gli effetti benefici maggiori
derivano da interventi di tipo “capillare”, cioè diete in cui il medico/nutrizionista/dietologo spiega per filo e
per segno al paziente quali cibi assumere e in quali quantità. Effetti meno significativi derivano da
campagne di sensibilizzazione.

CONTROLLO APPETITO E SAZIETA’ (slides 41-46)

Ci sono diversi neuroni a livello ipotalamico che regolano il senso di fame e sazietà. Innanzi tutto ci sono dei
neuroni che producono POMC (pro-opiomelanocortina), che è questo CART che è una sostanza attivata
dalle catecolamine e dalle anfetamine. Questo neurone produce soprattutto MSH e agisce sul recettore di
tipo III e di tipo IV della melanocortina. Quando questo neurone è attivo, il soggetto avverte un senso di
sazietà. Poi abbiamo un altro neurone che produce NPY e AgRP, questo va a bloccare il neurone (credo
intenda il secondo neurone del circuito) che stimola la sazietà e dall’altro lato attiva quello che stimola
l’appetito. POMC e NPY si trovano a livello del nucleo arcuato dell’ipotalamo.

Il sistema però è un po’ più complicato perché abbiamo anche la possibilità che il neurone NPY vada ad
inibire il neurone POMC, inoltre il sistema subisce anche l’influenza da parte di altre sostanze. Ad esempio
abbiamo la grelina tra i segnali di fame, questa viene prodotta dallo stomaco e va ad attivare il neurone
NPY. Abbiamo poi segnali di eccesso di tessuto adiposo tra cui Leptina e Insulina che vanno ad inibire la
fame, attivando POMC e inibendo NPY. Un’altra sostanza che regola l’appetito è il GLP-1 (glucagon like
peptide1) prodotto dalle cellule L endocrine dell’intestino. GLP1 va ad attivare POMC che per mezzo
dell’interposizione di un neurone GABAergico va ad inibire NPY, quindi tramite un circuito indiretto. GLP1
inibisce la fame sia in soggetti normali che in soggetti obesi, infatti uno dei pochi farmaci che abbiamo a
disposizione contro l’obesità è un analogo di GLP1.

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BIOLOGIA DEL TESSUTO ADIPOSO (slides 47-52)

Il tessuto adiposo è un organo dinamico, da alcuni definito anche endocrino. Produce decine, centinaia di
peptidi e sostanze che possono influenzare in varia misura e maniera il metabolismo, ciò che ha fatto si che
si prendesse coscienza di questa capacità del tessuto adiposo è stata la scoperta della leptina, anche i lipidi
(penso si riferisca agli acidi grassi liberi) hanno la capacità di comunicare segnali a distanza.

Cosa succede nell’obesità? Elenchiamo una serie di alterazioni che fanno parte non solo della
comprensione del problema, ma entrano anche a far parte della ricerca di una soluzione:

1. Espansione tessuto adiposo= questo può aumentare o a causa di un aumento di trigliceridi


nell’adipocita (lipogenesi), o a causa dell’aumento del numero di adipociti (adipogenesi). Nel
soggetto obeso risultano alterati entrambi questi due meccanismi, è come se ci fosse una sorta di
rallentamento del tournover dei trigliceridi. Fino a qualche tempo fa si pensava che l’adipogenesi
fosse un processo attivo soprattutto nei bambini, ma invece si è visto che se pur in misura minore è
attivo anche neggli adulti. Questo lo abbiamo anche visto in uno studio che stiamo conducendo,
abbiamo notato infatti che se prendiamo precursori adipocitari dai soggetti obesi e li mettiamo in
un terreno di coltura, si trasformano in adipociti con un’efficienza maggiore rispetto a quella dei
precursori provenienti da soggetti non obesi.
2. Tessuto adiposo bruno= ha il compito di disperdere energia sotto forma di calore grazie
all’abbondante presenza della proteina disaccoppiante. Anche in questo caso, contrariamente a ciò
che si pensava fino a qualche anno fa, si è dimostrata la presenza di questo tessuto anche
nell’adulto. Possiamo studiarne la presenza grazie alla PET. Prendiamo un soggetto adulto, lo
facciamo spogliare e facciamo due PET, una a temperatura più alta e l’altra a temperatura più
bassa. Quello che notiamo è che la PET a temperatura più alta mette in evidenza poco tessuto
adiposo bruno nella regione alla base del cranio e nella regione peri-renale, mentre a temperatura
più bassa la PET evidenzia la presenza di tessuto adiposo bruno anche nella zona sovraclaveare e
paravertebrale. Il tessuto adiposo bruno nell’obeso è presente e funzionante? Effettivamente si è
visto che nei soggetti obesi la quantità di tessuto adiposo bruno è ridotta. Vi è in questi soggeti, un
difetto di BROWNING, cioè di trasformazione dell’adipocita bianco in adopicota bruno, proprio in
queste regioni in cui gli adipociti sono in grado di shiftare il loro fenotipo. Se si trovasse un farmaco
che attiva il browning, si troverebbe una alternativa terapeutica; si sta testando come farmaco
contro l’obesità il FGF-21, fattore proteico prodotto dal fegato e non solo, che ha la capacità di
aumentare il browning.
3. Infiammazione= attraverso delle osservazioni istologiche effettuate sul tessuto adiposo di topi
sottoposti a diete ricche di grassi, si è visto che nei soggetti obesi il tessuto adiposo risulta essere
infiammato. Ci sono cellule infiammatorie che si accumulano intorno agli adipociti, ma perché
avviene ciò? Una spiegazione potrebbe essere legata all’ipossia, infatti nell’adipocita che aumenta
troppo di volume, la vascolarizzazione capillare non riesce a soddisfare le esigenze metaboliche
della cellula che va quindi incontro a ipossia con successiva necrosi. La necrosi andrà a richiamare
cellule infiammatorie.

COMPLICANZE OBESITA’

Tra le complicanze legate all’obesità abbiamo: intolleranza al glucosio che può diventare diabete,
alterazioni a livello cardiocircolatorio, problemi di tipo respiratorio (sindromi da apnee ostruttive

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per esesempio), problemi motori, possiamo avere anche problemi di artrosi dovuta a una vera e propria
degenerazione delle cartilagini, innescata forse dall’infiammazione di basso grado scatenata dal tessuto
adiposo, vedremo nel dettaglio come l’obesità può portare all’insorgenza di neoplasie, calcoli della colecisti,
problemi metabolici e per finire problemi che coinvolgono la sfera sessuale (impotenza negli uomini e
alterazioni del ciclo mestruale nelle donne).

Tutta questa lista di complicanze spiega perché l’obesità aumenta il rischio di morte. Nella slide (54)
vediamo la così detta curva a J, la condizione di rischio minore si ha per valori di BMI compresi tra 23 24 e
26 27 per gli uomini e tra 22 e 24 per le donne. Anche la circonferenza vita e il rapporto vita fianchi sono
valori tenuti in considerazione. Questi dati nella slide sono stati prodotti analizzando un follow up di 10 anni
su circa 350.000 pazienti, quindi sono dati molto concreti. L’aumentato rischio di morte è legato
soprattutto alla mortalità cardiovascolare.

Ora vediamo nel dettaglio come l’obesità crea insulino-resistenza (la descrizione si riferisce a ciò che
avviene nel muscolo scheletrico, slide 57)

Come prima cosa l’insulina si lega al recettore tirosinico presente sulla membrana cellulare, che si
autofosforila a livello delle tirosine, e determina l’attivazione di un’enzima intrinseco alla sub-unità beta
del recettore che va a sua volta ad attivare altre proteine tra cui la più importante è l’IRS-1. Anche IRS-1
contiene delle tyr che una volta fosforilate rappresentano una sorta di “faro” che guida l’ingresso in porto
di un’altra proteina che è la PI3K. La PI3K va a legarsi con il suo dominio regolatorio, al complesso recettore-
IRS-1, il legame induce un cambio conformazionale in PI3K che fa si che vengano fosforilati in posizione 3 i
fosfatidil-inositoli della membrana (tutti questi processi avvengono a ridosso della membrana cellulare).

Pip3 segnala ad altre proteine che è avvenuta la reazione (legame dell’insulina), queste altre proteine sono
soprattutto Akt e PKC, queste si fosforilano grazie anche all’intervento di altre chinasi e alla fine attraverso
l’intervento di un’altra proteina che è un substrato della Akt, la proteina AS160, tutti i segnali convergono
su un pool di vescicole intracellulari molto specializzate che contengono i trasportatori del glucosio glut 4.
Le vescicole a questo punto si muovono verso la superficie cellulare andando ad arricchirla di trasportatori
del glucosio che in questa maniera può entrare nella cellula per essere metabolizzato. Questo meccanismo
avviene fisiologicamente dopo i pasti.

A volte però si passa dalla fisiologia alla patologia, questo succede per esempio quando c’è insulino
resistenza che significa che affinchè avvenga tutto il processo descritto sopra, è necessaria una quantità di
insulina maggiore. Un soggetto insulino resistente ha, a parità di insulina, un effetto biologico minore, e mi
riferisco soprattutto alla capacità dell’insulina di promuovere l’assorbimento e l’utilizzazione del glucosio.

Perché il soggetto è insulino resistente? Perché il tessuto adiposo insieme alle cellule infiammatorie cjìhe lo
infiltrano, produce citochine e acidi grassi liberi che attivano nel muscolo scheletrico le “stress chinasi”
(junk, PKK beta, mTOR), sono tutte serin chinasi che vanno a fosforilare le serine della proteina IRS-1. La
fosforilazione di queste serine viene interpretata come un segnale chimico opposto a quella della
fosforilazione delle tirosine e viene allontanata la PI3K. Risulta ovvio quindi come sia necessaria una
maggiore quantità di insulina per superare il segnale opposto delle stress chinasi.

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Oltre a quelle già citate, ci sono altre complicanze legate all’obesità che non sempre abbiamo bene a fuoco.
Per esempio vi sottolineo la questione della steatosi epatica, il pz obeso ha spesso una steatoepatite non
alcolica. Gli epatociti diventano ricchi di trigliceridi, questa si chiama malattia da fegato grasso di origine
non alcolica (Non Alcoholic fatty liver disease o NAFLD). Questa malattia si trasforma in non alcoholic
steatohepatitis (NASH), cioè una patologia che inizia ad essere di tipo infiammatorio con delle alterazioni
che saranno poi prodromiche verso le condizioni di fibrosi prima e cirrosi poi. Tutto questo non ha nulla a
che vedere ne con l’assunzione di alcool, ne con il fatto che il pz possa essere infettato da virus epatotropi (
C SOPRATTUTTO). Quindi queste condizioni sono da tenere in considerazioni perché su 100 obesi, se non
tutti, la quasi totalità presenta una NAFLD e di questi il 60% presenta una NASH, e poi via via per fortuna
soltanto un 10% presenta una cirrosi e una percentuale ancora più bassa evolve verso la cancro cirrosi. Però
capite bene come l’obesità diventi un fattore di rischio per la cirrosi. Voi vi chiederete per quale motivo c’è
questa steatosi epatica, ebbene c’è un difetto di sintesi eccessiva di lipidi a livello del fegato anche per un
problema di maggior apporto di acidi grassi al fegato da parte del sistema venoso portale, che drena il
sangue venoso refluo del tessuto adiposo viscerale. Quindi se noi abbiamo un aumento del tessuto adiposo
viscerale, questo andrà incontro a una lipolisi, (forse anche un po’ maggiore che nella norma) e questa
lipolisi genera tag e ffa (acidi grassi liberi) che servono al fegato per sintetizzare lipidi.

Ancora, se continuiamo con la lista delle complicanze, troviamo il reflusso gastro-esofageo. E’ normale, se
aumenta la pressione endoaddominale a causa dell’obesità, si ha una condizione favorente allo sviluppo
dell’insufficienza del cardias .

Altre complicanze che abbiamo già visto tra cui : cardiopatia ischemica, ipertrofia cardiaca, insufficienza
renale. Un’altra complicanza di cui parleremo più approfonditamente è l’insufficienza respiratoria, ed è
meglio chiarire subito come questa si sviluppa; è ovvio che questo grasso in eccesso del soggetto obeso, si
deposita dappertutto andando a limitare anche i movimenti più banali come può essere quello
dell’espansione del torace nell’atto inspiratorio. Si crea una sorta di “cotenna” di tessuto adiposo che porta
all’insorgenza di un’insufficienza respiratoria di tipo restrittivo. Ci sono anche i problemi legati alla
sindrome da apnee ostruttive notturne (osas) dove a causa del grasso che si deposita nella regione del collo
e che va a comprimere le pareti faringee, si ha un collabimento di quest’ultima con dei fenomeni apnoici
(anche decine in un’ora) che porta a desaturazione di ossigeno e successivamente a dei micro risvegli
(areusal) del pz, con un’influenza negativa sulla qualità del sonno. Le osas vanno corrette mediante l’utilizzo
di macchine per la ventilazione assistita (cpap) per evitare il collabimento della faringe.

Ancora, avevamo già visto i problemi di artrosi di questi pz, problemi legati all’insufficienza venosa che
causano da un lato un deficit ti tipo diastolico a causa del difettoso riempimento atriale, e dall’altro lato
causano problemi ai vasi degli arti inferiori come flebiti e tromboflebiti. L’obesità quindi è un fattore di
rischio importante per l’insorgenza di tromboflebiti e anche per la trombosi venosa profonda, che è una
situazione molto grave che espone il soggetto a rischio di embolia polmonare. Altra complicanza è il
linfedema per la stasi dei vasi linfatici dovuta a un eccesso di tessuto adiposo. spesso questa stasi linfatica,
la così detta ritenzione idrica che i soggetti obesi lamentano, induce i pz obesi ad assumere dei diuretici.
Questa ritenzione idrica, altro non è che una stasi linfatica dovuta al restringimento meccanico causato
dall’eccesso di tex adiposo che si oppone al flusso linfatico.

Anche la psoriasi è una condizione più frequente nel soggetto obeso, per quale motivo? Perché è una
malattia infiammatoria cronica, con componente autoimmunitaria, e si ritiene che l’infiammazione di basso
grado scatenata dall’obesità (di cui abbiamo già parlato la scorsa lezione), contribuisca all’insorgenza di
altre patologie infiammatorie croniche, tra cui la psoriasi.

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Nella lista delle complicanze vanno aggiunti ancora i problemi dell’apparato riproduttore, avevamo parlato
di riduzione dei cicli mestruali nella donna fino all’amenorrea, e per quanto riguarda l’uomo, ipogonadismo
dovuto a una riduzione dei livelli di testosterone. Nell’uomo ci sono anche fenomeni di impotenza dovuti ad
altri meccanismi tra cui: disfunzione endoteliale con alterazioni a livello del micro circolo e quindi possibili
problemi a livello dei corpi cavernosi. Bisogna aggiungere ancora che, se pur con difficoltà per le ragioni di
cui sopra, una donna obesa può andare incontro a una gravidanza, però potrebbe avere varie complicanze
soprattutto al momento del parto sia in caso di parto naturale a causa del grasso corporeo, sia in caso di
parto cesareo dove potrebbero esserci problemi durante l’anestesia. Inoltre una donna obesa che entra in
gravidanza, diventa ancora più a rischio di sviluppare una condizione nota come diabete gestazionale.

Un altro aspetto più specifico che sta emergendo in questi ultimi periodi è l’associazione tra obesità e
malattia di Alzheimer come anche tra diabete di tipo due e malattia di Alzheimer, malattia in aumento nei
paesi occidentali. Il rischio che una persona obesa, o con diabete di tipo due, sviluppi la malattia di
Alzheimer è tra le due e le quattro volte superiore rispetto alla norma, quindi parliamo di un aumento
consistente di rischio di sviluppare un deficit cognitivo dapprima lieve, che poi può svilupparsi nella malattia
vera e propria.

Una parola soltanto sulla sindrome metabolica, se mi permettete io vorrei un attimo derubricare la
sindrome metabolica, cioè renderla un po’ meno importante di quello che si pensa. Perché cosa è in realtà
la sindrome metabolica? Non è altro che l’aggregazione di alterazioni metaboliche e cardiovascolari. Non è
una vera e propria malattia, non ha senso classificare un soggetto obeso come affetto da sindrome
metabolica, perché non aggiunge nulla a tutto ciò che abbiamo detto sin ora (problemi metabolici,
cardiovascolari ecce cc).

Parlavamo anche di tumori, ci sono tumori che sono molto associati all’obesità e altri che lo sono meno;
quelli maggiormente associati sono il cancro della mammella e il cancro dell’endometrio nella donna,
quello della prostata e quello del colon retto in entrambi i sessi. Una particolare sottolineatura la farei per i
tumori del fegato perché proprio per quello che vi ho detto, i tumori del fegato spesso sono la
manifestazione di questo percorso evolutivo che va dalla NAFLD alla NASH alla cirrosi fino al cancro.

Tutto queste condizioni che abbiamo descritto hanno ovviamente una prevalenza diversa nell’obesità.
Quindi ci sono complicanze più frequenti, altre intermedie e altre poco frequenti.

Come misuriamo il grasso corporeo? Oltre alla circonferenza vita e il BMI, possiamo anche utilizzare delle
tecniche strumentali per quantificare il grasso, ne citiamo alcune: densitometria, tac e altre ancora più
complesse. Queste tecniche sia per il loro costo che per la loro invasività, non sono molto utilizzate nella
pratica clinica ma sono utilizzate per lo più a scopo di ricerca. Una tecnica che viene usata relativamente
spesso anche nella pratica clinica è l’impedenziometria, strumento che valuta la capacità dei tessuti
corporei di essere attraversati da una corrente elettrica, quindi la corrente che viene applicata (a bassissima
intensità) attraversa il corpo tanto più velocemente quanto minore è la massa grassa. In base a questo
principio si ricavano informazioni quantitative su massa grassa, massa magra e acqua corporea. Questo test
comunque non è fondamentale.

Le ultime nozioni sull’argomento obesità sono quelle riguardanti la terapia, e lo faccio con piacere perché
finalmente quest’anno abbiamo delle importanti novità; abbiamo almeno un nuovo formaco e altri stanno
per arrivare. Il cardine della terapia è ricordarsi il perché si sia sviluppata, infatti salvo alcuni casi specifici di
obesità secondaria (problemi endocrini, farmaci ecc ecc), che vanno gestiti in maniera diversa, nella gran
parte dei pz non possiamo dimenticarci che l’obesità si è sviluppata per un eccesso di apporto calorico,

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anche in relazione all’attività fisica del soggetto. Quindi caso per caso bisogna analizzare le abitudini
alimentari e di vita dell’individuo. Quindi alla base della terapia ci deve essere sempre un intervento serio
sullo stile di vita. Poi ci potrebbero essere soggetti che hanno bisogno di farmaci, che non sono la totalità
dei pz ma sono una quota minore, e poi ancora ci potrebbero essere soggetti che hanno bisogno della
chirurgia. Un criterio per indirizzare al meglio il pz verso un tipo di terapia, è quello di tener conto del suo
BMI, nel senso di prevedere un ricorso alla terapia farmacologica per pz con un bmi un po’ più elevato o
invece optare per la terapia chirurgica per soggetti con bmi ancora più elevato. Il bmi però non è un criterio
sufficiente per indirizzare il pz verso una terapia. Inoltre questo tipo di terapie procedono a step, cioè si
parte da tentativi terapeutici sullo stile di vita, per passare poi alla terapia farmacologica e come ultima
alternativa a quella chirurgica. Per quanto riguarda il primo step, vorrei insistere sull’aspetto cognitivo
comportamentale, cioè la persona obesa deve innanzi tutto rendersi conto di ciò che non va e conoscere il
problema. Dopo aver preso consapevolezza bisogna modificare le proprie abitudini, bisogna accompagnare
il pz in un percorso educazionale che deve essere duraturo nel tempo, perché molte volte il rischio è quello
che dopo un iniziale periodo di presa di coscienza del problema, il pz torni alle sue vecchie abitudini.

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Non possiamo quindi tener conto solo del B.M.I. per scegliere quale sia il trattamento più indicato da
eseguire, come invece accadeva fino a qualche anno fa. Infatti, quasi sempre la gravità della condizione del
paziente va di pari passo con l’aumento del B.M.I., ma bisogna considerare anche l’impatto che i kg in
eccesso hanno sullo stato di salute generale del paziente, e questo varia da soggetto a soggetto. Dobbiamo
infatti tener conto anche di:

 ETA’: nei pazienti più giovani viene indicata più facilmente la chirurgia bariatrica, al fine di prolungare la
vita di un soggetto che abbia un’aspettativa lunga (ad es. con un B.M.I. > 40, se il soggetto ha meno di
60aa viene indicata chirurgia bariatrica, al di sopra di questa età soprassediamo)
 SCORE DI EDMONTON (EDSS) che tiene conto anche di commorbidità, impatti sulla sfera psicologica
ecc: (propone, ad esempio, anche per soggetti con sola Obesità di classe 1 la chirurgia bariatrica se ha
stadio 3 di edmonton (già pesanti compromissioni); per lo stadio 1 EDSS invece la chirurgia viene
indicata solo per pazienti con obesità di classe 3 e di età inferiore ai 60 aa).

[La valutazione della chirurgia bariatrica deve essere molto attenta, in quanto il soggetto obeso è a rischio
di sviluppare complicanze in sala operatoria]

Componente fondamentale del trattamento dell’obesità è la terapia cognitivo-comportamentale, che si


prefigge di far modificare al paziente le sue abitudini in maniera permanente e duratura nel tempo. È
necessario infatti un approccio multidisciplinare che preveda la presenza di diverse figure nell’equipe:
medico, nutrizionista, psicologo, psichiatra e dietista. Si stipula un “contratto terapeutico” tra il paziente e il
dietista (figura fondamentale che assiste continuativamente il paziente e che conosce le tecniche di
rieducazione alimentare). Questo consiste in:

 DIARIO ALIMENTARE per far cogliere al paziente gli eventuali errori e aiutare il dietista ad
individuare alimenti corretti per impostare una dieta ipocalorica ma che induca sazietà, e che
piaccia al paziente in modo che sia più facile da rispettare
 EDUCAZIONE ALIMENTARE
 CONTROLLO DEGLI STIMOLI
 TERAPIA DI GRUPPO.

Spesso man mano che il paziente vede i risultati, si automotiva e si innesca un circolo virtuoso che lo sprona
sempre più.

(slide 70)

Vi propongo quindi questo studio, che ci permette di cogliere come sia possibile prevenire l’insorgenza di
Diabete di tipo 2 nei soggetti ad alto rischio, ovvero gli obesi con intolleranza al glucosio. Gli obiettivi del
paziente sono:

- Perdita del 5% del PESO iniziale


- Riduzione di quota di GRASSI nella DIETA, in modo che forniscano meno del 30% delle kcal totali
- Riduzione in particolare gli acidi GRASSI SATURI (ad esempio l’acido palmitico: questo è
responsabile di un meccanismo di morte delle β cellule pancreatiche, mediante produzione di
radicali liberi da parte di una proteina, la p66Shc (pron. scìk) che viene appunto attivata dagli acidi
grassi liberi)
- Introduzione di almeno 15g di FIBRE ogni 1000 kcal introdotte
- Almeno 150 minuti di ATTIVITA’ FISICA alla settimana

Se il soggetto riesce a rispettare questi obiettivi, il rischio di sviluppare diabete diminuisce del 60% in 3 anni:
i soggetti ad alto rischio infatti, se non trattati, hanno un rischio di sviluppare diabete del 30-40%, che si
riduce fino al 7% per coloro che raggiungono gli obiettivi e che siano stati istruiti a far questo. Il rischio si
riduce in maniera tanto maggiore quanto più il soggetto si attiene a queste indicazioni.

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Il problema grave dell’obesità è che tende a recidivare: l’ideale sarebbe infatti che il soggetto cambi
completamente il suo stile di vita. Ciò però risulta particolarmente difficile, anche per una ragione biologica:
la nostra spesa calorica a riposo si riduce man mano che perdiamo peso (questo è alla base della
sopravvivenza dell’uomo nello stato di digiuno). Quindi man mano che il paziente diminuisce di peso, deve
assumere meno calorie restringendo ulteriormente l’introito alimentare e prepararsi a una minore rapidità
di dimagrimento.

Sono a disposizione anche dei FARMACI: un farmaco interessante è l’analogo del Glucagon Like Peptide 1
(GLP-1), che interagisce con i neuroni del nucleo arcuato in particolare stimolando i neuroni che inducono
sazietà e inibendo i neuroni oressigenici. Secondo lo studio clinico, i soggetti che oltre alla modifica della dieta
e allo svolgimento di attività fisica hanno assunto questo farmaco, hanno subito una perdita di peso del 4%
in più rispetto a chi ha seguito solo dieta e attività fisica. La messa a punto di questo farmaco è stata una
svolta importante in quanto farmaci precedentemente sperimentati per la terapia dell’obesità sono stati tutti
ritirati dal mercato perché poco efficaci o con gravi effetti avversi. Ci sono effetti collaterali, come nausea e
vomito (in parte legati alla motilità gastrointestinale e in parte effetti centrali) che fortunatamente nella
maggior parte dei casi sono transitori e dopo il primo mese si attenuano; quando invece sono troppo
persistenti, si decide di sospendere la terapia. Il problema di questo farmaco è il suo elevato costo, in quanto
attualmente in Italia è totalmente a carico dei cittadini (la società ritiene l’obesità una responsabilità del
soggetto).

Per ciò che concerne invece la CHIRURGIA BARIATRICA, dobbiamo distinguere due tipi di interventi:

 restrittivi, in cui si va a restringere il volume dello stomaco:


o SLEEVE GASTRECTOMY: il chirurgo rimuove il fondo dello stomaco, il quale assume un
aspetto fusiforme e non più sacciforme: si riempie più rapidamente e inoltre viene ridotta la
produzione di grelina, in modo tale da ridurre il senso di fame
o BYPASS GASTRICO: i nutrienti che finiscono direttamente nell’intestino tenue
o BENDAGGIO GASTRICO: si pone un anello attorno allo stomaco che viene reso quindi più
stretto; è anche possibile modificare il diametro.
 malassorbitivi in cui si crea non solo una riduzione della capacità dello stomaco, ma si limita anche il
tempo di permanenza degli alimenti a contatto con i succhi digestivi
o ILEOPANCREATIC BYPASS, in cui la digestione avviene negli ultimi 90cm di intestino tenue

Tali interventi sono utili anche per ridurre l’HbA1c, quindi non solo per il trattamento dell’obesità ma anche
per prevenire/trattare alcune sue complicanze, come il diabete.

Fondamentale è il concetto per cui la chirurgia non è utile solo perché modifica l’anatomia e induce una
mal digestione, ma anche perché modifica alcuni ormoni: tra questi, ad esempio aumenta il GLP-1 (che
promuove sazietà e stimola secrezione insulinica).

DIABETE MELLITO
 Malattia cronica, multiforme ed estremamente variabile; non esiste terapia che induca guarigione
 Alterazioni del metabolismo innanzitutto GLUCIDICO, ma anche LIPIDICO e PROTIDICO (in grado di
importanza)
 DEFICIT DI AZIONE INSULINICA (non solo l’effetto, ma anche la disponibilità)

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 IPERGLICEMIA elemento di diagnosi: facilmente individuabile
 Numerose complicanze: -ACUTE: Chetoacidosi diabetica, Sindrome iperglicemica iperosmolare,
ipoglicemia
-CRONICHE: Microvascolari/Macrovascolari (rischio elevato cardiovascolare)
Più facilmente oggigiorno si assiste a complicanze croniche che acute (grazie ai trattamenti attenti per
prevenire le complicanze acute)

prevalenza
- circa 6,5% in italia (aumentata negli ultimi anni, si prevede aumento di almeno 50% nei prossimi 10
anni); va di pari passo con l’incidenza dell’obesità, e si assiste inoltre ad un gradiente nord-sud (in
puglia incidenza circa 7,5%)

- 40% casi non diagnosticati

CASO CLINICO:
- pz 58aa
- non familiarità per diabete, familiarità per ipertensione arteriosa
- ex fumatore: 30 sigarette/die fino al 2005
- diabetico dall’età di 48aa (10aa di malattia) (trattato con METFORMINA e GLIBENCLAMIDE)
- iperteso (trattato con calcio antagonosta)
- dislipidemia mista (trattato con STATINA)

- glicemie a digiuno tra 160 e 200 mg/Dl


- HbA1c tra 8 e 10%

Domanda: questo paziente con diagnosi di diabete che valori di glicemia e che valori di HbA1c deve avere?

ESAMI EMATOCHIMICI DI QUALCHE MESE PRIMA


- creatinina 1,4 mg/dL  problema di funzione renale
- HbA1c 8,9%  HbA1c di 7% corrisponde a una glicemia media di 165mg/dL; si aggiungono 25 mg/dL
per ogni punto %: glicemia media del pz di 210 mg/dL
- glicosuria, perché il glucosio viene riassorbito a livello renale fino a una glicemia massima di circa 180
mg/dL; al di sopra il rene non riesce più a riassorbirlo, e lo troviamo nelle urine. Questa
soglia cambia comunque a seconda del soggetto
- astenia (perché i tessuti utilizzano poco il glucosio: scompenso metabolico, e inoltre questo viene
anche espulso con le urine) e nicturia (per diuresi osmotica e per facilitazione di infezione batterica o
fungina -Candida- per maggiore disponibilità di glucosio)

ESAMI EMATOCHIMICI RECENTI (scompenso perdura e peggiora)


- glicemia a digiuno 210 mg/dL
- HbA1c quasi 10% ( glicemia media 160-170 mg/dL)
- Glicosuria ++++ (esame delle urine con immersione di multistick: info su peso specifico, presenza di
proteine, sangue, Hb, chetoni, glucosio, nitriti

ESAME OBIETTIVO
- Pz con obesità di classe 1
- Circonferenza vita 115cm (aumentata)
- Soffio sistolico 2/6 e soffio alla carotide dx (espressione di una placca)
- Obesità viscerale
- Fegato palpabile (Steatosi epatica)
- Riflesso achilleo ridotto (neuropatia)

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ESAMI DI LABORATORIO

- Pattern lipidico alterato: aumento colesterolo, riduzione HDL (<40mg/dL), aumento TAG (<150mg/dL)
- VFG: 52mL/min grazie al calcolo con formula MDRD: insufficienza renale moderata (normale: 90-
120mL/min).
Esiste anche la formula CKD EPI (55mL/min); entrambe utilizzano valori di creatinina, età, etnia, sesso.
(slide 10 sugli stadi di nefropatie croniche)

- Elevata albuminuria: 880mg/g di creatinina

ALBUMINA NELLE URINE:

- Normale: <30mg/g creatinina


- Microalbuminuria: 30-299 mg/g creatinina
- Macroalbuminuria (clinica): ≥ 300 mg/g creatinina

Macroalbuminuria visibile con esame delle urine standard (dipstick urinario). Inesorabile progressione
verso sindrome nefrosica.

Microalbuminuria non viene rilevata con dipstick urinario; per essere misurata necessita di metodica di
laboratorio specifica. Non si ha riduzione del filtrato glomerulare, poiché il rene non è stato ancora
danneggiato. Rischio di sviluppare macroalbuminuria e sindrome nefrosica: individuarla ci permette di
programmare una terapia per evitare la progressione del danno renale.

Il valore viene espresso in rapporto alla creatininuria perché entrambe le sostanze vengono escrete in
concentrazioni diversa a seconda di diverse ore della giornata e di diverse attività; in alternativa si
potrebbe misurare l’albuminuria nelle 24h, o la raccolta “limitata” durante la notte per avere minore
interferenza con esercizio fisico.

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Lezione 28/10/16

Caso clinico:
Riprendiamo il caso clinico della lezione precedente.

Il paziente ha un problema di iperglicemia con alcune complicanze; presenta i corpi glicemici


elevati, l’emoglobina glicata intorno a 9-10%, glicosuria, ipertensione ed epatomegalia in relazione
alla sua obesità ed albumina nelle urine.
L’albumina nelle urine deve essere molto contenuta, al di sotto di 30 μg/mg di creatinina nelle
persone normali. Se eccede questo limite c’è una microalbuminuria o macroalbuminuria a seconda
delle entità dell’incremento.
La creatinina molto alta e l’indice di filtrazione glomerulare ridotto (GFR) lo collocano nella fascia
della insufficienza renale moderata.

ESAMI STRUMENTALI

Completiamo l’inquadramento del paziente valutando gli ESAMI STRUMENTALI che ha eseguito.

 FUNDUS OCULI
E’ la valutazione del fondo dell’occhio per visionare la retina. Si effettua determinando una
midriasi farmacologica: gocce di agenti midriatici dilatano la pupilla e permettono di
osservare la retina con lo oftalmoscopio. L’esame in questo paziente non è normale; sono
segnalati dei microaneurismi e delle microemorragie. I vasi arteriosi della retina sono
caratterizzati da dilatazioni, aneurismi. In questo caso sono molto piccoli e ci sono anche
degli stravasi di sangue nella retina.

 ESAME ELETTROCARDIOGRAFICO (ECG)


Anche questo esame non è perfettamente normale, vengono segnalate delle anomalie
aspecifiche della ripolarizzazione ventricolare, lasciando immaginare che la perfusione
miocardica possa non essere perfettamente normale.

 ELETTROCARDIOGRAMMA DA SFORZO
Il paziente esegue un ECG da sforzo nel sospetto di una cardiopatia ischemica magari silente,
perché non lamenta di aver avuto dolore. Evidentemente però esiste, per la condizione di
diabete che spesso è in relazione con la malattia cardiovascolare, la presenza di altri fattori
di rischio cardiovascolari quali l’ipertensione, la dislipidemia, l’obesità, il fumo. E’ un paziente
che ha tutti i fattori di rischio e pertanto il test da sforzo serve per evidenziare una eventuale
ischemia indotta dallo sforzo fisico.
Se un paziente ha un elettrocardiogramma normale, non esclude la possibilità che avere una
coronaropatia ostruttiva. Aumentando la sua attività fisica e l’esercizio fisico (sforzo
maggiore), si possono evidenziare i segni di ischemia cardiaca che sono assenti alla
valutazione durante il riposo. Per esempio una inversione delle onde T, sottoslivellamento
del tratto ST. Per il paziente in questo caso è negativo.

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 ECOCARDIOGRAMMA
Non mostra nulla di particolare se non una ipertrofia ventricolare sinistra che è coerente con
la sua ipertensione di vecchia data.
L’ipertensione crea un aumento del post carico e la possibilità da parte del cuore di andare
incontro ad un processo di ipertrofia con gittata cardiaca da aumentata pressione arteriosa.
 ECOCOLORDOPPLER dei tronchi sovraortici
La carotide comune, interna ed esterna e la vertebrale sono arterie che portano il sangue dal
cuore al cervello e che possono essere sede di ateromasia cioè di alterazioni
aterosclerotiche, per esempio placche aterosclerotiche.
Alla valutazione dei vasi il paziente mostra una angiosclerosi diffusa con aumento dello
spessore intimale: è la prima indicazione di un processo aterosclerotico che si sta
sviluppando. E’ una lesione iniziale che anticipa quello che potrebbe verificarsi in seguito
cioè lo sviluppo di una vera e propria placca; ha una placca che occlude, a livello della
carotide interna destra, il lume di circa il 50%, fortunatamente è calcifica e stabile.
Una placca calcifica difficilmente si rompe, mentre una placca fibrosa è irregolare ed in
ragione della sollecitazione potrebbe andare incontro a rottura, favorendo la generazione di
emboli che possono andare in direzione anterograda al cervello e creare infarto cerebrale.
Questa situazione è proprio responsabile di quello che si chiama ictus ischemico.
Riassumendo il paziente presenta una malattia cardiovascolare per la presenza di placche in
un distretto. Non abbiamo acquisito informazioni su un altro distretto arterioso che è quello
dell’aorta addominale, arterie renali, iliache e più propriamente degli arti inferiori (femorale,
femorale superficiale, tibiale). Più tipicamente nel diabete ci sono delle condizioni di
aterosclerosi che riguardano le arterie degli arti inferiori, più distali e che sono caratterizzate
da un calibro più piccolo; questo crea problemi se le dobbiamo sostituire, non è semplice
sostituire una tibiale rispetto ad una iliaca. Più piccolo è il calibro e più difficile è l’accesso e
quindi la possibilità di risolvere il problema.

Quale è la diagnosi del paziente?


Riassumendo i dati:

 Diabete di tipo2 in controllo metabolico scadente


 Obesità di classe 1 con adiposità viscerale
 Ipertensione
 Ipertrofia ventricolare sinistra
 Retinopatia diabetica non proliferante. Non ci sono segni di proliferazione nella retina, ci
sono microaneurismi e microemorragie.
 Nefropatia diabetica con microalbuminuria e insufficienza renale cronica di grado 3 o
moderata
 Ateromasia carotidea
 Dislipidemia aterogena
 Riserva per neuropatia somatica e viscerale (non abbiamo valutato la sensibilità e i riflessi)

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 Steatosi epatica

E’ evidente che questo paziente avrà un grado di rischio cardiovascolare molto alto.

Vi propongo la classificazione del diabete cosi come viene attualmente formulata dall’American
Diabetes Association, una società scientifica di riferimento internazionale per il diabete.
La american diabetes association prevede la seguente classificazione:
 Diabete di tipo 1
Si sviluppa in maniera specifica perché le cellule che producono insulina vengono distrutte. Il
motivo per cui abbiamo questa forma di diabete è la distruzione delle cellule che producono
insulina che poi sono le uniche in grado di farlo. Nel momento in cui le cellule sono distrutte,
non ci sono possibilità di far produrre insulina da altre cellule del nostro organismo. Ci sono
dati recenti, si sta cercando di far produrre insulina dalle cellule intestinali endocrine ma ciò
è ancora in fase di sperimentazione. Ad oggi alla distruzione delle beta cellule pancreatiche
non c’è soluzione. Queste cellule sono uniche nel nostro organismo.

 Diabete di tipo 2
La ADA dopo decenni che aveva sostenuto che il diabete di tipo 2 fosse caratterizzato da
insulina resistenza, ha sottolineato come invece questo si sviluppi come progressivo difetto
della secrezione di insulina. Ciò non esclude ovviamente il fatto che ci possa essere insulino
resistenza, ma non individua nell’insulina resistenza il motivo per cui aumenta la glicemia.
Essa aumenta perché il pancreas endocrino (la beta cellula pancreatica) non funziona in
maniera adeguata, ha un problema funzionale di secrezione che fa sì che il paziente diventi
iperglicemico.
Il concetto principale è che nel diabete di tipo 2 il motivo per cui il paziente diventa diabetico
è legato alla disfunzione secretoria della beta cellula. Ripeto non vuol dire che non ci sia un
difetto di azione dell’insulina, ma questo non è determinante. L’insulino resistenza mette a
dura prova il sistema in quanto le beta cellule sono chiamate a produrre più insulina ma, se
queste fossero in grado di produrne quanta ne occorre, il paziente non sarebbe diabetico.
E’ importante che questo difetto venga riconosciuto come elemento determinante!
L’altra parola chiava è la progressione. Il difetto segna la comparsa della malattia e
purtroppo con il passare del tempo diventa sempre più importante. Ci sono dei diabetici di
tipo 2 che dopo anni e anni di malattia, non riescono ad essere controllati se non con
l’insulina stessa. Ciò vuol dire che il difetto di secrezione è diventato così severo, così
importante che non c’è altra soluzione terapeutica se non fornire l’insulina stessa.

 Diabete gestazionale
Compare in gravidanza in donne che non sono diabetiche prima della gravidanza. E’ una
forma importante perché espone a dei rischi. Per la madre, per esempio, il rischio è di
diventare diabetica di tipo 2 dopo la gravidanza: il diabete può regredire durante la
gravidanza ma svilupparsi dopo. Altro aspetto importante è che questo diabete può creare
delle complicanze alla gravidanza stessa e quindi al nascituro. Per esempio è responsabile di

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macrosomia fetale, il bambino che nasce pesa più del dovuto. Ciò è legato al fatto che la
mamma è iperglicemica in gravidanza ed il glucosio in eccesso passa attraverso la placenta e
va a finire nel sangue fetale. Il pancreas fetale sente il glucosio aumentato e per tenerlo
sottocontrollo produce insulina che è un importante fattore di crescita durante la vita
intrauterina. L’insulina aumentata fetale diventa quindi responsabile di una crescita
maggiore e di maggior deposito di tessuto adiposo nel feto che pertanto nascerà con un
peso maggiore di 4 kg. Tale peso è un elemento che identifica molto probabilmente la
presenza di diabete gestazionale nella madre. L’aver partorito un bambino con peso
superiore ai 4 kg è considerato fattore di rischio per il diabete di tipo 2 perché vuol dire che
la mamma ha avuto diabete gestazionale in gravidanza e quindi per questo motivo è a
rischio di insorgenza di diabete.
E’ un problema che non si può assolutamente ignorare anzi bisogna individuarlo il prima
possibile. Esiste un test per lo screening del diabete gestazionale.
Riassumendo il diabete gestazionale è pericoloso:
 Per la madre perché rappresenta un fattore di rischio per un successivo sviluppo di
diabete di tipo 2 negli anni avvenire.
 Per il feto perché può dare la macrosomia fetale. Quando il feto è macrosomico è un
problema dal punto di vista ostetrico che riguarda strettamente il parto.

 Forme specifiche di diabete


Sono delle forme in cui, diversamente dal diabete di tipo 1 e 2 ed anche dallo stesso diabete
gestazione (molto simile dal punto di vista della fisiopatologia al diabete di tipo 2),
conosciamo esattamente la eziologia del diabete, cioè la causa prima (nel diabete di tipo 1 e
di tipo 2 non la conosciamo).
Quale è la causa del diabete di tipo 2? Ce ne è uno solo di motivo? Lo possiamo conoscere?
Esistono dei fattori di rischio quali l’obesità, dei fattori genetici. E’ una malattia poligenica:
ogni allele di rischio conferisce un aumento del rischio ma l’alterazione di un gene non fa
insorgere il diabete di tipo 2 proprio perché è una malattia poligenica, individuale, che si
eredita dai genitori. La familiarità di primo grado è un fattore di rischio ma non c’è una idea
precisa su quale sia la causa. La stessa cosa vale per il diabete di tipo 1: si distruggono le beta
cellule pancreatiche ma il motivo esatto per cui questo avviene, perché questo si innesca
non lo sappiamo ancora oggi; anche in questo caso c’è una suscettibilità genetica, ci sono
degli alleli di rischio e poi forse ci sono dei fattori ambientali.
Quindi l’eziologia di queste forme di diabete non è conosciuta in maniera precisa,
diversamente invece da quello che si verifica in altre forme in cui l’eziologia è perfettamente
nota, ragion per cui vengono chiamate forme specifiche di diabete.

o Diabete monogenico
Ci sono delle forme di iperglicemia in cui un singolo gene, se mutato, dà luogo al
diabete. E’ solo questa la causa che porta all’aumento della glicemia. Mutazione delle
glucochinasi, un enzima molto importante per la secrezione di insulina nella beta
cellula, se mutata dà diabete monogenico. Adesso vi interessa il concetto generale.

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o Malattie del pancreas esocrino
In caso di pancreatomia totale per via di un tumore al pancreas, insorgerà il diabete.
La causa è l’asportazione del pancreas. Nel caso di una pancreatite cronica che va a
trasformare il pancreas esocrino in pancreas fibrotico, piano piano questo andrà a
strozzare e distruggere le isole pancreatiche e svilupperà il diabete. La stessa cosa
sarà un episodio di pancreatite acuta, se è devastante e se è caratterizzata da
emorragia o da una necrosi pancreatica.
Anche alcune forme di carcinoma del pancreas possono dare iperglicemia con
meccanismi non totalmente chiariti e che non sono legati alla distruzione del
pancreas endocrino; il tumore pancreatico maligno forse produce alcune sostanze
che alterano o la secrezione di insulina o la sensibilità all’insulina. Esistono delle
malattie del pancreas esocrino, come anche del pancreas endocrino, che possono
dare diabete con eccesso di ormoni che antagonizzano l’azione dell’insulina: eccesso
di GH, di cortisolo, di catecolammine, di ormoni tiroidei. L’eccesso di questi ormoni,
in presenza di una endocrinopatia, dà luogo al diabete secondario nella forma
specifica.
o Diabete indotto da sostanze
Ci sono dei farmaci che possono dare diabete. I più importanti sono i glucocorticoidi o
i corticosteroidi, cortisolo (i cortisonici), che antagonizzano l’azione dell’insulina e
possono dar luogo al diabete.
In questi esempi la causa è nota: gene alterato di una malattia diversa dal diabete e farmaco.

Quale è la prevalenza di queste forme?

Il diabete in Italia riguarda circa il 6-7 % della popolazione.


Il rapporto tra diabete di tipo 2 e diabete di tipo 1 è circa di 20 a 1, dipende dalle regioni, ma
complessivamente ci sono circa 20 pazienti con diabete di tipo 2 per ogni paziente con diabete di
tipo 1. Il diabete di tipo 2 è di gran lunga la forma più frequente, seguita dal diabete di tipo 1 e poi
dalle forme specifiche che sono ancora più rare, soprattutto le forme monogeniche che
probabilmente rappresentano, se il diabete di tipo 1 è il 5-6 % di tutte le forme di diabete, meno
dell’2%. Per il diabete gestazionale dovremmo descrivere il dato epidemiologico in un altro modo.
Dovremmo chiederci quante sono le gravidanze che si complicano con il diabete gestazionale,
piuttosto che quale è il contributo del diabete gestazionale in termini percentuali di tutte le forme
di diabete. Sono un numero variabile che va dal 5 al 25% delle gravidanze. Non è un numero fisso
perché i dati epidemiologici sono poco ordinati, poco omogenei. A seconda del paese il dato oscilla
tra 5 e 25 %.

Diagnosi di diabete gestazionale

Si parla di diabete gestazionale quando la donna ovviamente non deve aver avuto diagnosi di
diabete prima della gravidanza altrimenti il discorso non sussiste, è diabetica di tipo 2.
Attenzione la donna può essere diabetica di tipo 2 e avere una gravidanza; questo un tempo era
abbastanza raro perché la comparsa di diabete di tipo 2 avveniva intorno ai 40-50 anni e, poiché le
donne partorivano prima, era difficile che una donna con diabete di tipo 2 già diagnosticato avesse

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una gravidanza. Oggi invece si osserva più facilmente, sia perché l’epoca della gravidanza si è un
po’ spostata e sia perché purtroppo è anticipata anche l’età in cui si può diagnosticare il diabete di
tipo 2, all’età di 30,25 anni. Quindi il diabete di tipo 2 non è più appannaggio soltanto dell’età
matura come i 40-50 anni.
E’ possibile anche che una donna possa ammalarsi di diabete di tipo 1. Il diabete di tipo 1 colpisce
giovani e bambini, qualche volta gli adulti però più propriamente bambini, adolescenti e giovani
adulti; pertanto per una donna che ha avuto un diabete di tipo 1 è più facile sviluppare una
gravidanza.

Il diabete gestazionale quindi insorge in una donna durante la gravidanza che non ha mai avuto
prima né diabete di tipo 1 e né diabete di tipo 2.

Durante la gravidanza aumenta la resistenza insulinica, legato al fatto che c’è una modifica
ormonale. Vi è un aumento del progesterone e si riconosce un ruolo all’ormone lattogeno
placentare, prodotto dalla placenta. Insomma aumenta la resistenza all’insulina ma non è tanto
questa la causa; l’aumento della resistenza all’insulina in donne predisposta a diventare
diabetiche, perché hanno evidentemente una capacità di adattamento della beta cellula non
ottimale, fa sì che venga fuori una iperglicemia. Con questo meccanismo per cui si crea diabete
gestazionale. La resistenza insulinica durante la gravidanza è una sorta di sforzo che viene imposto
alla beta cellula che produce insulina. Se la donna ha una beta cellula intrinsecamente non
efficiente, questo potrebbe non avvenire e a quel punto la glicemia aumenta. Attenzione che
durante la gravidanza i livelli per diagnosticare il diabete sono ben diversi da quelli che noi
utilizziamo per il diabete al di fuori della gravidanza. Infatti viene diagnosticato quando la glicemia
a digiuno è superiore a 92, un’ora dopo il carico di glucosio sempre di 75g è superiore a 180 e due
ore dopo il carico di glucosio è superiore a 153.

Come mai sono così severi questi criteri? Che cosa vogliono esprimere?
In gravidanza la donna ha mediamente dei livelli glicemici più bassi sia prima che dopo i pasti
perché c’è uno shift del glucosio, una distribuzione diversa, il glucosio va al feto e serve per
nutrirlo. La spiegazione però non è sufficiente, perché va bene che ha dei valori più bassi ma per
quale motivo esistono delle soglie basse e non le solite?

126 g è quel valore al di sotto del quale non c’è rischio di sviluppare le complicanze del diabete,
come la retinopatia diabetica che spesso porta alla cecità. Gli studi epidemiologici dicono infatti
che superato quel valore c’è rischio di sviluppare le complicanze. Se la glicemia aumenta da 100 a
126 parliamo di diabete. Crea sintomi o segni? No, i sintomi si avranno se la glicemia sale a 200 o
300, se si supera la soglia renale, se c’è glicosuria, poliuria, perdita di peso. Come mai allora la
diagnosi di diabete è identificata a quei livelli? Perché c’è il rischio di complicanze specifiche per il
diabete.

Come mai nella gravidanza abbiamo valori di riferimento più bassi?

Il significato di questi valori è totalmente diverso. Per valori superiori per tre mesi la donna non
sviluppa retinopatia, ci vogliono almeno 5 anni di esposizione per sviluppare le complicanze. Il

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motivo per cui sono individuati valori più bassi è perché hanno un altro significato. Se si superano
questi valori c’è maggior rischio di macrosomia fetale, complicanze ostetriche ed eventualmente
anche mal formazioni fetali. Il valore glicemico di soglia ha un significato diverso rispetto a quello
utilizzato per la diagnosi del diabete al di fuori della gravidanza. Si è visto che se la glicemia a
digiuno o quella dopo carico supera questi valori, la donna va incontro a quelle che sono le tipiche
manifestazioni del diabete gestazionale: la macrosomia fetale, rischi legati al parto e per la donna
il rischio di avere un diabete in età successiva. I motivi sono due: uno è la glicemia più bassa e due
perché c’è il rischio di complicanze. Le due cose vanno insieme; è chiaro che se la glicemia è più
bassa e si associa ad un feto di normali dimensioni, nel momento in cui sale, l’iperglicemia
materna implica iperinsulinemia fetale e macrosomia.
Per arrivare a questi numeri sono stati fatti degli studi importanti per capire il rapporto tra livello
glicemico della donna in gravidanza e out come della gravidanza, cioè quanto poco sicura fosse la
gravidanza. Si è visto che una gravidanza sicura si ha se la situazione è al di sotto di questi valori.
Non c’è per la verità un meccanismo di tutto nulla come forse c’è per la retinopatia, i valori della
diagnosi sono un po’ più sfumati.

In Italia si è deciso di fare il test, eventualmente anticipandolo al primo trimestre se c’è un rischio
elevato di diabete, se la donna per esempio aveva un pregressa intolleranza al glucosio, è molto
obesa, o esiste familiarità. Se c’è un rischio molto elevate questo test (di cui abbiamo definito sia
come si fa, sia come si interpreta) viene anticipato, non più svolto al settimo mese ma al terzo
mese di gravidanza.

Meccanismi patogenetici del diabete di tipo 2

E’ una malattia complessa in cui ci sono una serie di alterazioni, i meccanismi patogenetici sono
complessi. Oggi siamo arrivati a 5 classi di farmaci proprio perché sono stati capiti i meccanismi
che portano alla malattia non la causa.
Il motivo per cui la glicemia aumenta, questo vale per il diabete di tipo 2 ma può essere già in
gioco nel pre diabete, è innanzitutto un problema di alterata secrezione dell’insulina.

Questo è il test da carico di glucosio.

Vedete in rosso il test condotto in soggetti


normali e in giallo in soggetti che hanno una
alterata intolleranza al glucosio, non sono
ancora diabetici.
La glicemia è espressa in millimoli/l che
dovete moltiplicare per 18 (5mmoli/L
corrispondono a 90 mg/dL evidentemente
10 corrispondono a 180). Il test è stato fatto
in maniera da ottenere campioni
ravvicinati. I soggetti normali hanno di base
una glicemia che è sicuramente sotto 100,
quando viene introdotto il glucosio 75g, la

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glicemia aumenta e sfiora anche valori di 170, questo avviene a 1h. Alla seconda ora certamente
rientra al di sotto di 140. Per quale motivo aumenta e poi rientra subito e viene riportata a valori
normali? E’ legato al fatto che il pancreas endocrino rilascia in circolo in maniera molto rapida
l’insulina. Nel giro di poco l’insulina da essere a livelli bassi di micromoli/L aumenta di 10 volte,
quindi aumenta molto ma anche rapidamente. Dopo di che man mano che la glicemia si riduce,
anche l’insulina si riduce. Quindi c’è bisogno che venga prodotta insulina. Il lavoro di utilizzo del
glucosio l’insulina lo ha già avviato, quando la glicemia comincia a scendere si riduce anche
l’insulina.

Il soggetto intollerante parte da valori di glicemia poco più alti, potrebbe avere anche una alterata
glicemia a digiuno, oltre ad avere una intolleranza. Quando assume il glucosio, la curva di questo
soggetto va decisamente più in alto con la glicemia e certamente se la andiamo ad esaminare
dopo due ore non ritorna ai valori del soggetto normale ed ha anche evidentemente una curva con
escursione glicemica alterata. L’insulina è prodotta di base più o meno tanto quanto nel soggetto
normale ma è evidente l’alterazione della CINETICA. Alla fine i livelli di insulina sono simili a quelli
che si osservano nel soggetto normale ma la velocità con cui si raggiungono questi livelli è più
bassa. C’è un ritardo nella secrezione di insulina, c’è una sorta di torpore con cui la beta cellula
avverte l’aumento della glicemia che è pure più importante dal punto di vista quantitativo, non
riesce ad essere pronta velocemente. Ciò fa sì che il glucosio introdotto continui ad accumularsi
nel sangue e diventi responsabile dell’eccesso di valore glicemico dopo il carico. Possiamo anche
pensare che ci sia una insulino resistenza per cui questa insulina non è così efficace ma non c’è
dubbio che la cinetica di secrezione, aspetto della funzione della beta cellula pancreatica, non è
quella che si osserva nel soggetto normale. L’aspetto determinante di questa forma di diabete, che
fa perdere la tolleranza al glucosio, è la disfunzione della beta cellula pancreatica che è ancora in
grado di produrre insulina. Calcolando l’area sotto la curva, si osserva che quest’ultima è anche
maggiore; quindi la capacità di produrre insulina non è compromessa soprattutto nelle fasi iniziali
della malattia, però c’è qualcos’altro per cui questa insulina non viene prodotta con la tempistica
dovuta. Tra l’altro tale problema, man mano che il diabete va avanti negli anni, tende ad essere
maggiore.

Stima della funzione beta cellulare che è estata


effettuata in pazienti con diabete di tipo 2, dalla
diagnosi e nei successivi anni. Si parte da una
compromissione qui stimata intorno al 50% e
poi man mano che passano gli anni si osserva la
natura progressiva del diabete e della
disfunzione beta cellulare.

E’ stato misurato il numero di beta cellule nel


diabete ottenendo dei pancreas di soggetti che
erano morti per altri motivi. Si è visto che il numero di beta cellule è particolarmente ridotto.

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Questo è il volume beta cellulare, quindi il
numero delle beta cellule nei soggetti normali e
questo è il dato nel soggetto diabetico, vedete
quanto sia ridotto nel soggetto diabetico. Sia nel
soggetto diabetico obeso e che nel soggetto
diabetico magro (sono meno frequenti, il 70 %
dei soggetti diabetici di tipo 2 sono obesi o in
sovrappeso). La cosa incredibile in certi versi è
che già nella alterata glicemia al digiuno c’è la
riduzione; è un problema precoce.

Perché le cellule si danneggiano e diventano disfunzionali? I meccanismi sono tanti, molto


sinteticamente i meccanismi principali sono:

L’infiammazione, lo stress ossidativo legato ad una suscettibilità genetica. Abbiamo fatto degli
studi e notato che lo stress ossidativo è legato anche ad un eccesso di grassi saturi, per esempio
all’olio di palma. Ci sono delle situazioni di stress del reticolo endoplasmico spesso collegate alla
condizione infiammatoria cellulare. Questi sono i meccanismi principali con cui la beta cellula
diventa una beta cellula alterata e che riducono la funzione della beta cellula. Quando essa viene
chiamata di più a funzionare perché c’è insulino resistenza, ecco che allora viene fuori il diabete.
Sono tutte situazione che rendono la cellula non più in grado di rispondere in maniera adeguata.
Quindi se c’è insulino-resistenza, se c’è un eccesso di grassi nella dieta, se c’è anche una
infiammazione sistemica o ci sono problemi di suscettibilità genetica, la beta cellula non funziona
quanto dovrebbe e viene fuori il diabete.

Flash di approfondimento di ricerca


Bellissima review di qualche anno fa
pubblicata da Marc Donath che fa
vedere come la beta cellula, anche essa
come l’adipocita potrebbe avere una
sorta di rapporto non virtuoso con il
macrofago. Quindi gli stessi meccanismi
dell’infiammazione del tessuto adiposo,
per cui questi macrofagi si localizzano
nel tessuto adiposo e rilasciano citochine
pro infiammatorie e queste ultime poi
creano un danno, si potrebbe verificare
anche a livello delle isole pancreatiche
endocrine dove ci sono le beta cellule e
ci sono anche una serie di proteine dell’infiammazione: attivazione di NF-KB e produzione di
interleuchina1 beta, sono delle vie di segnali infiammatori che possono creare disfunzione a livello
della beta cellula pancreatica. La interleuchina 1 beta potrebbe attivare le NF-KB all’interno della
beta cellula pancreatica e creare una situazione di disfunzione. I radicali liberi all’interno delle beta

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cellula e la stessa glicemia potrebbero contribuire ad attivare le stesse vie. Il discorso è molto
complesso, molto lungo e le stesse vie che possono portare a disfunzione beta cellulare sono
tante. La comprensione di questi meccanismi e la possibilità di eventualmente di intervenire
potrebbero rendere queste beta cellule meno disfunzionali e sicuramente evitare la comparsa di
diabete in molti soggetti che invece sono sollecitati a diventare diabetici per fattori ambientali.
Quindi questo è un aspetto molto importante.

Un altro aspetto importante è che nel diabete spesso c’è un eccesso di glucagone che fa
esattamente il contrario dell’insulina, fa aumentare la glicemia anziché ridurla.

Guardate cosa succede dopo un pasto nei


soggetti normali e nei soggetti diabetici. I
soggetti normali hanno un incremento
della glicemia che poi ritorna nella norma,
producono insulina con grande efficienza e
velocità e vanno incontro ad una riduzione
di livelli di glucagone, cioè in fase post
prandiale il glucagone si riduce. Ci sarebbe
da chiedersi se la riduzione della glicemia
sia effetto solo dell’aumento dell’insulina o
anche della riduzione del glucagone. La
risposta è semplice, è anche quello, il fatto che si sopprime il glucagone. Esiste un segnale che va
sulla beta cellula pancreatica e fa ridurre la produzione di glucagone. Ciò però non avviene nei
soggetti diabetici; oltre alla cinetica ci sono dei livelli più bassi di insulina ed anche una persistenza
inappropriata dei livelli di glucagone che potrebbero contribuire all’aumento della glicemia.
Chiaramente se fosse ridotto la glicemia sarebbe più bassa. Il glucagone fa aumentare la glicemia,
se invece di averne un aumento ho una riduzione o rimane stabile è chiaro che questo non fa bene
al sistema.

Un altro problema collegato al glucagone è che nel diabete c’è anche un aumento della
produzione di glucosio da parte del fegato. Il fegato normalmente produce glucosio nei soggetti
normali, nel diabete la produzione può essere anche normale ma in genere è più alta e soprattutto
c’è una correlazione tra la produzione del glucosio da parte del fegato e i livelli di glicemia a
digiuno, cioè se un paziente diabetico come il sig. vito, si presenta con la glicemia di 200/220
sicuramente la sua produzione è di circa 3 volte rispetto a quella di un soggetto normale. Come si
spiega una glicemia elevata dopo 12/14 h di digiuno se non con il fatto che il fegato produce
glucosio in eccesso?

Ci possano essere problemi a livello del nucleo arcuato. In questo circuito c’è un neurone che
produce pro-opiomelanocortina ed un neurone che produce il neuropeptide Y, uno dà anoressia,
l’altro invece fame. Tra i neuroni di secondo ordine coinvolti c’è quello GABAergico. Il concetto è
che questi neuroni non sono soltanto importanti per il controllo della introduzione di cibo ma sono
anche importanti per la regolazione della stessa produzione epatica di glucosio. Quest’ultima
avverrebbe anche attraverso il circuito ipotalamico. Nel momento in cui vi fosse una

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disregolazione di questi NT a livello dell’ipotalamo, si potrebbe spiegare non soltanto obesità ma
anche l’aumentata produzione del glucosio che si verifica nel diabete. Questa è un’ipotesi che è
stata formulata e che vede addirittura una sorta di ruolo dell’insulina e della resistenza insulinica a
livello ipotalamico. L’insulina normalmente ha un effetto anoressizzante perché si comporta come
la leptina e allo stesso modo avrebbe la capacità di ridurre la produzione epatica di glucosio con un
meccanismo che coinvolge i neuroni ipotalamici. Se si verifica resistenza insulinica a livello
ipotalamico, essa non riesce più a dare anoressia, il paziente mangia di più e al tempo stesso
aumenta la produzione di glucosio.

Test che quantifica il grado di insulino resistenza di una persona


Posso prendere un soggetto giovane e normopeso che ha 90 di glicemia a digiuno, inietto in vena
0,1 unità di insulina per ogni kg di peso corporeo (ad esempio un persona di 70 kg 7 unità) e vedo
cosa succede alla glicemia nelle ore successive, ovviamente si ridurrà. Se faccio la stessa cosa ad
un soggetto che parte dallo stesso valore di glicemia ed è però un soggetto più anziano e in
sovrappeso con più grasso corporeo, la glicemia si riduce anche in questo caso ma meno rispetto
al soggetto giovane. È una maniera per definire il soggetto insulino resistente, cioè meno sensibile
all’insulina. E’ un test che si fa in clinica per vari motivi e saggia la sensibilità all’insulina di una
persona. Nel soggetto anziano ci può essere un problema di segnale insulinico legato proprio
all’obesità e a quello che può creare interferendo con l’azione dell’insulina.

Quindi abbiamo visto che il diabete di tipo 2 compare per:

 Problemi di beta cellula pancreatica


 Problema del glucagone non soppresso
 Aumento della produzione epatica di glucosio
 Circuiti ipotalamici coinvolti
 Nella maggior parte dei casi ma non sempre resistenza all’insulina, soprattutto per presenza
di obesità.

Due aspetti molto recenti: le incretine.


Il GPL1 nell’obesità è un ormone che fa dimagrire provocando sazietà; è anche molto importante
per stimolare la secrezione di insulina.
Un esperimento condotto dal professor
Michael …. nel 1986 portò alla scoperta
delle incretine. Egli prese dei soggetti
normali e dei soggetti diabetici. Somministrò
ai normali glucosio per via orale,
naturalmente la glicemia aumenta e poi si
riduce e questo è legato al rapido
incremento dell’insulina. Poi prese il
glucosio e lo somministrò per via
endovenosa, modulando attentamente i
valori, la dose che andava a somministrare,

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cosi riuscì ad ottenere un incremento della glicemia esattamente identico a quello prodotto dal
glucosio orale. Le due curve sono sovrapponibili. Andò a misurare i valori dell’insulina e vide che
erano più bassi quando il glucosio veniva somministrato per via endovenosa rispetto a quando il
glucosio veniva somministrato per via orale, a parità di glicemia. Se l’aumentata glicemia stimola la
beta cellula pancreatica a produrre insulina, come mai a parità di glicemia in un caso abbiamo
questa risposta incredibilmente evidente e vivace, di quantità importante e invece quest’altra no?
Evidentemente c’è qualcosa che differisce che è legato al transito di glucosio attraverso l’intestino,
che attiva un meccanismo in grado di potenziare la secrezione di insulina. Se il glucosio transita
nell’intestino c’è un potenziamento della secrezione di insulina. Ciò è legato al fatto che l’intestino
rilascia proprio in presenza di glucosio nel suo lume il GPL1 e produce anche un altro ormone che
si chiama GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) che ha effetti simili anche se non
identici. Anche il GIP è in grado di stimolare la secrezione di insulina; questi due ormoni vengono
chiamati incretine e sono prodotti dalle cellule L dell’intestino. Più propriamente GLP1 è prodotto
dalle cellule L e il GIP è prodotto da altre cellule K, cellule endocrine che si trovano nella mucosa
intestinale in distretti differenti, solitamente più disalmante le cellule L e più prossimalmente le
cellule K. Quando il glucosio arriva vengono attivate queste cellule e c’è produzione di GLP1 e GIP.
Lo stesso esperimento condotto nei pazienti diabetici mostra sicuramente lo stesso fenomeno;
somministrando glucosio per via orale, a parità di concentrazione raggiunta, otterrò dei valori di
insulina più alti rispetto a quelli che ottengo somministrando il glucosio per via endovenosa. La
differenza tra le due curve si assottiglia. Vuol dire che l’effetto delle incretine nel diabete non è
quello che dovrebbe essere, cioè funzionano di meno. Se funzionassero allo stesso modo forse
avremmo una curva insulinemica più alta. Nel diabete c’è un difetto nel sistema delle incretine che
è legato a diversi meccanismi: una riduzione della secrezione del GLP1, non avviene in tutti i
pazienti, ma sicuramente c’è un difetto di azione del GLP1 e del GIP, una sorta di resistenza non
solo all’insulina ma anche al GLP1 e al GIP. Il GLP1 funziona meno del dovuto. Quest’anno
abbiamo dimostrato che il meccanismo di riduzione dell’azione del GLP1 sulle beta cellule è legato
al fatto che gli acidi grassi, ancora una volta l’acido palmitico, riducono il recettore del GLP1. Ciò fa
sì che la beta cellula risponda di meno. L’acido oleico invece fa esattamente il contrario, cioè
aumenta il livello del recettore e aumenta la risposta al GLP1.

Naturalmente il ridotto effetto incretinico potrebbe essere un meccanismo che porta alla ridotta
secrezione di insulina e di conseguenza alla alterazione del glucagone. Alla fine questi meccanismi
sono collegati.
In un paziente l’eccesso di grasso resistenza insulinica e che allo stesso modo crea delle
problematiche sia sul funzionamento stesso dell’insulina e sia sul funzionamento delle incretine, le
quali a loro volta possono essere responsabili del glucagone non soppresso, responsabile di un
aumento della concentrazione ematica di glucosio. Sono delle cose assolutamente collegate e
addirittura si potrebbe riconoscere il meccanismo che viene prima e quello che viene dopo; la
ridotta azione della incretina è legata ad un eccesso di grasso corporeo o ad un eccesso di acidi
grassi nella dieta che sono potenti induttori della riduzione di risposta al GLP1. È chiaro che si
tratta di componenti fisiopatologiche che vengono spiegate in maniera individuale ma sono
collegate.

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Infine c’è una situazione che individua nelle persone con diabete di tipo 2 un ulteriore difetto. La
soglia renale del glucosio sarebbe addirittura modificata nel diabete e sarebbe più alta che nel
soggetto normale. I valori di glicemia che nel soggetto normale comportano glicosuria, non fanno
la stessa cosa nel soggetto diabetico che ha una maggiore capacità di riassorbire glucosio filtrato a
livello tubulare. Non solo è iperglicemico ma si tiene stretto il glucosio per evitare che venga perso
con le urine. La soglia potrebbe essere non 180 ma 200 e quindi la glicosuria nel diabetico
compare più tardi, per livelli di glicemia più alti rispetto a quello che avviene nel soggetto normale.
Secondo alcuni ricercatori sarebbe un problema legato ai trasportatori del glucosio del rene; per
esempio SGLT2 è un trasportatore che trasporta sodio e glucosio. Il glucosio che viene filtrato
viene riassorbito da questo trasportatore che ha una elevata capacità di trasporto insieme al
sodio. SGLT2 è responsabile del 90% del riassorbimento del glucosio. Un’altra isoforma, SGLT1, che
funziona con meccanismo di trasporto attivo, dipendente da una sodio potassio ATPasi, va a
riassorbire la restante quota di glucosio. L’azione combinata di SGLT1 e SGLT2 fa sì che non ci sia
mai glicosuria nel soggetto normale. Ovviamente poiché in fase post prandiale la nostra glicemia
non supera mai 160/170 è chiaro che non si raggiunge mai la soglia renale di 180 e non ci sarà mai
glicosuria. Glucosio nelle urine lo potrete trovare o nel paziente diabetico e ha dei livelli di glicemia
più alti oppure per un’altra situazione più rara. Ci sono delle famiglie con una mutazione di SGLT1,
per cui questo trasportatore non funziona, si chiama Glicosuria familiare normoglicemica. C’è
perdita di glucosio per valori normali di glicemia. E’ una condizione benigna che non porta
problemi.
Secondo questi studi, non ancora totalmente confermati, il trasporto di glucosio a livello delle
cellule tubulari nei pazienti diabetici sarebbe più attivo rispetto a quello che avviene nei soggetti
normali. Quello che non è stato confermato è l’aumento dell’espressione di SGLT2. Uno dei
ricercatori più attivi del diabete ha ripetuto recentemente questo esperimento e ha confermato
che c’è un maggiore riassorbimento di glucosio, ma non ha trovato esattamente questa
alterazione ma ha trovato un aumento del GLUT1, cioè di un altro trasportatore. Non è chiaro
esattamente perché c’è un aumentato riassorbimento, però sicuramente questo riassorbimento
c’è, che sia legato ad una isoforma, all’altra o all’altra ancora questo non è ancora chiarissimo. Alla
fine abbiamo una malattia complessa; possiamo forse individuare dei circuiti, per cui si parte da
un’alterazione e si arriva alle altre, però a volte non è esattamente così. E’ chiaro che l’obesità ha
un ruolo molto importante nel produrre e alimentare questi meccanismi, ecco perché il soggetto
obeso è a rischio elevato, però è altrettanto vero che la suscettibilità genetica fa la sua parte.
Avere una suscettibilità genetica, cioè avere degli alleli che potrebbero inficiare la funzione beta
cellulare, pone i soggetti a rischio di sviluppare il diabete. Per esempio un allele di rischio molto
ben conosciuto si chiama TCF7L2; è un gene la cui funzione non è ancora totalmente conosciuta
che però è espresso nelle beta cellula pancreatiche e ha anche a che fare con il funzionamento
delle incretine. E’ un gene che presenta una variante polimorfa, quindi polimorfismo comune. La
presenza di questa variante polimorfa che riguarda circa il 10% della popolazione, espone al rischio
di aumentato sviluppo di diabete di tipo 2. Ciò dimostra chiaramente che si tratta di una malattia
in cui i fattori genetici hanno un loro ruolo, non così importante come nel diabete monogenico ma
sicuramente hanno un ruolo, ecco perché ilfiglio di un diabetico è a rischio di sviluppare il diabete,

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ecco perché la familiarità di primo grado è un fattore di rischio. Se voi aggiungete l’obesità alla
familiarità di primo grado il rischio diventa ancora maggiore.

Sede del funzionamento dei farmaci per il trattamento del diabete

 Sulfaniluree
 Antagonisti del recettore del
glucagone (non sono stati ancora
sviluppati)
 Metformina: riduce la
produzione epatica di glucosio, come
fa l’insulina basale
 Attivatori di PPAR-gamma, in
particolare un agonista di questo
fattore trascrizionale migliora il
funzionamento del tessuto adiposo
riducendo l’infiammazione, ciò migliora la sensibilità all’insulina.
 Sempre sull’uptake di glucosio funziona l’insulina rilasciata durante il pasto che noi
possiamo somministrare come insulina ultra rapida.
 Sulle incretine funzionano due classi di farmaci, una riproduce proprio l’azione del GLP1,
sono degli analoghi del GLP1 a lunga durata d’azione; poi ci sono degli inibitori di un
enzima che degrada il GLP1 e quindi bloccando l’enzima che degrada il GLP1 abbiamo un
aumento dei livelli endogeni di GLP1. Sono due approcci per potenziare l’effetto incretinico
che è difettoso nel diabete.
 Recentemente in commercio abbiamo dei farmaci che bloccano il riassorbimento di
glucosio a livello renale e creano o aumentano la glicosuria nel diabetico e quindi
abbassano la glicemia. Sono dei farmaci estremamente innovativi ed interessanti perché
creano una diuresi osmotica che, non soltanto è utile per ridurre la glicemia elevata, ma è
utile per ridurre la pressione arteriosa, funzionando con una potenza simile agli anti
ipertensivi. Inoltre alleggeriscono il pre carico e post carico perché riducono anche la
natiuresi, bloccando il trasportatore che trasporta sodio e glucosio. È stato visto che
riducono l’incidenza di scompenso cardiaco grave nel diabete e la mortalità
cardiovascolare. Sembra che abbiano anche un ruolo nel ridurre la progressione della
nefropatia diabetica.
 Esistono anche dei farmaci che possono agire a livello dei neurotrasmettitori.
 Carbosio: è un inibitore della alpha glucosidasi intestinale che blocca l’assorbimento di
glucosio a livello intestinale.
 Analoghi dell’insulina

La farmacologia è molto complessa. Prima esistevano solo le sulfuniluree, la metformina e


l’insulina, oggi si contano circa 11 classi.

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Giorgino 2.11.2016

Diabete di tipo 1
Il diabete di tipo 1 ha una patogenesi completamente differente dal diabete di tipo 2. Il
diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune organo specifica caratterizzata da
un’interazione “negativa” tra sistema immunitario e cellule beta del pancreas che
producono insulina. Le cellule del sistema immunitario individuano e
progressivamente distruggono le cellule beta. Questa interazione svolge un ruolo
importante e coinvolge una cellula T CD4+ (TCR) e APC (MHC 2). Ci sono delle varianti
dell’MHC di classe due che sono associate a una maggiore interazione tra queste due
componenti cellulari per cui si crea più facilmente il danno cellulare. Chi ha alcuni alleli
di suscettibilità al diabete di tipo 1 può effettivamente contrarre questa malattia più
facilmente rispetto a chi non li ha. In realtà ci sono anche degli alleli di protezione: DR3
DR4 ( varianti di MHC 2).
È una malattia autoimmunitaria in cui vi è una predisposizione o meglio suscettibilità
su base genetica legata al fatto che si possiedono o no queste varianti alleliche che
regolano la risposta autoimmunitaria. Sono stati descritti almeno una decina di
varianti alleliche (ci sono sule slide, non si sentono bene).
Cause. L’evento precipitante ancora non è chiaro. Può essere un’infezione virale, una
situazione che modifica la tolleranza immunologica, c’è anche chi ha ipotizzato il ruolo
del latte vaccino introdotto precocemente nella persona o alcuni antigeni presenti
negli alimenti. Ancora oggi non abbiamo certezze. A un certo punto parte la malattia e
quindi si sviluppa una aggressione autoimmunitaria. Questa è caratterizzata dalla
comparsa degli autoanticorpi in circolo. Questo però non significa che la glicemia
aumenta fin da subito in quanto il danno immunitario sulle beta cellule deve essere
importante. Devono essere danneggiate più della metà delle beta cellule (si può
arrivare anche a valori maggiori del 95%). A questo punto compaiono le alterazioni
metaboliche iniziali, quindi i markers metabolici per la glicemia aumentata. La glicemia
aumenta fino all’esordio clinico: iperglicemia, poliuria, calo di peso fino ad una
condizione di chetoacidosi.
Marcatori di autoimmunità:
-anticorpi anti isola pancreatica (ICA: isle cell antibody) che riconoscono strutture
antigeniche presenti nell’isola pancreatica. 88%. Si valutano con una tecnica di
immunofluorescenza.
-anticorpi anti GAD (gluttamico decarbossilasi) espresso in c. pancreatiche 74%
- anticorpi anti IA 2 (tirosina fosfatasi)
- anticorpi anti insulina
- autoanticorpo anti-trasportatore dello zinco (Zn T8)
I pazienti affetti da diabete di tipo 1 non hanno la totalità di questi anticorpi. Un
singolo marcatore non è sufficiente a individuare un processo autoimmune per tutta la
popolazione. Un paziente possiede al 99% almeno uno di questi anticorpi.
I pazienti con diabete di tipo uno spesso non hanno solo una immunità diretta contro
la beta cellula pancreatica, ma anche verso altre strutture, in particolare altre
ghiandole endocrine.
Si parla di sindromi polighiandolari autoimmuni:

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Tipo 1:surrenalite autoimmune, ipoparatiroidismo, candidosi muco cutanea.
Mutazione autosomica recessiva gene AIRE, che è un immunoregolatore.
Tipo 2: surrenalite autoimmune, tiroidite autoimmune, diabete uno
Tipo 3: tiroidite autoimmune, anemia perniciosa, diabete uno.
Queste ultime due forme sono familiari e coinvolgono più geni.
Nel 30% dei casi i pazienti con diabete di tipo uno hanno una tiroidite autoimmune con
ipotiroidismo. Nel 5-10% possono avere la malattia di Graves-Basedow che porta a un
ipertiroidismo.
ATTENZIONE: familiarità e screening tiroidite autoimmune (anticorpi antitiroidasi)
L’esordio è abbastanza ecclatante per la sintomaologia a causa della carenza di
insulina importante con iperglicemia marcata e poliuria. Può esordire anche con la
chetoacidosi.
Si cura con insulina, non c’è altra cura perché manca l’insulina. Non ci sono terapie
alternative.
Nella fasi iniziale, quando compare l’iperglicemia non è detto che tutte le cellule sono
state già distrutte, lo saranno dopo (più del 90%). È dunque possibile avere un
recupero della funzione beta cellulare residua. Se io correggo questa glicemia elevata,
che è anche tossica per queste cellule che producono insulina, io posso in qualche
modo ripristinare un certo grado di funzionalità, giusto per qualche settimana/mese.
All’inizio posso avere l’impressione che possa essere curato con la dieta e senza fare
uso di insulina o fare altre terapie tipo le sulfalinuree che stimolano la secrezione di
insulina. Questa si chiama “fase di luna di miele”. Una fase in cui il diabete potrebbe
mostrare un’apparente regressione, in quanto la glicemia elevata, con un meccanismo
di gluco-tossicità, altera il funzionamento delle beta cellule residue. Se io correggo
l’iperglicemia con la terapia insulinica le cellule beta possono pian piano ricominciare
a funzionare, ma solo temporaneamente. Poi in realtà questa storia potrebbe far
pensare che si possa fare a meno dell’insulina, invece va fatta subito in quanto nel
tempo avviene comunque una distruzione cellulare.
Gli autoanticorpi non hanno significato patogenetico, sono solo marcatori. Le cellule
vengono danneggiate da linfociti T auto reattivi e dalle citochine prodotte. C’è una vera
e propria insulite autoimmune, infiammazione dell’isola pancreatica.
Le terapie dovrebbero essere mirate a riprogrammare i linfociti T. questa è una
difficoltà e oggi ancora non abbiamo terapie. Gli anticorpi monoclonali non hanno
avuto successo.

LADA ( Latent autoimmune diabete adult)


È una forma di diabete. È un processo di regressione autoimmunitaria dell’isola
pancreatica più blando e meno aggressivo e si svolge in un arco temporale molto più
lungo. È cose se fosse un diabete di tipo uno annacquato (che bomber). Non comporta
una carenza di insulina così marcata e cosi non richiede insulina. Si tratta con le
terapie orali. Questo diabete alla fine porta una carenza insulinica tanto da richiedere
insulina dopo circa10 anni. Presenta delle caratteristiche intermedie tra diabete di tipo
uno e due. È una fetta non trascurabile dei diabete di tipo 2, il 5-15%, dunque è tanto
prevalente quanto il diabete di tipo 1. Viene riconosciuta con marcatori anticorpali,
soprattutto anti GAD.

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Forme monogeniche di diabete: MODY (maturity onset diabetes of the young)
Rare, meno dell1-2 % di tutti i casi di diabete. Diabete che si verifica in soggetti giovani
con caratteristiche del diabete di tipo due. Forma non autoimmune di diabete. Forma
su base monogenica che si trasmette con elevata penetranza. Geni mutati che
controllano il funzionamento o lo sviluppo della beta cellula pancreatica con
conseguente diminuzione della insulinemia.
Mody: da 1 a 13. I piu importanti: mody 2 mutazione glucochinasi (fosforila glucosio in
beta cellula pancreatica); mody 3 mutazione HNF alpha ( fattore trascrizione di geni
tipici di beta cellula importanti per produrre insulina).
Ricorda pathway cellulare che porta alla produzione e secrezione di insulina.
Diagnosi. Sequenziamento genico
Terapia: farmaci che stimolano secrezione insulinica: sulfaniluree: chiude canali
potassio atp dip. cosi se c’è un problema nella glucochinasi, l’effetto del farmaco
bypassa il difetto genetico.

Complicanze croniche del diabete

Si sviluppano perché c’è l’iperglicemia (più è alta, più è alto il rischio che le
complicanze aumentino). Gioca un ruolo la glicemia alterata al digiuno e in fase post
prandiale ma anche le fluttuazioni glicemiche, che sono maggiori nel soggetto
diabetico. L’iperglicemia cronica agisce prevalentemente auentando la glicazione delle
proteine mentre l’oscillazione glicemica è importante nel promuovere lo stress
ossidativo. C’è anche un ruolo legato all’aumento degli acidi grassi liberi e all’insulino
resistenza. Tutto questo ha effetto sui meccanismi di vasocostrizione, infiammazione
vasale e coagulabilità. Le componenti del danno vasale sono: la disfunzione
endoteliale con vasocostrizione; l’aumento dello spessore intimale; l’infiammazione
della parete arteriosa con richiamo macrofagi che favorisce l’aterosclerosi e

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l’aumentata coagulabilità con rischio di trombosi. Lo stress ossidativo significa
produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Una proteina molto importante in
questo processo si chiama P66 SHC, un sensore generatore dei radicali liberi.
L’insulina attiva la sintetasi dell’ossido nitrico endoteliale (eNOS) che porta a una
vasodilatazione. Dunque se c’è insulino resistenza diminuisce la produzione di enos,
che porta a uno sviluppo dell’aterosclerosi.
Macroangiopatia diabetica: aterosclerosi accelerata, che riguarda diversi distretti. Il
rischio di morte cardiovascolare nel soggetto diabetico è di circa due o tre volte
superiore rispetto al soggetto non diabetico. I distretti interessati sono quello
coronarico (angina e infarto che non è dolorosi perché c’è una neuropatia), cerebrale
(ictus o encefalopatia ischemica multi infartuale), arterie vasi inferiori (aterosclerosi
soprattutto le più distali)
Microangiopatia diabetica. È specifica del diabete perché si crea come conseguenza
primaria dell’iperglicemia. Danno dei piccoli vasi, dei capillari e arteriole. Non è solo
l’iperglicemia, ma ci sono altri fattori che modulano il quadro come i fattori genetici. I
meccanismi che portano al danno dei piccoli vasi sono: l’attivazione della proteina
chinasi C; via dei polioli che porta una riduzione dell’inositolo; la glicazione non
enzimatica (AGE); alterazione del potenziale ossido reduttivo. Vediamo i vari distretti.

Incominciamo dalla retina: retinopatia tipica da diabete. Abbiamo due situazioni:


retinopatia non proliferativa e quella proliferativa. Nella prima ci sono microaneurismi
o essudati, nella seconda, che è una fase evolutiva, c’è una neoangiogenesi. Si creano
dei nuovi vasi che sono molto pericolosi. Sono un tentativo di nutrire la retina ma è un
tentativo maldestro perché i vasi non riescono a far questo ma sono molto fragili, si
rompono e possono dare emorragie o favorire il distacco della retina. Perché si
formano questi vasi? Un momento patogenetico molto importante è legato al fatto che
in una fase iniziale, al seguito alla liberazione di alcune sostanze come la endotelina 1

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(un potente vasocostrittore), si viene a creare una condizione di ridotto apporto di
ossigeno a livello retinico che porta un aumento di VEGF che è un fattore che media sia
l’angiogenesi che la permeabilità. Questo meccanismo è responsabile della dilatazione
dei vasi, cioè dei microaneurismi, degli essudati e della nuova formazione dei vasi. È un
meccanismo di compenso all’ipossia ma i risultati sono disastrosi.
La successione degli eventi sarà: retinopatia diabetica preclinica, retinopatia diabetica
non proliferativa lieve, retinopatia diabetica non proliferativa moderata, retinopatia
diabetica non proliferativa severa, retinopatia diabetica proliferativa fino ai quadri che
sono prodromici della cecità. (nelle fasi più avanzate si può avere anche il distacco
della retina)
La maculopatia invece, è una cosa diversa. Sapete che la macula densa è la sede della
visione distinta, noi mettiamo a fuoco gli oggetti grazie alla macula. Nel momento in cui
si ha una retinopatia, possiamo avere la compromissione di diverse aree della retina
però fino a che non c’è maculopatia, la visione distinta potrebbe essere anche
preservata. Una persona potrebbe avere una retinopatia anche severa ma continuare a
vedere perfettamente bene. Se invece ha la maculopatia allora inizia a vedere sfocato.
Questa incapacità di mettere a fuoco, di vedere in maniera distinta, non è correggibile
con gli occhiali perché non è legata ad un difetto ad esempio della funzione del
cristallino perché è un problema di quelle strutture nervose che mediano la visione
distinta e che sono afferenti alla macula. Che cosa succede a livello della macula? La
stessa cosa che succede a livello dei vasi succede a livello della macula. La macula può
essere sede di aumentata permeabilità. Quindi quello che noi abbiamo nel diabete è
edema maculare diabetico, cioè la maculopatia consiste in una deformazione della
macula che diventa edematosa. Nel momento in cui diventa edematosa la visione
distinta non è più possibile. Anche su questo si ritiene che svolga un ruolo
fondamentale il VEGF. Perché si abbia la maculopatia non è necessario che si arrivi alla
retinopatia proliferativa. Le due situazioni possono essere anche sganciate, mentre
invece quella della retinopatia è una sequenza abbastanza obbligata.
Quando c’è una retinopatia diabetica la maggior parte dei pazienti ha la forma
preclinica, il 25% forme lievi-moderate di retinopatia, solo il 10% ha maculopatie o
forme severe. Soltanto meno del 5% perde la vista soprattutto oggi che abbiamo degli
strumenti terapeutici più efficaci. Da quello che abbiamo detto capite bene che uno
strumento cardine, a parte il controllo glicemico, che è stato reso disponibile solo negli
ultimi anni è la possibilità farmacologica di bloccare il VEGF. Ci sono degli anticorpi
anti-VEGF che si instillano all’interno dell’occhio con delle iniezioni intravitreali. In
questa maniera blocchiamo il VEGF, che è prodotto localmente, e possiamo evitare
l’ulteriore formazione di vasi e in caso di edema maculare possiamo bloccare l’edema,
stabilizzando l’acuità visiva dei soggetti. E’ importante capire che questi mediatori di
danno sono anche oggi target-terapeutici. Finché c’è una retinopatia, il paziente vede
bene, mentre quando ci sono queste situazioni comincia ad esserci qualche problema.

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Avevamo già parlato di nefropatia, dicendo cosa significa microalbuminuria, che
rinveniamo soltanto con un esame specifico, non certamente con un esame delle urine
standard. Questo perché la nefropatia diabetica che può andare incontro a quadri di
insufficienza renale importanti. E’ caratterizzata da proteinuria, quindi da un quadro di
sindrome nefrosica, però prima di arrivare a queste situazioni, comincia ad essere
responsabile della fuoriuscita nelle urine di tracce di albumina che sono comprese tra
20 e 200 mg/min, che ci dà indicazioni sul danno renale incipiente e che se non si fa
nulla andrà verso la macroalbuminuria, la proteinuria franca e la sindrome nefrosica.
Il danno renale nel diabete però, non è soltanto questa situazione di aumento
dell’albuminuria, fino e alla proteinuria franca e alla sindrome nefrosica E POI
insufficienza renale. Soprattutto nel diabete di tipo 2 non soltanto abbiamo questo tipo
di danno renale, che vede l’insufficienza renale soltanto alla fine, ma possiamo avere
una riduzione del filtrato glomerulare indipendentemente dalla presenza di
proteinuria e di microalbuminuria. Andando a misurare la funzionalità renale nei
diabetici di tipo 2 ci si è accorti che alcuni diabetici hanno la classica nefropatia
diabetica con l’albuminuria e poi insufficienza renale. Altri diabetici hanno
un’albuminuria perfettamente normale però hanno una riduzione del filtrato
glomerulare, cioè una riduzione della funzionalità renale, inferiore a 90 o addirittura a
60, quindi siamo in presenza di insufficienza renale lieve o addirittura moderata.
Questo è uno studio italiano 15000 pazienti con diabete di tipo 2, vedete che questo è
uno spaccato del diabete di tipo 2 in Italia. Di questi il 22% ha la microalbuminuria, il
5% ha la macroalbuminuria, e il 73% ha una escrezione di albumina urinaria
perfettamente normale. Allora dovreste concludere che questi non hanno nessun
problema renale?
Quando questi stessi soggetti sono stati studiati per valutare la funzione renale con la
stima del filtrato, soltanto il 30% aveva un filtrato perfettamente normale. Tutti gli
altri avevano una riduzione del filtrato, chi più chi meno. Un buon 52% aveva un
filtrato tra 60 e 90 quindi insufficienza renale lieve, un 17% ce l’aveva sotto 60. Quindi
questi che hanno una normoalbuminuria non hanno una funzione renale normale.
Da questo capiamo che proteinuria e riduzione della funzione renale si possono
generare con meccanismi diversi. Qualche volta le due cose coincidono, però si può

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avere una riduzione del filtrato anche importante senza avere albuminuria.
L’albuminuria è legata alle tipiche lesioni glomerulari, mentre la riduzione del filtrato
probabilmente riconosce altre cause: invecchiamento, ipertensione, fattori di rischio
per malattie cardiovascolari, potrebbero essere tutte legate al processo di
nefroangiosclerosi. In un caso il danno è glomerulare nell’altro è vascolare.
Conclusione: nei diabete di tipo 2 non soltanto misurare l’albuminuria ma anche il
filtrato.
Qual è più dannosa per il rischio di mortalità del paziente?
Se io ho un filtrato tra 90 e 120 ho un rischio relativo. Man mano che il filtrato si
riduce, il rischio di morire aumenta fino a tre volte.
Con l’albuminuria utilizziamo ACR, il rapporto albuminuria/creatinuria, per avere
questo rischio aumentato di tre volte devo avere una macroalbuminuria cioè ACR
superiore a 300, tra 30 e 300 è aumentato il rischio ma di circa due volte.
La morale della favola è che sono dannose tutte e due.

Neuropatia

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I nervi che possono essere danneggiati sono sia quelli somatici che quelli del sistema
nervoso vegetativo. Quindi a seconda dei nervi colpiti possiamo avere quadri clinici
molto differenti.
Neuropatia somatica
Possono essere colpiti più nervi: se sono colpiti più nervi la situazione è abbastanza
caratteristica perché la neuropatia è tipicamente simmetrica. Viene compromessa la
sensibilità dolorifica e la sensibilità termica, oppure possiamo avere una iperestesia,
un aumento della sensibilità, può avvertire anche dolore senza stimolo. Possiamo
avere parestesie. Un altro dato importante è quello dei riflessi propriocettivi, perché se
sono alterati varia il modo con cui appoggiamo un arto, il piede ad esempio, il che può
portare ad una instabilità e a delle deformità dell’arto stesso. Per esempio una
maggiore prominenza dell’arcata plantare.
Può essere colpito un solo nervo: l’espressione tipica di questa situazione è la paralisi
del facciale che è una mononeuropatia che può verificarsi anche al di fuori del diabete
però nel diabete è particolarmente frequente. Oppure se il nervo colpito è il nervo
oculomotore avrete diplopia, ptosi palpebrale, potreste avere anche una sindrome tipo
nevralgia del trigemino. Il nervo potrebbe essere anche una radice di un nervo spinale,
in questo caso viene simulata quella che è una sciatalgia, cioè un dolore legato alla
compressione di una radice nervosa, come se ci fosse un’ernia del disco e in realtà non
c’è nessuna ernia del disco intervertebrale ma è compromessa la radice su base
neuropatica. O addirittura può essere un intero plesso nervoso, quello brachiale o
quello sacrale ad essere colpito.

Come facciamo ad accorgerci che il paziente può avere una neuropatia diabetica?
Il paziente ci potrebbe dire di avere parestesia agli arti inferiori, oppure di essersi
scottato e non essersene accorto, oppure valutando la forma del piede troverete una
deformità che evidenzia che la sensibilità propriocettiva non è quella normale.
Però potreste fare un test di screening che è quello della valutazione della sensibilità
vibratoria, che potrete fare con un diapason chiedendo al paziente se sente la
vibrazione, oppure con uno strumento che si chiama biotesiometro che voi appoggiate
sull’alluce a livello della capsula articolare e inducete un aumento della vibrazione con
una corrente, e normalmente la soglia al di sopra della quale il paziente avverte la
vibrazione è 25 V, se non avverte e ha bisogno di uno stimolo maggiore vuol dire che la
sua sensibilità vibratoria è deficitaria.

Per la sensibilità tattile si utilizza un test molto semplice che è quello del
monofilamento di Semmes Weinstein.

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Si applica una pressione di 10 g a livello di tre punti, prima testa metatarsale, quinta
testa metatarsale e superficie posteriore dell’alluce, si applica questo filamento che
esercita uno stimolo tattile molto semplice. Magari prima lo provate sul palmo della
mano e chiedete al paziente se sente toccare e il paziente risponderà di si. Quando lo
applicate sui tre punti del piede, il paziente a volte dirà che sente tutti e tre i punti, a
volte che non ne sente qualcuno ed avrà quindi una compromissione della sensibilità.
E’ evidente che il paziente che ha una perdita della sensibilità tattile e della sensibilità
termica per una polineuropatia somatica distale, si può tagliare, ferire, ustionare, senza
accorgersene. Rappresenta purtroppo la prima fase di ciò che può essere un quadro di
piede diabetico.

Neuropatia autonomica
A seconda del distretto che viene colpito ha una sintomatologia diversa. Potrebbe dare
ipotensione ortostatica, legata ad una compromissione dei riflessi barocettivi: il
paziente si mette dalla posizione clinostatica a quella ortostatica e misurando la
pressione prima e dopo vediamo che invece di avere un incremento di 5-10 mmHg la
pressione rimane uguale o si riduce. Abbiamo già parlato della sindrome da
deinnervazione cardiaca che dà luogo all’infarto silente ma potrebbe essere
responsabile di morte improvvisa. A livello gastrointestinale si può avere la
gastroparesi, ritardato svuotamento gastrico. Il paziente avverte una particolare
pesantezza, che quando mangia non digerisce facilmente, il cibo ristagna molte ore,
sono quadri non più molto frequenti. Oppure potrebbe avere un’alterazione dell’alvo
con stipsi o diarrea e malassorbimento. Anche questo è abbastanza raro oggi. Invece è
frequente la neuropatia genito-urinaria, in particolare la disfunzione erettile. I pazienti

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diabetici spesso soffrono di impotenza, quando il diabete dura da diversi anni questo
dato raggiunge il 50%. Addirittura possiamo avere problemi di eiaculazione
retrograda e di incontinenza urinaria.
Un altro aspetto interessante della neuropatia autonomica è la cosiddetta
“Hypoglycemia unawareness” (incapacità di avvertire i sintomi o presentare i segni
dell’ipoglicemia). In sostanza l’attivazione del sistema nervoso simpatico, quando la
glicemia scende al di sotto di una soglia, potrebbe non avvenire come avviene nel
soggetto normale. Penso che sappiate che se la glicemia scende al di sotto di 70 viene
attivato il sistema nervoso simpatico, che ha la finalità di produrre un aumento della
glicogeno lisi e riportare la glicemia alla norma. Queste catecolamine si rendono anche
responsabili di un aumento della frequenza cardiaca. Se questa situazione non avviene
perché c’è una neuropatia di questa componente del sistema nervoso autonomo,
chiaramente il paziente va in ipoglicemia ma non avrà nessuna tachicardia, nessuna
vasocostrizione, nessuna sudorazione fredda. E quindi come fa a sapere che la glicemia
scende? Se ne accorgerà soltanto quando avrà disfunzioni cognitive, ovvero quando la
glicemia sarà così bassa da provocare i sintomi di neuroglicopenia.

Perché vi ho voluto parlare della neuropatia autonomica prima di parlare del piede
diabetico?
Perché il piede diabetico è la conseguenza di tutta una serie di problematiche
neuropatiche sia somatiche che vegetative, oltre che di complicanze vascolari. Ci
possono essere delle situazioni in cui il piede diabetico è prevalentemente vascolare,
quindi predominano alterazioni da ostruzione dei vasi arteriosi, e situazioni in cui il
piede diabetico è prevalentemente neuropatico, quindi predominano le alterazioni
della sensibilità, della propriocezione, della regolazione del sistema nervoso autonomo
delle ghiandole sudoripare (cute particolarmente secca per la compromissione della
sudorazione, che va facilmente incontro a fissurazioni).
Questo piede, per l’alterazione della propriocezione, è particolarmente inarcato a
livello dell’arcata plantare, e tutta la pressione si scarica sulle teste metatarsali. La cute
è malnutrita, per il flusso compromesso, magari c’è anche un’arteriopatia, c’è una
ridotta sudorazione, la cute si sfalda si ulcera più facilmente. L’ulcera si crea nelle zone
particolarmente sollecitate, che non sono in grado di sostenere per le alterazioni
trofiche. A questo aggiungete che il paziente non si accorge di nulla, perché non ha
dolore. Aggiungete il fatto che questa ulcera si può infettare e il diabetico, soprattutto
se non ha una glicemia controllata, ha anche una riduzione della capacità di difendersi
dall’infezione dei microrganismi, perché presenta una funzione dei neutrofili ridotta.
L’infezione può guadagnare i piani profondi, formare ascessi, spesso con osteomielite,
che quando c’è comincia a complicare le cose perché eradicare l’infezione dall’osso è
difficile.

Alcune complicanze che abbiamo visto, sono a volte tali che la regressione non è
possibile. Una volta che c’è la macroalbuminuria, questa regredisce. Mentre nella fase
di microalbuminuria è ancora possibile la regressione. Lo stesso vale per la retinopatia

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proliferante e non proliferante. Esiste di fatto in queste complicanze del diabete, un
punto di non ritorno. Per evitare che si arrivi a quel punto si possono fare tante cose:
• Ottimizzare il controllo pressorio (i pazienti diabetici spesso sono ipertesi, la
pressione deve essere tenuta sotto 140 mmHg)
• Ottimizzare il profilo lipidico (soprattutto il colesterolo LDL deve essere sotto
100 o addirittura 70)
• Ottimizzare il controllo glicemico, perché le complicanze derivano
dall’iperglicemia. Il paziente diabetico deve essere monitorato sotto il profilo
della sua emoglobina glicata, che esprime la media della glicemia. (6% di glicata
corrisponde ad una glicemia di 126, 7% di glicata corrisponde ad una glicemia
media di 154, 8% di glicata 183). Vi è una correlazione molto stretta tra
emoglobina glicata e il rischio di complicanze micro vascolari o macrovascolari.
Quindi è fondamentale che un paziente diabetico abbia l’emoglobina glicata il
più vicino possibile a quella di un paziente non diabetico. Un’altra
considerazione è che purtroppo questo non può essere un obiettivo
raggiungibile in tutti i pazienti. Dobbiamo individuare un obiettivo di
emoglobina glicata in base alle caratteristiche di quel paziente, tenendo conto
che se vogliamo ridurre la glicemia elevata, qualche volta purtroppo non lo
possiamo fare, o perché non ci riusciamo con i farmaci o perché con questi
farmaci noi andiamo a creare anche l’ipoglicemia. Quindi se il paziente è a
rischio elevato di ipoglicemia, non possiamo pensare che questo paziente debba
avere un’emoglobina glicata di 6-6.5, dobbiamo accontentarci di 7.5-8.0, perché
per quel paziente avere l’ipoglicemia diventa molto più rischioso che non godere
dei benefici che ne possono derivare. Pensiamo a un paziente con pregresso
infarto o ictus, l’ultima cosa che voglio fare è procurargli un’ipoglicemia.
Sarebbe ideale riuscire a normalizzare la glicemia in tutti i pazienti ed evitare le
complicanze, ma purtroppo spesso non si può fare, perché ogni paziente è
diverso e ha bisogno di una strategia personalizzata.

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Complicanze acute
Chetoacidosi diabetica
E’ importante perché purtroppo può essere associata al coma, quindi alla
compromissione dello stato di coscienza, ed è una situazione di urgenza medica. Oggi
la mortalità è molto bassa, ma dipende molto da come arriva il paziente e da cos’altro
ha. Può rappresentare l’esordio clinico del diabete di tipo 1. Raramente si può
ritrovare anche nel diabete di tipo 2. La chetoacidosi diabetica esprime un grave deficit
di insulina, per questo motivo è il diabetico di tipo 1 che ha questa situazione. E poi è
importante perché deve essere riconosciuta per poter arrivare a questi dati di bassa
mortalità.
Le cause che possono precipitare la chetoacidosi sono:
• Lo stress (infezioni, eventi acuti, influenza, broncopolmonite, un’infezione delle
vie urinarie, ipertiroidismo, traumi, gravidanza)
• gli errori terapeutici, perché a volte non conoscendo cosa ha il paziente, si
presenta il diabete sotto forma di chetoacidosi

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• una non adeguata terapia insulinica, soprattutto contestualizzata al diabete di
tipo 1 è oggi la causa più frequente. Quando un paziente non esordisce con la
chetoacidosi ma è già diabetico in trattamento, può ricoverarsi per chetoacidosi
perché non fa bene la terapia insulinica. La “colpa” di questa non adeguata
terapia insulinica può essere del paziente, se non è sufficientemente compliante
e questo lo vediamo spesso nei giovani che non accettano la malattia e non si
fanno bene l’insulina, non misurano bene la glicemia, e questo li porta ad avere
delle fasi di scompenso fino anche alla chetoacidosi. Oppure può non essere
“colpa” del panziente, perché anche se è il paziente che non ha accettato la
malattia deve essere il medico che si deve fare carico di questa situazione,
armarsi di santa pazienza e trovare il modo di fargliela accettare, altrimenti non
risolvo il problema, non risolvo di certo prescrivendo i farmaci: i problemi
psicologici del paziente sono parte del problema clinico di cui il medico si deve
fare carico. Altre volte la terapia insulinica non è adeguata perché c’è qualche
evento intercorrente, perché il paziente si ammala di broncopolmonite,
influenza ecc. Perché il vaccino antinfluenzale è raccomandato in tutti i
diabetici? Per questo motivo, perché l’evento acuto, anche l’influenza su base
virale, una broncopolmonite su base batterica, o le infezioni delle vie urinarie
che sono più frequenti per il glucosio nelle urine, queste situazioni aumentano
l’attivazione del sistema simpato-adrenergico e questo può favorire la
chetoacidosi, nel senso di rendere molto poco efficace l’insulina che il paziente
sta facendo perché aumentano gli ormoni contro-insulari, aumentano cioè le
catecolamine, il cortisolo..ecc.

Come si crea questa chetoacidosi?


C’è questa situazione di deficit di insulina ed eccesso di glucagone, per cui il glucosio
non viene utilizzato, viene prodotto in quantità eccessiva e questo fa comparire
l’iperglicemia. Però il deficit di insulina e l’eccesso di glucagone aumentano la lipolisi,
perché l’insulina è un potente ormone antilipolitico, il glucagone ha invece un effetto
lipolitico, si liberano acidi grassi che, come si diceva una volta, “bruciano alla fiamma
dei carboidrati”. Se non c’è il glucosio nelle cellule, perché la poca insulina non lo fa
utilizzare, questi acidi grassi prendono un’altra via, che è quella della chetogenesi.
Questo è il motivo per cui abbiamo la chetoacidosi, perché i corpi chetonici sono acidi
deboli (acido aceto-acetico e acido β-idrossibutirrico) che consumano bicarbonato.
Non dimentichiamo che questa marcata iperglicemia creerà anche una diuresi
osmotica e questo potrà portare a disidratazione e a perdita di elettroliti in particolare
di potassio. Il potassio viene immesso continuamente all’interno delle cellule da un
sistema che si chiama Na+/K+ ATPasi, una pompa che butta fuori il sodio e immette
dentro potassio, che è attivata dall’insulina. Se l’insulina manca la pompa non viene
attivata e questo fa entrare sodio e fuoriuscire potassio e le cellule si impoveriscono di
potassio, che si perde con le urine. La deplezione di potassio è una situazione di cui
non ci dobbiamo dimenticare, perché se non correggiamo o favoriamo la perdita di
potassio il paziente può andare in contro ad aritmie fatali.
Il paziente chetoacidosico avrà poliuria, polidipsia, calo ponderale, potrebbe avere per
via della chetoacidosi una compromissione dello stato di coscienza, che va dalla
confusione mentale fino al coma, potrebbe avere nausea e vomito ma anche dolori

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addominali. Questo è importante perché molte volte questi pazienti vengono presi e
mandati in sala operatoria con sospetto di appendicite acuta o peritonite. Poi
naturalmente a causa della disidratazione avranno ipotensione, secchezza della cute e
delle mucose, che si osserva la prima pizzicando la cute e vedendo con che velocità
torna a posto. Se una persona è disidratata, la plica cutanea tornerà a posto più
lentamente. La seconda chiedendo al paziente di mostrare la lingua e si vede che non è
lucida com’è normalmente. Ancora, iperventilazione. Il paziente ha un respiro
profondo e frequente perché tenta di eliminare CO2, in quanto gli acidi deboli
generano H+, che si legano al bicarbonato e si forma acido carbonico, che essendo
volatile può essere eliminato sotto forma di CO2 con gli atti respiratori. L’acetone, che
è anche volatile, ha questo odore di mele renette, un po’ marce. E poi il paziente
potrebbe avere ipotermia ma direi soprattutto per la vasocostrizione.
Colleghiamo i sintomi alle alterazioni fisiopatologiche e biochimiche. Polidipsia e
perdita di peso sono legate all’iperglicemia, la chetoacidosi vi dà l’iperventilazione e
l’alito fruttato, la disidratazione vi dà l’ipotensione, la secchezza della cute e delle
mucose e la perdita di peso, e la perdita degli elettoliti può dare la nausea e il vomito e
i dolori addominali con ileo paralitico. Tutto questo può creare alterazioni
neurologiche e il paziente può perdere conoscenza.
Per quanto riguarda i dati di laboratorio il paziente avrà la glicemia molto elevata, fra
300 e 800. L’osmolarità sarà aumentata. Se facciamo l’emogasanalisi arterioso
valutiamo il pH, non necessariamente abbiamo un’acidemia, cioè un pH sotto 7.1-7.2,
sarebbe molto grave, potremmo avere un pH minore di 7.3 che è l’acidosi. I
bicarbonati che sono normalmente compresi tra 24 e 32 meq/L saranno diminuiti,
minori di 15, perché c’è stato il consumo di bicarbonato. Il respiro più profondo e
frequente si chiama respiro di Kussmaul, libera CO2 e quindi la pressione parziale di
CO2 nel sangue è più bassa, sarà inferiore a 30 mmHg. Non abbiamo sempre la
possibilità di misurare nel sangue i chetoni, ci sono delle striscette reattive che
misurano il β-idrossibutirrato anche su una micro goccia di sangue, ma se non
dovessimo avere queste striscette, dobbiamo trovare un altro meccanismo per
concludere che c’è un aumento dei chetoni. Il potassio può essere aumentato o
normale o ridotto, la situazione più favorevole in questo particolare contesto è che sia
aumentato perché quando do l’insulina tornerà normale perché entrerà nelle cellule.
Ma se è ridotto o normale, se non gli do contestualmente potassio insieme all’insulina,
gli andrò a causare una gravissima ipopotassemia. Il sodio può essere ridotto, ma più
che legato alla perdita con le urine è legato al fatto che con la glicemia molto alta in
genere c’è un’interferenza e si chiama pseudoiponatremia, perché il glucosio elevato fa
leggere alla macchina di laboratorio che il sodio è basso, e si corregge man mano che si
corregge l’iperglicemia. E poi la disidratazione, potremo vedere un aumento di
azotemia nell’ematocrito. Peraltro il paziente potrebbe avere una leucocitosi neutrofila
perché c’è un’infezione che ha precipitato la chetoacidosi. E questi sono anche i criteri
diagnostici (iperglicemia, pH<7.3 e bicarbonati<15). Nel momento in cui sappiamo che
c’è un’acidemia dobbiamo chiederci se l’origine è metabolica, perché potrebbe essere
un’acidemia o un’acidosi respiratoria. Nel caso in cui fosse respiratoria avremmo i

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bicarbonati aumentati, il fatto che siano ridotti ci fa pensare ad un’acidosi metabolica
perché sono entrati nel sangue acidi che hanno consumato i bicarbonati. Mentre se è
stata trattenuta la CO2 è un problema di insufficienza respiratoria. In caso di acidosi
respiratoria la CO2 è superiore a 45. Inoltre osserviamo: vi è stato adeguato
compenso? I meccanismi di compenso prevedono che, senza ostruzioni a livello
dell’apparato respiratorio, per ogni riduzione di 1 mEq di bicarbonato ci sia una
riduzione di 1.1-1.3 mmHg di CO2. Si calcolano i bicarbonati, o meglio si vede quanto è
ridotta la CO2 rispetto alla riduzione dei bicarbonati perché ci potrebbe essere un
compenso incompleto o un’acidosi metabolica mista ad una componente respiratoria,
e in questi casi la CO2 non si riduce tanto quanto si riducono i bicarbonati. Il gap
anionico si calcola sommando i cationi e gli anioni. Se sottraiamo al sodio che è un
catione i due anioni principali che sono il cloro e il bicarbonato, abbiamo normalmente
un valore di 12, più o meno quanto 1 mEq/L. Questo perché ci sono altri cationi nel
sangue, che sono le proteine. Aggiungendo al calcolo anche le proteine, avremmo il
valore di 0 appunto elettroneutralità. Nel momento in cui si consumano i bicarbonati
ed entrano altri anioni che sono gli acidi deboli rappresentati dai corpi chetonici,
questo numero aumenta, quindi troviamo il gap anionico aumentato e ci fa arrivare
alla conclusione che ci sono degli acidi deboli che sono i corpi chetonici nel sangue.

Ci sono condizioni che possono entrare in diagnosi differenziale: digiuno, ma non


troveremo dei bicarbonati così tanto ridotti e soprattutto non troveremo
l’iperglicemia. La chetoacidosi alcolica, L’alcol può dare acidosi e produrre corpi
chetonici, però in questo caso la glicemia non è aumentata. Altre situazioni più
particolari, come l’intossicazione da acido salicilico, da metanolo.

Facciamo due casi clinici:

Soggetto di 22 anni con il diabete di tipo 1. Pesa 46 kg. Il paziente giunge


all’osservazione con dolore toracico, agitazione, dispnea, nausea e non è perfettamente
lucido. Facciamo degli esami di laboratorio: glicemia 710 mg/dl, azotemia normale,
creatinina aumentata, sodio tendenzialmente basso, potassio apparentemente
normale, cloro normale, lievemente anemico, globuli bianchi aumentati. Facciamo
l’emogas: pH 7.21, grave riduzione dei bicarbonati 7, e la pCO2 molto bassa. E’ un
evidente quadro di acidosi metabolica. Calcoliamo il gap anionico e abbiamo un valore
molto aumentato, 22.8 su 12 che dovremmo avere. Possiamo calcolare l’osmolarità
usando questa formula oltre che misurarla: due volte il valore del sodio + valore del
glucosio /18.

Soggetto di 14 anni sempre diabete di tipo 1 all’esordio. 62 kg, altezza 1.67. Poliuria,
polidipsia, dispnea, dimagrimento. Glicemia random 300 mg/dl, il paziente è diabetico.
C’è un potassio tendenzialmente basso, aumento del cloro. Emogas pH 7.31 bicarbonati

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11, quindi c’è acidosi con bicarbonati così. La pCO2 è ridotta e la pO2 naturalmente è
aumentata per via della iperventilazione. Il gap anionico è aumentato, L’osmolarità
normale. Anche qui come prima acidosi metabolica, c’è stato adeguato compenso.

E ora che si fa?

Non vi illustro la terapia ma quello che si fa è reidratare (agli anziani attenzione a non
idratare troppo), dare insulina (e non si sospende fino alla risoluzione della
chetoacidosi, e poi si prescrive quella continua perché è facile fermare la chetogenesi
con l’insulina, ma se si smette con l’insulina la chetogenesi riparte) e dare potassio
(fino ad un potassio di 5). I bicarbonati si danno solo quando il pH è particolarmente
basso, sotto 7-7.1.

IPOGLICEMIA
L’ipoglicemia è una glicemia inferiore a 70 mg/dl nel soggetto normale. Le reazione
all’ipoglicemia in base ai valori dell’ipoglicemia stessa e i vari sintomi e segni che si
producono.

Quando la glicemia scende al di sotto di 70 mg/dl abbiamo l’innesco della risposta


anti-insulare, cioè aumenta glucagone e adrenalina, e vengono ritrovati alcuni sintomi
che sono riconducibili all’attivazione del sistema nervoso simpatico: aumento della

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frequenza cardiaca, vasocostrizione, il paziente suda freddo. Man mano che la glicemia
scende abbiamo la comparsa di alterazioni neuropsicologiche e neuro cognitive. Il
paziente comincia a non essere più lucido. Se la glicemia scende sotto 36 mg/dl
abbiamo incapacità di svolgere compiti prima complessi e poi semplici e poi ridotto
livello di coscienza, confusione e coma. Questa situazione può essere diversa nel
paziente diabetico perché può venir meno la componente dei sintomi e segni
adrenergici, però si verificano quelli cognitivi. Quindi nel diabete di tipo 1 il rischio di
ipoglicemia è sempre presente perché il paziente prende insulina. Nel diabete di tipo 2
ci può essere quando il paziente fa insulina o se prende le sulfaniluree che sono
ipoglicemizzanti orali che non si dovrebbero usare più molto.

48
Giorgino - 3/11/2016

DISLIPIDEMIE

Cominciamo trattando del metabolismo delle lipoproteine, con un richiamo alla loro struttura: si tratta di
strutture miste, composte da lipidi e proteine. Dal momento che all’esterno c’è il sangue, alla periferia delle
lipoproteine si trova la componente proteica idrosolubile. Al centro della particella ci sono invece i lipidi che
sono idrofobici. Il core centrale infatti contiene esteri del colesterolo, mentre la parte intermedia contiene
colesterolo non esterificato insieme a fosfolipidi. Il tutto è circondato dalle apoproteine.

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Esistono differenti lipoproteine, ognuna con diversa funzione.

I chilomicroni contengono sostanzialmente trigliceridi, e le proteine sono soltanto il 2%. Hanno dimensioni
molto grandi, tant’è vero che possono galleggiare: in una provetta di sangue centrifugato e lasciato
sedimentare, se contiene molti chilomicroni, questi formeranno uno straterello bianco sulla superficie.

Le VLDL sono simili ai chilomicroni, anche se la percentuale proteica è superiore e comincia ad essere
importante la quota di colesterolo (20%). Anche queste possono influire come i chilomicroni nell’aspetto
del siero, dando una leggera lattescenza, anche se non galleggiano. E questo dipende dalla densità. Infatti la
densità dei chilomicroni è la più bassa di tutti. Man mano che aumenta la quota di proteine, la densità
aumenta.

Nelle LDL la componente apoB (apoproteina B) è predominante ma si trova anche nelle VLDL. C’è una
percentuale proteica maggiore. Nella componente lipidica la parte predominante è il colesterolo.

Poi abbiamo le HDL, in cui la apoB scompare e c’è solo apoA. Sono protettive nei confronti
dell’aterosclerosi e hanno la più alta percentuale proteica. Sono ricche di fosfolipidi e colesterolo.

Quando leggete nella tabella prebeta, beta e alfa, questo si riferisce alla caratteristica di migrazione di tali
particelle lipoproteiche in un campo elettroforetico. Mentre il termine VLDL, LDL e HDL si riferisce alla
densità (very low, low e high). Vedremo che ci sono anche le IDL (intermediate density lipoprotein).

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In questa immagine potete apprezzare la differenza delle dimensioni di tali particelle

Vedete come le VLDL sono più grandi (anche se i chilomicroni sono ancora più grandi). Quelle sulla sinistra
(VLDL, VLDL remnants e IDL) sono ricche in trigliceridi, mentre quelle sulla destra (LDL, LDL piccole e dense)
sono ricche in colesterolo. Notare la differenza tra LDL normali e LDL piccole e dense, che sono quelle più
aterogene.

In merito alla composizione delle apoproteine, sottolineiamo che i chilomicroni possiedono apoB 48 , mentre
VLDL, IDL e LDL possiedono apoB 100 . Questo è importante perché apoB 100 è un marker delle lipoproteine
aterogene ed è infatti assente in chilomicroni e HDL.

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Parliamo ora del metabolismo delle lipoproteine.

I chilomicroni sono di origine alimentare: sono assemblati nell’enterocita che è la cellula preposta
all’assorbimento dei lipidi alimentari.

Nell’immagine vedete l’enterocita che forma il chilomicrone contenente l’apoproteina B 48 . Questi


chilomicroni, una volta assemblati, vengono immessi nel circolo linfatico e poi nel sangue. Raggiungono
quindi i capillari ematici, dove trovano la lipoproteina lipasi, un enzima preposto all’idolisi dei trigliceridi
dei chilomicroni. Il chilomicrone è ora impoverito di trigliceridi e va a costituire il cosiddetto chilomicrone
remnant (residuo), che ha perso alcune componenti lipidiche ma anche proteiche. Questi remnant sono poi
metabolizzati nel fegato anche attraverso il sistema del recettore delle LDL. Tanto maggiore è la quota
lipidica della dieta, tanto maggiore sarà il numero e la dimensione dei chilomicroni. Il siero dopo un pasto
iperlipidico potrebbe addirittura risultare biancastro per via di tutti i trigliceridi assorbiti.

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Anche il colesterolo è assorbito dall’enterocita.

1000

Esiste una quota di colesterolo alimentare (300-700mg), ma c’è anche una quota di colesterolo proveniente
dal fegato attraverso la bile. Il colesterolo assorbito dall’intestino è quindi in parte alimentare e in parte
biliare. Il colesterolo trova poi il proprio trasportatore e viene quindi esterificato e internalizzato nel
chilomicrone. Il trasportatore del colesterolo si chiama NPC1L1, ed è molto importante perché può essere
inibito da un farmaco che si chiama ezetimibe utilizzato come trattamento dell’ipercolesterolemia.

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Qui vedete cosa succede al chilomicrone nei capillari.

La lipoproteina lipasi permette il rilascio di acidi grassi liberi dal chilomicrone. Man mano che i trigliceridi
alimentari sono idrolizzati dalle lipasi, gli acidi grassi risultanti hanno due destini: possono essere
immagazzinati nel tessuto adiposo sottoforma di trigliceridi, oppure possono essere utilizzati come
substrato energetico per la beta-ossidazione per esempio nel muscolo scheletrico. A seguito di tale
processo come abbiamo già detto vengono formati i chilomicroni remnant che vengono poi captati dal
fegato.

Se c’è insulina, questa fase


produrrà soprattutto accumulo di
trigliceridi. Se c’è glucagone (nel
digiuno), sarà favorita la
mobilizzazione degli acidi grassi
dal tessuto adiposo e la loro
ossidazione per produrre energia.

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Quindi la lipoproteina lipasi è regolata dallo stato nutrizionale e dall’insulina.

Le VLDL sono prodotte dal fegato, mentre i chilomicroni sono prodotti dall’enterocita e riflettono
direttamente l’assunzione lipidica con la dieta.

Le VLDL sono anche correlate con lo stato nutrizionale, però indirettamente. Non riflettono quello che si è
immediatamente assunto con la dieta ma riflettono la quota di tessuto adiposo accumulato. Questo tessuto
adiposo rilascia gli acidi grassi necessari a sintetizzare i trigliceridi usati dall’epatocita per assemblare le
VLDL poi rilasciate nel sangue. I trigliceridi coinvolti non sono solo di origine adiposa: possono essere
sintetizzati direttamente dall’epatocita a partire dall’acetil-CoA.

Il fegato poi rilascia le VLDL nel sangue.

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Analogamente ai chilomicroni, anche le VLDL possono essere attaccate dalla lipoproteina lipasi nei capillari.
I trigliceridi vengono idrolizzati e ciò che resta della lipoproteina prende il nome di IDL. Queste IDL possono
a loro volta perdere altri trigliceridi per opera della lipoproteina lipasi e diventare progressivamente LDL,
che contengono pochi trigliceridi e prevalentemente colesterolo.

Le LDL possono fare due cose: venire internalizzate nel fegato tramite il recettore delle LDL, oppure
accumularsi in cellule extraepatiche, come le cellule muscolari lisce o macrofagi della parete arteriosa, dove
andranno a formare le cellule
schiumose.

Qui vedete come le IDL,


scambiando ancora particelle
lipidiche e proteiche, perdono
apoE e ulteriori acidi grassi, con
formazione delle LDL ricche in
colesterolo.

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Qui vedete nel dettaglio il
meccanismo recettore-
mediato di assorbimento
delle lipoproteine

La lipoproteina trova un
recettore sulla membrana
plasmatica, si forma
un’invaginazione e la
lipoproteina viene
internalizzata in un
endosoma. Il recettore poi si
libera della lipoproteina e
viene nuovamente esposto
sulla superficie.

Questo recettore può anche


inibire inibire la formazione
di nuovi recettori e la sintesi
di altro colesterolo
endogeno.

Se il recettore non funziona


adeguatamente, le LDL non possono essere assorbite dal fegato e si accumulano nel sangue. Inoltre la
cellula epatica, mancando il segnale di inibizione da parte del recettore stesso, sintetizza nuovo colesterolo.
Questo è il meccanismo alla base dell’ipercolesterolemia familiare.

L’ultima paticella di cui dobbiamo parlare sono le HDL. Sono fondamentalmente gli spazzini delle
lipoproteine.

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Trasportano diverse componenti, tra cui lo stesso colesterolo. Questo colesterolo non ha lo stesso
significato di accumulo come per le LDL, ma ha per esempio significato di sintesi di ormoni steroidei, un
processo del tutto estraneo alla formazione della placca ateromatosa. Come le LDL, anche le HDL sono
sintetizzate nel fegato. La loro apoproteina caratteristica è apoA. Si formano per l’intervento di diversi
enzimi tra cui la lecitin-colesterolo acil-transferasi. Importante è l’azione dell’enzima CEPT (proteina di
trasferimento degli esteri del colesterolo) che permette lo scambio del colesterolo tra HDL e altre
lipoproteine come le VLDL. Se si inibisce questo enzima, aumenta la quota di HDL e si riduce il livello delle
lipoproteine aterogene. Sono stati ideati farmaci inibitori con tale presupposto (torcetrapib) e si è visto che
nell’uomo fanno raddoppiare i livelli di HDL, ma per motivi non chiariti ciò non riduce il rischio di eventi
cardiovascolari.

58
Qui vedete tutto insieme.

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Le IDL possono essere captate dal fegato tramite il solito recettore, oppure è stata ipotizzata la presenza di
un recettore per le IDL ossidate, che agisce con un meccanismo differente e specificatamente per le IDL
quando vengono ossidate.

DISLIPIDEMIE

Passiamo ora alla clinica.

Valori normali:

Colesterolo totale: < 200 mg/dL

Trigliceridi: 50-150 mg/dL

LDL: 70-130 mg/dL

HDL: > 40 mg/dL

Ci sono una serie di problemi che possono riguardare il metabolismo delle lipoproteine, che si traducono in
un aumento del rischio cardiovascolare. Non è solo l’aumento delle LDL a rappresentare un fattore
aterogeno: è vero che il colesterolo totale (in particolare colesterolo LDL) correla col rischio
cardiovascolare, ma non è solo questa la componente che spiega tale rischio. Noi possiamo vedere che,
con le statine, riducendo le LDL a livelli bassissimi (40 mg/dL) si continua ad avere un rischio
cardiovascolare. È come se permanesse un rischio residuo nonostante sia azzerato il contributo delle LDL.
Questo rischio residuo si osserva maggiormente in soggetti che hanno tutta una serie di problemi

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metabolici: soggetti con obesità viscerale, diabetici, ecc. Questo rischio residuo quindi ci fa immaginare
l’intervento di altri fattori che potrebbero essere importanti nella patogenesi di eventi cardiovascolari.
Questi fattori sono le altre particelle lipoproteiche che hanno un ruolo aterogeno: chilomicroni remnants,
VLDL, basso HDL (intervengono anche fattori protrombotici, come PAI-1, fattore VII e l’attivazione della
protrombina). Quindi siccome le VLDL sono aterogene, ecco che i trigliceridi (che se aumentano a digiuno
esprimono la presenza di VLDL) sono anche un fattore di rischio così come lo è il colesterolo.

Le cause su cui dobbiamo concentrarci allora sono: livelli aumentati di trigliceridi, livelli aumentati di VLDL,
livelli normali di LDL che sono però alterate (piccole e dense), bassi livelli di HDL. Questo è il tipico quadro
della dislipidemia aterogena, ed è caratteristico di soggetti con obesità viscerale e diabete di tipo 2. Non è
assolutamente dipendente da un aumento del colesterolo LDL (che è comunque un fattore di rischio, ma
non è il solo).

IPERTRIGLICERIDEMIE

Possono essere secondarie a varie cause:

Per quanto riguarda i meccanismi alla base:

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Nella sindrome nefrosica e in gravidanza, ad ipertrigliceridemia si associa anche ipercolesterolemia.

Esistono anche forme genetiche di ipertrigliceridemia.

• Chilomicronemia familiare (Chilo-Fam)


• Ipertrigliceridemia familiare (HTG-Fam)
• Iperlipidemia Familiare Combinata (FHCL)
• Disbetalipoproteinemia (Disbeta)

Iperchilomicronemia familiare (Chilo-fam)

Caratterizzata da livelli di trigliceridi molto elevati (> 1000 mg/dL). È una forma rarissima dovuta a deficit di
lipoproteina lipasi. Il rischio correlato a TG così elevati è la pancreatite acuta: elevati livelli di TG possono
liberare una gran quantità di acidi grassi, che non vengono efficacemente tamponati dall’albumina, e che
nei capillari pancreatici hanno un effetto tossico diretto citolitico. Le cellule esocrine del pancreas sono
danneggiate e liberano enzimi digestivi che avviano un processo di autodigestione del pancreas.

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I sintomi sono: dolore addominale da pancreatite, lipemia (sangue biancastro) osservabile a livello delle
arterie retiniche, xantomi eruttivi (accumuli lipidici nodulari, tipicamente sui gomiti), epato-splenomegalia.

Ipertrigliceridemia familiare

• 1-2% della popolazione


• TG elevati (200-500 mg/dL)
• LDL, HDL ridotti
• Trasmissione autosomica dominante
• Geni responsabili sconosciuti

Forme miste – Iperlipemia familiare combinata (FCHL)

La caratteristica di questa forma è la familiarità. Alcuni membri della famiglia possono avere elevati livelli di
CT (colesterolo totale), altri possono avere elevati TG.

• 1-2% della popolazione

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• Geni responsabili sconosciuti
• Trasmissione autosomica dominante, con penetranza variabile in base all’età
• Elevato rischio per CAD (coronary artery disease)
• Presente nel 20% degli infartuatu
• Aumentata sintesi di VLDL e apoB

Il fenotipo è variabile: alcuni pazienti possono avere aumento del CT, altri solo dei TG, altri di entrambi.

Esempio profilo lipidico di FCHL:

 CT 250-350 mg/dL
 LDL >160 mg/dL
 TG > 180 mg/dL
 apoB > 125 mg/dL

Disbetalipoproteinemia

Si chiamano disbeta perché normalmente i remnants sono pochi, e quando si accumulano fanno apparire
più larga la banda beta nel tracciato elettroforetico.

• Accumulo chilomicroni remnants


• Elevato CT (>280) e elevati TG (200-800). L’aumento dei due è parallelo perché i remnants
contengono sia TG sia colesterolo
• Colesterolo VLDL/TG totali > 0,30
• Xantomi tuberosi
• Aterosclerosi prematura
• Frequenza 1:5000
• Omozigosi per Apo ε2

Causata da varianti difettose della Apo ε2, una apoproteina contenuta nei remnants importante per la loro
clearance. C’è quindi accumulo di queste particelle lipoproteiche.

IPERCOLESTEROLEMIE

Caratterizzate solo da un aumento di colesterolo.

Ipercolesterolemia familiare

È la forma classica di ipercolesterolemia. Questa forma viene oggi chiamata ipercolesterolemia autosomica
dominante, perché i geni alterati si trasmettono con carattere autosomico dominante. Ne esistono tre
forme: ADH1, ADH2, ADH3. Il fenotimo è simile per le tre forme, che differiscono per i geni responsabili.
Alcuni di questi geni sono stati identificati: LDL-R, PCSK9, apoB.

Segni e sintomi: xantomi (tipicamente tendinei), depositi di colesterolo nel fondo retinico, arco corneale.

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Caratteristicamente si ha un aumento delle LDL per un difetto dei recettori preposti alla loro
internalizzazione.

Alcune cifre:

• Le Ipercolesterolemie Familiari 230.000

• La Iperlipidemia Familiare Combinata 600 mila-1,2 milioni

• La Iperlipoproteinemia Tipo III 10.000 (?)

• Le Ipertrigliceridemie severe 200 (?)

• Le Ipertrigliceridemie Familiari ?

• La Ipobetaliproteinemia familiare 20.000

• La Ipolipidemia Combinata ?

• La Abetalipoproteinemia & CMRD 50-100

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DIAGNOSI

Partendo da accertata diagnosi di iperlipidemia significativa, questi sono le possibili alternative che
possiamo ritrovare negli esami di laboratorio.

1. Il colesterolo totale (CT) è elevato, tra 200 e 300. I trigliceridi (TG) sono sostanzialmente normali,
sotto i 200.
2. Il CT è aumentato ancora di più (>290) mentre i TG restano normali sotto i 200. Anche le LDL sono
aumentate.
3. Il CT è aumentato e anche i TG sono aumentati.
4. Il CT è normale. I TG sono aumentati ma non tantissimo.
5. Il CT è normale. I TG sono aumentati di molto.

In base a questi dati è già possibile formulare una diagnosi.

Ricordatevi che non bisogna solo guardare gli esami di laboratorio, ma va fatto tutto un percorso
diagnostico. Una volta confermata l’iperlipidemia signidicativa, è fondamentale l’anamnesi familiare per
verificare la presenza di forme familiari. Bisogna poi escludere forme secondarie (farmaci o stili di vita
responsabili), e verificare i segni clinici caratteristici.

Se abbiamo una ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia, dobbiamo sospettare una forma di


ipercolesterolemia familiare (autosomica dominante). Ne abbiamo già parlato: c’è un aumento del CT, in
particolare di quello correlato alle LDL (dovuto a ridotto catabolismo di queste parcicelle), sia nella persona
che stiamo valutando sia nei familiari. Ci può essere familiarità per eventi cardiovascolari precoci. Per
carenza di LDL-R le LDL si accumulano e si depositano sulla parete delle arterie aumentando il rischio
cardiovascolare.

Siamo in presenza di due situazioni: potremmo avere un CT moderatamente elevato con TG normali, e se
escludiamo forme secondarie, possiamo essere in presenza di ipercolesterolemia poligenica. In questo caso
non è la tipica forma familiare autosomica dominante ma è una forma poligenica che dà un aumento
modesto di CT. Se invece il CT è molto aumentato, escluse le forme secondarie, possiamo avvalerci anche
dei dati clinici (xantomi) per dare diagnosi di ipercolesterolemia familiare

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Per fare diagnosi di ipercolesterolemia familiare, possiamo dare riferimento a questo score.
(https://www.fhscore.eu)

4.Dutch Lipid Score

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Esso aiuta a definire la probabilità che si tratti di una forma genetica. Va da 0 a 11. Da 9 in su dà quasi
certezza di ipercolesterolemia familiare.

Noi oggi abbiamo farmaci inibitori di PCSK9, una proteina coinvolta nella internalizzazione del recettore per
le LDL. Bloccando questa proteina, aumentiamo il numero di LDL-R sulla superficie dell’epatocita. Questi
farmaci sono nuovissimi e molto costosi, e per poterli prescrivere è richiesta una fondatezza di diagnosi di
ipercolesterolemia familiare, sulla base di questo score o su una diagnosi genetica.

Questo era il quadro di ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia.

Se invece abbiamo ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia, allora, una volta escluse forme
secondarie, possiamo sospettare iperlipidemia familiare combinata (FCHL). Ricodate che questa forma non
è rarissima (1-2%), può essere fenotipicamente variabile, dando talora elevati livelli di TG o di CT.
Caratteristica è la familiarità per aumentati livelli di VLDL e soprattutto apoB (>120 mg/dL), nonché eventi
cardiovascolari precoci.

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Se invece l’ipertrigliceridemia prevale sulla ipercolesterolemia, escluse come al solito forme secondarie,
sospettiamo una ipertrigliceridemia familiare. CT normale, TG aumentati moderatamente, escludiamo
forme combinate facendo l’anamnesi familiare.

Infine abbiamo una situazione con TG molto aumentati e CT normale. Il sospetto, escluse forme secondarie,
è di iperchilomicronemia familiare dovuta a deficit di lipoproteina lipasi. Si va a valutare l’aspetto del siero
centrifugato, che deve essere lattescente. Di differenzia dall’ipertrigliceridemia familiare perché in questo
caso l’aumento dei TG è molto più elevato.

In sintesi.

CT: aumento notevole: ipercolesterolemia familiare. Aumento moderato: forma combinata.

TG: aumento notevole: iperchilomicronemia familiare. Aumento moderato: forma combinata.

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Un chiarimento sull’iperlipidemia familiare combinata: i valori sono variabili. Possiamo avere soggetti con
aumentato CT, aumentati TG o entrambi. Quello che è costante è la presenza nella famiglia di questi tre
fenotipi.

Nella disbeta sono aumentati i remnants, con un incremento contestuale sia di CT sia di TG.

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LEZIONE 4.11.2016

TUMORI IPOFISARI

I tumori ipofisari possono essere classificati in vario modo ed una prima classificazione si basa sul fatto che
essi siano secernenti oppure no. Possono secernere quelle che sono le sostanze che l’adenoipofisi
normalmente produce e quindi prolattina, ormone della crescita e, meno frequentemente, LH e FSH, oltre
che ACTH. I più frequenti sono i tumori prolattina-secernenti (67%), seguiti dai GH-secernenti, poi gli altri
,come già detto, sono molto rari. Poi ci sono alcuni tumori che sono apparentemente non secernenti, ma in
realtà si è visto che producono degli ormoni incompleti: infatti LH e FSH sono costituiti da una catena alpha
e una catena beta e i tumori posso produrre solo alpha. In questo caso, siccome la specificità biologica e
immunologica è data dalla catena beta, la catena alpha rappresenta semplicemente un ormone
incompleto, non fa nulla da un punto di vista funzionale, è la catena che non da specificità. Questi tumori è
come se di fatto non fossero secernenti perché non danno nessun tipo di effetto legato al prodotto secreto.

Una caratteristica fondamentale di questi tumori ipofisari è che se sono SECERNENTI il quadro clinico sarà
dominato dagli effetti dell’ormone secreto; se invece NON sono SECERNENTI è chiaro che il quadro clinico
sarà correlato alla dimensione del tumore cioè al fatto che potrà andare a comprimere, deformare,
danneggiare strutture anatomiche nelle vicinanze. Dunque la prima grande differenza è tra tumori
secernenti e tumori non secernenti. Ricordiamo che questi tumori sono quasi sempre benigni, tuttavia
carcinomi ipofisari sono possibili, sono stati segnalati pochissimi casi, perciò è una possibilità molto remota
ma non inesistente. Inoltre ci sono delle forme che noi non chiameremmo carcinomi ma sono delle forme
tumorali particolarmente aggressive, hanno caratteristiche di crescita, anche locale, così rapida da poterli
definire appunto tumori aggressivi. Tutto ciò per segnalarvi che i tumori ipofisari non sono sempre
perfettamente benigni.

Non dimentichiamoci che possono esserci, anche se raramente, delle neoformazioni ipofisarie che non
sono a partenza dalle cellule ipofisarie, ma sono per esempio residui della tasca di Rathke come
il craniofaringioma, un tumore ipotalamico che si può estrinsecare fino alla sella turcica quindi può
interessare l’ipofisi, oppure meningiomi (chiaramente le meningi sono dappertutto, in questo caso c’è il
diaframma della sella che chiude al disotto l’ipofisi), poi abbiamo gliomi e non dimentichiamoci che
possono esserci anche infiltrati tumorali leucemici o linfomatosi ( quest’ultime sono situazioni decisamente
più rare).

Un altro parametro classificativo è quello che distingue in base alle dimensioni i MICROADENOMI dai
MACROADENOMI. La situazione che determina lo spartiacque tra micro e macroadenomi è semplicemente
il fatto che siano minori o superiori al centimetro, quindi se sono di dimensioni inferiori (come diametro)
ad 1 cm si chiamano microadenomi, altrimenti parlo di macroadenomi.

A cosa serve questa seconda modalità di classificazione? Da un punto di vista statistico i macroadenomi
hanno una crescita più rapida, più significativa, mentre i microadenomi tendono a rimanere più piccoli.
Questo concetto fa riferimento al fatto che non si effettuano risonanze magnetiche a tappeto, infatti
abbiamo una probabilità di fare RMN che non è del 100% ma sarà di una percentuale inferiore rispetto alla
popolazione. Quando noi facciamo la risonanza magnetica, possiamo individuare la storia naturale
dell’adenoma ipofisario all’inizio o in fase più avanzata: se fate questa riflessione capite che se io colgo un
macroadenoma, da un punto di vista statistico questo può avvenire più probabilmente se il tumore cresce

71
rapidamente, se invece colgo in una RMN un microadenoma è più probabile che quel tumore sia sempre
stato piccolo ed abbia una scarsa tendenza a crescere. Quindi questa differenza tra micro e macroadenoma
certamente diventa di più facile comprensione se noi la riferiamo a epoche in cui la RMN era effettuata
ancora meno frequentemente. Il messaggio è che i microadenomi sono tumori che crescono di meno,
perciò quando facciamo la RMN li troviamo di dimensioni inferiori ad 1 cm. Detto ciò, bisogna specificare
che i microadenomi possono anche essere caratterizzati da una certa aggressività ed essere microinvasivi:
perciò io casualmente posso trovare alla RMN un microadenoma con grande potenziale di crescita (anche
se molto raramente). Il microadenoma in questo caso potrebbe andare ad erodere il pavimento della sella
turcica (di una struttura ossea quindi).

Allo stesso modo il macroadenoma potrà essere interamente intrasellare o, con maggiore probabilità, potrà
essere più aggressivo e tenderà a portarsi dove trova una via di uscita, a causa della sua esuberanza di
crescita; per esempio può andare ad estrinsecarsi verso l’alto o può erodere il pavimento della sella turcica
e avere un’estrinsecazione verso il seno sfenoidale. Quindi detto questo, potete ben capire che la forma
degli adenomi ipofisari è molto variabile, vi sono alcuni che rimangono piccoli per tutta la vita ed altri che
tendono maggiormente a crescere; certamente questa crescita non avviene nel giro di poche settimane, ma
dovete immaginare un processo che si compie nell’arco di mesi o anni.

Se il tumore è secernente, in base al tipo di problema endocrino-metabolico che va a produrre, potremmo


coglierlo prima; se un adenoma non è secernente, tenderà a crescere fino a quando determinerà problemi
visivi (per compressione del chiasma ottico), infatti solo in questo momento il paziente si recherà dal
medico.

Se per esempio in una donna un microadenoma continua a produrre prolattina, verrà bloccato
immediatamente il ciclo mestruale, perciò si recherà tempestivamente dal medico che farà una RMN e
individuerà un microadenoma. Quindi capite che a seconda che il tumore sia secernente o meno, andrà a
variare il quadro clinico e quello strumentale.

Immagine sagittale di macroadenoma alla RMN: si vede la sella turcica


erosa e deformata.

A volte il tumore può essere evidenziato con due colori diversi perché
al centro potrebbe esserci una colliquazione postnecrosi o un
fenomeno emorragico.

In sezione coronale si vede il chiasma ottico sollevato in alto e la carotide


esterna lateralizzata e schiacciata.

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Caso clinico: paziente con difetto di libido, lamenta mancanza di desiderio sessuale. Questo paziente aveva
un adenoma non secernente di 3 cm che gli aveva danneggiato le cellule dell’ipofisi che producono LH e
FSH creando ipogonadismo ( infatti la carenza di testosterone aveva rallentato la crescita della barba).

Immagine sagittale microadenoma: il mezzo di contrasto permette di


differenziare le cellule tumorali dal parenchima ipofisario normale,
infatti va a permeare l’ipofisi e si vede un’area in cui l’impregnazione
non è cosi omogenea come nel resto della ghiandola: quest’area
corrisponde al microadenoma.

Allora cosa possono dare questi tumori ipofisari, a prescindere se producono ormoni o meno? Potrebbero
dare cefalea poiché si stira la dura madre che costituisce il diaframma della sella posta al di sopra della sella
turcica; un’altra situazione, ma molto rara, è l’idrocefalo laddove la crescita del tumore dovesse andare a
interferire con il normale riciclo del liquor cerebrospinale; situazione molto frequente, invece, è il disturbo
visivo detto emianopsia (non vede per metà del campo visivo) bitemporale che si verifica in entrambi gli
occhi: la visione del campo visivo è conservata nei quadranti nasali ed è invece persa nei quadranti
temporali. Se il problema riguarda un solo occhio si parla invece di emianopsia monotemporale. Perché si
perde la visione dei settori temporali del campo visivo? Quando il tumore cresce, danneggia le fibre
nervose dei tratti ottici e del chiasma ottico che si trovano più medialmente; seguendo il percorso di queste
fibre più mediali si nota che si incrociano e vanno quindi a distribuirsi ai quadranti della retina che mediano
la visione della porzione temporale. Se la compressione da parte del tumore si verifica solo a sinistra, sarà
interessato solo l’occhio di destra e viceversa, se invece si verifica sia a destra che a sinistra abbiamo la
emianopsia bitemporale. Il tumore può crescere anche solo da un lato e non avere quindi una crescita
armonica e simmetrica, in questo caso sarà danneggiato un solo lato e avremo la emianopsia motemporale.
Ora vi chiedo: come fa il paziente ad accorgersi del deficit di metà campo visivo? In realtà potrebbe anche
non accorgersene immediatamente dato che il deficit riguarda il settore temporale: noterà il difetto più
tardivamente e prenderà coscienza del deficit poiché guardando fisso in avanti non riuscirà a vedere un
oggetto che si sposta alla sua destra o alla sua sinistra (per esempio un autovettura che lo sta sorpassando).
L’esame che valuta con precisione questo deficit è quello della campimetria visiva, un esame
computerizzato in cui il paziente è posto difronte ad uno schermo che presenta una serie di punti luminosi
(distribuiti in tutta l’area dello schermo stesso) che si accendono in maniera random: il paziente è invitato a
segnalare quando si accorge della presenza di questi ultimi.

Il tumore potrebbe inoltre dare paralisi dei nervi cranici, addirittura epilessia del lobo temporale; se è
colpito il nervo facciale avrò paralisi facciale appunto, o se c’è paralisi dei nervi oculomotori ci sarà ptosi,
oftalmoplegia, o ancora sarà perso il movimento coordinato dei due bulbi oculari e comparirà un sintomo
detto diplopia, oppure se il tumore si estende verso il basso nel seno sfenoidale il paziente inizierà a
perdere il liquor cerebrospinale, perché si creerà una soluzione di continuo con lo spazio subaracnoideo
(questo avviene quando il tumore è invasivo, ha crescita abbastanza rapida) .

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A questo punto mostra le immagini relative a due casi clinici: i pazienti hanno mandibola molto prominente
(prognatismo), aumento dello spazio interdentale, problema di malocclusione della mandibola,
escrescenze cutanee, prominenza delle arcate sovraorbitarie, naso con base abbastanza ampia,
ispessimento delle labbra, pelle spessa. Quindi ci sono modifiche della fisionomia. Questa situazione
corrisponde all’ ACROMEGALIA, malattia sfigurante che fa perdere i connotati del volto. Questa patologia è
sostenuta (il più delle volte) da un tumore ipofisario che produce l’ormone della crescita: il GH va a far
aumentare l’ IGF 1 e va a creare un quadro acromegalico, quindi ingrandimento delle estremità. Se
l’eccesso di GH e di IGF1 (che voi sapete essere fondamentali per la crescita staturale) si verifica nel
bambino o nell’adolescente, prima che ci sia la chiusura delle epifisi, avremo addirittura il quadro del
GIGANTISMO e la persona avrà un’altezza superiore ai 2 metri. Se questa alterazione ormonale si verifica
dopo la pubertà, non potendosi più allungare le ossa, l’eccesso di GH si ripercuote sulle ossa piatte.

Da un punto di vista epidemiologico, l’acromegalia è una malattia rara (ma non cosi tanto), con prevalenza
di 60casi/1 000 000 di abitanti e incidenza di 3-4 nuovi casi/1 000 000 di abitanti/anno. Tuttavia è
sottodiagnosticata perché non tutti, valutando questi quadri clinici, fanno diagnosi di acromegalia. Insorge
intorno ai 40-50 anni, mentre se insorge più precocemente i tumori saranno più grandi e più aggressivi; il
concetto della malattia sottodiagnosticata si sposa bene con il dato secondo cui la diagnosi è ritardata di
quasi 10 anni.

Per quanto riguarda le cause, la più frequente è sicuramente la presenza di un tumore ipofisario
secernente GH, il quale agisce sul fegato inducendo trascrizione e sintesi di IGF1: sia GH che IGF1 sono
responsabili del quadro clinico. Tuttavia questa situazione può essere inserita in una sindrome in quanto il
tumore può non coinvolgere solo l’ipofisi anteriore ma anche altre ghiandole: si parla di neoplasie
endocrine multiple (MEN), in particolare MEN1 può essere chiamato in causa nel caso di tumore ipofisario
secernente GH.

Tra le cause possiamo avere, molto raramente, un GH prodotto da altre ghiandole come il pancreas (con le
stesse conseguenze), oppure vi può essere un tumore che produce il fattore di rilascio per il GH a livello
ipotalamico, per cui vi sarà iperplasia delle cellule somatotrope dell’ipofisi, o ancora è possibile che vi sia
un tumore periferico come un carcinoide o un tumore neuroendocrino a livello polmonare che produce
GH.

Nell’acromegalia si presentano diverse situazioni:

-conseguenze della compressione tumorale (cefalea e disturbi visivi)

74
-conseguenze del danno del parenchima ipofisario sano legato alla compressione: il tumore cresce e
danneggia le cellule sane dell’ipofisi, quindi avremo quadri di ipopituitarismo cioè deficit della funzione
ipofisaria (perdita della libido, infertilità, ipossurenealismo). L’eccesso di GH determina alterazioni
endocrine e metaboliche (diabete, ipertensione, malattie cardiovascolari, ingrandimento dei tessuti molli e
delle ossa del massiccio facciale). Dunque il GH, prodotto dall’adenoipofisi sotto stimolo del fattore di
rilascio del GH ipotalamico, agisce a livello periferico legandosi ai suoi recettori nel fegato, il quale produce
IGF1; quando GH lega il recettore quest’ultimo dimerizza, vi sarà la trasduzione del segnale e sarà reclutato
JAK2 che medierà le varie reazioni di fosforilazione cha avvengono a valle e che si traducono in effetti
proliferativi e modifiche endocrino-metaboliche.

Gli effetti che ora andremo a vedere nel dettaglio sono la conseguenza sia dell’eccesso di GH che
dell’eccesso di IGF1. In particolare IGF1, che è un fattore di crescita, stimola la proliferazione di osso,
cartilagine, tessuti molli, organi, mentre GH ha soprattutto effetti di interferenza con il metabolismo
glicidico, infatti essendo un ormone che antagonizza l’azione dell’insulina può dare resistenza all’insulina
stessa, quindi intolleranza ai carboidrati.

Caratterizzazione secrezione GH nelle 24h:

la secrezione dell’ormone della crescita in un soggetto normale è caratterizzata da picchi secretori in


particolare durante le ore notturne, specie nelle fasi REM del sonno; al di fuori dei picchi secretori che
durano 60,90,120 minuti, per diverse ore la secrezione di GH è minima o praticamente nulla. Quindi se
faccio un prelievo la mattina, in un momento in cui il paziente non è stressato posso trovare livelli di GH
molto bassi.

Nel soggetto acromegalico, invece, non vi sono picchi ma vi sono livelli (non alti quanto quelli raggiunti nei
picchi del soggetto normale) costantemente e moderatamente alti. Inoltre non vi è mai un momento in cui
il livello di GH giunge a valori uguali a quelli bassi del soggetto normale, infatti il GH è prodotto in modo
completamente diverso, non necessariamente a livelli di concentrazione ematica superiore a quelli del
soggetto normale (anzi sono più bassi); il problema è che è costantemente prodotto a livelli
moderatamente elevato (questo è già un indice diagnostico). Se, a causa del tumore che ormai ha perso i
meccanismi di controllo, GH è costantemente prodotto, anche quando non dovrebbe esserlo, c’è uno
stimolo continuo del fegato a produrre IGF1 (IGF1 sarà prodotto anche nel soggetto normale ma non a
livelli cosi alti come avviene nell’acromegalico).

Quali sono i segni e i sintomi con i quali l’acromegalico arriva all’osservazione del medico? Nell’86% dei casi
si realizza un ingrandimento delle estremità (la mano è più grossa, paffuta e deformata con dita a spatola,
squadrate, e il paziente ha necessità per esempio di far allargare l’anello; i piedi sono aumentati di
dimensione perciò il paziente cambia numero di scarpe in età adulta); modifiche facciali (base del naso
allargata, prognatismo, prominenza arcate sovraorbitarie, ipertrofia delle parti molli quindi di labbra e
palpebre, corrugamento della fronte, macroglossia); poi segni che si manifestano con minore frequenza
come eccessiva sudorazione, dolori articolari, cefalea, segni dell’ipogonadismo, deficit visivi, stanchezza,
aumento di peso, galattorrea (perché le cellule somatotrope possono anche secernere prolattina, dato che
sono molto simili dal punto di vista funzionale e della derivazione embriologica alle cellule mammotrope
che producono prolattina); sleep apnea, cioè apnea notturna sostenuta dall’ipertrofia delle strutture molli
della faringe, quindi ostruzione; aumento dello spazio interdentale dovuto al prognatismo, quindi la
mandibola cresce, si porta in avanti e perciò lo spazio su cui si può distribuire il complesso dei denti

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aumenta; iperidrosi dovuta all’ipertofia delle ghiandole sudoripare; sindrome del tunnel carpale; pelle
grassa e maleodorante per l’ipertrofia delle ghiandole sebacee; polipi a livello del colon; effetti
cardiovascolari quindi cardiomiopatia, ipertensione; visceromegalia; alterazioni ciclo mestruale; inscritto a
livello della MEN1; alterazione metabolismo glicidico; ipercalciuria; gozzo. Tra le manifestazioni dovute
alla compressione da parte del tumore si annoverano: disturbi visivi, cefalea, paralisi nervi cranici.

Uno sforzo che si può fare è capire quali sono le manifestazioni precoci e quelle tardive. Le prime sono
quelle che portano alla deformazione delle caratteristiche somatiche, sono quelle che fanno sollevare il
sospetto clinico, quindi prognatismo, ma anche artralgie perché aumentano le dimensioni delle ossa e vi
possono essere dolori articolari.

Poi vi sono gli effetti sistemici, es l’ipertensione, l’insulino-resistenza, ipogonadismo, galattorrea.

Perché si sviluppa intolleranza al glucosio e qualche volta anche diabete a causa dell’aumento del GH?
Qualche anno fa venne fuori uno studio in cui si dimostrava che GH aumentava, in modelli sperimentali,
l’espressione della subunità P85alpha della fosfatidilinositolo3kinasi (PI3K); questa subunità è di tipo
regolatorio. Normalmente quando l’insulina si lega al recettore, questo è fosforilato e attiva l’IRS1, al quale
poi si legano sia alcuni complessi enzimatici della PI3K costituita da subunità regolatoria e subunità
catalitica, sia subunità regolatorie che non hanno la subunità catalitica. Quando si lega il complesso per
intero (subunità regolatoria+ subunità catalitica) abbiamo la formazione del fosfatidilinositolo3 fosfato
(PI3P) a partire dal fosfatidilinositolo.

Se invece ho una condizione in cui vi è accesso di GH avrò un eccesso anche delle subunità regolatorie, per
cui l’attivazione del segnale dell’insulina sarà deficitario poiché quando l’insulina attiva il recettore va
legare IRS, arriveranno più subunità regolatorie spaiate (senza subunità catalitica) e quindi la formazione
del PI3P sarà ridotta e sarà ridotta la trasmissione del segnale. Con questo meccanismo il GH crea una
situazione in cui il segnale dell’insulina è meno efficiente di quanto dovrebbe, quindi ho intolleranza al
glucosio. Questo del GH è lo stesso meccanismo con cui anche i cortisonici creano resistenza all’insulina.
Quest’ultima teoria è stata elaborata proprio dai ricercatori dell’Università di Bari, ipotizzando l’esistenza di
strutture monomeriche di PI3K. Alcuni anni dopo il meccanismo è stato dimostrato anche per il GH e
successivamente anche per il GH placentare che determina appunto insulino-resistenza durante la
gravidanza. Questa situazione di resistenza all’insulina per alterazioni metaboliche potrebbe essere
contemplata anche per quanto riguarda gli effetti vascolari, infatti l’insulino-resistenza a livello delle cellule
endoteliali può creare un problema vascolare: l’insulina attiva attraverso AKT l’eNOS, con generazione di
NO e una serie di effetti favorevoli vascolari come vasodilatazione, ridotta attivazione piastrinica e ridotta
proliferazione cellulare. Se vi è un’alterata risposta all’insulina si avrà una ridotta produzione di NO, perciò
l’insulina non sarà più protettiva a livello vascolare.

Successivamente ci sono manifestazioni tardive che si presentano dopo anni di malattia, non difficili da
prevedere, come cefalea, disturbi visivi, artrite degenerativa disabilitante, aumento mortalità per
aterosclerosi (infarti e ictus). Inoltre poiché IGF1 è un fattore di crescita è stato anche ipotizzato che questa
malattia possa essere correlata ad un aumento di neoplasia ( soprattutto per quanto riguarda i polipi del
colon, che sono lesioni precancerose che possono trasformarsi in carcinomi del colon).

Per quanto riguarda la diagnosi, la deformazione del volto potrebbe condurre a sospetto di acromegalia,
grazie anche al confronto delle foto del paziente in diverse fasi della sua vita. Successivamente si valutano i
livelli di GH e soprattutto di IGF1 che devono essere aumentati (livelli di GH aumentati possono anche
essere espressione di un picco secretorio che si realizza nel soggetto normale, mentre alti livelli di IGF1

76
testimoniano aumento persistente di GH). Ovviamente il livello di IGF1 va interpretato a seconda del sesso
e dell’età.

Successivamente si effettua il test del carico di glucosio (OGTT), somministrando 75g di glucosio. Nel
soggetto normale l’eccesso di glucosio nel sangue sopprime il GH (infatti normalmente GH fa aumentare la
glicemia). Nell’acromegalico questa riduzione si può non verificare o comunque, quando avviene, il GH non
scende mai al di sotto di 1ng/ml (altre volte non diminuisce affatto e altre ancora può verificarsi un
aumento paradosso). Quindi nel soggetto normale l’aumento della glicemia porta ad una riduzione del GH
al di sotto di 1ng/ml, mentre nell’acromegalico la produzione di GH è insensibile all’aumento della glicemia.

Per una corretta DIAGNOSI è necessario seguire determinate fasi: prima di tutto c’è il sospetto clinico,
successivamente si procede con il dosaggio di IGF1 e se questo presenta livelli normali allora escludo
l’acromegalia, mentre se il valore è elevato è necessario valutare la soppressione del GH con il test con il
carico del glucosio. Se il GH raggiunge un valore minore di 1ng/ml posso escludere la patologia, mentre se
la soppressione di GH è inadeguata allora si procede richiedendo una RMN: a questo punto o ci potrà
essere la possibilità di individuare il tumore GH secernente, oppure se la risonanza risulta negativa bisogna
immaginare una produzione extrapituitarica di GH o di IGF1 (ma ciò avviene molto raramente).

Infine la diagnosi differenziale è soprattutto relativa a malattie che fanno aumentare il GH ma non sono
caratterizzate da un altrettanto aumento di IGF1 in quanto non vi è un aumento di GH sostenuto nel tempo
tale da far aumentare IGF1.

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ACROMEGALIA
Diagnosi

La figura mostra la priorità con cui il medico deve richiedere gli esami:
 se IGF-1 è normale, l’acromegalia viene esclusa;
 se IGF-1 è elevato, si valuta se il GH viene soppresso dopo carico di glucosio (nb: il GH
da solo non rivela nulla, in quanto lo si può cogliere durante il picco secretorio). Si
procede con la valutazione del GH, ovvero:
-se il GH è soppresso, si esclude l’acromegalia;
-se la soppressione non è adeguata, si procede con la risonanza magnetica, che rivela la
presenza di una massa a livello ipofisario, oppure se è normale, ci si orienta verso sedi
extraipofisarie e ipotalamiche di secrezione di GHRH (growth hormone-releasing
hormone.

Diagnosi
differenziale:

Vi possono essere delle


situazioni in cui il GH è
aumentato, che non
c’entrano nulla con
l’acromegalia, oltre al
picco secretorio:
 Stress;
 Malattie
psichiatriche, come
sindromi ansiose-
depressive, malattie
acute;
 Esercizio fisico
intenso;
 Insufficienza renale cronica, che fa accumulare il GH per ridotto catabolismo;
 Cirrosi epatica;
 Digiuno;
 Malnutrizione;
 Anoressia nervosa;
 Diabete di tipo I scompensato
Sono tutte situazioni travisate da condizioni di stress che fanno aumentare il GH in maniera
episodica, per cui non c’è mai un aumento di IGF-1; l’aumento di GH è acuto e limitato a pochi
giorni, ad es. quando il diabete è scompensato. Non è sufficiente questo aumento di GH a far
aumentare la trascrizione del gene IGF-1 a livello epatico. In questi casi si ha aumento di GH e
livelli di IGF-1 normali per cui non si conferma la diagnosi.

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Comorbidita’

Essendo l’acromegalia una malattia sistemica, occorre avviare indagini strumentali per vedere
se c’è stato un danno d’organo (bisogna inquadrare questi pazienti per avere informazioni
utili circa la situazione complessiva di salute.)
 Ipertensione: bisogna misurare la pressione, effettuando un monitoraggio continuo.
 Cardiomegalia acromegalica: il GH e l’IGF-1 hanno un effetto diretto sul muscolo
cardiaco, in quanto generano ipertrofia del miocardio quindi bisogna fare uno studio
ecocardiografico al fine di valutare la conformazione e la struttura del cuore.
 Va effettuata una valutazione metabolica: glicemia, test da carico di glucosio,
monitoraggio dell’HbA1c in presenza di diabete; quando c’è un eccesso di GH, c’è
un’iperglicemia tipicamente postprandiale perché c’è insulino-resistenza periferica,
soprattutto a livello muscolare (il muscolo, in fase postprandiale, è la sede di maggior
accumulo, utilizzo di glucosio) mentre a digiuno è normale, o lievemente alterata.
(L’insulino-resistenza propriamente epatica altera la capacità dell’insulina di
sopprimere la gluconeogenesi).
 Valutazione della composizione corporea, BMI.
 Ecografia tiroidea, perché spesso ci sono noduli tiroidei.
 Calcoli della colecisti e/o epatomegalia: si effettua un’ecografia addominale.
 Polipi a livello del colon, che possono degenerare in cancro del colon-retto, quindi va
effettuata una colonscopia perché il pz potrebbe avere un cancro occulto.
 Rischio di osteoporosi, sia quando il GH è in eccesso che quando è in difetto.
 Sleep-apnea, dovuta a ispessimento delle pareti della faringe, quindi si effettua una
polisonnografia, un esame che valuta se durante la notte il paziente va in apnea, quante
volte va, che desaturazione si verifica e con che frequenza.

Terapia:

Nel caso più frequente di adenoma ipofisario che produce GH, la terapia farmacologica
utilizzata è:
 Analoghi della somatostatina, perché la somatostatina è un neurotrasmettitore
prodotto a livello ipotalamico che ha un effetto inibitorio sulla secrezione di GH. Si
somministra l’analogo perché la somatostatina ha un’emivita brevissima; alcuni
analoghi sono lanreotide e octreotide caratterizzati da un’emivita lunga, e inoltre
sono modificati negli eccipienti in modo da essere
somministrati in “formulazioni ritardo” 1 volta al mese, o
1 volta ogni 45 giorni. Sono farmaci convenienti, basti
pensare che l’octreotide non in formulazione a rilascio
viene somministrata 3 volte al giorno. Sono farmaci di
prima scelta.
 Agonisti della dopamina perché anche la
dopamina inibisce la secrezione di GH; in soggetti
normali, la dopamina stimola la secrezione di GH, invece

79
in pazienti con acromegalia vi è un effetto paradosso di inibizione della secrezione di
GH da parte della dopamina che si sfrutta in terapia. Vengono utilizzati come farmaci
di seconda linea. Anche la dopamina ha un’emivita breve; i farmaci utilizzati sono la
bromocriptina (più volte al giorno) o la cabergolina (due volte a settimana).
 Antagonista GH-receptor, il pegvisomant, agisce a valle, va a legarsi al recettore al
posto del GH. Non ha capacità di indurre la dimerizzazione del recettore, necessaria
per la sua attivazione. Siccome la gran parte dei problemi dell’acromegalia sono dovuti
all’eccesso di IGF-1, in questo modo si va a ridurre la secrezione e quindi i livelli di IGF-
1, bloccando l’azione del GH sul fegato e, al tempo stesso, si va a bloccare l’azione del
GH su altri tessuti.
La terapia farmacologica è l’approccio medico finalizzato a ridurre la secrezione di GH.
La terapia chirurgica, l’asportazione dell’adenoma, è una terapia più radicale e se dovesse
fallire, se dovesse esserci un residuo che continua a produrre GH e dare sintomi e segni
dell’acromegalia, si procede con la radioterapia mirata -knife, ovvero un fascio molto
stretto (come se fosse un coltello, knife dall’inglese, coltello) di radiazioni  che colpiscono
l’area ristretta di parenchima ipofisario che ha l’adenoma, è una terapia che non crea danni
collaterali.
Si inizia con la terapia medica e si valuta come risponde il paziente, e se è possibile va
effettuata la terapia chirurgica, poiché è una terapia risolutiva, da mani esperte perché si
possono avere effetti collaterali da danno dell’ipofisi. La terapia con -knife si utilizza per
distruggere il tessuto tumorale residuo, oppure quando l’adenoma infiltra il seno cavernoso; i
GH-receptor antagonist sono epatotossici, per cui si utilizzano quando i farmaci di prima e
seconda linea non sono sufficienti a controllare la malattia.

Obiettivi del trattamento

Il paziente ben trattato si definisce attraverso questi parametri:


 GH  1 ng/mL (secondo alcuni autori 0,4 ng/mL) e i livelli di IGF-1 devono essere
normali per l’età e a seconda del sesso (questo è il controllo biochimico della malattia);
 le dimensione del tumore non devono crescere;
 è conservata la funzione ipofisaria;
 le comorbidità vanno trattate, ovvero l’ipertensione con antipertensivi, il diabete va
trattato con ipoglicemizzanti, l’osteoporosi va curata con farmaci che favoriscano la
crescita staminale dell’osso.

80
Mortalità:

Nella figura a lato, le linee al di sopra


rappresentano le morti attese per l’età, per
le caratteristiche della popolazione e le
linee al di sotto rappresentano le morti
attese.
Vi è un’aumentata mortalità per tutte le
cause, un’aumentata mortalità per cancro
del colon e non vi è un’aumentata mortalità
per altre neoplasie, la mortalità per cause
cerebrovascolari mostra un maggiore incremento, vi è un aumento di due volte e mezzo.

I Forrest plot sono analisi condotte mettendo insieme più studi singoli che hanno affrontato
la stessa patologia; in questo caso ci si è chiesto: la
mortalità nell’acromegalia è aumentata? Si
esaminano i risultati di ogni singolo studio e si
mettono insieme in un diagramma, come nella
figura a lato, per effettuare una metanalisi, al fine
di esprimere un dato unitario:
 1: il rischio relativo è pari all’unità, non vi è
un aumento della mortalità;
 verso destra: vi è un incremento del rischio
relativo;
 verso sinistra: il rischio diminuisce.
In altre parole, lo studio di Wright, 1970, con
intervallo di confidenza pari a 95%, ha individuato
un aumento del rischio di due volte, gli
acromegalici morivano due volte di più rispetto ai
non acromegalici; negli studi più recenti l’aumento
del rischio di morte è molto basso, intorno al 30-40%, con un intervallo di confidenza del 95%
(dove ricade il 95% delle osservazioni) che attraversa l’unità e per questo motivo viene
definito statisticamente non significativo.
I Forrest plot sono molto utili perché riportano il “peso” che ogni studio ha nella valutazione
cumulativa di tutte le coorti; in questo caso gli studi sono abbastanza simili come peso,
ognuno da un contributo intorno al 5-7%, vuol dire che la numerosità di questi campioni di
pazienti che sono stati esaminati contribuisce al 5-7% alla complessiva coorte di pazienti
valutati. Sommando i singoli studi, si ritrova un aumento del rischio di morte di due volte,
2.0, con un intervallo di confidenza compreso tra 1,6 e 2,3 volte e, siccome l’intervallo di
confidenza è molto contenuto e ben lontano dall’unità, è altamente significativo. Nel primo
gruppo di studi, effettuati nell’arco temporale 1970-2007, in cui veniva ottenuta una
remissione della malattia non completa, inferiore al 70%, il rischio di morte del soggetto
acromegalico era mediamente di due volte superiore rispetto al soggetto non acromegalico.

81
Nel secondo gruppo di studi, invece, più recenti e con più opzioni terapeutiche disponibili, la
remissione è superiore al 70% e il rischio di morte è 1,2 volte, solo il 20% in più.
Complessivamente, mettendo insieme tutti questi studi, sia quelli più efficaci che quelli meno
efficaci per ottenere un controllo biochimico della malattia, vi è un rischio aumentato di 1,7
volte: questo significa che, se l’acromegalia viene trattata, la mortalità è sostanzialmente
comparabile a quella dei soggetti normali.

Dalla figura in alto si evince che, alla fine delle osservazioni:


 se il valore di IFG-1 è elevato, la mortalità è aumentata di due volte e mezzo;
 se il valore di IGF-1 è normale, la mortalità non è aumentata, o meglio, è aumentata
solo del 10% in maniera non significativa perché l’intervallo di confidenza supera
l’unità;
 se il valore di GH finale  2,5 μg/l, la mortalità aumenta due volte;
 se il valore di GH finale  2,5 μg/l, la mortalità non aumenta in maniera significativa.
Questi studi rivelano l’importanza del controllo biochimico della malattia per abbattere il
rischio di morte.

IPERPROLATTINEMIE

Le iperprolattinemie sono un gruppo di patologie che rientrano nell’ambito dei tumori


ipofisari, sono tumori prolattino-secernenti.
Regolazione della secrezione di prolattina:
La secrezione di prolattina da parte delle cellule mammotrope dell’adenoipofisi è
condizionata:
 in senso negativo dalla dopamina
 in senso positivo da
-TRH, a livello ipotalamico
-Fibre afferenti che fanno parte di circuiti nervosi, ad es. la suzione del capezzolo
da parte del lattante, che promuove la secrezione di prl, è un circuito riflesso; la
secrezione di prl dovuto alla suzione è tempo-dipendente, ovvero nella settimana

82
successiva al parto aumenta di due-tre volte, mentre 3 mesi dopo il parto la prl
scende a livelli simili a quelli delle donne che non sono state gravide. NB: la
produzione di latte non è solo sotto il controllo della prl, ma anche dell’ossitocina, del
progesterone e degli estrogeni.
-Estrogeni, attraverso il sangue.

L’iperprolattinemia è una sindrome in cui c’è disfunzione della fertilità e nelle donne si
verifica galattorea, conseguenza di un eccesso di prolattina.
Cause:
 Fisiologiche, gravidanza;
 Farmaci, tra cui:
-gli antagonisti dopaminergici, la fenotiazina, i butirrofenoni e i tiapridici utilizzati
per il trattamento della schizofrenia
-gli inibitori della sintesi della dopamina, come l’alfa-metildopa, anche se
quest’ultima non si utilizza più se non in gravidanza come antipertensivo
-depletori catecolammine, reserpina, anche se non si utilizza più e gli oppiacei
-estrogeni ad alte dosi, per l’effetto diretto sulle cellule mammotrope.
È fondamentale fare l’anamnesi farmacologica prima di interpretare l’alto valore di prolattina,
perché i farmaci che possono dare un aumento di prl sono tantissimi.

Questi farmaci possono agire con meccanismi noti, come gli antipsicotici di prima e di seconda
generazione che agiscono bloccando il recettore D2 della dopamina; in altri casi il meccanismo
non è conosciuto, ad es. gli antidepressivi triciclici (che oggi si utilizzano di meno rispetto a
farmaci più moderni) favoriscono l’incremento di prl probabilmente attraverso l’accumulo del
gaba e attraverso una modulazione indiretta che prevede il rilascio di serotonina.

83
L’entità d’incremento di prolattina con i farmaci è solitamente modesta: se si blocca l’effetto
della dopamina la prolattina aumenta di 2-3 volte non venti volte, cioè è diverso da un effetto
diretto di stimolazione. La frequenza con cui si osserva l’aumento di prolattina è diversa da
farmaco a farmaco: ci sono farmaci come gli antiemetici, il metoclopramide (plasil) che la
aumentano quasi sempre, mentre altri farmaci, come gli antipsicotici di nuova generazione,
provocano questo effetto collaterale solo in pochi casi.

Ci sono cause di aumento di prolattina che sono patologie, che riguardano per molti aspetti la
regione ipotalamico-ipofisaria:
 Adenoma prolattino-secernente.
 Altre situazioni in cui si ha lo stesso effetto che si ha quando viene impedito alla
dopamina di legarsi al suo recettore D2, ovvero viene impedito alla dopamina di
raggiungere l’adenoipofisi, conseguenza di una lesione del peduncolo ipofisario, o vi
è una lesione delle cellule che producono dopamina, o una deconnessione ipotalamo-
ipofisi dovuto ad un adenoma ipofisario. E’ comunque un aumento di modesta entità
rispetto a adenoma prl-secernente.
 Ipotiroidismo primario, perché aumenta il TRH.
 Lesioni toraco-mammarie da herpes-zoster che riguardano i dermatomeri che
mediano la sensibilità della parete toracica anteriore, come se fosse continuamente
stimolata la fibra nervosa della regione areolare.
 Insufficienza renale, in cui la prl si accumula per ridotta clearance.
 Idiopatica, la causa non è stata individuata, ma si ritiene che sia dovuta a nidi di
cellule prolattino-secernenti iperplastiche non tali da determinare un adenoma,
quindi non visibili alla RMI.

Prolattinomi:

I prolattinomi rappresentano un’alterazione endocrina molto frequente, rappresentano circa


il 60% degli adenomi ipofisari, sono i più frequenti tra gli adenomi ipofisari. Possono essere
micro o macro prolattinomi (“macro” si riferisce non solo alle dimensioni, ma anche
all’invasività) e quando crescono rapidamente si può avere una necrosi colliquativa interna,
spontanea che crea un quadro definito “sella vuota”.

Patogenesi ipogonadismo da iperprolattinemia

Il soggetto con iperprolattinemia sviluppa, se non


viene trattato, ipogonadismo ipogonadotropo,
ovvero la funzione gonadica è deficitaria perché vi è
una ridotta secrezione di gonadotropina. La
prolattina in eccesso ha la capacità di ridurre,
attraverso un meccanismo che coinvolge le strutture
ipotalamiche, il rilascio di GnRH e quindi si ha una
riduzione dei livelli di LH ed FSH. Vi sono altri

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meccanismi, meno importanti: la prl potrebbe antagonizzare gli effetti delle gonadotropine,
oltre che ridurne i livelli, oppure potrebbe stimolare il surrene nella produzione di androgeni
nella donna ed interferire con il ciclo ovarico.

Manifestazioni cliniche di iperprolattinemia

Nella donna:
 Sindrome amenorrea-galattorrea, ovvero assenza di mestruazioni da almeno 6 mesi
(NB l’amenorrea può essere primaria o secondaria, la primaria è quando la donna non
ha mai avuto mestruazioni in vita sua, in questo caso l’amenorrea è secondaria). La
galattorrea è la produzione di latte al di fuori del puerperio e si osserva nel 30-80% dei
casi, non tutte le donne la hanno.
 Irregolarità mestruali: non è detto che la donna abbia amenorrea, potrebbe avere
irregolarità mestruali, ritardi o poche mestruazioni nell’arco di un anno.
 Infertilità, perché il ciclo mestruale non c’è.
 Irsutismo per l’aumento degli androgeni.
 Secchezza vaginale e osteoporosi: se non viene riconosciuta e trattata la patologia, si
hanno dei danni da carenza di estrogeni a livello dell’apparato osteo-articolare,
appunto l’osteoporosi, come si verifica nella menopausa ma non si hanno le vampate
poiché durante la menopausa viene meno la funzione delle ovaie e quindi vi è aumento
di LH ed FSH responsabili delle vampate.
 Ansia irritabilità e gonfiore perché la prl è una sostanza lievemente sodio-ritensiva.
Nell’uomo:
 Galattorrea: è meno frequente, si ha solo nel 30% dei casi.
 Alterazioni del campo visivo, cefalea, oftalmoplegia esterna e disfunzione
dell’adenoipofisi: nell’uomo l’adenoma ha il tempo di creare danni per processi
espansivi, raggiunge il chiasma ottico creando alterazioni del campo visivo, può dare
cefalea per stiramento delle meningi, potrebbe creare problemi ai nervi cranici che
controllano il movimento degli occhi e dare oftalmoplegia, potrebbe danneggiare la
parte sana dell’ipofisi creando deficit ipofisario da danno da compressione
(ipopituitarismo).
 Impotenza e riduzione della libido: dovuti a ipogonadismo da deficit di testosterone;
la riduzione della libido è il problema principale che avverte l’uomo quando aumenta la
prl, per cui per ragioni psicologiche l’uomo sottovaluta questi sintomi, l’adenoma
cresce e crea i danni analizzati in precedenza, invece nella donna ciò non accade poiché
è difficile che la paziente non si rivolga allo specialista quando riscontra irregolarità
mestruali. Nell’uomo il sintomo che la fa da padrone è la riduzione della libido
nell’80% dei casi, non necessariamente con impotenza.
 Ginecomastia, ovvero un aumento delle dimensioni dell’abbozzo della ghiandola
mammaria, quindi aumento del volume del seno.
 Infertilità, dovuta alla riduzione di FSH, il quale controlla la spermatogenesi.

85
La galattorrea va ricercata provocandola, utilizzando dei guanti e spremendo il seno dalla
base fino all’areola, e se c’è galattorrea fuoriesce qualche gocciolina di latte biancastro; può
mancare quando c’è un particolare ipogonadismo, non solo funzionale, dovuto ad un
adenoma che ha distrutto le cellule che producono LH ed FSH, con una più forte carenza di
estrogeni e progesterone nella donna e quindi non si verifica la secrezione di latte perché
questa richiede il concorso di più ormoni.

Diagnosi differenziale:

Non è soltanto l’adenoma ipofisario prl-secernente che crea un aumento di prl, possono
esservi altre cause:
 Lesioni ipotalamiche, ad es. disconnessione del peduncolo che porta a una ridotta
secrezione di dopamina.
 Gravidanza: 8-12 mesi dopo il parto la prl si riduce.
 Ipotiroidismo primario e secondario, per aumento del TRH.
 Sindrome dell’ovaio policistico: è molto frequente nella donna, è una sindrome in cui
vi è un’anovulatorietà cronica con aumento degli androgeni, irsutismo e aumento della
prl.
 Malattie della ghiandola mammaria, come un fibroadenoma mammario o cancro
della mammella.
 Insufficienza renale o epatica.
 Farmaci, i quali non causano aumenti molto importanti.
 Macroprolattinemia: non sono aumentati i livelli reali di monomeri di prl, bensì si
formano dimeri o trimeri di prl, strutture molecolari di dimensioni maggiori; questa
situazione comporta delle alterazioni delle capacità di dosaggi ELISA radio
immunologici, il valore rilevato è superiore alla norma, per cui si ha apparentemente
iperprolattinemia ma non vi è nessun correlato biologico, questi pz non hanno alcun
sintomo poiché questa è una prolattina biologicamente inattiva. Va esclusa
sottoponendo il siero ad una precipitazione con PEG, polietilenglicol, il quale causa la
precipitazione di questi macroaggregati e a quel punto si può dosare il vero valore
della prolattina. Qualche volta la prl, quindi, viene prodotta con delle varianti
molecolari che si accumulano nel sangue, per ridotta clearance renale.
 Idiopatica: lesioni non chiaramente visualizzabili.

86
Nella donna i valori di prl normali sono compresi tra 5-35 ng/mL, mentre nel terzo
trimestre di gravidanza i livelli di prl possono essere dieci volte maggiori, per cui se una
donna presenta amenorrea e alti valori di prl, è incinta.
La gravidanza è una condizione in cui i livelli di prl sono compresi tra 50 e 800 ng/ml.
I farmaci, la disconnessione ipotalamo-ipofisaria, il microadenoma causano aumenti dei livelli
di prl di modesta entità, non superano mai i 200 ng/mL; al contrario il macroadenoma
prolattino-secernente causa aumenti dei livelli di prl di qualche migliaio di ng/mL.
Se si è fatta la risonanza e c’è microadenoma o adenoma ipofisario, perché sia prolattino
secernente, la prl deve essere aumentata parecchio, qualche migliaio di ng/ml: c’è
correlazione diretta tra la dimensione del tumore ipofisario e livelli di prl; se c’è un
adenoma di 2 cm e la prl è modestamente aumentata non è un adenoma prl-secernente,
saranno altre cause responsabili dell’aumento della prl, probabilmente l’adenoma ha causato
la disconnessione del peduncolo ipofisario con riduzione dei livelli di dopamina.

Considerazioni utili nella diagnosi differenziale:

Lo stress causa un aumento dei livelli di prl, quindi siccome la puntura venosa per il prelievo
ematico è causa di stress, bisogna effettuarlo in condizioni di tranquillità: solitamente questo
si ottiene inserendo in vena un ago cannula o un ago a farfalla, tenendo la vena pervia con una
soluzione fisiologica a goccia lenta, per non sovraccaricare il circolo e non creare una
diluizione del sangue, aspettare 30 min che il pz si tranquillizzi e si dimentichi del dolore
provocato dalla puntura e solo allora si effettua il prelievo.
La galattorrea potrebbe essere presente nella donna anche in presenza di un normale ciclo
mestruale e di normali livelli di prl, cioè la galattorrea non è sempre legata ad un adenoma
prolattino-secernente, bensì potrebbe essere spontanea.
Potrebbe verificarsi la possibilità che alla risonanza si ritrovi una lesione, incidentaloma
ipofisario, ovvero una lesione incidentale, scoperta per caso che non produce nulla, un
adenoma non secernente.

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Terapia farmacologica

I farmaci utilizzati per il trattamento del prolattinoma sono due:


 la Bromocriptina: è un’agonista dei recettori D1 e D2. Deve essere somministrato 3
volte al giorno, è un’agonista dopaminergico, quindi mima l’effetto della dopamina e
inibisce la secrezione di prl. La prl ritorna a valori normali nel 65-80% dei casi e riduce
l’adenoma in circa il 75-80% dei casi (shrinkage). Ha effetti collaterali 1 volta su due,
quali nausea e ipotensione. Per cui non viene quasi più utilizzata.
 la Cabergolina è un agonista D2 selettivo e per questo motivo da meno effetti
collaterali, e si da in due somministrazioni settimanali perché ha una lunga emivita. Ha
efficacia sia nella riduzione dei livelli di prl, 80-90% dei casi, che nella riduzione dei
livelli di tumore, 80-90% dei casi. È più efficace e più comodo della bromocriptina.
Presenta effetti collaterali solo nel 10-30% dei casi, per cui la bromocriptina va
prescritta solo se ci sono forme di idiosincrasia per il farmaco cabergolina.
Questi farmaci vengono utilizzati anche nella donna che occasionalmente riscontra
galattorrea senza avere iperprolattinemia e irregolarità del ciclo mestruale.
Questi farmaci non solo riducono i livelli di prl e fanno sparire i segni e i sintomi, purchè non
sia stato danneggiato l’asse ipotalamo-adenoipofisi-gonadi ma, dopo una settimana i livelli di
prolattina sono dimezzati e dopo un mese la prl è quasi tornata alla norma e le dimensioni
dell’adenoma sono quasi completamente dimezzate e si nota anche qualche area colliquativa
all’interno.

Se le dimensioni del tumore non dovessero ridursi si procede con la chirurgia per via
transfenoidale (questo vale per tutti i tumori ipofisari non solo per i prolattinomi):
attraverso il naso, si arriva al seno sfenoidale, si incide il pavimento della sella turcica, si
accede all’ipofisi e si asporta l’adenoma.

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Mortalità

Non vi è un aumento della mortalità, la diagnosi dell’adenoma è molto più precoce rispetto
all’acromegalia. Può verificarsi una comorbidità associata all’ipopituitarismo nel momento in
cui vi è una compromissione della parte sana dell’ipofisi per motivi compressivi da parte
dell’adenoma; l’ipogonadismo potrebbe dare, forse, qualche rischio metabolico in più.
È la patologia più frequente dell’ipofisi. Molto spesso la cabergolina, in particolare, viene usata
senza motivo, in donne che in realtà non hanno prolattinomi e questo accade perché non si è
in grado di inquadrare la patologia da un punto di vista diagnostico; col tempo, la cabergolina
può dare valvulopatia tricuspidale.

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LEZIONE 08/11/2016 – Giorgino – Sindrome di Cushing

CASO CLINICO: Sig.ra Marta

• Donna giovane (<40 anni)


• 10 anni prima ha iniziato terapia estroprogestinica (farmaco: DIANE) per il riscontro di cisti ovariche e acne.
• Nel 2014 sospende l’assunzione del DIANE, che aveva scarso effetto: acne persistente e irsutismo al volto; riscontrato
aumento ponderale di circa 10 kg in sede addominale; dolori osteo-articolari, soprattutto a carico della colonna
vertebrale; ipertensione arteriosa con picchi di 160mmHg di sistolica; assottigliamento della cute, con smagliature rosse a
livello addominale; depressione (trattamento con antidepressivo);
• Da otto mesi soffre di amenorrea;
• Tiroidite cronica autoimmune

ESAMI ORMONALI
• Valori TSH, FT3 ed FT4 normali (la tiroidite cronica autoimmune non sempre è associata ad ipotiroidismo; questo caso
clinico ne è un esempio).
• Cortisolemia: 13,9 microg/dl (normale – misurata al mattino a stomaco vuoto)
• PRL (prolattina), richiesta a causa dell’amenorrea 24,82 microgr/ml (normale)
• Dosaggio ACTH con valori normali.
• DHEAS (de-idro-epi-aldosterone-solfato, uno steroide surrenalico)  valori elevati

Le smagliature rosse fanno subito pensare che la paziente soffra della sindrome di Cushing, ma se così fosse i valori di cortisolo
e ACTH sarebbero aumentati. In questo caso sono perfettamente nella norma.

All’ESAME OBIETTIVO:

• CUTE: sottile, con strie rubre a livello dell’addome e delle cosce


• Irsutismo localizzato al volto
• Dolorabilità nel tratto dorso-lombare della colonna vertebrale
• Addome globoso
• Riflessi nervosi normali
• Edemi declivi assenti bilateralmente
• Non ci sono quadri di compromissione cardiaca o polmonare
• Obesità di I grado (BMI: 30)
• Ipertensione non trattata (160mmHg – 100mmHg)

Esame ematochimico piuttosto normale; unica anomalia: neutrofili lievemente aumentati e ipercolesterolemia (245 mg/dl).

In un simile quadro clinico l’obesità potrebbe essere endocrina, ma in questo caso, non è di origine surrenalica (cioè dovuta ad
eccesso di cortisolo).

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI- SURRENE (piccola digressione del professore)

Il cortisolo viene prodotto secondo un ritmo circadiano: ha valori


più elevati al mattino e più bassi la sera (intorno alle 24:00). La
produzione di cortisolo ha questo tipo di regolazione in quanto i
fattori che ne regolano la produzione, l’ACTH (a sua volta regolato
dal CRH), sono anch’essi sottoposti al ritmo circadiano.

Esistono dei “clock genes”, geni attivati con una periodicità, che
sono importanti per garantire il ritmo circadiano. Questi non sono
espressi sempre in maniera costante, ma la loro espressione
subisce delle oscillazioni, le quali sono in grado di influenzare dei
ritmi biologici. Regolano la produzione di CRH a livello
ipotalamico.

Il CRH stimola la produzione dell’ACTH, che stimola la produzione


di cortisolo. Il cortisolo ha effetto a feedback negativo sulla
produzione di ACTH e CRH. Questa è la regolazione primaria.

90
Vi sono poi fattori aggiuntivi che condizionano questo asse:

- gli stress (ipoglicemia, l’ipotensione, chirurgia maggiore, febbre, traumi, infezioni) aumentano la produzione di CRH, e quindi
di cortisolo;

-la vasopressina/ADH ha la capacità di favorire la produzione di ACTH;

-le citochine pro-infiammatorie hanno la stessa capacità, agendo direttamente sulle cellule corticotrope, produttrici dell’ACTH.

Sintesi ACTH

L’ACTH viene prodotto a seguito di un complesso meccanismo di trascrizione del gene della proopiomelanocortina.
Quest’ultima è una lunga proteina che viene tagliata in pezzi, producendo non solo l’ACTH, ma anche l’MSH (che poi viene
clivato e porta alla produzione dell’MSH maturo). Quindi sono coprodotti: tutte le situazioni che comportano un aumento di
ACTH porteranno anche un aumento di MSH (aumento di ACTH associato a melanodermia).

Steroidogenesi surrenalica

Dal colesterolo, attraverso la via dei glucocorticoidi, si forma il cortisolo. Dal colesterolo si dipartono anche altre vie: la via degli
androgeni, la via dei mineralcorticoidi.

È importante notare che alcuni steroidi surrenalici sono precursori di androgeni: per esempio il deidroepialdosterone ha attività
androgenica e può essere convertito in testosterone; così avviene anche per l’androstenedione.

Quindi, tutte le volte che viene stimolata la steroidogenesi surrenalica ci si aspetta un aumento del cortisolo, ma anche un aumento
dei precursori degli androgeni, e quindi un aumento della quota di androgeni nel sangue.

REGOLAZIONE ALDOSTERONE

È un po’ più complessa: per la secrezione di aldosterone non è sufficiente la stimolazione della steroidogenesi surrenalica da parte
dell’ACTH, ma anche altri fattori (potassiemia, angiotensina II) possono regolarla.

MECCANISMO DI AZIONE DEL


CORTISOLO A LIVELLO
PERIFERICO

Il cortisolo è un ormone che ha


un recettore specifico a livello
delle cellule bersaglio: il
recettore per i glucocorticoidi.
Questo recettore si trova
normalmente complessato a
delle proteine. Nel memento in
cui si verifica il legame
cortisolo-recettore, tali
proteine si dissociano e il
recettore ha la capacità di
entrare nel nucleo e attivare
direttamente la trascrizione
genica interagendo con dei
promotori (glucocorticoid
response elements, si trovano
a monte dei geni controllati dal
cortisolo). Il recettore per i
glucocorticoidi è presente in
alcune varietà polimorfiche,
che sono più o meno sensibili
al cortisolo. Questo spiega la
diversa sensibilità al cortisolo
nei diversi pazienti.

Il cortisolo circola grazie ad una


proteina, la CBG (Cortisol
Binding globulin): il cortisolo

91
circola in parte libero e in parte legato a questa proteina, che è utile nel tamponarne l’eccesso.

SINDROME DI CUSHING

Si distinguono forme:

• ACTH-dipendenti: sostenute da un eccesso di ACTH che può essere localizzato in varie sedi corporee; in queste forme,
facendo un dosaggio di ACTH, quest’ultimo risulterà spesso (ma non sempre) aumentato.
Le possibili cause sono:
- adenoma ipofisario (65% dei casi);
- più raramente, secrezione ectopica sostenuta da tumori neuroendocrini (15%-20%), come microcitomi polmonari,
timomi, fiocromocitomi
• ACTH-indipendenti: creati da eccesso di corticosteroidi, non sostenuto da un aumento di ACTH; in queste l’ACTH sarà
ridotto, a causa del feedback negativo dovuto all’aumento di cortisolo. Queste forme sono sostenute da:
-neoplasie surrenaliche (adenomi, o carcinomi) nel 15% dei casi;
-iperplasia surrenalica micro-, o macro-nodulare;
-conseguenza di una terapia corticosteroidea pesante (iatrogena);
-forma factitia (pazienti che assumono corticosteroidi, senza informarne il medico).
• Pseudo-Cushing: eccesso di cortisolo, che di solito regredisce, causato da alcolismo cronico e psicosi depressiva. Non dà il
tipico quadro sindromico.

MORBO DI CUSHING

- Rappresenta il 65-70% dei casi


- Frequenza F > M (8:1)
- Può insorgere a qualunque età, anche nell’infanzia
- In genere sostenuta da piccolo adenoma ipofisario (macroadenomi rari; raramente ci può essere anche iperplasia diffusa
sostenuta da un aumento di CRH)

DISFUNSIONI ENDOCRINE CREATE DALL’ ADENOMA ACTH-SECERNENTE:

L’eccesso di ACTH comporta una iperplasia surrenalica bilaterale, che a sua volta causa un’eccessiva produzione di cortisolo.

L’aumentata produzione di cortisolo comporta anche un aumento della sua escrezione renale: la cortisonurea aumentata (a fronte
di una cortisolemia normale). Questo è possibile perché si perde il ritmo circadiano del cortisolo: l’adenoma [forme ACTH-
dipendenti] non risponde (o comunque risponde poco) alla regolazione del CRH, e produce ACTH in maniera costante. Lo stesso
vale anche per le forme ACTH-indipendenti: un tumore a livello del surrene non seguirà affatto il ritmo circadiano. Addirittura in
queste forme l’eccesso di cortisolo inibisce il rilascio di ACTH, e quindi abolisce la regolazione ipotalamica del ciclo circadiano.
Questa è la ragione per cui la cortisonurea (dosaggio del cortisolo nell’urina delle 24 ore) risulta aumentata: nelle ore serali, quando
fisiologicamente il cortisolo dovrebbe calare, rimane invece elevato.

Nb. Effettuando prelievo alla Sig.ra Marta al mattino si riscontrano valori normali di cortisolo, mentre effettuandolo nelle ore serali
si vede che il valore non scende e rimane elevato.

Questo è il normale andamento che dovrebbe avere il cortisolo [NB:


l’immagine del professore era un po’ diversa, ma l’andamento è
analogo], il problema di questi pazienti così come della Sig. Marta, è
che nelle ore serali e durante la notte, i livelli non scendono,
rimangono alti.

In questo quadro clinico l’ipofisi risulterà “addormentata”: risponde poco allo stress. In più manca la soppressione della secrezione
di ACTH da parte dei glucocorticoidi: se ACTH e corticoidi sono prodotti con meccanismo patologico, se si tenta di ridurre l’ACTH
somministrando steroide esogeno (Desametasone), non si ottengono i risultati che si otterrebbero fisiologicamente.

92
Mettendo a confronto il profilo dell’ACTH ai diversi orari di pazienti, sia di sesso femminile che maschile, sani e con sindrome di
Cushing non si osservano grandissime variazioni quantitative (l’ACTH non raggiunge valori estremamente elevati), ma i valori non
scendono nelle ore serali nei pazienti con Cushing, che quindi perdono la ciclicità della secrezione dell’ACTH.
I valori di ACTH nel sesso femminile sono mediamente più elevati che nel sesso maschile.

RICHIESTA ESAMI CLINICI NEL SOSPETTO DELLA SINDROME DI CUSHING:

-cortisolo a mezzanotte;

-cortisolurea;

-test di soppressione con desametasone.

DAL PUNTO DI VISTA CLINICO

I segni clinici sono legati all’eccesso di corticosteroidi e degli androgeni; particolarmente evidenti nella donna in quanto danno
luogo ad irsutismo, acne e amenorrea. [Attenzione, non è detto che i valori di laboratorio siano eccessivamente alti. Ogni caso
clinico è a sé stante; i valori potrebbero anche risultare nella norma. In questo caso avremo DHEA e DHEAS leggermente aumentati
che portano, magari anche solo durante una solo misurazione di questi valor, e questo favorisce la condizione clinica appena detta.]

L’eccesso di cortisolo può determinare la soppressione degli altri assi ipofisari: se viene soppresso l’LH, questo determina,
nell’uomo, ipogonadismo e ridotta libido e impotenza.

L’eccesso dei glucocorticoidi dà moltissimi effetti sistemici, in quanto il sito d’azione del cortisolo è praticamente ubiquitario: SNC;
occhio; sistema endocrino; tratto gastrointestinale; metabolismo glucidi e lipidi; tessuto adiposo; sistema cardiovascolare e renale;
apparato tegumentario; apparato osteo-articolare (met. del calcio); sistema immunitario (immunosoppressione).

(alcuni di essi)

Infatti la sig. Marta si presenta proprio con alcuni di questi effetti: obesità che è tipica CENTRALE (viscerale addominale) e volto con
facies lunaris (piena e tonda) e rossastra. Le estremità del corpo possono essere normali, magre e assottigliate. Assottigliata sarà
anche la cute; dolori ossei (per ridotta densità ossea).

Il tessuto adiposo si accumula anche in due punti particolari:

-fossetta sopraclaveare
-regione dorso-cervicale (“gobba di bufalo”)

Più rara, sempre a causa dell’aumento di cortisolo, è l’ipotrofia muscolare.

93
Manifestazioni cutanee

- Irsutismo
- Striature rubre (solo nel 50% dei soggetti)  si troveranno nei punti in cui vi è adipe che aumenta velocemente in questa
patologia, quindi ce le aspetteremo anche a livello delle ascelle, della mammella, delle cosce e delle natiche o anche del
volto;
- Pletora (nel 70%) e atrofia epidermide
- Acne (35%)
- Fragilità (35%) ecchimosi
- Infezioni micotiche (e.g. candidosi del cavo orale a causa dell’azione immunosoppressiva)
- Iperpigmentazioni cutanee (e.g. a livello delle pieghe cutanee)

Manifestazioni sistemiche

- Obesità (90%)  classicamente centrale, sul volto, regione dorso-cervicale, sopraclaveare, … in tutte quelle regioni dove
sono maggiormente espressi i recettori per i glucocortidicoidi;
- Ipertensione arteriosa (85%)  PAD > 100mmHg

Manifestazioni osteo-scheletriche

- Osteopenia
- Osteoporosi

(Meccanismo: il cortisolo in eccesso va ad inibire gli osteoblasti e quindi l’osteosintesi e ad attivare il PTH e quindi il riassorbimento
osseo)

Manifestazioni neuropsichiatriche

- Astenia
- Euforia/depressione
- Psicosi (schizofrenia)

Manifestazioni gonadiche (dovute ad un aumento di cortisolo e androgeni a causa della malattia)

- Disfunzioni gonadiche (e.g. nel bambino un aumento di androgeni provoca una pubertà precoce per cui potremo trovare
in un bambino di 6 anni, uno sviluppo dell’apparato genitale di un bambino di 12)
- Disordini mestruali (70%)
- Impotenza (85%) [aumento cortisolo inibisce asse ipotalamo-ipofisario = riduzione produzione LH, FSH]

Alterazioni metaboliche

- Intolleranza al glucosio  aumento glicemia post-prandiale


- Diabete (20%)
- Iperlipidemia (70%)
- Poliuria (30%)

Quindi viene ridotta tutta la funzionalità dell’ipofisi e ovviamente la sintomatologia potrà essere diversa da pz a pz.

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DIAGNOSI DI IPERCORTISOLISMO

Si procede per livelli:

1) Eccesso di cortisolo
2) Cortisonuria
3) Cortisolemia a mezzanotte (orario in cui dovrebbe essere < 7microg/dl)
4) Scomparsa del ritmo circadiano nella produzione di cortisolo

Per facilitare il prelievo del cortisolo a mezzanotte: dosaggio nella saliva anche a casa valori normali < 0,4 microgr/dl

Test di soppressione del DESAMETASONE o TEST DI NUGENT

Il desametasone è uno steroide di sintesi molto potente che inibisce e riduce la sintesi di ACTH e cortisolo. Alle 23.00 si da al pz 1
mg di questo e la mattina dopo, in un soggetto normale, dovremmo ritrovare livelli di queste sostanze bassissimi. Se invece,
abbiamo un adenoma ACTH-dipendente, questo ACTH non sentirà l’effetto del desametasone, quindi la mattina dopo avremo
valori di cortisolo alti perché il des. si comporta come il cortisolo andando ad inibire per feedback negativo l’asse ipotalamo-
ipofisario. Questo è lo stesso motivo per cui in un soggetto con adenoma surrenalico cortisolo secernente con una sindrome di
Cushing ACTH-indipendente, il des. non avrà effetto.

Valore normale: <1,8 microgr/dl

Test di Liddle

Si somministra il DECADRON (ma è sempre desametasone), 0,5 mg ogni 6 ore per 24h  in Cushing, il cortisolo rimarrà elevato.

Valore normale < a 1,8 microgr/dl.

RICHIESTA ESAMI CLINICI NEL SOSPETTO DELLA SINDROME DI CUSHING:

-cortisolo a mezzanotte;

-cortisolurea;

-test con desametasone.

La sig. Marta ha tutti e tre i testi alterati.

Quindi dobbiamo andare ad individuare la localizzazione del problema del nostro paziente.

Diagnosi differenziale

Dosaggio ACTH: - alto Cushing ACTH-dipendenti

-basso  Cushing ACTH-indipendenti

La sig. Marta ha una forma ACTH-dipendente (perché negli esami dopo il ricovero, l’ACTH è risultato elevato in due misurazioni su
tre). In soggetti come la sig. sarà inutile fare una TAC al surrene, ma si procederà piuttosto con una RMN al cervello, per visionare
l’ipofisi.

Ora, l’ACTH aumentato può essere di origine ipofisaria o ectopica, per fare diagnosi differenziale tra questa due forme ricorriamo
al test di soppressione con desametasone. L’adenoma ipofisario ACTH secernente però non risponde (con feedback negativo,
diminuendo i valori del cortisolo alla misurazione successiva) al desametasone a BASSE DOSE (1 mg alle 23.00 o 0,5 ogni 6h), ma
risponde ad ALTE DOSI ovvero 8 mg  riduzione di almeno il 50% dei valor iniziali (risultato in un soggetto normale). Mentre la
produzione ectopica da parte di un tumore endocrino non risponde neanche ad alte dosi, perché è una forma ancora più lontana
dalla fisiologia.

95
La Sig. risponde ad alte dosi, quindi la localizzazione è ipofisaria. A questo punto la RMN evidenzia un’area di ipointensità di 6 mm,
sospetto microadenoma.

Altre indagine strumentali: densitometria ossea (per osteopenia) principalmente al femore e a livello della colonna lombare.

Destino della Sig. Marta: chirurgia transnasale per rimuovere l’adenoma, che però non ha portato alla guarigione della pz.. Quindi
le possibilità sono due: una recidiva oppure una porzione di tumore residuo che non è stato eliminato completamente. In questi
casi, si consigliano altre opzioni: la radiochirurgia Gamma Knife, un nuovo intervento, terapie che broccano la steroidogenesi
surrenalica.

NB.: a volte non siamo sicuri al 100% che l’adenoma ipofisario presente sia responsabile dell’aumento notevole di ACTH, potrebbe
essere anche presente un tumore ectopico (sicuramente si proverà con la somministrazione di desametasone ad alte dosi, ma
questo test spesso da risultati imprecisi). Si procede in questi casi con una tecnica abbastanza invasiva: cateterismo del seno
petroso inferiore con stimolo di CRH. Si preleva un campione di sangue in cui dosare ACTH: se questo ha bassi valori, significa che
la forma ACTH-dipendente sarà causata da un tumore non ipofisario ma localizzato in altra sede. Se invece è elevato, vuol dire che
è l’adenoma ad essere ACTH secernente. Accuratezza diagnostica del 100%.

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INCIDENTALOMA SURRENALICO E IPERCORTISOLISMO SUBCLINICO
Lezione 11/11/2016
EXCURSUS SULLA DIAGNOSI E TRATTAMENTO DELLA SINDROME DI CUSHING
Domanda studente: non mi è chiaro perché il paziente, la sig. Marta, non risponda al test di
soppressione con desametazone a basse dosi, ma al contrario ad alte dosi.

Risposta: Il paziente risponde ad alte dosi e non a basse dosi perché ha un’adenoma ipofisario che
produce ACTH.
L’adenoma ipofisario è una sorta di situazione intermedia tra la cellula normale adreno-corticotropa
dell’adeno-ipofisi, che produce ACTH e risponde in maniera efficiente al feed-back negativo
esercitato dallo steroide di sintesi, il desametazone, e la cellula tumorale, che non risponde affatto.
Quindi abbiamo questi due estremi: la cellula normale e la cellula tumorale maligna. In posizione
intermedia abbiamo l’adenoma, che è un tumore, ma è un tumore benigno. Esso ha perso una
qualche regolazione, ma non totalmente. Quindi se io esercito un feed-back con una dose di
desametazone bassa, questa non inibisce o inibisce parzialmente. Se invece utilizzo una dose più
importante ho una riduzione di almeno il 50% del valore di cortisolo. Questo sta ad indicare che c’è
un effetto di feed-back parziale, che si può osservare utilizzando dosi massive di corticosteroidi di
sintesi. Il desametazone a basse dosi è 1mgr e in dose massiva è di 8 mgr. Il concetto è che
l’adenoma risponde parzialmente mentre un tumore neuro-endocrino non risponde, non ci sarà
alcuna riduzione o se si osserva riduzione essa non sarà mai superiore al 50% dei valori base di
cortisolo.
Per quanto riguarda la diagnosi di ipercortisolismo (diagnosi di primo livello) facciamo il test di
Nugent o il test di Liddle, entrambi test di soppressione con desametazone overnight a basse
dosi. Nel test di Nugent si da 1 mgr di desametazone per bocca alle ore 23 e si dosa la cortisolemia
alle ore 8 del giorno dopo e in un soggetto normale deve essere inferiore a 1,8 mcg/dl. Nel test di
Liddle somministriamo 0,5 mg di desametazone per os ogni 6 ore per 24 ore, con lettura la mattina
alle ore 8 e valutiamo il cortisolo plasmatico con lo stesso criterio del test di Nugent. L’adenoma
ipofisario ACTH-secernente e tutte le altre forme di ipercortisolismo, sia ACTH-dipendente che
ACTH-indipendente non risponderanno a questo test, nel senso che il cortisolo sarà superiore al
valore considerato. (slide 30 lezione Cushing)
Poi è necessario fare la diagnosi differenziale di sede, per capire dove il cortisolo in eccesso viene
prodotto ( slide 31 lezione Cushing). Iniziamo con il dosaggio dei livelli plasmatici di ACTH e se
sono molto bassi vuol dire che c’è una produzione di cortisolo ACTH-indipendente, che sopprime
la produzione di ACTH. Quindi se l’ACTH è basso dobbiamo spostare l’attenzione sul surrene,
perché ci sarà un’adenoma o un carcinoma surrenalico o un’iperplasia bilaterale.È anche possibile
che il paziente abbia preso il cortisone senza dirlo al medico.
Il problema che il dosaggio dell’ACTH che presenta un valore normale o alto è che non permette
di discriminare (sulla base di queste informazioni: test di Nugent positivo, cortisolo libero urinario
elevato, assenza della soppressione del cortisolo alle 24 ore e ACTH normale o elevato) se siamo in
presenza di un’adenoma ipofisario ACTH-secernente o di un tumore neuroendocrino ACTH-
secernente. A questo punto ricorriamo alla RM dell’encefalo. Il fatto di vedere una massa non è
però la prova che è lì il problema, perché potrebbe anche non essere secernente. (Es. penso che sia
un’adenoma ACTH-secernente, mentre è un’incidentaloma ipofisario, cioè una lesione nodulare
dell’ipofisi non secernente). Inoltre la RM potrebbe anche non evidenziare alcuna lesione a livello
ipofisario.
Perciò devo fare un test funzionale: il test di soppressione con desametazone ad alte dosi. Si
somministrano dosi elevate di desametazone, 8 mg alle ore 23, e si valuta la riduzione di almeno il
50% della cortisolemia. Se ciò si verifica siamo in presenza di un adenoma ipofisario ACTH-
secernente, se invece non si verifica siamo in presenza di una neoplasia localizzata in sede extra-
ipofisaria. Questo perchè l’adenoma risponderà, mentre il tumore neuro-endocrino,
indipendentemente dalla localizzazione, non risponderà, perché è più differenziato e perde qualsiasi

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possibilità di essere regolato a feed-back negativo esercitato dal cortisolo o dall’equivalente
(desametazolo).
Un altro test che si può fare è il test con CRH. (slide 32 lezione Cushing). Si valuta la risposta alla
stimolazione con CRH. Si vede, anche in questo caso, la differenza tra l’adenoma ipofisario ACTH-
secernente o il tumore neuroendocrino ACTH-secernente. Nel primo caso c’è una certa risposta, nel
caso della produzione ectopica di ACTH non c’è risposta. Riflette lo stesso principio di prima:
l’adenoma ipofisario ACTH-secernente è sensibile, responsivo al feed-back negativo del
desametazone, e è anche parzialmente responsivo al CRH. Mentre il tumore neuroendocrino
ACTH-secernente non risponde.
Nei casi dubbi per avere certezza diagnostica se ci sia o non ci sia un tumore a livello ipofisario
ACTH-secernente, dobbiamo prelevare il sangue nel seno petroso inferiore: cateterismo del seno
petroso inferiore con stimolo del CRH (slide 33 lezione Cushing) In particolare, dopo aver
stimolato col CRH, si va a valutare il rapporto tra i livelli di ACTH del sangue refluo dell’ipofisi
rispetto ai livelli del sangue periferico e se il rapporto è <1,8 vuol dire che la sede di produzione
dell’ACTH non è ipofisaria, ma è altrove. Invece se l’ACTH è prodotto dall’ipofisi ci saranno
livelli più alti a livello del sangue refluo dell’ipofisi. In generale la gran parte dei tumori ipofisari
ACTH-secernenti avrà un rapporto intorno a 10. Però una piccola parte di tumori ipofisari, che sono
caratterizzati evidentemente dalla produzione di ACTH non in maniera continua, hanno questo
rapporto molto più basso. Come si fa il cateterismo del seno petroso inferiore? Vediamo
l’immagine: questa è l’ipofisi, ci sono le vene ipofisarie e confluiscono nel seno petroso. C’è il seno
petroso superiore e quello inferiore. Quest’ultimo sbocca nella vena giugulare. Attraverso una vena
periferica si arriva nella giugulare per poi arrivare nel seno petroso inferiore. A questo livello si fa il
campionamento del sangue e si va a dosare l’ACTH. Contemporaneamente il paziente ha una
cannula in una vena periferica. Contestualmente si prende il sangue dal seno petroso e dalla vena
periferica. Si fa il rapporto tra i 2 dosaggi.
E’ il caso in cui endocrinologia si utilizzano tecniche di radiologia interventistica incannulando
vene reflue da una ghiandola endocrina, per capire se quella ghiandola ha un problema. Lo vedremo
anche nel caso dell’iperaldosteronismo: quando c’è il dubbio che il surrene sia la causa di
un’eccessiva produzione di aldosterone, si va ad incannulare la vena surrenalica e si dosa
l’aldosterone.
PRECISAZIONE: ho fatto questo discorso non perché queste informazioni siano fondamentali da
conoscere. L’ho fatto per farvi capire la complessità e farvi capire che a volte non è semplice fare
diagnosi. Può essere semplice fare diagnosi di ipercortisolismo se ci riferiamo ai 3 test. Però per
individuare la sede, cioè per capire dove si è creato il problem,a ci potrebbero essere delle difficoltà.

La terapia della malattia di Cushing da adenoma ipofisario ACTH-secernente è essenzialmente


chirurgica. (slide 38 lezione Cushing) Chirurgia transfenoidale: si va attraverso il naso, le fosse
nasali, il seno sfenoidale, poi si incide il pavimento della sella e si raggiunge l’ipofisi. Con la
chirurgia transfenoidale si ottenie la guarigione definitiva in una percentuale elevata di pazienti, ma
non nel 100% dei casi. Dal 15 al 20% dei pazienti avranno recidive e soltanto il 60-70% dei pazienti
avrà guarigione definitiva. Cosa succede? Ci sono quelli che hanno una recidiva o, per la verità,
spesso non si riesce a rimuovere interamente l’adenoma secernente ACTH.
In caso di malattia persistente, sia per recidiva o perché l’intervento non ha asportato tutta la massa,
si possono adottare varie strategie:
- si può ripetere la chirurgia, se si riscontra che l’adenoma si è riformato.
- se il tumore residuo non è resecabile chirurgicamente bisogna usare la radiazione gamma-knife
(con fascio sottile stretto).
- trascuriamo la massa che produce ACTH e ci concentriamo sull’eccesso di cortisolo
somministrando farmaci che bloccano la steroidogenesi surrenalica. Il principio è che la
sintomatologia non è determinata dall’ACTH, ma dal cortisolo. Tutti i sintomi e segni che abbiamo
visto la scorsa lezione, a parte i rari casi in cui l’ACTH è altissimo, sono dovuti all’eccesso di

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cortisolo ed in parte degli androgeni. Quindi utilizzeremo dei farmaci inibitori della steroidogenesi
surrenalica e uno di questi farmaci è il ketoconazolo. Si tratta di un anti-micotico che è usato in
endocrinologia poiché ha la capacità di inibire la biosintesi degli ormoni steroidei a livello
surrenalico.
- qualcuno suggerisce nei casi più gravi, in cui c’è un’ipercortisolismo severo, la surrenectomia
bilaterale. L’Acth sarà in questo caso prodotto più del normale. Dopo l’asportazione delle surreni si
da un glucocorticoide e un mineralcorticoide proprio per sostituire la funzione del surrene. Non è
una scelta facile perché non è semplice supplire alla funzione del surrene. È più semplice supplire
alla funzione della tiroide, quella del surrene è più complicata. Bisogna somministrare
mineralcorticoidi (aldosterone) e glicocorticoidi (cortisolo) e bisogna stare attenti a riprodurre il
ritmo circadiano. Nei casi più gravi è inevitabile fare l’intervento.
- Una terapia nuova è quella del trattamento del residuo tumorale con una dopamina-agonista (es.
cabergolina). Il tumore ACTH-secernente risponde perché ha recettori D2 per la dopamina e perciò
risponde ai dopamino-agonisti con una diminuizione della secrezione di Acth.
In alternativa si può somministrare un nuovissimo analogo della somatostatina (pasireotide), che è
attiva su tutti i recettori della somatostatina (sono 5). L’attivazione dei recettori della somatostatina
a livello dell’adenoma ACTH-secernente riduce la secrezione di ACTH. Questa è una nuova terapia
medica per quei casi che non sono stati risolti con la chirurgia.
Abbiamo visto come viene “deformato” il paziente col Cushing. In passato non c’erano terapie,
oggi queste terapie mirate forniscono dei buoni risultati.
Abbiamo, in queste lezioni, parlato degli eccessi ormonali dell’ipofisi. Abbiamo visto i tumori
dell’ipofisi e le loro conseguenze. L’ipofisi può essere sede anche di ipopituitarismo: deficit degli
ormoni prodotti, interessando un solo ormone o più di uno. Di ciò parleremo alla fine del corso
perchè sarà meglio parlarne dopo aver considerato l’ipotiroidismo e l’iposurrenalismo.
Ora lasciamo l’ipofisi e parliamo dell’IPERCORTISOLISMO SUBCLINICO

IPERCORTISOLISMO SUBCLINICO E INCIDENTALOMA SURRENALICO


L’ipercortisolismosubclinico si rifà ad una problematica emergente e frequente: il riscontro di una
massa, in maniera casuale, a livello surrenalico durante un esame diagnostico per immagini (es.
TAC, eco, RMN). Questa evenienza si definisce incidentaloma surrenalico. L’incidentaloma si può
avere anche per altre ghiandole endocrine e si potrebbe parlare in genere di incidentalomi endocrini,
coniando un nuovo termine valido per ipofisi, tiroide, paratiroidi, oltre che surrene.

Incidentaloma surrenalico
Si stima che il 10% dei soggetti che svolgono esami radiologici possono avere un referto in questo
senso. Questa possibilità aumenta con l’età. Quando è presente una lesione dobbiamo essere certi
che sia responsabile della sindrome endocrina, perchè tale lesione potrebbe anche non essere
secernente.
Guardiamo l’incidenza dell’incidentaloma ipofisario all’autopsia e con gli esami per immagini:
l’incidenza autoptica arriva al 30%, quella radiologica al 38%. Trovare un incidentaloma ipofisario
è molto probabile. La gran parte sono asintomatici, sono non funzionanti, ma talvolta lo possono
essere. Possono accrescersi nel tempo, specie nei giovani per la lunga aspettativa di vita.
Quelli tiroidei li vedremo poi in dettaglio. Per la tiroide l’incidenza supera il 50%. (Se fermo per
strada 100 persone di tutte le età e faccio l’ecografia della tiroide trovo un 40-50% con
incidentaloma).
Torniamo al surrene: possono essere talvolta tumori maligni, potrebbero essere secernenti e dare dei
quadri di iperaldosteroidismo (masse che producono alderosterone) o dei feocromocitomi (masse
con partenza dalla midollare e che producono adrenalina e noradrenalina). Però nella maggior parte
dei casi se sono secernenti producono cortisolo e sono responsabili di ipercortisolismo subclinico.
Possono dare problemi vari o un quadro simile al Cushing e in questi casi sarà il quadro clinico a
spingere il paziente a fare accertamenti, ma se il paziente fa l’esame per sospetto clinico di adenoma

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o carcinoma surrenalico non possiamo più parlare di incidentaloma. Infatti ci stiamo occupando di
queste masse quando nel paziente non c’è un quadro clinico e la massa viene scoperta casualmente.
(Slide 3) Guardate con che percentuale le masse surrenaliche vengono rilevate in funzione dell’età:
sono poco frequenti prima dei 30 anni di età, poi con l’aumentare dell’età la prevalenza aumenta e
superati i 70 anni arriva intorno al 10%.
(Slide 4) Definizione di incidentaloma: massa superiore ad 1 cm di diametro che viene scoperta
casualmente, come dicono gli autori anglosassoni, non in maniera premeditata, durante un esame
radiologico.
Nel momento in cui si scopre la massa surrenalica dobbiamo porci 3 domande:
1. Questa massa è funzionalmente attiva, produce ormoni? (es. produce cortisolo)
2. È una massa che ha le caratteristiche morfologiche di un tumore maligno?
3. Per caso il paziente ha fatto l’esame perché è un paziente neoplastico? In questo caso si
potrebbe trattare di una metastasi di una neoplasia.
Quindi i 3 scenari clinici a cui ci stiamo riferendo sono:
1= massa benigna che produce un ormone, in genere cortisolo, a livelli tali da non creare sintomi
(secrezione subclinica)
2= carcinoma maligno surrenalico.
3= metastasi di una neoplasia che è localizzata in altra sede.
(Slide 5) Vediamo queste masse dal punto di vista istologico: sono adenomi, noduli iperplastici,
carcinomi (se riguardano la corticale); feocromocitoma, ganglioneuroma, gaglioneuroblastoma (se
riguardano la midollare); cisti o ematomi (se riguardano altre masse); poi ci sono le metastasi del
cancro della mammella, del polmone o della leucemia.

Cominciamo dalla seconda domanda. Questa massa è un tumore maligno?


Partiamo da questa perché tra le 3 domande è la più importante per il paziente. Va considerato che
le metastasi non sono infrequenti e nei pazienti oncologici per il 30-40% gli incidentalomi sono
metastasi, perciò nel paziente oncologico la probabilità che l’incidentaloma surrenalico sia una
metastasi è molto elevata. Invece il cancro del surrene, il carcinoma surrenalico, è raro. In pazienti
non selezionati c’è una probabilità del1,4%. È una patologia che rapidamente porta a morte, in cui
la rapidità di diagnosi è fondamentale.
Accantoniamo il discorso delle metastasi e vediamo qualcosa in più sul carcinoma del surrene.
(Slide 7) Possiamo tirare in ballo il criterio dimensionale: si ritiene che se l’incidentaloma è > 6 cm
va asportato perché può essere un cancro, Se è < 4 cm è difficilmente un cancro. Questo concetto va
“interpretato”. Da una statistica si osserva la percentuale di incidentalomi surrenalici che sono dei
carcinomi in base alle dimensioni: per masse < 4 cm la probabilità è del 2%, per masse tra 4 e 6 cm
la probabilità è del 6%, per masse > 6 cm la probabilità è del 25%. Quindi se l’incidentaloma
surrenalico ha dimensioni inferiori a 4 cm vi è una probabilità su 50 che sia un carcinoma, se ha
dimensioni tra i 4 e i 6 cm la probabilità è di 1 su 20, se le dimensioni sono superiori a 6 cm la
probabilità è 1 su 4. Perciò se decidessimo di asportare tutti gli incidentalomi surrenalici superiori ai
6 cm elimineremmo la maggior parte dei carcinomi, ma sicuramente asporteremmo anche delle
lesioni benigne. Il criterio dimensionale è valido, ma fino ad un certo punto perché non c’è un
preciso cut-off dimensionale.
Vediamo un dato di un’altra casistica in cui in base alla dimensione si considera l’istologia. (slide 8)
Per dimensioni comprese tra i 2 e i 4 cm nella maggior parte dei casi si tratta di adenomi (65%), ma
anche sotto i 2 cm non si azzera la possibilità che si possa trattare di un carcinoma. Inoltre si vede
che le metastasi sono presenti indipendentemente dalle dimensioni.
Adesso facciamo esercitazioni di radiologia. (slide 9) Le immagini 1-2-3 sono delle sezioni di una
TAC dell’addome: si vede il fegato, la milza, lo stomaco che è parzialmente ripieno di materiale e si
vede una cisti surrenalica. Il surrene normale di destra appare come una lamina e quello di sinistra
come una Y rovesciata. Solitamente il surrene alla TAC ha una densità simile a quella del fegato.

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Tornando alla TAC vedete come il surrene sx abbia una grossa cisti. A livello della cisti si notano
delle calcificazioni. La quarta immagine è un’ecografia e anche qui si vede la cisti surrenalica.
(Slide 10) Sono immagini di RM e anche qui si vede la cisti.
(Slide 11) Il mielolipoma è un tumore costituito da adipociti iperplastici, non secerne e alla TAC ha
densità molto bassa, da – 10 a -20 HU.
(Slide 12) Si vede il surrene di sx che è occupato da una massa più densa. La radiologia ci da
elementi utili: gli adenomi hanno una bassa densità (< 10 HU), quindi danno un’immagine scura.
(Slide 13) Altra caratteristica radiologica degli adenomi è di avere rapida presa del mezzo di
contrasto e rapido wash out, cioè la lesione dopo pochi minuti prende contrasto e rapidamente, dopo
circa 10 minuti, è tornata quasi ai livelli di base osservazione alla tac dinamica). Quindi la densità
della lesione adenomatosa aumenta rapidamente col mezzo di contrasto ma si riduce nel tempo, in
circa 10 minuti. La radiologia ci fornisce un’ulteriore caratteristica che ci consente d stabilire che si
tratta di un adenoma e non di un carcinoma.
(Slide 15) Invece le metastasi hanno densità più alta, rapida presa di contrasto e lento wash out. In
base a questi elementi radiologici possiamo avere un’idea sulla natura della lesione.
(Slide 16) Questo è un’adenoma surrenale bilaterale: i 2 surreni sono entrambi ingranditi. E’ una
RM. La RM da una mano in caso di TAC con referto non caratteristico, nel quale non abbiamo
riscontrato le caratteristiche tipiche viste prima. Ora il discorso si fa più complicato. È importante
solo che sappiate che ci sono delle caratteristiche radiologiche che ci consentono di distinguere le
lesioni benigne da quelle maligne.
Se l’incidentaloma surrenalico ha le caratteristiche radiologiche di carcinoma o non ha chiaramente
le caratteristiche di una lesione benigna va asportato.
Domanda studente: qual è la densita radiologica fisiologica del surrene?
Risposta: il surrene ha solitamente una densità intermedia. L’adenoma siccome accumula più lipidi
ha una densità inferiore a 10. Normalmente il surrene ha una densità superiore a 10 HU.

C’è un’altra domanda che ci dobbiamo porre: questo incidentaloma surrenalico è secernente?
Se il paziente fa l’esame per altre finalità e non per un problema endocrino vuol dire che non
presenta segni e sintomi che possano far ppensare ad una malattia endocrina. Però chiediamo
sempre al paziente se ha palpitazioni,sudorazione,cefalee (sintomi suggestivi di feocromocitoma, un
tumore che produce catecolamine). (slide 17) Inoltre visitiamo il paziente per vedere se ci sono
segni e sintomi riportabili ad un Cushing.. Valutiamo se c’è ipertensione ,virilizzazione nel caso di
tumori producenti androgeni (che potrebbero dare nella donna virilizzazione, irsutismo, caduta dei
capelli, acne, ipertrofia del clitoride). L’ipertensione arteriosa potrebbe essere suggestiva per una
diagnosi di iperaldosteroidismo, un tumore che produce aldosteron.. Se non c’è alcun sintomo,
potremmo essere in presenza di una produzione di cortisolo che è patologica, ma non da il quadro
della sindrome di Cushing, perciò è una ipersecrezione subclinica. Non avremo la caratteristica
obesità centripeta, la faccia a luna piena, acne, irsutismo e gli altri sintomi propri della Cushing.
In effetti il concetto è che la presenza di una massa surrenalica scoperta casualmente non significa
che sia inattiva dal punto di vista endocrino. La massa potrebbe essere attiva e produrre degli
ormoni.
(Slide 20) Vediamo il test di soppressione con desametazone. In situazione normale l’ipofisi
produce ACTH, che stimola i surreni e questi liberano il cortisolo. Nell’adenoma surrenalico c’è
una ipersecrezione di cortisolo. Abbiamo una quota aggiuntiva di cortisolo e c’è la tendenza ad
avere un valore di ACTH un po’ più basso. Nel momento in cui somministriamo il desametazone, e
quindi andiamo ad inibire la secrezione di ACTH e di conseguenza di cortisolo, andremo ad inibire
completamente la produzione di cortisolo dalla parte sana del surrene (ACTH-dipendente), ma non
potremo inibire la produzione di cortisolo autonoma da parte di questo adenoma surrenalico (perché
l’adenoma surrenalico produce cortisolo autonomamente). Perciò il valore di cortisolemia che
rileverò la mattina, dopo aver dato il desametazone la sera precedente, non sarà inferiore ad 1,8.
Questa è la situazione di ipercortisolismo subclinico o sindrome di Cushing subclinica o

101
ipersecrezione di glicocorticoidi autonoma subclinica. (slide 21) E’ una secrezione autonoma,
svincolata dall’asse ipofisi-surrene, che è riferita solo ai glucocorticoidi, non viene prodotto
aldosterone. È una produzione subclinica di cortisolo perché non è presente il quadro della
sindrome di Cushing.
Questa ipersecrezione subclinica è pericolosa per la salute?
È chiaro che se fosse clinica la risposta sarebbe ovvia. Se avessimo una Cushing conclamata la
risposta sarebbe sì e dobbiamo rimuovere l’adenoma surrenalico. Se questo tumore fosse un
alderosteronoma, con produzione di aldosterone, la risposta sarebbe la stessa. Anche nel caso della
produzione subclinica di cortisolo dobbiamo preoccuparci.
(slide 20) Consideriamo il cortisolo e vediamo che nella situazione normale ci sono 8 palline verdi,
in caso di adenoma ci sono 4 palline verdi e 2 rosse. Perciò se faccio un esame della cortisolemia
delle 24 ore non trovo, in caso di adenoma surrenalico, valori aumentati. C’è solo una nella
secrezione quotidiana una componente che è prodotta in maniera autonoma, svincolata dal controllo
dell’ACTH. Non c’è necessariamente un aumento di cortisolo nel sangue e anzi il più delle volte
non lo è.
Ritorniamo alla domanda: questa situazione subclinica è pericolosa?
Abbiamo detto che se ci sono delle caratteristiche radiologiche di malignità e se supera i 6 cm
l’incidentaloma surrenalico va rimosso. Ma se radiologicamente è un’adenoma e non supera i 6 cm
e c’è questa produzione subclinica di cortisolo, va tolto?
Il 10% di incidentalomi surrenalici danno ipercortisolismo subclinico. Considerando che il 5% della
popolazione presenta un incidentaloma surrenalico, lo 0,5% della popolazione ha una secrezione
autonoma di cortisolo. Non è affatto poco, stiamo parlando di 250.000 casi in Italia.
Arriviamo al dunque: in realtà l’ipercortisolismo subclinico tanto subclinico non è. Queste
situazioni comunque non sono l’inizio della sindrome di Cushing (slide 22). I soggetti con adenoma
surrenalico e ipercortisolismo subclinico presentano: prevalenza di ipertensione, obesità
addominale, spesso diabete e intolleranza al glucosio, dislipidemia, aumento del rischio cardio-
vascolare. L’altro dato che ci fa pensare che questa situazione di ipercortisolismo subclinico non sia
totalmente ininfluente sulla salute è che se vado a togliere quell’adenoma che produce cortisolo in
maniera autonoma, potrei ritrovarmi nella sfortunata situazione di un ipocortisolismo post-
operatorio. Per quale motivo? In quanto nel tempo l’adenoma con la produzione di questa quota di
cortisolo determina una certa soppressione sull’ACTH. Quando tolgo l’adenoma mi troverò con
surreni sani che però sono ipofunzionanti, in quanto l’ACTH è stato per un tempo imprecisato più
basso di quello che doveva essere, per effetto di questa produzione autonoma di cortisolo. Questo
ipocortisolismo post-operatorio è acuto, dura sicuramente per giorni, ma in qualche settimana
solitamente si recupera.
A me l’ipercortisolismo subclinico sembra una patologia emergente importante. Però oggi non è
ancora chiaro se questi adenomi vanno tolti in ogni caso. I benefici della correzione
dell’ipercortisolismo subclinico sono: (slide 24) miglioramento il profilo metabolico, riduzione del
rischio cardio-vascolare, correzione di alcuni sintomi come la miopatia prossimale, la stanchezza, le
alterazioni cognitive. In ogni caso bisogna dire che queste forme non progrediscono: un
incidentaloma surrenalico cortisolo-secernente solitamente non progredisce in una sindrome di
Cushing.
Vediamo gli esiti di alcuni studi: (slide 25) Toniato ha studiato 45 casi e di questi alcuni sono stati
operati (23), altri sono stati tenuti in osservazione (22). Guardiamo come è stato identificato
l’incidentaloma surrenalico in questo studio: è stata effettuata la soppressione con desametazone e
sono stati identificati i livelli di cortisolo superiori a 2,5 microgr. In questo studio era richiesto
anche che ci fosse un ACTH basso. Poi ovviamente assenza del quadro di Cushing e presenza di
una lesione surrenalica scoperta casualmente. Vediamo cosa succede:
Obesità: nel caso in cui si opera c’è la normalizzazione nel 50% dei casi;
Nc significa che non ci sono variazioni nei soggetti non operati;
Ipertensione: situazione normalizzata o migliorata nel 67% degli operati;

102
nei non operati peggioramenti nel 42% dei casi;
Diabete: situazione normalizzata o migliorata nel 62,5 degli operati;
peggiorata nel 43% dei non operati.
Quindi se consideriamo obesità, ipertensione, diabete, dislipidemia, che possono essere sostenute da
un eccesso di cortisolo, guarda caso se togli l’adenoma produttore di cortisolo, in molti casi, non in
tutti, gli aspetti metabolici migliorano. Migliora l’obesità, l’ipertensione, regredisce il diabete.
Concludendo: quella massa scoperta casualmente tanto innocente non era. Produceva, anche se in
piccola misura, una quota di cortisolo che ha avuto un impatto su queste comorbilità.
Siamo alla fine, per terminare allora che si fa?
Se il paziente ha le coomorbilità prima considerate, se il paziente è giovane e può sostenere
l’intervento chirurgico, oggi la tendenza è quella di togliere queste masse anche se sono benigne e
anche se non producono un quadro clinico di ipercortisolismo clinico.
C’è uno studio anche sugli adenomi non secernenti. Anche l’asportazione di questi adenomi
migliora le coomorbilità. Quindi è possibile che anche i non funzionanti producano degli effetti.
Il messaggio è : attenzione a queste masse surrenaliche, di frequente riscontro, che pongono dei
quesiti clinici rilevanti. Innanzitutto bisogna porsi il quesito se si tratta di una neoplasia primitiva o
se possa essere una metastasi, questo soprattutto nel paziente oncologico. Questo quesito è
affrontabile guardando la lesione ed evidenziando alcune caratteristiche radiologiche.
Secondo aspetto, che possiamo gestire con un po’ più di tranquillità: valutare se la massa è
funzionante dal punto di vista endocrino. In questo caso abbiamo la possibilità che possa essere
responsabile di un quadro clinico in realtà evidente, anche se non così evidente da essere stato
individuato prima. Ci sono dei casi in cui la massa determina una secrezione subclinica di cortisolo
che non da manifestazioni eclatanti, ma che contribuisce a delle caratteristiche metaboliche: obesità,
diabete, ipertensione, dislipidemia.Tutte queste situazioni potrebbero essere aggravate da una
secrezione autonoma di cortisolo. Quindi queste masse forse vanno tolte nel paziente giovane.

103
Ipertensione Endocrina
L’ipertensione endocrina è una forma di ipertensione sostenuta da ipersecrezione da parte del
surrene.
• Iperaldosteronismo Primario
• Inappropriata produzione di Desossicorticosterone (DOC)
• Sindrome di Cushing (Sindrome di Cushing subclinica)
• Feocromocitoma

Quando si sospetta una ipertensione endocrina?


1. Ipertensione arteriosa in età giovanile (20-25 anni); l’ipertensione arteriosa non endocrina
compare solitamente dopo i 40 anni
2. Assenza di familiarità
3. Ipertensione resistente a terapia antiipertensiva (anche l’associazione di 2 o 3 farmaci non
riesce ad abbassare la pressione arteriosa)
4. Il paziente non mostra calo di pressione durante la notte (viene detto non-deeper)
5. Crisi parossistiche di ipertensione arteriosa (tipico del feocromocitoma)

IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
Eccessiva secrezione di aldosterone da parte della zona glomerulare del surrene.
Cause: - Adenoma
- Iperplasia bilaterale
Conseguenze:
1. Eccessiva ritenzione di Na+, eccessiva perdita urinaria di K+. A questo corrisponde una
ipopotassiemia, non si ha invece ipersodiemia perché la ritenzione di Na+ eccessiva è
compensata dalla presenza di trasportatori alternativi.
Per cui una ipopotassiemia in assenza di altre cause (come diuretici dell’ansa e diazinici
spesso utilizzati da ipertesi di origine non endocrina) fa sospettare un iperaldosteronismo.
Meccanismi legati alla deplezione di K+
 resistenza all’azione dell’ADH  poliuria
 alterata tolleranza ai carboidrati (poiché il K+ è coinvolto nella secrezione insulinica)
 alterata funzione barorecettoriale  ipotensione posturale ortostatica (quando il
paziente si mette in piedi non corrisponde un aumento della pressione arteriosa)

• (fase iniziale) aumentato pool del sodio  espansione volume EC, ma non aumenta la
sodiemia
• (fase di equilibrio) vasocostrizione con aumento delle resistenze vascolari periferiche

2. Aumento dell’escrezione urinaria di H+  alcalosi metabolica

104
Cause di iperaldosteronismo primario (in ordine di frequenza)
1. ADENOMA PRODUCENTE ALDOSTERONE ( APA ) [ monolaterale, raro bilaterale ] 65%

2. IPERALDOSTERONISMO IDIOPATICO ( IHA ) [ iperplasia bilaterale ] 30%

3. IPERPLASIA SURRENALICA PRIMITIVA ( PAI ) (monolaterale) 1%

4. IPERALDOSTERONISMO SOPPRIMIBILE CON GLUCOCORTICOIDI ( GRA ) < 1%


L’enzima che produce l’aldosterone ha un promotore che risponde ai glucocorticoidi
(chimerismo genico). È una forma familiare, autosomica dominante a penetranza
incompleta.

5. IPERALDOSTERONISMO FAMILIARE DI TIPO II ( FH-II ) < 1%

6. CARCINOMA SURRENALICO ALDOSTERONE-SECERNENTE < 1%


Raro, solitamente i carcinomi producono androgeni e corticosteroidi

7. SECREZIONE ECTOPICA DI ALDOSTERONE < 1%

Diagnosi mediante TAC


La TAC è un mezzo diagnostico utile, ma di per sé non sufficiente.
In caso di iperplasia surrenalica bilaterale, l’eccesso di aldosterone è dovuto a lesioni non evidenti
alla TAC.
Se invece è presente iperaldosteronismo e si evidenzia una massa alla TAC, non siamo certi che
quello che vediamo sia la causa dell’iperaldosteronismo perché potrebbe trattarsi di un
incidentaloma non secernente. Sarebbe un grave caso di negligenza far asportare chirurgicamente
la massa evidenziata alla TAC: dopo l’intervento il paziente rimarrebbe comunque iperteso se si
trattasse di un incidentaloma non secernente.

Segni e sintomi di iperaldosteronismo primario


• assenza di sintomi caratteristici
• ipertensione arteriosa di grado variabile (da borderline a severa)
• ipopotassiemia
(nel 40% dei casi normopotassiemia (valori normali di potassiemia: 3,5-5 mEq/L); la
normopotassiemia può essere dovuta a dieta povera in sodio [<120 mEq/die] riduzione
apporto di sodio nel nefrone distale  riduzione escrezione di potassio  correzione
ipopotassiemia; una dieta ricca in sodio può invece smascherare l’ipopotassiemia)
• senso di fatica, astenia (riconducibili alla deplezione di K+)
• se la deplezione di K+ è più severa  poliuria (soprattutto notturna) per difetto di azione
dell’ADH, parestesie, cefalea, decremento ortostatico della P.A. senza riflesso tachicardico,
positività segni di Trousseau o Chvostek (ipocalcemia indotta da alcalosi)
Il segno di Trousseau è un segno clinico di aumentata eccitabilità neuromuscolare indotta
da ipocalcemia. Dopo circa tre minuti di ischemia derivante dall'occlusione della arteria
brachiale mediante uno sfigmomanometro, si determina una flessione dell'articolazione
del polso e delle metacarpofalangee.
ll segno di Chvostek è la particolare contrazione dei muscoli facciali in seguito alla

105
stimolazione tattile di specifici punti del cranio. Il segno diviene evidente principalmente in
condizioni di ipocalcemia.
Perché l’alcalosi provoca ipocalcemia? Se il pH è alto, il legame del calcio all’albumina è
favorito, per cui diminuisce la quantità di calcio ionizzato circolante, che è quella
funzionalmente attiva.
• iperaldosteronismo in presenza di dieta ricca in sodio
• ↑ escrezione urinaria (mcg/24 h) aldosterone-18-glucuronide
• ↓ attività del sistema renina-angiotensina (SRA)
• ↑ DOC, ↑ corticosterone, ↑ 18-idrossicorticosterone plasmatici (solo in caso di adenoma)

Esiste un metodo clinico per differenziare adenoma da iperplasia surrenalica


 adenoma: aldosterone non aumenta o si riduce nel passaggio da clino a orto
 iperplasia: aldosterone aumenta nel passaggio da clino a orto

Diagnosi differenziale iperaldosteronismo primario/secondario


PRIMARIO: IPERALDOSTERONISMO + ↓ attività sistema renina-angiotensina
SECONDARIO (per es., da stenosi dell’art. renale): IPERALDOSTERONISMO + ↑ attività sist. renina-
angiotensina
Questo si esprime valutando il rapporto aldosterone/renina (ARR, aldosterone/renin ratio): ARR è
aumentato solo nell’iperaldosteronismo primario.

Iter diagnostico
A. SCREENING DELLA FUNZIONE MINERALCORTICOIDE
Valutazione di - ipertensione
- ipopotassiemia (non sempre presente)
- ARR
se ARR < 30 ng/dL su ng/ml/h  escludo iperaldosteronismo primario
se ARR > 30 ng/dL su ng/ml/h  l’ipotesi di iperaldosteronismo primario è
valida ma non confermata. Se ARR>50, è quasi certo, ma richiede comunque
un test di conferma
B. TEST DI CONFERMA
Ci sono casi con ARR>30 in cui non si può parlare di iperaldosteronismo primario. Esistono dei
casi di ipertensione essenziale a bassa renina, in cui la produzione di aldosterone è nella
norma, la renina prodotta è bassa, per cui il rapporto ARR>30 (falso positivo). Per queste
ragioni è necessario un test di conferma.
Test del carico di sodio: si somministrano 2L di soluzione salina in 4 ore endovena (flebo da
500mL/h) oppure in compresse 300 mmol/giorno per 3 gg. Il test si fa in ospedale (per evitare
complicanze e monitorando i valori pressori) in soggetti non cardiopatici.
Nel paziente sano: ↑Na+, ↑volume plasmatico, ↓aldosterone
Nel paziente con iperaldosteronismo primario la produzione di aldosterone non viene inibita
dall’aumento di Na+ e l’aldosterone plasmatico resta >130 pmol/L.
Fludrocortisone suppression test: 0.1 mg qds per 4 gg associate a dieta ricca di sodio. Il
fludrocortisone è un mineralcorticoide che dovrebbe portare ad una soppressione della
produzione di aldosterone in un soggetto normale, nel soggetto con iperaldosteronismo
primario questo non avviene.

106
Screening ARR

ARR<30 ARR>30
Escludo un iperaldosteronismo L’ipotesi di iperaldosteronismo primario è
valida ma non confermata
primario

Test di conferma carico di Na+: Test di conferma carico di Na+:


aldosterone diminuisce aldosterone resta costante

Diagnosi differenziale ADENOMA PRODUCENTE ALDOSTERONE (APA) / IPERALDOSTERONISMO


IDIOPATICO (IHA)
La Tac individua un adenoma surrenalico; prima di effettuare l’asportazione chirurgica ci si
deve accertare che sia la effettiva sede di produzione di aldosterone, altrimenti si corre il
rischio che dopo l’intervento chirurgico l’iperaldosteronismo continui ad essere presente.
• Test Posturale
• Captopril test
• 18-hydroxy (oxo) cortisol
• CT scan adrenals
• Iodocholesterol scintigraphy
• Cateterismo selettivo delle vene surrenaliche: si preleva selettivamente il sangue venoso
refluo dal surrene destro e sinistro e si verifica se esiste una lateralità, cioè se i livelli di
aldosterone sono maggiori a destra o a sinistra.
Se l’aldosterone è aumentato esclusivamente nella vena proveniente dal surrene nel quale
si evidenzia la massa mediante TAC, allora si procede con la asportazione chirurgica.
Se invece l’aldosterone è aumentato in entrambe le vene, si tratta di una iperplasia
bilaterale con incidentaloma non secernente, cioè non è la massa evidenziata alla tac la
sede di produzione dell’aldosterone, per cui non ha nessuna utilità rimuoverla
chirurgicamente e si procede con una terapia medica con spironolattone, un antagonista
del recettore dell'aldosterone, che inibisce l'azione dell’aldosterone stesso occupandone I
siti recettoriali.

107
FEOCROMOCITOMA
È un’altra possibile causa di ipertensione endocrina. Si pensava fosse sporadica, è stato invece
dimostrato che è una forma familiare di ipertensione endocrina (che solitamente è sempre
sporadica, mai familiare).
Sindromi genetiche a cui è associata:
- malattia di Von Hippel-Lindau,
- MEN2 (neoplasie endocrine multiple): carcinoma midollare della tiroide + feocromocitoma
+ iperplasia paratiroidi dovuto alla alterazione di un unico gene (protooncogene RET)
- neurofibromatosi tipo 1
- mutazioni succinato-deidrogenasi [SDH]).
va eseguita una valutazione genetica in tutti i pazienti con feocromocitoma.
Feocromocitoma nella malattia di Von Hippel-Lindau colpisce pazienti più giovani, spesso multiplo
(bilaterale), talvolta extrasurrenalico (paravertebrale, nei gangli dell’ortosimpatico), più spesso
clinicamente silente.

(in realtà anche la forma benigna può dare recidive dopo


l’asportazione chirurgica)

Il feocromocitoma è presente nello 0,2% dei casi di ipertensione arteriosa (sottostimata, perché
spesso rimane non diagnosticata). Colpisce in età 30-50 aa
Triade classica:episodi di cefalea (90%) dovuta all’ipertensione,
diaforesi (70%) cioè sudorazione profusa dovuta ad iperincrezione di catecolamine
tachicardia.

Ipertensione arteriosa parossistica (nel 50% dei casi) cioè crisi acute di ipertensione tipicamente
scatenate da anestesia, esami di imaging, chirurgia, manovra di Valsalva, è autolimitantesi.
Ipertensione arteriosa costante (nel 35% dei casi) o normale pressione arteriosa (15%)
Altri sintomi
 Tremori, pallore, dispnea, astenia, attacchi di panico
 Più raramente: ipotensione ortostatica, vista offuscata, papilledema, calo ponderale,
poliuria (causata da aumento della gittata di sangue a livello renale sostenuta dalla

108
tachicardia), polidipsia, stipsi, iperglicemia (le catecolamine antagonizzano gli effetti
dell’insulina), cardiomiopatia
 Ipersecrezione di noradrenalina, adrenalina e dopamine (l’aumento di dopamine non dà
ipertensione arteriosa ma altri sintomi come l’ipotens ortostatica). Più il feocromocitoma è
sdifferenziato maggiore è la produzione di noradrenalina rispetto all’adrenalina. Il
feocromocitoma surrenalico è benigno e produce adrenalina, mentre il paraganglioma
produce noradrenalina.
 Possibili forme asintomatiche , soprattutto se il feocromocitoma produce dopamine

Diagnosi di feocromocitoma
Dosaggio di catecolamine e metaboliti (acido vanilmandelico) con metodica HPLC, eseguito sia su
sangue che urine.

Se l’ipertensione è parossistica, è ovvio che il dosaggio va fatto subito dopo la crisi. Lontano dalle
crisi il paziente sta bene, i valori non sono aumentati.

Una volta stabilito l’eccesso di catecolamine in concomitanza con la sintomatologia, si procede con
la diagnostica strumentale.
• TC (elevato HU, lento w/o), RM (iperintenso in T2)
• Scintigrafia con (123/131)I-MIBG
(MIBG sta per metaiodobenzilguanidina, compost chimico simile alla noradrenalina,
captato dal tessuto adrenergico; non efficace in pazienti con VHL. Ha un potere di
risoluzione basso perchè non permette di vedere lesioni <1cm)
• 18F-DOPA PET: il18F-DOPA è un tracciante specific, diverso dal 18F-FDG usato per le
metastasi tumorali.
• Dosaggio metanefrine/normetanefrine/catecolamine urinarie e/o plasmatiche, VMA
urinario
• Nel sangue si osserva aumento di cromogranina A (marker di tessuto neuroendocrino),
Neuropeptide Y
• Test alla clonidina (α 2 -agonista adrenergico; si somministrano 0,3 mg  riduzione rilascio
catecolamine dai neuroni ma non dal feocromocitoma)

Terapia
• Asportazione chirurgica dopo blocco alfa-adrenergico
Quando il chirurgo tocca la massa, la “spreme” e provoca una iperincrezione e quindi crisi
nel paziente con alto rischio di morte. Per questo il paziente è trattato prima

109
dell’intervento con farmaci antagonisti dei recettori alfa e beta-adrenergici.

Malattia di von Hippel-Lindau (VHL)


 Autosomica dominante
 Spesso esordio in età pediatrica o evolutiva
 Neoplasie multiple:
Emangioblastoma nel SNC (cervello, cervelletto, midollo spinale)
Angiomi retinici
Carcinoma renale a cellule chiare
Feocromocitoma
Tumori endolinfatici orecchio medio
Cistoadenoma sieroso e NET pancreatici
Cistoadenomi papillari dell’epididimo
 Tipo 1 — basso rischio di feocromocitoma, alto rischio di altre lesioni VHL
 Tipo 2 — alto rischio di feocromocitoma
(mutazioni gene VHL, tumor suppressor  HIF-1alfa)

110
Iposurrenalismo (morbo di Addison)
Questi pazienti spesso fanno terapia sostitutiva con cortisone. In caso di eccesso di terapia
avranno una sintomatologia tipica invece del morbo di Cushing (ad es. facies lunare). Il presidente
USA John Kennedy era affetto da morbo di Addison e faceva terapia sostitutiva con cortisone, il
quale, somministrato in eccesso gli conferiva la tipica facies a viso arrotondato.

La corticale del surrene produce


- Androgeni
- Mineralcorticoidi
- Glucocorticoidi
Questi ormoni non vengono sintetizzati in caso di iposurrenalismo.

Il testicolo/l’ovaio
compensano la carenza di
androgeni, che dunque
continueranno ad essere
presenti normalmente
anche in caso di
iposurrenalismo.

La diminuzione dei livelli di cortisolo provoca un aumento di ACTH che cerca di stimolare (senza
successo) la produzione di cortisolo. L’aumento di ACTH provoca una diminuzione del feedback
negativo sul gene POMC, per cui aumenta il proMSH e compare melanodermia.

Insufficienza corticosurrenale:
• Primitiva (morbo di Addison)
• Secondaria: da difetto di ACTH. Non compare il sintomo della melanodermia (Addison bianco)
Nella forma primitive si ammala tutto il surrene e si ha ↓cortisolo e ↓aldosterone
Nella forma secondaria ↓cortisolo ma l’aldosterone resta costante perchè c’è compensazione da
parte del sistema renina-angiotensina.
La produzione di aldosterone infatti è stimolata da 2 sistemi: ACTH e renina. Se viene meno uno
(ACTH), l’altro compensa.

Insufficienza corticosurrenale primitiva (ICSP)


È un deficit di produzione di glucocorticoidi, androgeni e mineralcorticoidi per danneggiamento,
alterata funzione o distruzione delle cellule della corticale del surrene con attività secernente.
Cause:
1. Forma autoimmune (65-70%): Ab anti corteccia surrenalica (ACA)
2. Tubercolosi (20-25%)
3. Adrenoleucodistrofia X-linked (10-20%, solo nel sesso maschile)

ICSP autoimmune
Nella forma autoimmune compare un infiltrato linfomonocitario che provoca la distruzione del
corticosurrene e conseguente atrofia.
Ab anti corteccia surrenalica presenti nelle forme autoimmuni:

111
• Anti 21-idrossilasi (70%): l’enzima 21-idrossilasi è il principale autoantigene del
corticosurrene
• Anti 17-idrossilasi
• Altri, più rari
Questi anticorpi non hanno significato patogenetico, non sono direttamente responsabili del
danno, sono solo dei marker con valore diagnostico (si colorano con l’immunofluorescenza).

ICSP post tubercolosi


Si tratta di una localizzazione post-primaria rara del bacillo di Koch, che vi arriva per via
linfoematogena. Vi è frequente cointeressamento dell’apparato urogenitale.

Adrenoleucodistrofia X-linked
Aumento di acidi grassi a catena lunga per via di una mutazione del VLCFA-CoA sintetasi (very long
chain fatty acid-CoA sintetasi: gli acidi grassi non vengono ossidati e si accumulano). La
sintomatologia neurologica (paralisi, disturbi dell’equilibrio e del sistema extrapiramidale)
compare in età molto precoce.

Cause genetiche rare di ICSP


Resistenza familiare all’ACTH

Altre cause
Sarcoidosi-Amiloidosi-Metastasi tumorali con localizzazione surrenale
Emorragie da sepsi meningococcica: infezione ed emorrgia surrenalica con grave insufficienza
(sindrome di Waterhouse-Friedrichsen)
Infezione da P. aeruginosa
Terapia anticoagulante
Presenza di Ab anti fosfolipidi
Farmaci e sostanze tossiche (ketoconazolo, paraquat)

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Lezione 23/11/2016

INSUFFICIENZA CORTICOSURRENALICA

CAUSE
La più frequente forma di ICSP è quella autoimmunitaria: i markers anticorpali possono aiutare a
identificarla, ricordando che può associarsi ad altri quadri di autoimmunità specifica. Infatti, si può
riscontrare il morbo di Addison insieme alla tiroidite autoimmune e all'ipoparatiroidismo. Altre
volte si associa al diabete di tipo I. Quindi, l'insufficienza surrenalica è una manifestazione di quadri
spesso più complessi.
Un'altra causa è quella tubercolare, non frequente: lo era fino a cinquant'anni fa, poi è andata via via
riducendosi, anche se con il ripopolamento del territorio italiano con persone provenienti da diverse
parti del mondo deve essere tenuta in considerazione.
Una condizione molto rara è invece l'adrenoleucodistrofia: si tratta di una malattia genetica che
colpisce una persona su 20000 ed è dovuta alla mutazione del gene ABCD1 (Xq28) che codifica per
l'enzima VLCFA-CoA sintetasi; tale mutazione comporta l'accumulo di acidi grassi a catena molto
lunga (Very Long Chain Fatty Acid) soprattutto a livello del SNC e del surrene. In questo caso, tra
le manifestazioni cliniche si osservano alterazioni neurologiche molto serie. I soggetti affetti
presentano una malattia neurologica degenerativa, progressiva, con alterazioni della motilità, della
sensibilità e della postura e possono manifestare contestualmente o prima o dopo un'insufficienza
corticosurrenalica primaria. Si può presentare con vari quadri, alcuni prevalentemente cerebrali,
altri prevalentemente surrenalici variamente frequenti, qualche quadro è addirittura asintomatico e
si può rilevare soltanto dosando tali acidi grassi a catena molto lunga nel sangue. Il “vantaggio
diagnostico” sta nel fatto che trattandosi di una malattia ereditaria X-linked, vi sarà stato un altro
uomo nella famiglia con un quadro simile.
Forme molto più rare sono ad esempio persistenza all'ACTH, malattie sistemiche che inducono
danno ai surreni comportando ICSP: sarcoidosi, amiloidosi, micosi, metastasi di tumori che si
localizzano a livello surrenalico, infezioni da CMV o da micobatteri atipici in soggetti
immuncompromessi.
In ultima istanza, la sindrome di Waterhouse-Friedrichsen è forse quella che per prima ha puntato il
riflettore sulla capacità del surrene di contribuire allo stato di salute del soggetto: si tratta di una
setticemia sostenuta da meningococco o da P. aeruginosa che comporta una localizzazione a livello
del surrene con sviluppo di emorragie. Alcune persone, in presenza di una sepsi, morivano con un
quadro di grave ipotensione, di shock ipovolemico, perdita di coscienza e incapacità di reagire alla
situazione di stress legato alla sepsi e quando i loro corpi erano esaminati in corso di autopsia, si
evidenziavano delle emorragie surrenali bilaterali. Quindi, i surreni, colpiti dall'attecchimento del
batterio e distrutto il loro parenchima, determinano incapacità del soggetto di reagire a un grave
stress come la sepsi. Questo quadro ha posto in relazione il surrene e la sua attività secretiva di
cortisolo con la capacità dell'organismo di sostenere delle situazioni di stress anche gravi.
Ancora, ci sono dei farmaci che sono in grado di ridurre la funzione del surrene, agendo da inibitori
della steroidogenesi surrenalica; fra questi, ricordiamo in particolare il chetoconazolo e il
fluconazolo, che sono antimicotici. Tale funzione inibitoria può essere sfruttata come mezzo
terapeutico: qualora dovessimo avere la necessità di bloccare una funzione surrenalica eccessiva,
utilizziamo il chetoconazolo per inibire la steroidogenesi.
Il quadro è quello di una primitiva distruzione del surrene; la conseguenza è che viene meno la
produzione di cortisolo e di aldosterone, nonché degli steroidi androgenici. Viene risparmiata la
midollare del surrene e quindi, la produzione di catecolammine. A seguito della riduzione di
cortisolo, aumenterà l'ACTH che, essendo cosecreto con l'MSH, determinerà quadri di
melanodermia. Tutte le forme primitive danno melanodermia per aumento dell'ACTH, poiché viene
meno il feedback negativo che il cortisolo induce sul rilascio di ACTH.

113
ICSS
Si può avere poi un quadro d'insufficienza corticosurrenalica secondaria o ICSS: in questo caso, il
problema non nasce dal surrene, ma dall'asse ipotalamo-ipofisario. Quindi, il problema è del CRH o
dell'ACTH.

CAUSE
Un'insufficienza corticosurrenalica secondaria può essere provocata da una patologia a livello
dell'ipotalamo o dell'ipofisi, quindi un quadro d'ipopituitarismo; questo può essere causato da
tumori ipofisari che distruggono le cellule ACTH secernenti, tumori che producono altro o che non
producono nulla oppure danno dell'ipofisi su base iatrogena, chirurgica, situazioni che possono dar
luogo a una ridotta produzione di ACTH.
Una causa molto frequente è una terapia corticosteroidea che per ragioni di necessità viene ad
essere protratta nel tempo. Un paziente affetto da un pemfigo, malattia autoimmunitaria della cute
con delle bolle sfiguranti che compaiono su tutto il corpo, dev'essere trattata con cortisone per anni
oppure una malattia reumatologica come una connettivite dev'essere trattata con cortisone, una
leucemia dev'essere trattata anche con cortisone, nei trapianti. Nel paziente trattato con
corticosteroidi di sintesi per settimane, mesi o addirittura anni il corticosteroide, usato in terapia
antinfiammatoria o come immunosopressore, andrà a bloccare la produzione di CRH e di ACTH,
perché non viene mai dato in dosi fisiologiche, ma farmacologiche ben superiori. Si crea
inevitabilmente un feedback negativo sull'asse con una riduzione di questi ormoni Dopo aver
trattato il paziente per questi lunghi periodi di tempo, se si sospende la terapia corticosteroidea
all'improvviso, l'ACTH è soppresso e resta tale, ci mette tempo l'asse ipotalamo-ipofisi a riattivarsi.
Per tempo s'intende giorni, settimane o addirittura mesi, quindi un periodo di tempo variabile da
soggetto a soggetto. Non possiamo prevedere in quanto tempo si riattiverà l'asse. In genere, dipende
dalla durata del trattamento e dalla dose utilizzata; però è una regola di carattere generale che può
essere applicata diversamente da soggetto a soggetto. Peraltro, i surreni, che per lungo tempo sono
rimasti inattivi perché non stimolati dall'ACTH, il quale è stato soppresso dai corticosteroidi
esogeni, divengono atrofici, nel senso che vi è una riduzione della sintesi degli enzimi della
steroidogenesi. Quindi è un'atrofia non solo morfologica, ma proprio funzionale; per cui, anche se
gli si fornisce ACTH, il surrene non risponde in 24-48 h, perché è andato in quiescenza funzionale o
meglio ha avuto una riduzione dell'espressione dei geni coinvolti nella steroidogenesi. Per poter
riattivare tutto l'apparato biosintetico degli steroidi, ci vuole tempo. Per cui, nel momento in cui
dobbiamo affrontare questo tipo di problema, innanzitutto non sospendiamo il cortisone tutto
insieme; possiamo ridurre gradualmente la dose. Ad esempio, un paziente assume 5 mg di
prednisone ogni giorno: allora, cominciamo a scalare la dose, riducendola a metà, poi a un quarto e
così via. Valutiamo lo stato del paziente; a seconda di come risponde, ci regoliamo sulla progressiva
riduzione fino alla sospensione. Un'altra possibilità è quella di assicurare, nel caso il medico voglia
evitare che ci sia quotidianamente una dose di glucocorticoidi più bassa rispetto a quella auspicabile,
la dose piena almeno a giorni alterni. Si comincia a ridurre la dose nei giorni pari mantenendola nei
giorni dispari o meglio spostando una parte della dose dei giorni pari sui giorni dispari. Ad esempio,
il paziente assume 25 mg al giorno di prednisone. Si toglie metà compressa, ovvero 12,5 mg dai
giorni pari e la si aggiunge nei giorni dispari. Il paziente prenderà nei giorni dispari 37,5 mg di
prednisone e nei giorni pari 12,5 mg. Si può arrivare a esasperare il concetto somministrando 50 mg
nei giorni dispari e nulla nei giorni pari. Questa alternanza può essere utile per riattivare l'asse,
l'ipofisi comincia a registrare alcuni giorni una dose di glucocorticoidi molto più bassa e questo
l'aiuta a recepire il segnale che deve cominciare a produrre ACTH. Quando ci accorgiamo che
questo sta avvenendo, possiamo cominciare a ridurre la dose dei giorni dispari: per esempio, da 50
mg la portiamo a 37,5 mg e siamo garantiti, perché intanto l'ipofisi si sarà risvegliata.
Un altro aspetto da sottolineare circa l'insufficienza surrenalica secondaria legata a un difetto di
ACTH è che la secrezione di aldosterone non è quasi mai compromessa; quindi si osserveranno solo
conseguenze da mancanza di cortisolo. Per cui, non si registreranno ipovolemia, vasodilatazione e
soprattutto iperpotassiemia. Naturalmente, l'ACTH sarà ridotto e non si osserverà

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l'iperpigmentazione cutanea, che è caratteristica invece nelle forme primitive. Per questo, si è soliti
parlare di “Morbo di Addison bianco”. Se questa situazione non è sostenuta da una terapia
corticosteroidea, ma da un problema ipotalamo-ipofisario, noi potremo avere un quadro clinico dato
da segni e sintomi legati alla disfunzione di altre tropine ipofisarie, se il processo è per esempio
tumore. Un insulto a carico delle cellule ACTH-secernenti ha distrutto anche le cellule che
producono gonadotropine oppure TSH e così via.

QUADRO CLINICO
Il quadro clinico di un paziente affetto da insufficienza corticosurrenalica primaria in cui mancano
cortisolo, aldosterone e androgeni è caratterizzato da diversi segni e sintomi.
La melanodermia è quasi sempre presente (~100%): si osserva in viso, sui capelli e a livello delle
pliche palmari e delle dita. Altre sedi di accumulo della melanina sono le gengive, che diventano
marroncine, non necessariamente omogenee, anche a chiazze, e il frenulo sottolinguale. Possono
essere scure le estremità dei piedi, il letto ungueale. All'anamnesi, il paziente può riferire di avere
un'abbronzatura persistente dopo le vacanze estive, durante l'inverno.
Altre caratteristiche molto frequenti di questi pazienti sono il calo ponderale e l'ipotensione
arteriosa.
Ci può essere una amenorrea secondaria legata all'alterazione metabolica che si viene a creare per
carenza di cortisolo. Nella donna, siccome i peli pubici e quelli ascellari sono tipicamente sostenuti
a seguito dell'adrenarca, cioè l'inizio dell'attività steroidogenica in senso androgenico dei surreni, si
può osservare una riduzione dei peli pubici e ascellari. Bisogna però ricordare che i surreni non
sono l'unica fonte di androgeni, poiché vi sono le ovaie.
L'anoressia è una caratteristica frequente: i pazienti lamentano astenia, nausea e rifiutano di
mangiare, a volte hanno vomito.
Possono avere anche disturbi dell'apparato muscolare con mialgie.

DIAGNOSI
Per la diagnosi, possiamo misurare il cortisolo, che non ci aiuta più di tanto nella iperfunzione del
surrene, ma può essere utile in una grave insufficienza corticosurrenalica. Se andate a dosare
contestualmente l'ACTH, troverete nella forma primaria dei valori molto elevati. I valori normali di
cortisolo vanno da 6 a 24 mcg/dl, mentre nella insufficienza corticosurrenalica sono più alti.
L'ACTH va da 5 a 45 pg/ml. Saranno elevati anche i valori di MSH, ma non li andrete a dosare.
Il test di conferma è la stimolazione con ACTH. A questo tipo di test la risposta del surrene
dovrebbe essere deficitaria, perché il surrene è danneggiato nella forma primitiva o addormentato
nella forma secondaria. Quindi, risulta utile in entrambe le forme d'insufficienza.
Il test prevede l'iniezione di 250 mg di un frammento di ACTH per via intramuscolare o endovenosa
e si osserva se lo stimolo determina un aumento del cortisolo, i cui valori verranno registrati dopo
30 o 60 minuti dalla somministrazione. In un soggetto normale, il cortisolo aumenta oltre i 20
mcg/dl; in un soggetto che ha il surrene danneggiato, la risposta non supererà i 20 mcg/dl. Un
comportamento analogo si riscontra in un soggetto affetto da insufficienza corticosurrenalica
secondaria: infatti, un surrene che per mesi non è stato stimolato dall'ACTH non sarà in grado di
sintetizzare cortisolo a seguito di uno stimolo istantaneo.

TERAPIA
È una delle situazioni in cui è doveroso immaginare una terapia cronica, ma anche una terapia da
applicare in situazioni acute. Il paziente può avere cronicamente tutti i sintomi di cui sopra, però se
la insufficienza surrenalica non è estremamente grave, il paziente sta relativamente bene, quindi
astenia, nausea e anoressia potrebbero non essere tanto evidenti; tuttavia, quando esposto a uno
stress, come un'infezione importante o un intervento chirurgico o un trauma esteso o una situazione
emotiva stressante come un lutto, non è in grado d'indurre l'opportuno aumento di secrezione di
cortisolo. Allora, potrebbe manifestarsi la sintomatologia clinica a causa del fatto che il surrene non
è in grado di assicurare quella maggiore quota di cortisolo richiesta dalla circostanza. Ad esempio,

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un'influenza può essere vissuta con grave drammaticità, come astenia, ipotensione, svenimenti,
vomito.
Si applica una terapia sostitutiva con la somministrazione di glucorticoidi e mineralcorticoidi: oggi
è molto utilizzato l'idrocortisone, simile al cortisolo. In passato veniva utilizzato il cortisone acetato
e in alcuni casi, si utilizza ancora. L'idrocortisone viene dato in modo da riprodurre il ritmo
circadiano del cortisolo. Per cui, se ne fornisce maggiormente la mattina, un po' il pomeriggio e
ancor meno la sera. Ad esempio, si somministra il 50% della dose al mattino, il 30% al pomeriggio
e il 20% alla sera. Ci sono altre formulazioni recentemente messe a punto di rilascio graduale
d'idrocortisone, rilasciato maggiormente la mattina e di meno nel pomeriggio e a sera.
Come mineralcorticoide viene utilizzato il fludrocortisone, che è un potentissimo mineralcorticoide
di sintesi, e viene dato o tutti i giorni o 2 o 3 volte a settimana in modo da assicurare la quota
necessaria.
Se una persona che ha il morbo di Addison e sta bene con questa terapia dovesse andare incontro a
una situazione di stress, la terapia può divenire totalmente insufficiente. Immaginate un paziente
sano che deve affrontare un intervento per appendicite acuta: flogosi, febbre, rischio di sepsi,
anestesia. Il cortisolo da quei valori di 6-24 mcg/dl arriva a 50-60; in altre parole, la produzione di
cortisolo in condizioni di stress acuto normalmente aumenta di 2, 3, 4, 5 volte il valore normale per
far sì che l'organismo sia capace di affrontare queste situazioni. Il paziente affetto da morbo di
Addison dovrebbe sempre indossare un braccialetto o una collana che indichi la sua malattia, perché
se lo trovano svenuto, gli devono somministrare una dose di idrocortisone pari a 100 mg, da
somministrare ogni 6 ore. C'è il rischio che costui si ritrovi in una condizione d'ICS nonostante la
terapia che sta assumendo, perché questa va bene in condizioni standard, ma non in casi di stress
acuto che possono portare il paziente a morte.
Se ci si trova davanti a un soggetto che ha perso i sensi, che presenta ipotensione e ipoglicemia, è
opportuno ipotizzare un'ICS e somministrare idrocortisone: infatti, in un soggetto sano in condizioni
d'ipotensione, spesso la glicemia è alta, poiché aumentano il cortisolo e le catecolammine.
L'ipovolemia si corregge con la somministrazione di soluzione fisiologica e la ipoglicemia con una
soluzione glicosata.
Peraltro il paziente è istruito a raddoppiare o triplicare la dose di cortisone assunta normalmente nel
caso debba affrontare situazioni stressanti previste.
È importante monitorare anche la concentrazione plasmatica di potassio. Qualora si dovesse
registrare iperpotassiemia, bisogna aumentare la dose di mineralcorticoide.
Se si fa il test di risposta all'ACTH, aumentano sia il cortisolo sia l'aldosterone: il primo aumenta
percentualmente di più del secondo, aumentano in realtà anche gli androgeni. Però l'aldosterone è
stimolato anche da altri fattori, laddove il cortisolo è stimolato unicamente dall'ACTH. Quindi, la
carenza di ACTH comporterà la carenza di cortisolo, ma non necessariamente di aldosterone.
Quindi, l'aldosterone si potrebbe dosare per differenziare ICSP da ICSS, ma più semplicemente si
utilizza il dosaggio dello stesso ACTH.
La terapia per la ICSS si basa solo sulla somministrazione del glucocorticoide.

TUMORI NEUROENDOCRINI O NET

Sono patologie emergenti, che in passato spesso sfuggivano alla diagnosi e che per questo hanno
registrato un incremento della loro incidenza negli ultimi anni.
In passato, si utilizzava il termine “carcinoide”. Deriva da una parola tedesca, “karzinoid”, che stava
ad indicare dei tumori tendenzialmente piccoli e ad andamento relativamente benigno e a lenta
evoluzione; di fatto, è una sorta di variatio del termine “carcinoma”, che si riferisce invece a un
tumore maligno. La descrizione iniziale di carcinoide faceva riferimento a un piccolo tumore
neuroendocrino scoperto a livello dell'ileo che produceva serotonina, ammina vasoattiva in grado di
dare manifestazioni cliniche.
Si tratta di tumori a derivazione embriologica simile a quella delle cellule nervose e che hanno
spesso attività endocrina, cioè sono capaci di produrre sostanze che rilasciate in circolo, possono

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creare un quadro clinico legato alle loro stesse proprietà.
Queste forme non sono così benigne come si pensava, sono in verità caratterizzate da uno spettro
molto ampio di alterazioni cellulari e quindi da un grading che differenzia neoplasie a basso grado
di malignità fino a neoplasie ad altissimo grado di malignità che portano a morte il paziente in pochi
mesi.
Inoltre, possono essere prodotte molte sostanze da parte di tali cellule, dette enterocromaffini,
indovate nella mucosa intestinale da cui parte il carcinoide come inizialmente descritto: la
serotonina, la sostanza P, la neurochinina A. Ma altre cellule localizzate altrove possono produrre
altro, come la gastrina – che causa la Sindrome di Zollinger-Ellison – la renina, la calcitonina –
prodotta dal carcinoma midollare della tiroide – l'ACTH, il GHRH – che dà luogo a un quadro di
acromegalia – la somatostatina, il glucagone, l'insulina.
O vengono prodotte e immesse in circolo e determinano manifestazioni cliniche oppure sono
sintetizzate dal tumore ma non fino al punto tale di essere anche secrete nel sangue. Per cui, il pezzo
operatorio isolato dal tumore può risultare positivo a uno di questi ormoni, ma non necessariamente
questa produzione comporta un eccesso di quella sostanza in circolo.
I NET possono essere localizzati in diversi sedi corporee; secondo una vecchia classificazione su
base embriologica, non più usata, sono distinte:
strutture del torace, in particolare i bronchi con le loro diramazioni e il timo
il primo tratto del tubo digerente in addome, lo stomaco, il duodeno, il digiuno oppure il
pancreas
distretti intermedi, come l'ileo, l'appendice, il colon prossimale
più raramente, colon distale e retto
Il primo e il secondo punto corrispondono ai foregut (45%), il terzo punto ai midgut (40%) e il
quarto agli hindgut (15%). La gran parte dei NET si ritrova a livello di questi organi.

SINDROME DA CARCINOIDE
Tranne i tumori che colpiscono il colon distale e il retto, la sindrome da carcinoide legata a un
eccesso di serotonina si può trovare in tutti i distretti, con più frequenza a livello del “midgut”, cioè
di ileo, appendice e colon prossimale.
La sindrome da carcinoide è legata al fatto che a partire dal triptofano, per effetto di questi enzimi,
si arriva alla secrezione della serotonina o 5-idrossitriptamina. Questa viene prodotta in quantità
maggiori da tali NET. La serotonina, come altre ammine, può essere metabolizzata e dar luogo
all'acido 5-idrossi indolacetico (5-HIAA). È un metabolita importante, perché servirà per la
diagnosi di NET che produce serotonina. Infatti, non si misura nel sangue la serotonina, giacché i
suoi livelli sono estremamente variabili, cambiano repentinamente; piuttosto si raccolgono le urine
delle 24 ore e dosiamo 5-HIAA.

QUADRO CLINICO
Tra i sintomi da eccesso di serotonina annoveriamo in particolare la diarrea, qualche volta con
malassorbimento intestinale. Spesso però questi tumori producono altre sostanze, per esempio la
bradichinina o l'istamina, responsabili di vasodilatazione, ipotensione, tachicardia e flushing,
quest'ultimo caratteristico della sindrome da carcinoide. Il flushing è l'improvviso rossore in volto, a
volte tendente al violaceo, che insorge in pochi minuti e persiste per un certo periodo di tempo. Può
essere un aspetto importante per sospettare la sindrome da carcinoide. La sua frequenza infatti è
molto elevata, tanto che si rinviene in più del 90% dei casi.
Un eccesso di serotonina può provocare la cosiddetta cardiopatia da carcinoide, che è caratterizzata
da un ispessimento dell'endocardio e delle valvole cardiache, le quali vanno incontro a fibrosi, in
particolare la tricuspide. È più interessato il cuore destro.
Tali segni e sintomi sono variamente presenti nei soggetti con sindrome da carcinoide e questo può
dipendere dall'estensione del tumore, ma anche dall'eventuale presenza di metastasi epatiche. Di
fatto, se il tumore è soltanto intestinale, nel momento in cui l'eccesso di serotonina attraverso la
vena porta arriva al fegato viene in parte smaltito dal fegato stesso e quindi neutralizzato. Quindi la

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serotonina che si ritroverà nel sangue sistemico non è la stessa che è stata prodotta dal tumore. Se
invece il NET ha dato metastasi epatiche, il filtro del fegato viene superato, le metastasi producono
serotonina che si riversa liberamente nel circolo sistemico e può dare i sintomi di cui sopra.
Il flushing può essere provocato dal test alla pentagastrina; vi possono essere delle situazioni
croniche di flushing o può essere addirittura permanente.
La sindrome da carcinoide è determinata soprattutto da NET del midgut e con minor frequenza dai
tumori polmonari.

CLASSIFICAZIONE DEI NET


Oggi riconosciamo due categorie di NET, cioè i tumori ben differenziati e i tumori scarsamente
differenziati; si rinvengono inoltre situazioni molto eterogenee dal punto di vista sia biologico che
clinico-prognostico.
I tumori ben differenziati hanno delle caratteristiche anche istologiche specifiche, sono caratterizzati
da bassi livelli di proliferazione cellulare, la sopravvivenza a 5 anni è del 70% e sono tipicamente
quelli che non hanno un'elevata aggressività; anche quando ci sono metastasi epatiche, alcuni
pazienti possono sopravvivere per molti anni. Infatti, sono stati definiti “cancri in slow motion”.
I tumori scarsamente differenziati sono invece carcinomi veri e propri: tra questi si annovera ad
esempio il microcitoma polmonare, che, pur diverso dal carcinoide ileale che produce serotonina,
risponde a farmaci neuroendocrini. Questi possono avere un decorso clinico molto rapido.

CLASSIFICAZIONE WHO NET 2010

Neuroendocrine tumors – Low Grade (G1)

Functioning or nonfunctioning

Nonangioinvasive

PI <3% (Ki67)

e.g., serotonin-producing tumor (mifgut carcinoid)

Neuroendocrine tumors – Intermediate Grade (G2)

Functioning or nonfunctioning

Invasive growth

Metastases

PI >3% <20% (Ki67)

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e.g., serotonin-producing carcinoma with or without carcinoid syndrome; bronchial carcinoid

Neuroendocrine carcinomas – High Grade (G3)

Invasive tumors
PI >20% (Ki67)small-celllarge-cell

La classificazione dei NET introdotta a partire dal 2010 distingue NET a basso grado, in cui c'è un
indice di proliferazione inferiore al 3% (ad es. il carcinoide che produce serotonina e che dura 20
anni), NET a medio grado di malignità G2, in cui l'indice proliferativo va dal 3% al 20% (ad es.
carcinoide bronchiale) che può risultare invasivo e dare metastasi, e NET a elevato grado di
malignità o carcinomi neuroendocrini, molto aggressivi con indice di proliferazione superiore al 20%
(es. microcitoma polmonare).
C'è infine la possibilità che si osservino tumori misti, classici e neuroendocrini: ad esempio il
tumore della vescica è fatto da cellule di transizione proprie della vescica e da una componente
neuroendocrina.

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Endocrinologia, lezione 24/11/2016
Prof. Giorgino

Tumori neuroendocrini (NET)

La prima descrizione dei tumori neuroendocrini risale a circa un secolo fa e si associa al concetto di tumore
endocrino carcinoide, definendo dunque i tumori neuroendocrini come tumori piccoli e a lenta crescita. Le
cellule che compongono queste neoplasie sono in grado di esprimere contemporaneamente dei marker di
cellule nervose ed endocrine, quindi in particolare il segnale per la cromogranina A.

Da considerarsi la classificazione embriologica, oggi abbandonata, che è importante per capire come
possiamo avere tumori localizzati in distretti corporei differenti, ossia Foregut (45%), Midgut (40%) e
Hindgut (15%) con una maggiore prevalenza nei primi due distretti.
I tumori neuroendocrini possono essere localizzati a livello bronchiale, a livello timico e poi in vari tratti
dell’apparato digerente, quindi stomaco, pancreas, ileo e più raramente possono localizzarsi a livello
dell’appendice del colon prossimale.
Le diverse sedi in cui nasce il tumore neuroendocrino si associano diversamente alla sindrome da
carcinoide che è tipicamente presente nei tumori del Midgut, in particolare nei tumori ileali e del colon
prossimale. È possibile riscontrarla, sebbene non frequentemente, nei tumori polmonari, bronchiali o
gastrici e pancreatici con una frequenza del 30%, mentre è assente nei tumori distali.
Questi tumori non presentano sempre una prognosi favorevole, infatti accanto a forme ben differenziate ci
sono anche forme più scarsamente differenziate, che hanno alta velocità di crescita con metastatizzazione
ed exitus in poco tempo.
Sulla base di questa serie di considerazioni è stata introdotta la classificazione attuale, nel 2010, che parla di
tumori neuroendocrini a basso grado, tumori neuroendocrini a grado intermedio e carcinomi
neuroendocrini propriamente detti, che sono quelli ad elevata malignità. La differenza tra queste forme si
ottiene osservando l’indice di proliferazione, cioè quante cellule esprimono l’antigene Ki67:
• se queste cellule sono inferiori al 3% del campione (naturalmente questa non può che essere una
valutazione istologica, quindi su pezzo operatorio prelevato dal paziente) parliamo di un tumore
neuroendocrino a basso grado, quindi G1;
• se invece è tra il 3 e il 20% parliamo di tumori neuroendocrini G2;
• se è maggiore del 20% parliamo di carcinomi, cioè di G3.

Va sottolineato che questi tumori possono essere funzionanti o non funzionanti: il tumore è
neuroendocrino, ma non è detto che produca sempre sostanze ormonali che vanno in circolo e che si
manifestano responsabili di una serie di segni e sintomi clinicamente rilevanti; si può anche trattare di un
tumore neuroendocrino semplicemente in termini di derivazione istologica, con tipica espressione di
marker neuroendocrini e non secernente ormoni. Quindi, da questo punto di vista possiamo riconoscere
forme funzionanti e forme non funzionanti. Questo vale per tutti i tumori neuroendocrini, in particolare, i
NET che sono caratterizzati da un elevato grado G3 potrebbero essere funzionanti, però in questi casi il
quadro clinico è dominato dalla rapidità dell’evoluzione è quindi purtroppo la prognosi è particolarmente
infausta a prescindere dalla secrezione ormonale.
Poi ci sono delle forme miste adeno-neuroendocrine, cioè in cui c’è il tumore classico di un organo, per
esempio della vescica, accanto a dei nidi di differenziazione in senso neuroendocrino, quindi il tumore
neuroendocrino può coesistere in un tumore con caratteristiche non neuroendocrine, che sono invece

120
tipiche dell’organo da cui si sviluppa il tumore. Ad esempio raramente si può avere adenocarcinoma del
colon, ma spesso si hanno elementi di differenziazione in senso neuroendocrino.
La classificazione basata su indici di proliferazione, riuniti in range ben precisi, non è ancora definitiva in
quanto non esaurisce tutte le possibilità che ha un NET di manifestarsi. Se si considera ad esempio un
tumore ad alto grado con un indice di proliferazione del 25% , esso comprenderà delle forme con
evoluzione prognostica differente rispetto a quella di un NET che ha un indice di proliferazione del 40-60%;
sicuramente la prognosi sarà meno aggressiva nel primo caso rispetto al secondo. Al momento c’è in corso
una sorta di rivalutazione di questa classificazione. Va anche detto che in base al livello del distretto, il G1, il
G2 e il G3 si definiscono con dei criteri che non sono gli stessi, quindi per definire un tumore
neuroendocrino G1 o G2 a livello pancreatico non si utilizzano esattamente gli stessi criteri che si
utilizzerebbero se il tumore fosse localizzato per esempio a livello del polmone o del timo. Oggi siamo in
una situazione in cui le conoscenze in questo ambito sono ancora in una fase di evoluzione.

Anche dal punto di vista istologico ci sono delle caratteristiche di eterogeneità, cioè non sempre un tumore
neuroendocrino ha le stesse caratteristiche in ogni sua parte e questo complica ulteriormente la
classificazione e la diagnosi. Oggi si sta cercando di elaborare una serie di marcatori sia ormonali e
soprattutto biomolecolari proprio per capire meglio come classificare questi tumori, rispettando le loro
caratteristiche di eterogeneità.

I tumori neuroendocrini funzionanti possono produrre differenti tipologie di sostanze neuroendocrine; per
esempio ci sono dei tumori che producono istamina, dei tumori che producono serotonina, dei tumori che
possono produrre insulina.
I NET che producono insulina sono tipicamente tumori neuroendocrini del pancreas che partono dalle isole
del Langerhans e si chiamano insulinomi. Questi producono insulina in maniera totalmente eccessiva,
svincolata da qualunque regola e quindi sono responsabili di una forma di ipoglicemia anche molto grave.
Chiaramente l’insulina sarà prodotta non in base allo stimolo glicemico, ma in relazione all’attività
produttiva del tumore. La particolarità dell’ipoglicemia nell’insulinoma è che si verifica tipicamente a
digiuno. In linea teorica è possibile che si verifichi in fase post-prandiale, anche se la caratteristica
dell’insulinoma è specificamente l’ipoglicemia a digiuno. Nelle prime ore del giorno o addirittura nelle ore
notturne si registrano delle glicemie molto basse, sotto i 50 mg/dL e insieme a questa glicemia così bassa si
osservano (cosa che non dovrebbe assolutamente essere) dei valori particolarmente elevati di insulina.
Fisiologicamente quando la glicemia si abbassa, l’insulina non viene ad essere più prodotta. In questo caso
invece l’insulina eccessivamente elevata si associa a dei valori di glicemia bassi e questo può indirizzare la
diagnosi verso un problema di insulinoma. Naturalmente in questi casi ci saranno tutti i segni e i sintomi
dell’ipoglicemia sia quelli legati alla neuroglicopenia, sia quelli legati all’attivazione adrenergica.

Questi tumori, in differenti situazioni possono produrre gastrina. Questa volta si tratta di tumori dell’antro
gastrico oppure della parte superiore dell’intestino o del pancreas. La gastrina è un potente stimolatore
della secrezione gastrica e quindi in questi casi avremo una iperacidità gastrica che nel tempo si traduce in
ulcere gastriche multiple, in vari distretti. Questi pazienti sono affetti da gravi ulcere gastro-duodenali.

Se invece viene prodotta la serotonina, si ha il quadro della sindrome da carcinoide. Questo è tipico dei
tumori neuroendocrini che riguardano tutto il tratto gastrointestinale, ma tipicamente sono quelli che
invadono l’ileo, l’appendice e talvolta il pancreas.

121
C’è tutta una serie di marcatori che possono essere rilevati andando ad attuare tecniche di
immunoistochimica nelle sezioni di tumori neuroendocirni; l’attenzione va posta su alcuni particolare
marcatori:
• La cromogranina, sicuramente un importante marker di tumore neuroendocrino;
• Il Ki67, che ci serve per valutare l’indice proliferativo della neoplasia;
• Vari peptidi che possono essere responsabili di sindromi cliniche specifiche: la sindrome
ipoglicemica se viene prodotta insulina, un quadro di ulcere gastro-duodenali molto severo e
diffuso se viene prodotta gastrina, glucagonoma se viene prodotto glucagone, situazione rara che
dà luogo a diarrea e ad un aumento della glicemia.
La cromogranina è un marker che identifica tipicamente le cellule neuroendocrine presenti nell’intestino.
Naturalmente se il tumore è neuroendocrino tutte queste cellule produrranno cromogranina. La
cromogranina è una proteina di granuli secretori, quindi caratteristica di cellule che hanno la capacità di
secernere sostanze al loro esterno; le cellule nervose lo fanno con i neurotrasmettitori, le cellule endocrine
lo fanno con gli ormoni. La cromogranina può essere rilevata a livello della sezione, ma può anche essere
misurata nel sangue.
Il problema dei NET è che possono essere eterogenei, sia per i distretti che possono essere interessati, sia
per le manifestaazioni cliniche che sono le più disparate, perché è chiaro che se un NET produce ACTH
avremo una sindrome di Cushing, che è cosa ben diversa da una sindrome ipoglicemica se il tumore
produce insulina, o da una sindrome di Zollinger-Ellison se si ha produzione di gastrina. Le forme non
secernenti invece, non producono alcuna sindrome e danno segni di sé soltanto quando la massa tumorale
cresce oltre il centimetro. È dunque chiaro come queste neoplasie possano dare una situazione clinica
piuttosto variegata e conseguentemente ci saranno una serie di percorsi, anche questi molto differenti, che
portano un pz con NET all’attenzione del medico. Pazienti con una Zollinger-Ellison si rivolgeranno ad un
gastroenterologo, pazienti con una sindrome di Cushing andranno da un endocrinologo, chi invece riscontra
un problema di flushing per eccesso di serotonina potrebbe andare da un dermatologo, il punto di ingresso
nel sistema sanitario può essere estremamente vario.
Interessante notare come invece i pazienti con una sindrome ipoglicemica da insulinoma si rivolgono ad
uno psichiatra. Si tratta infatti di una ipoglicemia cronica sostenuta dall’insulinoma, certamente molto
diversa da quella acuta che si verifica ad esempio in un pz diabetico, al quale terapia con insulina o
sulfaminuree viene somministrata in maniera impropria. La condizione di ipoglicemia cronica può durare
mesi o addirittura anni fino a che non viene diagnosticata e dunque il pz che viaggia perennemente su
valori di glicemia intorno a 50-60 mg/dL può avere delle alterazioni delle funzioni intellettive, addirittura
delle stranezze del comportamento. Queste persone cambiano il loro modo di comportarsi, possono avere
alterazioni di tipo comportamentale, possono avere una variazione della capacità di rendere sul lavoro,
perché le funzioni cognitive non possono svolgersi in quanto il glucosio è l’unico substrato neuronale e non
essendo assicurato nella giusta quantità può dare declino cognitivo. Per questi motivi non è infrequente
che queste persone vadano all’osservazione del neurologo o dello psichiatra.
[Secondo le ricerche di una mia tesista, che ha messo insieme alcune decine di casi di insulinoma, vi dico
che c’è un ritardo effettivo nella diagnosi. Da quando si manifestano i segni e i sintomi suggestivi della
ipoglicemia a quando viene stata fatta la diagnosi, il ritardo va da 2 a 3 anni. Questo perché i sintomi non
fanno subito pensare ad un’ipoglicemia.]
Avendo una ipoglicemia cronica prevalgono i segni neuroglicopenici, quindi disturbi cognitivi,
comportamentali.

Ci sono diverse situazioni cliniche, diversi percorsi e dunque scarsa efficienza nella gestione di questi
problemi. Diagnosi, terapia e follow-up coinvolgono varie competenze e la reale incidenza di queste forme

122
in realtà è più alta di quella riportata nelle statistiche, perché molte sono non classificate o non
diagnosticate. Talvolta i pz muoiono per una neoplasia che si pensava fosse classica e in realtà era un
tumore neuroendocrino, cosa che viene rilevata all’esame autoptico.

Consideriamo ora qualche quadro specifico di tumore neuroendocrino in aggiunta a quanto già detto. Per
esempio se ci riferiamo ai NET del tratto respiratorio, dobbiamo riconoscere la compresenza di varie forme:
o si può riscontrare un carcinoide che può essere tipico o atipico a seconda che si associ o meno ad
una sindrome da carcinoide con le caratteristiche che abbiamo analizzato;
o carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati, per esempio il tumore a piccole cellule. Poi ci
possono essere altri carcinomi con aspetti neuroendocrini;
o tumori neuroendocrini molto rari, che sono dei nidi di cellule neuroendocrine che si organizzano a
formare dei piccoli tumori e prendono il nome di Tumorelets.

Qualche elemento sulla diagnosi: la sindrome da carcinoide è caratterizzata dalla secrezione di serotonina.
Siccome la serotonina è prodotta e poi metabolizzata in acido 5-idrossi indolacetico (5HIAA), qualora
volessimo comprovare la diagnosi di sindrome da carcinoide, facciamo fare al pz una raccolta delle urine
nelle 24 ore e dosiamo il metabolita della serotonina. Si potrebbe dosare anche la serotonina, però il 5HIAA
è generalmente caratterizzato da una maggiore sensibilità rispetto alla serotonina. È meglio fare tutti e due,
qualora questo non dovesse essere possibile, si fa solo il 5HIAA. La raccolta di urine per il 5HIAA va fatta
raccomandando al pz di non ingerire tutta una serie di alimenti (melanzane, banane, avocado) o di farmaci
che possono interferire.

L’altro punto da sottolineare riguarda il dosaggio della cromogranina A. Naturalmente la serotonina e il


5HIAA servono per dare conferma ad un’ipotesi che si tratti di una sindrome da carcinoide, invece la
cromogranina A la posso misurare in tutti i tumori neuroendocrini perché è una proteina di secrezione che
può essere aumentata nel sangue teoricamente di molti pz con NET a prescindere dal fatto che producano
insulina, serotonina o che non producano nulla. La cromogranina A è il marker più specifico di NET, nei
tumori del Foregut è aumentata nel 60% dei casi, nei tumori del Midgut è aumentata nel 10% dei casi e
invece nei tumori dell’Hindgut nel 50%. Quando è aumentata ci serve non tanto come marker di diagnosi
(la diagnosi la facciamo con tecniche di imaging se vogliamo localizzare il NET) ma ci serve soprattutto per il
follow-up di questi pz. Ad esempio in un pz che ha un tumore dell’ileo che ha dato metastasi epatiche e che
alla presentazione aveva dei valori di cromogranina elevati, dopo averlo sottoposto ad un intervento
chirurgico di resezione del tumore primitivo ileale e poi di chemioembolizzazione delle metastasi epatiche,
si osserverà una riduzione nei livelli di cromogranina nel sangue, a riprova del fatto che la massa tumorale è
stata significativamente ridotta a seguito di queste procedure di intervento. Naturalmente se poi nel tempo
questo valore risale, vorrà dire che sono tornate altre metastasi o che la situazione è progredita. Quindi la
cromogranina A è un utile marker di progressione del tumore neuroendocrino.

La secrezione di varie sostanze sarà responsabile di quadri clinici differenti: sindrome da carcinoide se viene
prodotta serotonina, sindrome di Cushing se vengono prodotti ACTH o CRH, acromegalia se viene prodotto
GH, sindrome da inappropriata secrezione di ADH se viene prodotto appunto ADH. In questo ultimo caso
avremo un quadro di ipertensione, ritenzione idrica e iposodiemia. L’ADH infatti concentra le urine,
trattiene acqua libera che va a diluire la sodiemia in modo specifico.
Molto raramente ci possono essere anche delle sindromi da iperpigmentazioni da MSH.

Che cosa facciamo quando sospettiamo un NET?

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Il sospetto di un NET è più semplice quando abbiamo una sindrome clinica caratteristica. Se per esempio ho
sindrome di Cushing senza lesione surrenalica o ipofisaria, posso pensare alla presenza di un tumore
secernente ACTH ectopico, dopo di che farò un esame di imaging e localizzo il tumore. Quindi si parte da
una evidenza clinica, si possono effettuare anche dosaggi bio-umorali (la cromogranina, l’HIAA nella
sindrome da carcinoide, il dogaggio di ACTH, di IGF-1) e successivamente si passa a indagini di imaging,
generalmente si ricorre ad una TAC o ad una risonanza magnetica. In questo modo si avranno delle
informazioni sulla presenza di una massa da qualche parte, che può essere una massa polmonare, una
massa addominale, una massa vescicale, una massa pancreatica e così via.

A questo punto però non si può sapere se questa massa rilevata è un tumore neuroendocrino e bisogna
dunque raccogliere qualche dato di imaging che confermi il sospetto di NET. Si effettua la PET, ma usare
come substrato il FDG non è di alcun aiuto per differenziare un adenocarcinoma da un NET.

[Uno studente: “Forse si possono somministrare i precursori di quello che poi si sospetta sarà il prodotto
della cellula tumorale. Ad esempio se sospettiamo che il tumore possa produrre serotonina, diamo come
substrato per la PET quello che è il precursore della serotonina stessa, in questo caso triptofano”. Giorgino
sostiene che sia una buona idea, ma non sa se esista una metodica del genere. Dice : “Per esempio se
sospettiamo un feocromocitoma, possiamo fare una PET col precursore delle catecolammine, che è la
deidrossifenilalanina DOPA. Facciamo una PET funzionale, che non esplora soltanto la capacità del tumore
di consumare glucosio maggiormente, cosa che non distinguerebbe un tumore neuroendocrino da un
tumore non neuroendocrino, ma andiamo a saggiare le capacità produttive e secernenti di queste cellule,
introducendo un precursore del loro prodotto ormonale.”]

Per evidenziare la presenza di un tumore neuroendocrino, possiamo utilizzare un analogo della


somatostatina perché molti di questi NET esprimono recettori della somatostatina. Quindi l’espressione dei
recettori per la somatostatina è una caratteristica dei NET e può essere sfruttata con due finalità: una è
quella di visualizzare con tecnica di imaging la massa tumorale esprimente recettori, quindi finalità
diagnostica; l’altra è una finalità terapeutica, perché spesso gli analoghi della somatostatina sono in grado
di ridurre la massa tumorale e la crescita di questi tumori, in quanto l’occupazione di questi recettori si
traduce in un segnale anti-proliferativo.
Per la prima finalità, quindi quella di imaging si utilizza o la Octreotide marcata con ¹¹¹In (indio 111) e si fa
una classica scintigrafia che, sebbene sia un esame a bassa risoluzione, risulta essere molto utile. Si
somministra octreotide marcata per via parenterale e se trova nel corpo masse che esprimono recettori per
la somatostatina, essendo un analogo, vi si andrà a legare. Si vedrà in questo modo un accumulo di
tracciante a livello del distretto anatomico in cui la massa si è formata.
Oggi si utilizza con maggiore profitto e sicuramente con maggiore possibilità di ottenere informazioni utili,
una PET che fa uso di analoghi della somatostatina differenti, tra cui c’è la Dotatate marcata con ⁶⁸Ga (gallio
68), un radioisotopo in grado di emettere i positroni utilizzati nella tecnica della PET (tomografia a
emissione di positroni).

La differenza tra una scintigrafia e la PET è evidente in termini di risoluzione: avremo una risoluzione
migliore nella PET, in cui è fornito un maggiore dettaglio della massa e delle eventuali metastasi.

Quindi nel processo diagnostico partiamo sempre da una TAC o da una RMN, successivamente si può
effettuare una scintigrafia con octreotide, che viene chiamata Octreo-scan; questa non è molto precisa,
però, se positiva, ci dà un’informazione utile dal punto di vista funzionale per capire che si tratta di NET.

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Sicuramente la tecnica più sensibile è la PET con Ga, che marca un altro analogo della somatostatina, in
grado di legare i recettori della somatostatina.
Naturalmente possiamo fare anche una PET con FDG, per sapere qual è l’attività metabolica di questo
tumore, perché può essere diversa se è un G1, piuttosto che un G2 o un G3. Sarà maggiore se è un G3,
minore se è un G1. Quindi non la PET con FDG può essere utile per dare un’informazione di tipo metabolico
e non per una caratterizzazione funzionale del NET.

NEOPLASIE MULTIPLE NEUROENDOCRINE

Alcuni NET fanno parte di quadri sindromici di MEN, ossia Multiple Endocrine Neoplasia. Di queste se ne
riconoscono 2, la MEN 1 e la MEN 2.

La MEN 1 comprende nel 90% dei casi iperparatiroidismo, che è una situazione di iperplasia o di adenoma
delle paratiroidi, inoltre può comprendere, in una percentuale variabile, NETs gastro-entero-pancreatici.
Quindi possiamo avere un gastrinoma nel 40% dei casi, un insulinoma nel 10% dei casi, dei NETs non
funzionanti oppure dei NET timici e bronchiali complessivamente meno frequenti, intorno al 20%. Ancora
possiamo avere un adenoma ipofisario, che nella maggior parte dei casi, cioè nel 20%, è un prolattinoma.
Quindi il NET a volte si inserisce in una sindrome di neoplasie multiple endocrine e neuroendocrine, che
possono essere rappresentate da queste forme con una prevalenza diversa. Lo stesso pz può avere un
iperparatiroidismo e per esempio un tumore neuroendocrino bronchiale con magari sindrome da
carcinoide; oppure può avere un iperparatiroidismo (che è l’evenienza più frequente) e un adenoma
ipofisario e poi un gastrinoma. Naturalmente queste situazioni non devono per forza presentarsi in maniera
sincrona, ma possono essere distribuite in tempi distanziati, quindi la storia clinica del paziente può durare
anche diversi anni. Alcune di queste forme in maniera molto varia, possono essere presenti in più
componenti della stessa famiglia, infatti la MEN 1 è legata ad una mutazione germinale di una gene
specifico che si chiama menina, localizzato lungo il braccio lungo del cromosoma 11 (11q13) e svolge
verosimilmente una funzione di oncosoppressore. Per questa ragione, quando il gene MEN-1 è mutato, la
sua funzione di oncosoppressore viene meno e dunque insorgono neoplasie neuroendocrine.

Per quanto riguarda la MEN 2, questa è condizione differente, ma ha delle caratteristiche simili alla MEN 1,
nel senso di prevedere anche in questo caso tumori di diverse ghiandole endocrine che possono essere
contemporaneamente presenti nello stesso soggetto, oppure in componenti diverse della stessa famiglia.
La MEN 2 si suddivide in MEN 2 A e in MEN 2 B.
La MEN 2 A comprende nel 90% dei casi il carcinoma midollare della tiroide, un tumore aggressivo della
tiroide che parte dalle cellule parafollicolari secernenti calcitonina; il feocromocitoma nel 50% dei casi e poi
ci può essere più raramente un adenoma o iperplasia delle paratiroidi (così come nelle MEN 1, in cui invece
questa è quasi costante). Sono dunque colpite cellule neuroendocrine: cellule C della tiroide, che
producono calcitonina, le cellule cromaffini della midollare del surrene, che producono catecolammine, le
paratiroidi.
Infine abbiamo la MEN 2B, in cui manca l’adenoma delle paratiroidi e abbiamo il tipico habitus marfanoide,
derivato dalla Sindrome di Marfan, caratterizzato da palato ogivale, da sublussazione del cristallino, dalla
lassità delle articolazioni, in particolare delle mani, tanto che una persona con la sindrome di Marfan è un
grado di piegare le proprie dita all’indietro fino a toccare il dorso della mano. Sono inoltre soggetti magri e
longilinei. L’altra caratteristica della MEN 2B è la presenza di fibromi cutanei o presenti lungo il decorso dei
nervi. Quindi la differenza tra la MEN 2 A e la 2B è la mancata compromissione delle paratiroidi e la
presenza di habitus marfanoide e di ganglioneurofibromatosi nel secondo caso.

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Possiamo avere un’ulteriore forma in cui è presente soltanto il carcinoma midollare della tiroide, che risulta
essere familiare. In questo caso c’è coinvolgimento della mutazione di un gene, che è l’oncogene RET, con
attività tirosinchinasica. Se viene mutato, dà attivazione costitutiva della tirosinchinasi e questo corrisponde
ad un costante segnale proliferativo sulle cellule C della tiroide.

La mutazione de gene RET può essere responsabile anche della MEN 2 A e della MEN 2B e questo dipende
dal dominio del gene interessato dalla mutazione. La MEN 2B presenta un carcinoma midollare della tiroide
più aggressivo rispetto a quello riscontrato nella MEN 2 A.

Se ci si imbatte in un pz con carcinoma midollare della tiroide, bisogna fare due cose: indagare sulla
presenza nello stesso pz di altri tumori e indagare nei familiari del pz. Queste sindromi sono importanti da
tenere a mente perché fanno capire che esiste un’aggregazione di neoplasie multiple a livello di vari tessuti
neuroendocrini e perché in questi casi va tenuta sempre presente la caratteristica familiare. Il carcinoma
midollare della tiroide è almeno in un quarto dei casi familiari, correlato o a MEN 2 A o a MEN 2B oppure
singolo, ma correlato sempre a mutazione germinale dell’oncogene RET. Possiamo avere anche delle forme
sporadiche in cui il carcinoma midollare della tiroide si riscontra solo in un pz e non negli altri componenti
della famiglia, per la mutazione delle cellule somatiche sempre del gene RET. Quindi nelle forme familiari si
riscontra la mutazione nei leucociti periferici, mentre nelle forme sporadiche si riscontra la mutazione solo
nel tumore.

Domanda 1: “ E’ possibile fare uno screening genomico su questi pazienti per verificare la presenza della
mutazione?”
Risposta: “E’ piuttosto costoso e indaginoso. Al massimo si possono fare delle indagini più precise: se per
esempio lei sa che il pz ha una mutazione di MEN1 o di RET, allora si può certamente andare a ricercare la
stessa mutazione nei familiari. Quindi non parliamo solo di una valutazione anamnestica, cioè valutare se in
una famiglia ci sono problemi che i familiari riferiscono di aver avuto, ma si fa una valutazione più attiva e
precisa: nel momento in cui io conosco qual è la mutazione nel probando, vado a ricercare la stessa
mutazione nei familiari. Se il pz ha la neoplasia, si può certamente rilevare la presenza di una mutazione
della linea germinale di RET in un familiare, prima che anche questi abbia la neoplasia. Se per esempio un
pz di 40 anni con una mutazione di RET che si trasmette con un carattere autosomico dominante, ha un
figlio di 5 anni, andrà valutata la presenza della medesima mutazione nel figlio e una volta rilevata, il
bambino deve essere sottoposto a rimozione della tiroide prima dei 10 anni. Si sa che è meglio togliere la
tiroide perché il carcinoma midollare della tiroide può essere fatale. La diagnosi genetica è fondamentale”.

Domanda 2: “Ma queste sindromi multiple vengono curate con una terapia ad hoc per ogni singola
alterazione neoplastica?” Risposta: “Solitamente sì”. Domanda: “E hanno una prognosi severa?”
Risposta: “La prognosi dipende dal tipo di sindrome e dipende anche da quali sono le specifiche neoplasie
presenti nella sindrome. Sicuramente bisogna porre l’attenzione sull’elemento della sindrome che può
causare maggiori preoccupazioni, come un carcinoma timico o un tumore gastroenteropancreatico,
solitamente gli insulinomi sono benigni, ma talvolta possono essere maligni. Se ci si trova davanti ad un
adenoma ipofisario, si manifesteranno altri problemi correlati alla sindrome che l’adenoma stesso può
sostenere, però non ci sarà un problema di malignità legato all’adenoma. È necessario capire caso per caso
la situazione e che cosa è più urgente contrastare. In alcuni tumori neuroendocrini dobbiamo contrastare
soprattutto la sindrome endocrina, in altri casi invece dobbiamo contrastare soprattutto l’aspetto
neoplastico, in altri casi ancora dobbiamo contrastare entrambe le cose. Io ho ricoverata una persona che
seguo da anni su cui abbiamo fatto una serie di interventi importanti e anche innovativi, che ha un tumore
pancreatico neuroendocrino responsabile di una sindrome da ACTH ectopico con una produzione di

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cortisolo molto elevata. I suoi surreni sono quadruplicati come volume perché sono stimolati da questo
ACTH prodotto dalla neoplasia. Purtroppo insieme alla neoplasia pancreatica ha anche diverse metastasi
epatiche e anche a livello peritoneale, quindi parliamo di un NET in progressione. In questo caso quando il
fegato è completamente invaso da metastasi e c’è una carcinosi peritoneale, è tardi per considerare
l’opzione chirurgica. Si potrebbe considerare di rimuovere la massa pancreatica e di fare la
chemioembolizzazione delle metastasi, ma in questo caso di massivo eccesso di cortisolo, il paziente è
comunque molto debilitato. In questi casi l’eccesso di cortisolo crea una grave ipopotassemia perché il
cortisolo a livelli così elevati ha uno spillover sul recettore dell’aldosterone, quindi è come se avesse anche
un iperaldosteronismo con grave ipopotassemia. Prima di arrivare a questo punto la pz è stata trattata con
terapia medica a cui ha risposto molto bene e poi, più recentemente, è stata trattata con una terapia
radiorecettoriale. In questa tecnica terapeutica si utilizza un analogo della somatostatina coniugato con
lutezio (lutezio 177 secondo Wikipedia) un radioisotopo che emette radiazioni β, questo composto sarà in
grado di riconosce le cellule che esprimono recettori per la somatostatina e di distruggerle selettivamente
attraverso le radiazioni. La terapia ha avuto successo e non abbiamo portato la pz in sala operatoria perché
il tumore dava segni di regressione. Attualmente sta avendo una ripresa di malattia che è in questo
momento difficile da affrontare, non tanto per il fatto che la massa tumorale è aumentata, ma per il fatto
che ha dei livelli di cortisolo elevatissimi, con un quadro clinico che rappresenta in tutta la sua gravità le
conseguenze di queste alterazioni ormonali.
Quindi in alcuni casi bisogna concentrarsi sul mantenimento della sindrome clinica, in altri invece bisogna
concentrarsi sul mantenimento della massa tumorale.”

TIROIDE

Non si possono comprendere i quadri di ipotiroidismo e ipertiroidismo senza aver richiamato cosa fanno gli
omoni tiroidei. Intanto dobbiamo ricordare che l’ormone tiroideo attivo è la T3, la triiodotironina che si
produce per deiodazione della T4, che è la tiroxina. Dobbiamo anche ricordare che questi ormoni, sia T3
che T4, circolano nel sangue legati a proteine di trasporto che sono la TBG (Thyroxine-bonding globuline)
ma anche l’albumina e la transtiretina.
Quando noi valutiamo le condizioni di eccesso o di difetto degli ormoni tiroidei, lo facciamo andando a
valutare le quote libere degli ormoni tiroidei, perché sono quelle biologicamente attive e sono quelle che
correlano con i quadri clinici che andremo a vedere. Quindi quando dosiamo gli ormoni tiroidei siamo
interessati a conoscere T3 e T4 libere, non la T3 e la T4 totali. Cioè la free T3 e la free T4 (fT3 e fT4). La
quota libera è quella che correla con lo stato funzionale della tiroide.
In relazione a questo concetto, la quota legata di ormone tiroideo alla TBG, all’albumina e alla transtiretina
è di gran lunga maggiore rispetto alla quota dell’ormone libero, è oltre il 99% della quota totale. Quindi la
quota libera è molto piccola da un punto di vista quantitativo.
È possibile avere un aumento delle proteine di trasporto per altri motivi che non sono correlabili a
condizioni di ipertiroidismo, per esempio la TBG aumenta in gravidanza perché è regolata dagli estrogeni.
Nella donna in gravidanza c’è un aumento della TBG: se c’è un aumento della quota di proteina legante, ci
sarà anche un aumento della quota di ormone legato, un aumento della quota di ormone totale, ma non ci
sarà un aumento della quota di ormone libero. Quindi la quota di ormone totale in gravidanza sarà
aumentata, ma questo non significa che la donna ha un ipertiroidismo, o meglio non può essere indicativo
della condizione di ipertiroidismo. La quota totale può subire variazioni senza che queste si traducano in
alterazioni funzionali della ghiandola tiroidea.

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Gli ormoni tiroidei sono fondamentali per una serie di azioni biologiche:

In primo luogo sono importanti per lo sviluppo del feto, che richiede ormoni tiroidei soprattutto per lo
sviluppo del SNC. Una carenza di azione di ormoni tiroidei durante la vita fetale può portare a gravi quadri
di deficit neurologici. Il cretinismo, da cui il termine “cretino”, è indicativo della situazione in cui c’è un
mancato sviluppo del SNC evidente alla nascita, che deriva dal fatto di non aver avuto azione degli ormoni
tiroidei nelle fasi di sviluppo intrauterino. Ci saranno anche altre alterazioni, come il deficit staturale, ma il
concetto fondamentale è che gli ormoni tiroidei sono indispensabili per lo sviluppo del cervello.
Come si può produrre un deficit di azione dell’ormone tiroideo durante la vita intrauterina?
Si produce sostanzialmente quando la tiroide fetale non si sviluppa, oppure quando si sviluppa ma non può
produrre ormoni tiroidei in seguito a carenza di iodio, fondamentale per sintetizzarli.
Quindi non è l’ipotiroidismo della madre che dà cretinismo, può dare altri problemi, ma non dà il quadro
del cretinismo. Questo si realizza quando la tiroide fetale non è in grado di produrre gli ormoni tiroidei, o
perché non ha lo iodio o perché c’è un problema di agenesia tiroidea, dovuto alla mutazione di qualche
fattore trascrizionale, che ha impedito alla tiroide fetale di svilupparsi.

Un’altra azione degli ormoni tiroidei si riferisce al consumo di ossigeno, soprattutto alla termogenesi. Gli
ormoni tiroidei sono in grado di aumentare il processo che porta alla dispersione di energia sotto forma di
calore. Questo è un processo che si svolge a livello mitocondriale ed è sotto il controllo delle proteine
disaccoppianti, proteine della membrana mitocondriale in grado di impedire la sintesi di ATP e di generare
invece calore. Gli ormoni tiroidei favoriscono questa dissipazione di energia sotto forma di calore, quindi
inducono la termogenesi e perché questo possa avvenire, è necessario il consumo di ossigeno e di altri
substrati energetici. Questo implica che una ridotta azione degli ormoni tiroidei porta ad una ridotta
termogenesi, cioè una ridotta capacità di produrre calore, viceversa quando si ha un’aumentata produzione
degli ormoni tiroidei allora la termogenesi aumenta. Un pz con ridotta termogenesi, lamenta di sentire
sempre freddo, al contrario chi ha un’accelerata termogenesi presenta una intolleranza al caldo. Inoltre una
ridotta termogenesi è connessa ad un ridotto utilizzo di substrati energetici, che verranno dunque ad
accumularsi, un’aumentata termogenesi, garantisce invece l’utilizzo di maggiori substrati energetici con
maggiore consumo di questi ultimi. Da qui è possibile dedurre perché l’ipotiroideo è una persona che è
tendenzialmente freddolosa e può avere addirittura un calo della temperatura corporea nei casi più gravi;
l’ipertiroideo invece ha una situazione per cui non tollera il caldo, sta malissimo d’estate alle nostre
latitudini e dimagrisce, perde chili di tessuto adiposo, perché il tessuto adiposo con i suoi substrati
energetici, quindi con acidi grassi e glicerolo, serve ad alimentare il processo di termogenesi.

Altro organo bersaglio fondamentale degli ormoni tiroidei è il cuore e l’apparato cardiovascolare. Gli
ormoni tiroidei sostengono l’attività contrattile del miocardio con effetti inotropi e cronotropi positivi,
quindi aumentano sia la forza che la frequenza delle contrazioni del miocardio; da qui è facile immaginare
che nell’ ipotiroidismo è possibile riscontrare una problematica di cuore che non pompa con la dovuta
vigoria, oltre che un rallentamento della frequenza cardiaca; invece nell’ipertiroidismo abbiamo
esattamente il contrario, cioè una situazione in cui il cuore aumenta la sua gittata e la sua frequenza, anche
se questo non si traduce necessariamente in aumentata efficienza cardiaca.
Perché nell’ipertiroideo con un eccesso di ormoni tiroidei io non ho, a fronte di un aumento della gittata
cardiaca che deriva dall’aumento di frequenza e gittata sistolica, una condizione di efficienza dal punto di
vista cardiocircolatorio? Perché il consumo di ossigeno è notevolmente aumentato, quindi questa
aumentata gittata cardiaca in realtà deve far fronte ad un consumo di ossigeno molto superiore rispetto a
quello che si verificherebbe in un soggetto normale e quindi di fatto non possiamo parlare di un vantaggio.
È un tentativo di compenso, ma in realtà non riesce ad assicurare tutto l’apporto di ossigeno che occorre

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dare ai tessuti, perché questi ne consumano moltissimo. Quindi il soggetto ipertiroideo può anche avere
dispnea, come se avesse una ridotta funzione di pompa cardiaca, anche se in realtà non è così.

Il metabolismo è fortemente regolato dagli ormoni tiroidei in virtù di questi meccanismi ed è chiaro che se
c’è un’aumentata utilizzazione di ossigeno con dissipazione di energia, ci sarà anche un’aumentata richiesta
di ossigeno da parte dei tessuti periferici a cui il cuore cercherà di ottemperare, senza necessariamente
riuscirci.

Gli ormoni tiroidei hanno la capacità di regolare i livelli di espressione dei recettori β-adrenergici, che sono
quelli che rispondono all’effetto delle catecolammine, adrenalina e noradrenalina, in particolare a livello
cardiaco e muscolare. È chiaro che in condizioni di ridotta quota di ormoni tiroidei, questi recettori sono
meno espressi, al contrario nell’ipertiroidismo saranno maggiormente rappresentati e questo può spiegarci
perché nell’ipotiroidismo abbiamo il rallentamento della frequenza cardiaca e dei riflessi muscolari, mentre
nell’ipertiroidismo abbiamo esattamente l’opposto, cioè tachicardia, palpitazioni e aumentata eccitabilità a
livello muscolare. L’effetto degli ormoni tiroidei sui ricettori β-adrenergici, quindi il fatto che
nell’ipertiroidismo vi sia una maggior espressione di questi recettori è molto importante da considerare
perché tra le terapie cardine dell’ipertiroidismo c’è l’utilizzo di farmaci βbloccanti. Con questi farmaci
cerchiamo di contrastare il problema di aumentata sensibilità alle catecolammine per up regulation dei
recettori β-adrenergici, legata all’effetto degli ormoni tiroidei.

Gli ormoni tiroidei consentono inoltre la funzionalità degli stimoli che agiscono sui centri respiratori, ossia
ipossia e ipercapnia. Nel momento in cui gli ormoni tiroidei fossero in difetto o in eccesso bisogna
aspettarsi un rallentamento o una maggior frequenza degli atti respiratori. Un soggetto ipotiroideo, in
situazioni molto severe, può avere una bradipnea, cioè un rallentamento degli atti respiratori nel minuto, il
soggetto ipertiroideo avrà invece tachipnea.

Molti di questi concetti sono simili nel loro significato.

Gli ormoni tiroidei sono importanti anche per un normale turnover dell’osso. A livello osseo se c’è un
eccesso di ormoni tiroidei, il turnover aumenta e prevalgono i processi di riassorbimento osseo da parte
degli osteoclasti rispetto ai processi di apposizione ossea. La conseguenza è che il soggetto ipertiroideo avrà
una osteopenia oppure nei casi più gravi, una osteoporosi.
Nell’ipotiroidismo invece non succede nulla, quindi la diminuzione degli ormoni tiroidei sull’osso non ha
conseguenze. Non sempre in questi vari apparati che stiamo esaminando avremo un effetto dato sia da
eccesso che da difetto degli ormoni tiroidei.

Gli ormoni tiroidei influenzano il turnover delle proteine del muscolo per cui nell’ipertiroidismo avremo una
miopatia, quasi un consumo delle proteine muscolari. Ricordiamo inoltre che nell’ipotiroidismo c’è una
iporeflessia, mentre nell’ipertiroidismo c’è una iperreflessia. Quello della eccitabilità neuromuscolare è un
aspetto interessante perché ci consente di fare una manovra semeiologica che è la valutazione del riflesso
achilleo. Il riflesso achilleo riflette molto bene lo stato funzionale della tiroide.
Come si evoca il riflesso achilleo?
Di solito si evoca ponendo il pz in ginocchio con le caviglie rilassate, si dà un colpo di martelletto sul tendine
d’Achille. Si avrà l’allungamento delle fibre tendinee del tendine d’Achille, che è evocato dal colpo del
martelletto e che attraverso un riflesso propriocettivo comporta la contrazione del gastrocnemio. Questa
contrazione porterà il piede ad andare incontro ad una flessione plantare. Un istante dopo questo stimolo
cessa e quindi si avrà il rilassamento del gastrocnemio e il ritorno del piede alla posizione originale. Tutto
questo avviene in una frazione di secondo. Quello che va osservato è la velocità con cui si realizza la

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decontrazione, quindi il ritorno del piede nella sua posizione originaria: è tipicamente rallentato
nell’ipotiroideo e tipicamente accelerato nell’ipertiroideo. Nel soggetto giovane può capitare che il ritorno
del piede sia un po’ più vivace del solito, mentre nel soggetto più adulto questo non si verifica, quindi un
ritorno particolarmente vivace in un pz di 40-50 anni è un segno che può indurre a pensare ad un
ipertiroidismo.
Non è necessario valutare nessun altro riflesso perché nessun altro riflesso ci può dare indicazioni più
specifiche o aggiuntive rispetto a quelle che ci garantisce il riflesso achilleo.

Abbiamo già parlato delle conseguenze della carenza di ormoni tiroidei sullo sviluppo fetale, specialmente
del SNC. Però nel soggetto adulto in cui il cervello si è già sviluppato o almeno si presume che sia così, il
deficit di ormoni tiroidei produce effetti molto importanti, come il rallentamento ideativo e un
rallentamento delle funzioni intellettive. Il pz sarà meno efficiente da un punto di vista mentale e il disturbo
che spesso lamenta è la difficoltà a concentrarsi. Nell’ipertiroidismo avremo invece persone
particolarmente attive, con iperattività psichica che tendono a fare le cose molto velocemente.
[Io a lezione faccio sempre l’esempio dei pz in ambulatorio: il pz ipotiroideo si riconosce perché mentre sta
aspettando fuori dall’ambulatorio, bisogna chiamarlo due o tre volte prima che senta e che venga, poi entra
con calma, si siede e sembra rallentato. Invece il pz ipertiroideo non l’avete neanche chiamato che già si è
seduto sulla sedia, vi ha sbattuto sulla scrivania i propri esami e vuole sapere che cosa succede e perché si
sente strano. Questo per dire che l’attività psichica è regolata strettamente dagli ormoni tiroidei e quindi
quando c’è un difetto o un eccesso, avremo delle conseguenze evidenti.]

Abbiamo effetti anche sul metabolismo di lipidi e carboidrati. Sono situazioni non di particolare rilievo, al
massimo in alcuni casi di ipertiroidismo ci può essere una tendenza ad una intolleranza al glucosio,
addirittura al diabete. È invece più importante richiamare che gli ormoni tiroidei regolano il metabolismo
delle LDL. Tipicamente ci si deve aspettare che nelle forme di ipotiroidismo le LDL aumentino perché
aumenta il colesterolo LDL, invece nell’ipertiroidismo c’è un basso livello di LDL, anche se questo non è
protettivo a livello cardiovascolare perché al contempo vanno considerati tutti gli altri meccanismi legati
all’eccesso di ormoni tiroidei che agiscono a questo livello.

[Ricordatevi, nel momento in cui studiate queste situazioni di ipo- e ipertiroidismo, di passare in rassegna i
diversi organi e apparati immaginandovi, in base a quelli che sono gli effetti fisiologici, quali potrebbero
essere le conseguenze in caso di eccesso o deficit degli ormoni tiroidei. Questo è utile per ricordarsi i
sintomi e per poi riconoscere i pz affetti da iper- o ipotiroidismo.]

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Lezione del 6 Dicembre 2016 – Professor Giorgino

L’ultima volta abbiamo visto le azioni biologiche degli ormoni tiroidei, adesso vediamo quello che succede in
situazioni di eccesso o di difetto di ormoni tiroidei.

Vedremo l’ipotiroidismo e se possibile l’ipertiroidismo in maniera più specifica

Attenzione agli Ormoni Tiroidei e all’LDL Colesterolo:


nell’ipetiroidismo si riduce
nell’ipotiroidismo aumenta.
È molto importante se un soggetto si presenta con valore di Colesterolo totale ed LDL elevato escludere un
ipotiroidismo, poiché potrebbe essere una forma secondaria (questo lo avevamo già visto quando abbiamo
parlato delle Dislipidemie).

IPOTIROIDISMO
Dobbiamo riconoscere che l’ipotiroidismo può intervenire in varie fasi della vita, a seconda di quando
interviene possiamo avere dei quadri differenti, quindi esiste la possibilità che l’ipotiroidismo intervenga
anche molto precocemente, che addirittura si instauri nel feto durante la vita intrauterina. Esiste la
possibilità di una assenza di sviluppo della tiroide, in genere legata alla mutazione di fattori trascrizionali
come TTF1, sono situazioni gravi ma possibili.
Pensiamo anche alla carenza di iodio in cui vive la madre, gestante, gravida che può naturalmente
comportare una ridotta capacità della tiroide di produrre ormone tiroideo, che come sapete, necessita dello
iodio per la sua struttura chimica finale e per la sua attività biologica. Se noi non abbiamo lo iodio non
possiamo neanche confezionare t4 e t3.
Queste sono le due situazioni più frequenti in cui l’ipotiroidismo può insorgere durante la vita intrauterina,
per cui il neonato che nasce in questa situazione deve essere immediatamente individuato, diagnosticato e
trattato. Naturalmente ci possono essere problemi di sviluppo importanti.

Gli ormoni tiroidei sono fondamentali per la crescita staturale e per lo sviluppo dell’apparato neurologico in
generale, per la motilità, sono anche fondamentali per lo sviluppo intellettivo, per cui il bambino può avere
un deficit intellettivo, un ritardo mentale.
Il messaggio è che quanto più precocemente si corregge l’ipotiroidismo tanto maggiori sono le probabilità di
eliminare il problema e recuperare lo sviluppo sia mentale che motorio.
Questo è un problema che un tempo era più diffuso in quanto non esistevano gli screening universali, alla
nascita tutti i bambini sono sottoposti allo screening del TSH, che aumenta molto se c’è un ipotiroidismo.
Basta dosare pochi giorni dopo la nascita il tsh: si fa il prelievo del sangue periferico da una vena del tallone
del neonato e si dosa il tsh. Questo è uno screening universale, interessa tutti i nati, si individua il bambino
con ipotiroidismo ed immediatamente parte il trattamento, si riesce generalmente a recuperare il deficit di
sviluppo sia neurologico, intellettivo sia anche quelli che sono gli aspetti della crescita del neonato che deve
essere conforme alla media. Ormai è praticamente impossibile che sfugga.

Nell’adulto il SNC si è già sviluppato, in maniera definitiva, a questo punto un difetto di ormoni tiroidei non
può pregiudicare questo tipo di situazione può comportare tutta una serie di segni e sintomi che riguardano
il metabolismo, diversi organi ed apparati e la funzione intellettiva.

Il rallentamento metabolico può riguardare il turn over di alcuni composti ad alto peso molecolare come i
glicosaminoglicani, che sono dei mucopolisaccaridi, per cui l’accumulo di questi glicosaminoglicani richiama
acqua e può dare nei casi di ipotiroidismo severo il Mixedema; un termine che forse avrete già sentito,
richiama il concetto di edema, quindi imbibizione dell’interstizio, ma che è sostenuto in questo caso
dall’accumulo di queste sostanze che richiamano acqua, creando un edema in genere un po’ più duro di
quello legato all’accumulo di acqua correlato alla diminuzione di albumina o di altre situazioni di questo tipo.

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Cause di Ipotiroidismo

Il messaggio deve essere molto chiaro: l’ipotiroidismo nella gran parte dei casi è dovuto quando c’è la
tiroide ad una Tiroidite di Hashimoto, la causa di gran lunga più frequente.
Parliamo di Ipotiroidismo primario, quindi un problema della tiroide. La tiroidite di Hashimoto è
autoimmunitaria, così come abbiamo visto per la Beta-cell pancreatica, per la cellula corticosurrenalica e
per altre situazioni di questo tipo, c’è una reazione del sistema immunitario, una autoimmunità organo-
specifica che in questo caso riguarda la tiroide; quindi con lo stesso meccanismo di distruzione delle cellule
pancreatiche vengono attaccate le cellule tiroidee. Si ritiene che questo avvenga attraverso delle situazioni
geneticamente definite di suscettibilità che comportano la presenza di alcuni aplotipi particolari del sistema
di istocompatibilità.
Questa situazione è però diversa dal diabete di tipo I, perché mentre nel diabete I la quasi totalità delle
cellule beta che subiscono l’attacco vengono distrutte, nel caso della tiroide potrebbe anche non avvenire;
la tiroidite di hashimoto o tiroidite cronica autoimmune, potrebbe non essere associata ad ipotiroidismo.
Se l’ipotiroidismo nella maggior parte dei casi è causato dalla tiroidite autoimmune non è vero il contrario,
cioè che la tiroidite cronica nella maggior parte dei casi causa ipotiroidismo, può darlo come non darlo, ci
sono molti più casi di tiroidite autoimmune di quanti casi ci sono di ipotiroidismo.

L’autoimmunità tiroidea può comportare uno spettro di alterazioni della funzione tiroidea che vanno
dall’ipotiroidismo, anche molto severo, fino a situazioni di normalità.

Quindi la tiroidite di hashimoto è sicuramente la causa numero uno di ipotiroidismo.

Seguono poi altre cause in ordine di frequenza:

– La seconda causa è la tiroidectomia, l’asportazione della tiroide.


Soggetti che vanno incontro ad intervento chirurgico perché hanno un tumore oppure un gozzo
multinodulare: hanno una situazione tiroidea che necessita di essere corretta con un intervento di
asportazione della ghiandola o per neoplasia o perché ci sono tanti di quei noduli così grossi ed ingombranti
che è impossibile lasciare il soggetto con la ghiandola, viene quindi asportata, qualche volta avviene anche
per l’Ipertiroidismo (Malattia di Graves-Basedow). Nel momento in cui il soggetto non ha più la ghiandola
viene fuori l’ipotiroidismo.

Domanda del prof all’aula: quanta tiroide dobbiamo togliere perché si crei l’ipotiroidismo, un pezzo? Tutta?
Se una persona va incontro alla asportazione di metà della tiroide, sviluppa ipotiroidismo?
Risposta di uno studente: dipende dalla compensazione della tiroide rimanente.
Professore: questo è un ragionamento corretto però dal punto di vista pratico lei cosa dice al paziente? Non
può dire questa cosa. Il paziente vuole sapere se diventa o meno ipotiroideo. Nel caso di Base-Gravedow la
togliamo tutta; se togliamo un surrene, non abbiamo bisogno di fare terapia, basta l’altro a compensare. Se
togliamo metà tiroide?
Risposta: nel 40% dei casi abbiamo bisogno di dare terapia, nel 60% dei casi il soggetto compensa (non
abbiamo bisogno di dare terapia) per qualche motivo che non vi so dire.
Nella slide si parla di Tiroidectomia subtotale perché in effetti è un discorso che riguarda la asportazione
totale o subtotale (quasi totale) oppure quella parziale con la specifica che vi ho appena fatto, in circa metà
dei casi, o un po’ di meno.

La tiroide può essere distrutta in caso di trattamento con Iodio radioattivo, è una delle modalità con cui si
tratta l’ipertiroidismo

– Esistono cause un po’ più rare come l’eccessiva assunzione di iodio.

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Lo iodio può bloccare la tiroide perché la tiroide sente la quantità di iodio nell’ambiente e questo è un
fattore di regolazione della produzione tiroidea; se noi diamo troppo iodio possiamo avere paradossalmente
un blocco della produzione di ormoni, come possiamo anche avere il contrario, cioè possiamo avere
l’eccesso che causa un ipertiroidismo.
Il messaggio sintetico è che l’eccesso di iodio può dare sia ipotiroidismo che ipertiroidismo.

– Ancora un altra causa può essere la Tiroidite subacuta.


Una variante di infiammazione della tiroide, ben diversa dalla tiroidite cronica autoimmune; è caratterizzata
da un processo granulomatoso con formazione di cellule giganti ed anche segni di flogosi molto più evidenti
ed eclatanti di quelli che si sviluppano nella tiroidite cronica autoimmune. Nella subacuta, detta
anche tiroidite di De Quervaine, abbiamo come evoluzione di questa infiammazione l’ipotiroidismo, come
fase tardiva finale, c’è un danno della tiroide dovuto a questo processo infiammatorio che comporta un
deficit di funzione.

– Anche il deficit di iodio può dare ipotiroidismo.

– Ci sono dei farmaci che possono dare ipotiroidismo.


Oltre ai farmaci che si usano per frenare la funzione della tiroide, ci sono il Metimazolo in prima istanza ed
anche il Propiltiouracile che sono farmaci che bloccano il funzionamento della ghiandola. Un eccesso di
dose provoca in maniera iatrogena un ipotiroidismo.
Ci possono essere anche altri farmaci, ad esempio, il Litio che è molto usato nella terapia dei disordini
psichiatrici dell’umore, nelle sindromi bipolari e nelle depressioni maggiori, può dare un difetto di
formazione degli ormoni tiroidei.
Un altro farmaco ancora molto utilizzato che può dare ipo- ed iper- tiroidismo, si chiama Amiodarone, è un
antiaritimico conosciuto come Cordarone, dato anche nelle emergenze cardiologiche ed anche
cronicamente come antiaritmico, ad esempio nella fibrillazione atriale.

– Infine vi devo menzionare rari casi di disormonogenesi tiroidea.


Ci sono delle sindromi su base genetica in cui c’è difetto di formazione degli ormoni, per una delle tappe
della sintesi degli ormoni tiroidei, ce ne sono diverse che possono essere interessate da questa situazione di
alterazione degli enzimi che sono coinvolti nel processo biosintetico; è un po’ lungo l’elenco perché la
tiroide può essere alterata per vari meccanismi.

Torno a ripetere: quello che è importante sapere è che la Tiroidite di Hashimoto è la causa più frequente,
meccanismo autoimmunitario; la tiroide può essere distrutta da iodio radioattivo, da intervento chirurgico;
ricordatevi poi il ruolo dello iodio sia in difetto che in eccesso; la tiroidite subacuta ed infine i farmaci.
Questi sono i concetti più importanti che riguardano l’eziologia dell’ipotiroidismo primario o primitivo, cioè
una forma che viene fuori per un danno della tiroide.

Esiste anche l’ipotiroidismo secondario, in questo caso il problema non è della tiroide, il problema
principale è di ipofisi o ipotalamo, viene compromessa in questo caso la secrezione o del TSH ipofisario o
del TRH ipotalamico, e quindi questa situazione comporta un calo di funzione della tiroide. Questo deficit si
sviluppa in seguito a tutte quelle situazioni di cui abbiamo parlato in larga misura quando abbiamo parlato
dell’ipofisi:
Distruzione dell’ipofisi
Adenomi che comprimono
Interventi chirurgici che danneggiano la parte sana dell’ipofisi
Situazioni che abbiamo già visto quando abbiamo parlato degli adenomi ipofisari e che completeremo
quando parleremo dell’ipopituitarismo alla fine del corso.
Il deficit propriamente definito secondario dell’ipofisi o terziario dell’ipotalamo. Quindi TSH secondario o
TRH terziario. Questi in realtà vengono anche chiamati ipotiroidismo centrale, tutti e due.

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In maniera cumulativa vengono definiti Ipotiroidismo centrale indica una causa che insiste sul cervello e
sull’asse ipotalamo-ipofisi.
Esiste una possibilità di resistenza periferica agli ormoni tiroidei, sono sindromi genetiche molto rare in cui
c’è una mutazione del recettore degli ormoni tiroidei, che è presente in due isoforme: alfa e beta, con
distribuzione tissutale differente, anche qua c’è una varietà di quadri. In ogni caso quando esiste una
resistenza agli ormoni tiroidei periferica abbiamo un quadro di ipotiroidismo, potremmo avere anche una
resistenza che è selettivamente ipofisaria che può dare un quadro di ipertiroidismo poichè viene meno il
feedback negativo e la tiroide viene stimolata in maniera eccessiva. Queste sono cose particolari e gravi,
bisogna giusto sapere che esistono.

Quadri clinici
Età evolutiva: ricordiamo che il neonato che ha avuto per vari motivi una ridotta funzione nella gravidanza,
nella vita intrauterina, può nascere cretino, con ritardo mentale, bassa statura, alterato tono posturale e
segni neurologici.
La madre come se ne accorge? Oggi c’è lo screening, in ogni caso vede il neonato poco attivo, non succhia il
latte non riesce a stare seduto, quindi alterato tono posturale, è un po’ più paffuto del solito, può essere
anche itterico, avere delle ernie ombellicali, comporta anche una alterazione della maturazione dell’osso
quindi un ritardo dell’età ossea, dello sviluppo della apparato scheletrico. Gli ormoni tiroidei sono
importanti anche per lo sviluppo dell’apparato osteoarticolare. Tutto questo è molto ridimensionato perché
c’è uno screening universale.

Se invece l’ipotiroidismo colpisce un bambino per altri motivi, anche una tiroidite di Hashimoto, ad esempio
7-8 anni prima della pubertà, possiamo anche avere:
• un ritardo di crescita, se non viene riconosciuto, deve essere la per almeno 1 o 2 o anche 3 anni per
poter produrre un ritardo di crescita, è un processo molto lento, la crescita può essere valutata con intervalli
di 3-6 mesi, e per notare il ritardo deve esserci un periodo lungo sufficientemente lungo.
• Oppure bambino non ha una performance scolastica come dovrebbe, fa fatica a restare attento, non
riesce a fare i compiti, non risponde agli stimoli conoscitivi e culturali della scuola, questo potrebbe far
sospettare un ipotiroidismo in un bambino.

Adulto
Diagnosi ben diversa dal punto di vista del quadro clinico, il sospetto diagnostico è diverso.
Segni e sintomi prevalenti:
• Astenia, la stanchezza, la facile affaticabilità sia fisica che psichica, attenzione che è uno dei segni
caratteristici nell’adulto è la difficoltà a concentrarsi. Persone che svolgono un lavoro intellettivo, impiegati,
funzionari, docenti, che ad un certo punto lamentano una difficoltà a mantenere attenzione su quello che si
viene a svolgere intorno a se in vita quotidiana.
Può essere anche molto legato alla entità dell’ipotiroidismo, se è severo può avere alcune situazioni se è
lieve non le avremo.
• Freddolosità,
• Aumento di peso, difficoltà a perdere peso,
• Stipsi,
• Irregolarità mestruali,
• Qualche crampo muscolare che può verificarsi anche in forme lievi e moderate.

Quando l’ipotiroidismo è più importante vengono fuori anche altri sintomi che non ritroviamo nelle forme
lievi e che per fortuna oggi vediamo sempre meno:

Cute giallastra,
• Timbro di voce più basso,
• Rallentamento dei riflessi con fase di decontrazione allungata (riflesso achilleo),

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• Bradicardia,
• Cardiomegalia,
• Versamento pericardico

• Un aspetto che vorrei sottolineare è che l’ipotiroidismo favorisce l’aterosclerosi, che può riguardare
anche le coronarie. Questo è legato a più motivi, il più banale è l’ipercolesterolemia del soggetto non
trattato che è favorente la coronaropatia aterosclerotica. Ci sono anche dei meccanimi indipendenti
dall’ipercolesterolemia che spiegano questo rapporto tra ateromasia coronarica ed ipotiroidismo.

Dobbiamo stare attenti perché se dovesse arrivare alla vostra attenzione un soggetto con dolore di tipo
anginoso che è evocatorio di una situazione di ischemia cardiaca, e questo soggetto è anche ipotiroideo
bisogna stare molto attenti. Si può pensare di trattare ipotiroidismo, mettere il soggetto nelle condizioni più
efficienti per andare in contro ad un intervento di angioplastica o di rivascolarizzazione coronarica se c’è una
stenosi ma questo è profondamente SBAGLIATO.
Gli ormoni tiroidei regolano il consumo di ossigeno, se io ho un miocardio che è già ischemico, che sta
dando una sintomatologia di tipo anginoso e sta usando una certa quota di ossigeno in una situazione di
ipotiroidismo ed io vado a correggere la situazione tiroidea, inevitabilmente vado ad aumentare il consumo
di ossigeno di questo miocardio. Se il letto vascolare era insufficiente già in condizioni di ipotiroidismo, lo
sarà di più nel momento in cui aumento il consumo di ossigeno, andando a correggere l’ipotiroidismo, vado
a precipitare, gli faccio avere un infarto, creo la discrepanza tra la richiesta di ossigeno, da parte del
miocardio e la disponibilità vista la situazione idraulica che l’albero coronarico è in grado di
assicurare. Quando ci siamo assicurati che l’albero coronarico è stato restaurato possiamo trattare
l’ipotiroidismo.

Questo lo dico e sottolineo perché c’è stata una paziente da noi in condizioni di ipotiroidismo conclamato,
venne fuori che aveva anche una coronaropatia, ci sentimmo con i colleghi cardiologi per la possibilità di un
angioplastica, questi richiesero prima la correzione dell’ipotiroidismo per non correre il rischio di operare
una paziente inefficiente dal pdv metabolico. Trovammo un compromesso, corresse l’ipotiroidismo, stava
molto meglio, più sveglia, più attiva, attendeva l’angioplastica, ma ebbe un infarto e morì.

Domanda: per terapia sostitutiva si intende ad alte dosi?


Risposta: No! Non si intende ad alte dosi, sostitutiva, andammo a somministrare a questa paziente le dosi
con il bilancino, la tenemmo in ospedale per 1 mese e mezzo per evitare rischi. Ciò nonostante l’abbiamo
persa. La correzione avviene gradualmente in ogni caso, indipendentemente dalla gradualità con cui si
sostituisce l’ormone mancante. Anche in un anno, il fabbisogno aumenterà, questo crea la differenza, una
discrepanza.

Domanda: qual’è il problema di fare prima un angioplastica? Quali sono le complicanze che si possono avere?
Risposta: questa è una bella domanda, questo torna a chiarire la differenza tra medicina basata su evidenza
e medicina basata sulla propria opinione. A volte dei colleghi anestesisti e altri, io compreso, faccio
autocritica, dobbiamo stare attenti a non dire cose che hanno un senso nella nostra testa senza che siano
veramente verificate. Un soggetto ipotiroideo nel momento in cui fa qualcosa di stressogeno, può essere più
vulnerabile di un soggetto normale. Esiste anche il coma mixedematoso, un soggetto che “invece di andare
a 4 cilindri va a 3 cilindri può avere qualche battuta di arresto” il tutto sta a capire i pro e i contro,
statisticamente, se la procedura ancorché ha qualche rischio in più è sempre meglio farla rispetto al non
farla, il che comporterà altre situazioni. Bisogna mettere sulla bilancia rischi e benefici.

E’ facile che una persona ipotiroidea possa avere:


• Una coronaropatia.
Insufficienza respiratoria, respiro lento e superficiale, nei casi gravi.
Stipsi
Insufficienza renale

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Anemia
sono situazioni più estreme

Astenia
Difficoltà a concentrarsi
Alterazioni Mestruali
Apatia, situazioni di ridotta attività psichica, nell’anziano che già può avere qualche difetto cognitivo
e di depressione crea un quadro a volte più importante. Alcuni anziani a 75-80 anni stanno li per conto loro,
partecipano poco alla vita di relazione familiare, li vedete sempre più isolati, può essere scambiata con
depressione dell’anziano. Attenzione che un episodio depressivo in età geriatrica potrebbe nascondere un
ipotiroidismo, ed è abbastanza frequente il riscontro.

Diagnosi
Abbastanza semplice, basta ricordare quello che succede a livello di feedback.
La tiroide produce t4 e t3, questa t3 è in larga misura derivante dalla conversione nei tessuti per opera
della Desiodasi. La t4 e la t3 agiscono poi sulla ipofisi e sull’ipotalamo, anche qui avviene una conversione
intraipofisaria ed intraipotalamica, l’effetto di questi ormoni è di ridurre la secrezione di TRH (ipotalamo) e
TSH (ipofisi); quindi nel momento in cui noi abbiamo una riduzione di secrezione di ormoni tiroidei abbiamo
un ridotto effetto di inibizione da parte di questi sul TRH e sul TSH e per tanto un aumento di quest’ultimi.
Il TRH non lo misuriamo, questo non si misura nel sangue periferico, in quanto viene rilasciato nel sistema
vascolare dell’ipotalamo e dell’ipofisi, mentre possiamo tranquillamente misurare il TSH, cosa che facciamo
regolarmente.
Nell’ipotiroidismo primario (dovuto ad un problema tiroideo) il TSH è elevato.
Esiste una relazione semi-logaritmica tra le variazioni dei livelli di TSH nel sangue (concentrazioni
plasmatiche/sieriche di TSH) e le variazioni fT4 (Tiroxina Libera), per cui piccole variazioni di fT4 sono
associate ad ampie variazioni del TSH. Questo significa relazione di tipo semi-logaritmico e questo è uno dei
concetti più importanti del corso di endocrinologia.
Quindi se fT4 si riduce per una frazione 1, abbiamo un aumento di 10 volte del TSH; e viceversa. Lo vedremo
nell’ipertiroidismo, se fT4 aumenta di poco, noi avremo una riduzione rapida e molto consistente del TSH.
Abbiamo la possibilità a questo punto di riscontrare diversi gradi di compromissione della funzione tiroidea.
Concentriamoci sull’ipotiroidismo primario (dovuto a tiroidite di Hashimoto, asportazione della tiroide,
distruzione della tiroide, tiroidite subacuta, ecc)
Possiamo avere queste 3 situazioni di gravità crescente:

1. TSH elevato, fT4 ed fT3 normali – ipotiroidismo subclinico: perché si riteneva che questo
ipotiroidismo non fosse caratterizzato da sintomatologia, che fosse soltanto un dato di laboratorio. Misuro il
TSH, fT4 ed fT3, vedo che non c’è nessuna riduzione degli ormoni, questa non è una malattia e lo chiamo
subclinico perché non è in grado di provocare segni o sintomi. SBAGLIATO. Non è vero, in realtà questi
pazienti possono anche essere totalmente asintomatici, ma se uno va ad indagare con attenzione può anche
rilevare alcune manifestazioni tipiche. La difficoltà di concentrarsi, la tendenza alla stipsi, le irregolarità
mestruali in donna fertile, qualche alterazione cutanea come la cute poco più secca, tendenza un po’ a
perdere i capelli; in particolare nel caso del peso: la difficoltà a perdere peso nonostante il soggetto si
sottoponga ad una dieta ipocalorica, perché magari in sovrappeso. Questo è tipicamente quello che
vediamo nell’ipotiroidismo subclinico, non sempre, alcune volte tutto questo è assente ed è effettivamente
proprio subclinico, ma il messaggio che voglio dare è che non si tratta proprio di una condizione subclinica,
in molti casi ci può essere in realtà un corrispettivo clinico, oppure di laboratorio, perché potrebbe esserci
una ipercolesterolemia associata.

2. TSH elevato, fT4 ridotto, fT3 normale – ipotiroidismo clinico: quello classico – voi mi chiederete
come mai si riduce l’ft4 e non l’ft3 – questo fa parte della capacità della natura di adattarsi a tutta una serie
di situazioni; ad esempio, qualora fosse carente lo iodio, noi possiamo avere ancora formazione di fT3 e non
di fT4, perché comunque esiste un meccanismo per cui in condizioni di carenza di funzione tiroidea, le

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desiodasi vengono attivate e trasformano più rapidamente l’fT4 in fT3. Questo comporta la riduzione
dell’fT4 e il mantenimento dell’fT3. fT3 il vero ormone è 20 volte più attivo dal punto di vista biologico
rispetto all’fT4. Questa situazione è proprio la conseguenza dell’adattamento della natura, nel corso
dell’evoluzione, alle condizioni che potevano creare un ipotiroidismo.
3. Se si riduce anche fT3 – siamo in presenza di un ipotiroidismo ancora più severo, più importante
rispetto a quello in cui ft3 è ancora normale: esiste una situazione di gradualità che noi possiamo, rilevare
misurando questi 3 parametri importanti.

Esiste la possibilità, se pur meno frequente:


• Ipotiroidismo secondario o centrale (alterazione ipofisaria o ipotalamica) – la tiroide è in prima
istanza innocente, non c’è nessun processo patologico, possiamo avere la riduzione dell’fT4, in presenza di
un TSH che potrebbe essere ridotto ma potrebbe essere normale.
TSH normale o ridotto, fT4 ridotto, fT3 normale o ridotto (a seconda dell’entità di questo ipotiroidismo)

Come me lo spiego? Se TSH è ridotto, il danno è sulle cellule che producono TSH o TRH.
Come mi spiego un valore normale del TSH? Il ragionamento è il seguente: se ci fosse un problema tiroideo,
alla riduzione di fT4 dovrebbe verificarsi un aumento notevolissimo del TSH, ma qui il problema non è
tiroideo. Succede che, facendo un esempio banale, ci sono 100 cellule che producono TSH, queste vengono
danneggiate per il 70%, quindi la capacità di produrre di TSH si riduce del 70%, questo dovrebbe portare ad
una riduzione del TSH ad un terzo circa (30%). Nel momento in cui il TSH si riduce, allora si riduce l’fT4,
viene meno il feedback negativo dell’fT4 su queste stesse cellule e quindi quel 30% di cellule aumentano la
produzione del TSH. Alla fine il livello totale potrebbe anche non essere ridotto. Le cellule superstiti ne
producono di più perché è venuto meno il feedback negativo del fT4. Alla fine per quanto possa essere
efficiente il meccanismo di compenso di queste cellule superstiti, non sarà tale da ripristinare i livelli di fT4.
Attenzione quindi, tutte le volte che trovate un fT4 ridotto con TSH normale, dovrebbe venire in mente che
ci potrebbe esserci un problema a livello centrale. Potrebbe esserci un adenoma non secernente (ad
esempio di 3 cm) che ha danneggiato la gran parte, ma non la totalità, delle cellule che producono il TSH. Il
risultato finale potrebbe essere normalizzato, ma nel caso in cui il problema fosse stato tiroideo allora
avremmo avuto un notevolissimo aumento di TSH. Questa è la situazione dell’ipotiroidismo centrale

Esiste un’altra situazione ancora, l’endocrinologia non è semplice:


• Si riduce soltanto l’fT3 (fT4 normale, TSH normale) – questa si chiama Sindrome da bassa T3 (Low
T3 Syndrome) è una sindrome sistemica in cui l’organismo per vari motivi legati a patologie importanti
croniche, si risetta ad un livello di attività dell’asse tiroideo più basso. Le desiodasi periferiche si riducono
come attività ed espressione, questo comporta con gli stessi valori di TSH ed fT4 ed un basso livello di fT3.
Per esempio un soggetto che ha una neoplasia in fase avanzata, una cachessia neoplastica, non ha più
bisogno di quell’ormone tiroideo attivo di cui ha bisogno il soggetto sano. Il soggetto che ha una
infiammazione cronica, legata ad una malattia autoimmunitaria o sistemica, va in contro allo stesso tipo di
sindrome. Ci sono questi aspetti di regolazione di fT3 indipendenti dal rapporto tra TSH ed fT4. Le desiodasi
sentono la presenza di malattie sistemiche, infiammatorie o neoplastiche in fase avanzata, situazioni anche
di malnutrizione o ridotto apporto calorico. Sono situazioni in cui vogliamo mettere in sordina l’azione degli
ormoni tiroidei, il soggetto malnutrito, per riduzione delle masse muscolari, non ha bisogno di tutta quella
T3 di cui ha bisogno il soggetto sano, normale.

Nel momento in cui abbiamo fatto la diagnosi, ad esempio ipotiroidismo primario, possiamo completare
anche la diagnosi eziologica con una valutazione degli anticorpi antitiroide. Andiamo a dosare:

1. Anticorpi antitireoglobulina,
2. anticorpi anti tireoperossidasi (TPO)

Sono i marker di autoimmunità organo-specifica tiroidea, quindi in questo caso troveremo valori più alti, ci
diranno che siamo di fronte ad una tiroidite autoimmune (o tiroidite di Hashimoto).

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Di questi due quello più frequentemente positivo è Anticorpi antitireoperossidasi, mentre gli anticorpi
antitireoglobulina sono meno frequentemente positivi, sebbene in molti casi siano anche questi positivi,
solitamente tendono a negativizzarsi con il tempo. Gli anticorpi antiTPO persistono anche per anni.

Complicanze dell’ipotiroidismo.
Abbiamo già fatto riferimento alla coronaropatia e ai disturbi psichici e psichiatrici (depressione, apatia,
sopratutto nell’anziano).
L’unica complicanza è quella del Coma Mixedematoso, che non è altro che una sorta di esaltazione
all’ennesima potenza di quei segni e sintomi che sono caratteristici del quadro di ipotiroidismo conclamato.
Nel soggetto che va in contro a questa complicanza, in genere il soggetto anziano, noi abbiamo:
• Letargia – apatia ed ipoattività divengono letargia, sembra che la persona sia in letargo. Non
risponde più agli stimoli o addirittura ha uno stupor, non risponde più a nessuno stimolo visivo o uditivo
• Ipotermia – la freddolosità, la tendenza a sentire freddo diviene ipotermia, questi soggetti possono
avere una temepratura di 35°C
• Insufficienza respiratoria – La riduzione degli atti respiratori diviene insufficienza respiratoria con
ipoventilazione
Ipoglicemia
Iponatremia – c’è ritenzione d’acqua eccessiva, si parla di intossicazione di acqua in certi casi.
Iporiflessia – che coinvolge anche la motilità gastrointestinale, dell’ileo in modo particolare si può
avere l’ileo paralitico, e quindi alla fine il soggetto può morire
Sono situazioni che ormai non vediamo più, vanno conosciute qualora in casi eccezionali si dovessero
presentare. Sono situazioni di stress che possono dar luogo a questa complicanza. È collegata alla possibilità
che stress, infezioni (polmonare), sedativi, farmaci, possano far precipitare questo coma.
Bisogna seguire dal punto di vista ventilatorio il paziente e bisogna evitare il riscaldamento passivo perché
potrebbe far precipitare lo shock, provocando ulteriore vasodilatazione. In genere quello che si fa è
riscaldare la soluzione fisiologica e si infonde, più che riscaldare dall’esterno si da questo rinforzo se
l’ipotermia è importante. Sono però situazioni ormai rare.

Terapia
Daremo Tiroxina, l’ormone che manca, con dosaggi variabili in base all’entità dell’ipotiroidismo, vanno da
25mg al giorno fino a 200-225 mg al giorno. In un soggetto che non ha la tiroide sostituiamo la totalità della
funzione con circa 100-150 mg (dose sostitutiva totale della funzione tiroidea) che può variare anche con il
peso corporeo del soggetto. Possiamo però per necessità utilizzare dosi superiori. La terapia è a vita, non si
può interrompere, perché il soggetto non ha proprio la tiroide oppure un soggetto che ha avuto invece la
tiroidite di Hashimoto ed ha avuto una compromissione parziale della funzione tiroidea (ad esempio al 50%),
però magari è ancora presente una certa quota. In un caso o nell’altro se si ravvisa la necessità di una
terapia sostitutiva, questa è “quoad vitam” per tutta la vita. Non c’è possibilità di ricostituire il patrimonio di
cellule tiroidee ne possiamo far produrre gli ormoni tiroidei a qualche altra cellula, ci sono soltanto le cellule
tiroidee altamente specializzate per questo compito, se sono distrutte dobbiamo sostituire la loro funzione
in qualche altro modo. Il vantaggio rispetto ad altre patologie endocrine, in cui noi sostituiamo la funzione
(questo già l’abbiamo visto nel diabete ed iposurrenalismo), la sostituzione è più semplice, intanto perché è
per via orale, possiamo dare per bocca una compressina al paziente o alla paziente, questa terapia è
costituita dal proormone, le desiodasi del paziente convertiranno il t4 in t3, quindi c’è la possibilità di
sfruttare il meccanismo di regolazione dell’asse tiroide-ormoni tiroidei. Nel momento in cui il soggetto ha
bisogno di meno T3 allora le desiodasi ne convertiranno di meno e vice versa.
Poi c’è un altro aspetto molto importante, questa terapia utilizza un ormone la cui emivita è di 7 giorni,
questo vuol dire che se io salto la dose un giorno posso prenderla il giorno dopo senza troppi problemi, c’è
una sorta di lentezza con cui viene metabolizzata, non ci sono problemi, bisogna assumere solo la terapia a
digiuno perchè l’assorbimento può essere alterato quando c’è un pasto. Prescriviamo questa terapia al
mattino, con il paziente a digiuno mezzora prima anche del caffè, tutti i giorni, se se lo dimentica lo prende
più tardi e se se lo ricorda la sera lo prende il giorno dopo. L’emivita è di 7 giorni, se noi togliamo la tiroide al
paziente osserviamo un dimezzamento dell’fT4 dopo 7 giorni, se non gli diamo la terapia sostitutiva il giorno

138
dopo l’intervento non succede nulla, diversamente da quello che succede se togliamo entrambi i surreni.
Bisogna tenere conto anche delle caratteristiche di emivita biologica e chimica degli ormoni tiroidei.
La terapia con Tiroxina c’è sicuramente da 30 anni, prima si utilizzava la tiroide secca, cioè gli estratti di
tiroide, rappresentavano la prima terapia sostitutiva, si utilizzavano estratti di tiroide bovina preparata dal
punto di vista farmaceutico per offrire un ormone. Questa terapia non la utilizza più nessuno e nessuno
dovrebbe più utilizzarla, l’attività biologica di questi preparati era variabile, non possiamo sapere
esattamente quanti microgrammi di T4 somministriamo, ed il rapporto tra T4 e T3 non è garantito, potrebbe
esserci della T3 che può dare qualche problema di tollerabilità, abbandonata quindi in tutte le linee guida
internazionali. Già da quando facevo l’internato prima della laurea guardavamo un po’ male alcuni colleghi,
che provenivano da un’altra scuola ed utilizzavano la tiroide secca, parliamo di 30 anni fa. Ma se noi
sappiamo che la tiroide produce anche una piccola quota di T3 è giusto ed è efficace utilizzare la sola T4?
Non sarebbe più utile prevedere un rapporto fisso un rapporto fisso, con una quota anche sotto forma di T3?
È un quesito ad oggi non totalmente risolto, si è visto che la gran parte dei soggetti vengono sostituiti
perfettamente bene con la sola T4, qualcuno di questi, una piccola quota, necessita di molta T4 per la
normalizzazione del TSH e per il benessere psicofisico, come se ci fosse una difficoltà a produrre la T3.
Dando una piccola quota di T3 questo va rapidamente a posto, questo ve lo dico per discutere, ma non sono
cose importanti da sapere. Ci sono anche delle case farmaceutiche che producono una preparazione con
una piccola dose di T3. Ci sono degli autori che hanno evidenziato che in un sottogruppo contenuto di
pazienti potrebbe essere utile anche tenere conto della conversione da T4 a T3 che potrebbe non essere
efficiente, quindi bisognerebbe dare direttamente anche poco di t3. Io nella pratica clinica non lo faccio mai,
non ho mai avuto problemi, il problema se esiste, è limitato a piccole situazioni. Dare quindi 90% come t4 e
il resto di T3 potrebbe essere una soluzione, la T3 però bisogna darla più volte durante la giornata, quindi è
anche una terapia scomoda.
Se lo prende il giorno dopo non succede nulla con il T4, non consiglio di prendere in seguito una doppia
dose, in genere si fa un calcolo settimanale, si stima in una settimana quanta deve essere la dose, si tende a
darla distribuita nell’arco dei 7 giorni, se ci fosse una distribuzione non omogenea non succederebbe nulla.
Qualcuno utilizza degli schemi, dal lunedì al venerdì 100 (mg) e sabato e domenica 125 mg, nella settimana
complessivamente sono 750 (mg). oppure potreste fare 750 diviso 7 non cambia molto.

Domanda: ha parlato di mixedema, è diverso dall’edema normale?


Il mixedema è cosa ben diversa dall’edema interstiziale (es ipoalbuminemia o insufficienza venosa) perché
non è legato al passaggio di liquido, acqua, dal compartimento intravascolare a quello interstiziale, che può
avvenire per un fatto meccanico, insufficienza venosa, oppure viene meno il potere oncotico dell’albumina,
in questo caso sono i mucopolisaccaridi, a causa del rallentato turnover che si accumulano e richiamano
acqua.

Domanda: diagnosi, dosiamo TSH, fT3 ed fT4, ma gli anticorpi li dosiamo subito o dopo aver trovato dei
valori alterati?
E’ una bella domanda, io non gli chiederei subito, dobbiamo entrare anche in ottica di Spending review di
esami di laboratorio, il medico bravo non è quello che chiede mille esami ma chiede l’esame giusto per
rispondere ad un quesito. In questo caso prima facciamo diagnosi di ipotiroidismo, in questo potremmo già
avere bisogno di dosare 2 volte il TSH, poiché è caratterizzato da picchi di secrezione, potrei avere non tanto
il caso dell’ipotiroidismo clinico in cui è alle stelle come 20-30 μU/ml (vn: 0,4/0,5 micro-unità/ml fino a 4
micro-unità/ml). Se ho un ipotiroidismo subclinico io potrei avere TSH 5-6-7 allora li potrei avere la
situazione in cui il TSH è in uno dei pulse secretori, devo ripetere il dosaggio (con fT3 e fT4 normali).

Domanda: in casi in cui ci sia familiarità, con un parente con anticorpi alterati, dosiamo direttamente gli
anticorpi?
Familiarità è un fattore di rischio, ma non si tratta di una malattia autosomica dominante, non ha le
caratteristiche di malattia mendeliana. Dobbiamo sempre partire dalla sintomatologia, non ci sono evidenze
di beneficio assoluto, rispetto ai costi che questo comporta, di uno screening universale della famiglia di un
soggetto che ha attività autoimmune. Devo stare attento se i figli hanno dei sintomi suggestivi di

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ipotiroidismo. Dobbiamo sempre chiederci, quando bisogna definire se una procedura va fatta o non va
fatta:
- Quante volte individuiamo una patologia che altrimenti sarebbe misconosciuta?
- Cosa comporta questo in termini di costi?
- Cosa succede se noi non la individuiamo in termini di danno per il paziente e per la collettività?
Non ci sono evidenze che in presenza di familiarità ed in assenza di sintomi si debbano controllare i familiari
o solo i figli. Chi ha la diagnosi di tiroidite di Hashimoto ha l’esenzione di questi esami dal SSN (Sistema
Sanitario Nazionale), il rischio che la tiroidite si associ all’ipotiroidismo è elevato, questo rischio non passa
nel corso della vita, potrebbe verificarsi subito o dopo anni. C’è la possibilità di verificare se effettivamente
va in contro ad ipotiroidismo e quindi gli do la rimborsabilità degli esami tiroidei, questa è la logica,
parliamo quindi di qualcuno che ha già la diagnosi. Bisognerebbe anche capire come fare questo dosaggio
nei familiari, una volta nella vita, ogni anno, ogni mese? Si parte sempre dal sintomo, nel momento in cui
mio figlio ha un sintomo o segno suggestivo di questa situazione allora si deve fare.

Domanda: per quanto riguarda il diabete di tipo I, quando è appurata la causa autoimmune, non trattiamo
la malattia come una malattia autoimmune ma pensiamo ad impostare una terapia insulinica, in questo
caso la trattiamo come malattia autoimmune più tiroxina oppure la trattiamo come il diabete di tipo I?
Ci comportiamo come il diabete di tipo I, a noi della patologia autoimmune non importa nulla, a parte come
elemento conoscitivo per immaginare anche uno screening di altre ghiandole endocrine, sospetto di una
poliendocrinopatia. Fino a qualche tempo fa, ho visto trattare tiroiditi croniche autoimmuni con
corticosteroidi (immunosoppressori). Non è utile, può essere dannoso, trattiamo il deficit di funzione,
qualora questo sia presente (non è sempre presente).

Vorrei aggiungervi una cosa: dal punto di vista della diagnosi, gli anticorpi sono fondamentali, può essere
anche utile una ECOGRAFIA della tiroide che evidenzi la struttura della ghiandola o che evidenzi una
tiroidite cronica. La ghiandola diventa ipoecogena, più scura, c’è una ridotta produzione di echi quando la
ghiandola viene attraversata dagli ultrasuoni dell’ecografo, questo è legato alla presenza di infiltrazione
linfocitaria.

IPERTIROIDISMO e TIREOTOSSICOSI

Situazione diametralmente opposta, faccio sempre una precisazione, cosa si intende per ipertiroidismo e
cosa si intende per tireotossicosi. In entrambi i casi abbiamo un eccesso di ormoni tiroidei nel sangue e a
livello sistemico.
• Nell’ipertiroidismo è legato ad una iperfunzione della ghiandola.
• Nel caso della tireotossicosi potrebbe non essere legato ad iperfunzione.
Cosa si intende per iperfunzione?
La tiroide per poter fabbricare gli ormoni deve captare lo iodio, lo deve organificare, lo deve incorporare
nella tireoglobulina e poi deve staccare quegli amminoacidi che servono a costituire la T3 e la T4, c’è un
processo biochimico molto preciso. Nell’ipertiroidismo tutto questo avviene maggiormente, con maggiore
velocità, con maggiore entità, con un prodotto finale di maggiore quantità. Siccome la tireoglobulina è
presente all’interno dei follicoli tiroidei e contiene gli ormoni tiroidei presintetizzati che poi all’occorrenza
vengono rilasciati nel sangue con meccanismo di micropinocitosi, se io ho la distruzione del follicolo tiroideo
per un processo infiammatorio, posso avere la liberazione di questi ormoni tiroidei presintetizzati nel circolo.
La tireotossicosi comporta l’aumento del livello di ormoni tiroidei nel sangue senza che ci sia un processo di
iperproduzione del tireocita. Questa è la situazione differenziale.
In tutte le occasioni in cui c’è ipertiroidismo solitamente c’è anche tireotossicosi, anche se il termine
generalmente individua un aumento notevole degli ormoni nel sangue. Non è vero il contrario, possiamo
avere tireotossicosi senza ipertiroidismo, come nel caso di una tiroidite subacuta, su base infiammatoria,
che distrugga molti follicoli tiroidei e comporti la diffusione in circolo di molti ormoni tiroidei presintetizzati.
Cause di aumento degli ormoni tiroidei

140
• Malattia di Graves- Basedow – Prevalente dal punto di vista epidemiologico: si chiama più
propriamente, senza l’utilizzo dell’eponimo: gozzo tossico diffuso. Ogni parola ha il suo importante
significato:
– Gozzo: aumento di volume della tiroide
– Tossico: perché produce eccesso di ormoni tiroidei
– Diffuso: perché solitamente riguarda la totalità del parenchima tiroideo.
Quindi il termine di gozzo tossico diffuso identifica molto bene la patologia.
Questo si oppone ad un altra condizione in cui l’aumento di volume esiste, quindi gozzo, la tossicità è
documentata ed è dovuta all’aumento degli ormoni tiroidei, ma ciò che sostiene questa tossicità è un
singolo nodulo, qui non siamo più di fronte alla malattia di Graves -Basedow, ma si tratta di
• Morbo di Plummer – Un nodulo che crea la condizione di eccesso di ormoni tiroidei, il gozzo è
tossico, e c’è un aumento di volume della tiroide, sebbene questo aumento di volume non sia di tutta la
tiroide ma solo di un lobo, dove è presente questo nodulo.

La patogenesi di queste due patologie è completamente diversa.


• Perché nel morbo di Graves-Basedow abbiamo degli anticorpi, che sono immunoglobuline, che
stimolano la tiroide, sono dirette contro il recettore del TSH, fanno quello che fa il TSH, anche se non sono il
TSH; il recettore funge da autoantigene, e contro questo recettore vengono prodotti gli anticorpi. Questi
anticorpi hanno la caratteristica di legarsi al recettore e di mimare quello che normalmente fa il TSH. La
differenza è che sono prodotti in quantità notevole e che lo fanno in maniera persistente. La conseguenza è
che la tiroide viene iperstimolata, aumenta di volume tutta, poiché tutte le cellule hanno il recettore e
funziona maggiormente. Questa è una malattia autoimmunitaria imparentanta con la tiroidite di Hashimoto.

• Il gozzo uninodulare, si tratta di mutazioni somatiche che amplificano l’attività del recettore del TSH.
Siccome il recettore del TSH è un recettore a 7 domini transmembrana che utilizza le proteine G e
l’adenilato ciclasi, la mutazione della subunità S (stimolatoria della proteina G) rende il sistema di
trasduzione del recettore sempre attivo, come se fosse sempre legato il TSH, anche questa è una situazione
che prescinde dal TSH.

Morbo di Graves- Basedow = malattia immunitaria, immunologica


Morbo di Plummer = mutazione somatica della cellula tiroidea, apparato trasduzione del segnale. Non
hanno a che fare con anticorpi.

• Gozzo tossico multinodulare – questo avviene quando c’è un gozzo di vecchia data, in un soggetto
che ha avuto nodulo per decenni succede che questi noduli inizino a funzionare, qualcuno in maniera
eccessiva, quindi si ha condizione di ipertiroidismo.

• Tiroidite subacuta – non da ipertiroidismo ma è una distruzione innescata in genere da una


infezione virale, fondamentalmente è un processo granulomatoso, per cui l’ormone tiroideo preformato si
libera.

• Tiroidite di Hashimoto – in genere da ipotiroidismo, ma possiamo avere una fase transitoria di


ipertiroidismo

• Soggetto che assume in maniera fraudolenta, factizia, senza prescrizione del medico, ormoni tiroidei.
Perché fanno dimagrire, per perdere peso si prende un po’ di Tiroxina, però poi vengono altri problemi
come aritmie ed osteoporosi. Mohammed Ali si sottopose a trattamento con Tiroxina per perdere peso,
credo che questo gli abbia peggiorato il Morbo di Parkinson.

Vi ho elencate queste cause in ordine di frequenza, per ultimo le forme rare, sono situazioni molto
particolari come:

141
• Adenoma ipofisario che produce TSH – lo poniamo tra gli altri adenomi ipofisari (quello che produce
IGH, acromegalia, gigantismo, prolattinoma, acth, malattia di cushing) ma il TSHoma è rarissimo.
• Poi vi ho parlato della resistenza ipofisaria a t3 e t4 se ci fosse una mutazione al recettore degli
ormoni tiroidei, recettore nucleare, sarebbe prevalentemente alterata la risposta dell’ipofisi alla T3 e T4,
avremmo la stessa cosa che succede con l’adenoma ipofisario che produce TSH, una inappropriata
secrezione di TSH.

Perché prodotta con meccanismo sregolato da parte dell’adenoma, che non risponde più al feedback
negativo oppure viene prodotta perché non risponde al feedback negativo essendoci la mutazione del
recettore che non permette agli ormoni tiroidei di frenare il TSH. C’è una inappropriata eccessiva
produzione di tsh sia in un caso che nell’altro.

• Iodio e Amiodarone possono aumentare la produzione di ormoni tiroidei.

Morbo di Graves-Basedow

La Immunoglobulina si lega al recettore del TSH, determina una aumentata funzione e crescita dei tireociti,
alla stessa stregua di quello che fa il TSH, la differenza però è che la immunoglobulina è presente a livelli
elevati e persistenti mentre il TSH è regolato in base a tutt’altre situazioni.
Sulla cellula tiroidea come il TSH anche l’anticorpo diretto contro il recettore stimola questi processi
metabolici, biosintetici, quindi viene favorita la produzione di ormoni tiroidei.
Questi anticorpi potrebbero comportarsi in maniera non univoca, potrebbe il recettore essere bersaglio di
anticorpi stimolanti ma anche bloccanti, impediscono al TSH di legarsi al recettore ma senza attivare la
trasduzione del segnale. Questa cosa è possibile. Il dosaggio degli anticorpi non ci dice se sono stimolanti o
bloccanti, li dosiamo con metodo radioimmunologico e immunoenzimatico. Ci dice se c’è una molecola in
circolo in grado di legarsi a quel recettore, ma non è che ci dice se questo legame è attivante o bloccante,
dovremmo fare un saggio biologico. In realtà noi non lo facciamo perché se riscontriamo un quadro clinico
di un soggetto ipertiroideo, e dosiamo gli anticorpi per avere conferma che si tratti della malattia di Graves-
Basedow, quindi autoimunitaria, non abbiamo bisogno di fare il saggio biologico, basta il riscontro di livelli
elevati di anticorpi. Però ci potrebbe anche essere un soggetto con tiroide atrofica o ipotrofica con un
quadro di ipotiroidismo ed anticorpi antirecettore TSH elevati, quelli sono chiaramente anticorpi bloccanti.
Aggiungo a questo concetto un altro molto importante. Attenzione a questi anticorpi, o cellule autoreattive,
così come riconoscono come bersaglio la tiroide, possono riconoscere come bersaglio l’orbita (“non quella
spaziale” il battutone del prof). Le strutture dell’orbita si trovano a livello del cranio, il globo oculare in
particolare, i muscoli estrinseci dell’occhio e il tessuto adiposo retrobulbare, dove probabilmente ci sono
antigeni comuni a quelli della tiroide; lo stesso recettore del TSH è espresso dagli adipociti retrobulbari.
Quando abbiamo attivazione di questa autoimmunità organo-specifica, non si tratta solo della tiroide ma
anche l’orbita può essere oggetto di questo attacco autoimmunitario con tutta una serie di correlati di tipo
infiammatorio. Quindi possiamo avere non solo infiammazione della tiroide ma anche dell’orbita. Questo
non si verifica tutte le volte ma una volta su tre.

Domanda: Ma ci potrebbe essere una desensitivizzazione della tiroide dopo questa iperincrezione, non
dovrebbe andare in contro ad atrofia perché iperstimolata?
No, se continua ad essere stimolata, se persistono le caratteristiche iniziali, mentre se il processo
infiammatorio evolve verso la fibrosi si, va rimossa o distrutta in quel caso. Qualche volta l’evoluzione è
favorevole altre volte no.

142
Continuazione Morbo di Graves Basedow
La patogenesi l’abbiamo vista.
C’è questo meccanismo di aggressione autoimmunitaria che è molto particolare
perché è una di quelle patologie (molto rare) in cui l'autoanticorpo, cioè
l’anticorpo che viene prodotto, non è semplicemente un marker di autoimmunità,
come abbiamo visto per il diabete di tipo I, la surrenalite autoimmune, la tiroidite
di Hashimoto. Questi sono autoanticorpi contro strutture del nostro corpo, contro
autoantigeni. L’insulina, la glutammato decarbossilasi, la tirosin fosfatasi, la
tireoglobulina, la tireoperossidasi, … In questo caso questi autoanticorpi sono degli
autoanticorpi che non hanno soltanto valore di marker ma hanno anche valore di
fattore patogenetico, quindi sono diretti contro un autoantigene, che nel caso
specifico è il recettore del TSH e non soltanto vi si legano ma lo stimolano, lo
attivano. Fanno praticamente quello che fa il TSH.
Differenza marker di autoimmunità che sono solo dei marker e autoanticorpi,
quindi marker di autoimmunità che sono invece anche dei fattori patogenetici
coinvolti nel meccanismo di malattia.
Questi autoanticorpi sono proprio diretti contro il recettore del TSH. Quello che
normalmente fa il TSH: legarsi al rcettore, attivare l’adenilato ciclasi, produrre la
liberazione e la generazione di AMPc; attraverso questa via viene attivato il
simporto NaI, la cellula tiroidea incorpora iodio, lo iodio viene utilizzato per la
formazione /la iodinazione della tireoglobulina, tireoperossidasi, formazione T3 T4.
Meccanismo di micropinocitosi porta dentro gli ormoni tiroidei e poi alla fine li
trasferisce nei capillari -sangue.
Tutto questo viene stimolato dal recettore del TSH, compresa la crescita cellulare,
la proliferazione dei tireociti.
Quindi quando ci sono gli anticorpi che sono diretti contro questo recettore, tutto
questo viene organizzato praticamente allo stesso modo di quello che fa il TSH solo
che mentre il TSH viene prodotto a certi livelli, segue determinati meccanismi di
regolazione di omeostasi; l’anticorpo contro il recettore viene prodotto a
prescindere, in maniera che soltanto correlata all’attività della patologia
autoimmunitaria. La tiroide impazzisce, viene iperstimolata da questi anticorpi che
hanno la funzione di attivare il recettore.

Concetto che voglio sottolineare è che questi autoantigeni sono verosimilmente


non soltanto a livello della tiroide (recettore TSH), ma anche presenti in altre
strutture per esempio nell'orbita e questo fa capire come mai accanto a una
tiroidite autoimmune - perché di fatto c’è una tiroidite autoimmune nella malattia
di Graves-Basedow, quindi questi anticorpi sono diretti contro il recettore, ma c’è
anche una localizzazione all’interno della tiroide, tutta una serie di linfociti T, B che
stimolano e mediano questo processo immunitario- allo stesso modo questa
infiltrazione linfocitaria, questa infiammazione coinvolge anche l’orbita
→ orbitopatia/ oftalmopatia basedowiana / basedowica (30% dei malati di
Graves-Basedow
Un po’ meno avviene nella cute pretibiale, della cute del sottocutaneo della
faccia anteriore della gamba in sede pretibiale dove abbiamo mixedema
pretibiale, manifestazione di infiammazione su base autoimmunitaria. Questa
complicanza si verifica ancor meno, 10-15% dei casi ha dermopatia.

143
Questi anticorpi che sono diretti contro il recettore del TSH, e quindi stimolano la
tiroide sono stati variamente denominati man mano che la ricerca in ambito
biomedico comprendeva esattamente di che cosa si trattasse, nel senso che
prima sono stati chiamati LATS (Long Acting Tyroid Stimulators), cioè fattori di
stimolo della tiroide con lunga durata di azione. Sono gli anticorpi. Diversamente
dal TSH che ha delle variazioni anche di livello nell’arco di poche ore, l’anticorpo si
accumula, ha una emivita di diverse settimane. Già i ricercatori degli anni 40 -50
avevano capito che c’erano questi LATS, c’era qualche fattore, qualche
elemento nel sangue che stimolava la tiroide con questa caratteristica di stimolo a
lungo termine.
Poi sono stati chiamati TSI → Tyroid Stimulating Immunoglobulin (Immunoglobuline
tireostimolanti), quando si è capito che questi fattori long acting stimulators non
erano altro che immunoglobuline. Passo in avanti nella identificazione della natura
immunoglobulina autoanticorpale di questi fattori.
E poi sono stati chiamati più propriamente, come vengono chiamati adesso, TRAb
(Tyroid Receptor Antibody) Autoanticorpi diretti contro il recettore del TSH.
La ricerca fa passi avanti, anche se nell’arco in questo caso di decadi, e alla fine
anche la nomenclatura deve adattarsi a quello che si riesce a comprendere:
compreso questo meccanismo è stata la denominazione di questi autoanticorpi.
Autoanticorpi anti recettore TSH che noi dosiamo in laboratorio.

Qualche dato di prevalenza dell’ipertiroidismo, in particolare della malattia di


Graves-Basedow.
Non è una malattia rara, prevalenza nella popolazione di circa il 4%, una
incidenza di 1 caso ogni 1000 all’anno, con una notevole preponderanza del
sesso femminile, colpisce soprattutto le donne rapporto 10: 1 se non addirittura
superiore. Si chiama gozzo tossico diffuso perché ha questo coinvolgimento del
meccanismo patogenetico di tutto il parenchima tiroideo.
C'è anche, ovviamente, come in tutte le malattie autoimmunitarie, una
suscettibilità genetica: ci sono degli alleli del complesso maggiore di
istocompatibilità che sono associati alla suscettibilità, al rischio di sviluppare
questa malattia autoimmunitaria come anche al rischio di sviluppare altre
autoimmunità organo specifiche endocrine, come ad es. la tiroidite di Hashimoto,
il diabete di tipo I.
Qualcuno ha però anche sottolineato in qualche modo il ruolo, il contributo dei
fattori ambientali, che di solito sconcuassano direi l’equilibrio del sistema
immunitario, per es.:
- post partum: durante la gravidanza c’è questa tolleranza immunitaria nei
confronti del prodotto del concepimento; quando si esce dalla gravidanza, dopo
il parto, il sistema immunitario viene riattivato → questa può essere una fase della
vita in cui più facilmente compare una malattia autoimmunitaria come la malattia
di Graves-Basedow;
- alcune infezioni virali possono essere associate all’esordio della malattia di
Graves-Basedow;
- lo stesso vale quando si sospende una terapia con immunosoppressori-
glucocorticoidi;
- il ruolo dello stress è stato spesso invocato, ma non mai dimostrato in maniera
chiara, uno stress importante (lutto, trasloco,..), situazioni che vanno a impattare in
maniera importante con la qualità/ il benessere psicofisico del soggetto.

144
Dal punto di vista sistemico gli ormoni tiroidei hanno questa capacità di stimolare
molto l’apparato cardiovascolare, in particolare aumentano i recettori per le
catecolamine, i recettori adrenergici, e quindi questo spiega perché i sintomi più
tipici dell’ipertiroidismo siano l’accelerazione della frequenza cardiaca, la
tachicardia, il tremore, l’aumento della sudorazione fino a diaforesi, e la retrazione
palpebrale.
Quadro clinico
cosa possiamo osservare, segni e sintomi dell’ipertiroidismo elencati in ordine di
frequenza
 tachicardia che dà il cardiopalmo, sensazione del cuore che rotola;
 iperidrosi legata alla stimolazione delle ghiandole sudoripare;
 tremori;
 ipercinesia;
 eretismo psichico, che significa persona particolarmente agitata, vuole fare
molte cose, ha una iniziativa particolarmente vivace, quasi insopportabile per le
persone che stanno vicino;
 calo ponderale anche marcatissimo, quando l’ipertiroidismo esplode, in
particolare nella malattia di Graves-Basedow, quando gli ormoni tiroidei sono 3-4
volte la norma, alcuni soggetti perdono anche 15-20 kg nell’arco anche in poche
settimane! Aspetto molto inquietante che il soggetto già è iperattivo anche dal
punto di vista psichico, caratterizzato da questa situazione in cui pensa anche
maggiormente, si preoccupa di qualsiasi cosa, poi vede che perde peso diversi kg
nell’arco di poco tempo nonostante mangi, nonostante sia conservato l’appetito
anzi addirittura potrebbe esserci iperfagia, dovuta a accelerazione del
metabolismo basale , c’è un maggior consumo di energia, e c’è anche una
maggiore dispersione di energia sotto forma di calore, c’è aumento della
termogenesi. Quindi questo calo ponderale può essere davvero importante e
creare una situazione di ansietà nella persona. Fortunatamente in questi casi uno
pensa di avere un tumore, e invece si può gestire la cosa;
 l’aumento della termogenesi crea intolleranza al caldo;
 iperfagia;
 diarrea alvo frequente (al contrario nell’ipotiroidismo→ stipsi);
 alterazione mestruali; gli ormoni tiroidei aumentano l’espressione della Sex
Hormone Binding Globulin, che sequestra maggiori ormoni steroidei sessuali, sia
testosterone sia estrogeni. Se aumenta la proteina legante, si riduce la quota
libera. Questo può creare nella donna uno squilibrio delle mestruazioni, nell’uomo
invece impotenza per riduzione del testosterone.

Il gozzo non è particolarmente importante, non è grosso, è piccolo ed elastico


però spesso c’è. Questa tiroide essendo stimolata ed essendo sede di questa
infiltrazione linfocitaria diventa un po’ più grossa.
E poi ci sono
 i segni oculari (che vedremo adesso in dettaglio);
 le tachiaritmie, oltre alla tachicardia si possono avere anche delle aritmie;
 ci può essere un aumento della pressione arteriosa differenziale- perché
aumenta la massima e si riduce la minima? Aumenta la P sistolica e diminuisce la P
diastolica. Perché gli ormoni tiroidei stimolano l’inotropismo, stimolano il cuore a
contrarsi maggiormente, ad aumentare la gittata cardiaca, aumento della gittata

145
sistolica, non tanto, soprattutto per aumento della frequenza cardiaca (e questo
sostiene l’aumento della P sistolica) invece l’aumento del consumo di ossigeno a
livello periferico, caratteristica degli ormoni tiroidei, fa dilatare i vasi, e quindi
questo riduce le resistenze periferiche e la pressione diastolica. Aumenta la
pressione differenziale per questi motivi.

Frequenza di questi sintomi che vi ho elencato.


90% dei casi: nervosismo, cardiopalmo, dispnea, astenia, dimagrimento e
intolleranza al caldo.
30-55% dei casi: sintomi oculari, non soltanto l’oftalmopatia che viene qui
considerata ma anche la retrazione oculare, che non è necessariamente
espressione di una infiammazione, ma espressione di aumento degli ormoni tiroidei.
20-40% dei casi fragilità capelli e unghie.
Diarrea meno frequente.
Segni e sintomi che devono mirare nel sospetto clinico.
Una persona che si presenta con ansietà, irrequietezza, insonnia, ha perso peso,
ha tachicardia: dobbiamo necessariamente pensare all’ipertiroidismo.

Oftalmopatia tiroidea 30% (50%) forma severa solo 5%.


cosa succede? c’è infiammazione, quindi sicuramente un aspetto importante è
che c’è questa flogosi orbitaria, che caratterizza le fasi iniziali dell oftalmopatia.
Con il passare del tempo, questa situazione di attività dell’infiammazione o può
regredire, ridursi e non lasciare traccia, non lasciare esiti, conseguenze, oppure
può andare incontro a un deterioramento anche di tipo permanente. Per
esempio dall’attività si passa ad una oftalmopatia severa, a seguito della
infiammazione la protrusione dei globi oculari può diventare permanente. Quindi
questo è il problema. Questa infiammazione a volta non lascia conseguenze altre
lascia conseguenze importanti e serie. Quindi è molto importante prevenire questa
complicanza.
Il fattore di rischio fondamentale per oftalmopatia nelle persone che hanno la
malattia di Graves-Basedow è il fumo di sigaretta. Quindi la prima cosa che
bisogna dire a questi pz è l’abolizione del fumo. Negli ultimi anni si sta riducendo
notevolmente il fumo di sigaretta nella popolazioni occidentali, non si fuma più nei
ristoranti (se pensiamo a cosa succedeva anche 5-6 anni fa) e questo ha fatto
registrare una riduzione dell’incidenza dell’oftalmopatia. Le campagne antifumo
servono a qualcosa.

Vediamo cosa succede. Questa è l’orbita normale, globo oculare, muscoli


retroorbitari, i muscoli estrinseci dell’occhio, il nervo ottico; l’orbita ha questa
struttura con un apice molto stretto dove passa il nervo ottico → importante
sottolinearlo, perché nel momento in cui si dovesse realizzare una infiammazione
di questa orbita, aumenta il volume delle strutture retrobulbari, in modo in
particolare dei muscoli che sono molto più ipertrofici rispetto alla situazione di
controllo. Aumenta il volume di queste strutture, anche il grasso retrorbitario
aumenta e la prima cosa che dobbiamo capire è che se l’orbita ha questa
struttura rigida, l’unico lato, l’unica superficie aperta è quella anteriore, e quindi
l’aumento di volume delle strutture retrobulbari spinge in avanti il globo oculare, fa
protrudere il globo oculare in fuori in avanti. Naturalmente questa è una
conseguenza molto negativa, soprattutto perché vedremo ad un certo punto

146
quando è di grado importante impedirà la chiusura delle palpebre→ agoftalmo,
incapacità di chiudere le palpebre, la rima palpebrale rimane aperta. La chiusura
delle palpebre è funzionale ad umettare la cornea, nel momento in cui la cornea
non è più umettata regolarmente può andare incontro ad una ulcerazione. E
questo quando si verifica è irreversibile, purtroppo bisogna soltanto pensare ad un
trapianto.
L’altro problema serio di questa oftalmopatia è che se aumenta il volume delle
strutture retrobulbari il nervo ottico può essere compresso soprattutto all’apice
dell’orbita dove non c’è molto spazio e le strutture che delimitano questo apice
sono ossee, non elastiche, e questo crea un problema di danno alle fibre del
nervo ottico con possibile cecità. Unica possibilità se non funziona la terapia
medica,è quella di andare in contro ad una decompressione dell’orbita: si tratta
di interventi chirurgici che fanno oculisti esperti, la parete laterale dell’orbita viene
tagliata, resecata e spostata lateralmente, si fa più spazio, letteralmente si allarga
la casa del nervo ottico in modo da evitare la compressione del nervo. Intervento
molto difficile.

I muscoli ipertrofici non è che funzionano meglio, funzionano peggio, non è come
quando vai in palestra, in cui i muscoli diventano ipertrofici e riesci a fare meglio
quelle funzioni, questi muscoli ipertrofici sono infiammati, disfunzionali, quindi il fatto
che vengano interessati comporterà un altro aspetto importante dal punto di vista
clinico che è la diplopia, cioè il movimento dei globi oculari non avviene in
maniera coordinata.

immagini
1
Guardiamo il soggetto presentato in alto, voi vedete che più che la oftalmopatia
vera e propria, anche se c’è qualche segno, voi vedete soprattutto il dato della
retrazione palpebrale, che non necessariamente sta a indicare che c’è una
oftalmopatia/ una infiammazione. È legata al fatto che il muscolo orbicolare delle
palpebre è più attivo, e così come ci sono i tremori a livello di altri muscoli, ci
possono essere queste situazioni in cui il muscolo si retrae/si contrae
maggiormente, e quindi questo fa sollevare la palpebra, e fa scoprire la cornea al
di sopra delle iride. Questo dato può essere presente o in condizioni basali
spontanee oppure può essere evocato con il cosiddetto segno di Graete che non
è altro che la scopertura della cornea quando il globo oculare si muove dall’alto
verso il basso. In sostanza voi dite al paziente di seguire il vostro dito o una penna ,
la fate scorrere dall’alto verso il basso, normalmente cosa succede? Che l’occhio
segue l’oggetto che si sta muovendo dall’alto verso il basso, e la palpebra
superiore segue il movimento del globo oculare. Invece in un paziente con
ipertiroidismo non necessariamente con oftalmopatia, voi avete che questa
palpebra non segue così regolarmente il movimento del globo oculare ma è più
contratta, e ad un certo punto si attarda in questo movimento e lascia vedere la
sclera. Quindi questo è un segno che potete evocare eseguendo questa
manovra con i pazienti.

Quindi questa era la retrazione palpebrale, invece se guardiamo cosa succede


più in basso a questi altri pazienti, qui sicuramente ci sono degli aspetti un po’ più
importanti

147
2-3
I globi oculari sono più sporgenti, ci sono dei segni di infiammazione, per es. le
palpebre sono edematose, la caruncola è ipertrofica, la congiuntiva è diventata
di sangue, iperemia congiuntivale, le stesse palpebre sono un po’ iperemiche e
poi c’è una congiuntiva che non è solo iniettata di sangue/iperemica, ma anche
edematosa e questa particolare lucidità della congiuntiva si chiama chemosi.

Ancora un altro caso:


(altre immagini)
Anche qui abbiamo l’edema delle palpebre, qui vediamo chiaramente la
protrusione del globo oculare in avanti, la congiuntiva traslucida – chemosi.
Altro caso: vedete un imponente edema palpebrale, con iperemia palpebrale,
iperemia congiuntivale;
questo è invece un altro caso in cui c’è già una proctosi – un esoftalmo – una
protrusione più in avanti dei globi oculari, insieme a edema imponente, una
notevole ipertrofia della caruncola, e poi anche iperemia congiuntivale.
Questo è un caso ancora più grave, qui la protrusione è diventata maggiore,
vediamo la notevole iperemia congiuntivale e questo è sicuramente un caso in
cui c’è lagoftalmo, il soggetto non riesce più a chiudere le palpebre, addirittura
alcune volte si fanno dormire questi soggetti con dei cerotti, si chiudono le
palpebre con dei cerotti per evitare che durante la notte rimangano scoperti gli
occhi e si possano produrre delle ulcerazioni.
Ancora un altro quadro, un soggetto più anziano con notevole proctosi dei globi
oculari.
E qui vedete una RMN che permette di vedere come questo quadro di ipertrofia
dei muscoli sia presente, i muscoli sono ipertrofici, la struttura dell’orbita è
sconcuassata da questa marcatissima infiammazione.
Qualcuno ha provato anche a definire diversi gradi di oftalmopatia, qui vedete
questo SCORE abbastanza datato ma ancora utilizzato:
classe 0 assenza di segni e sintomi
classe 1 retrazione palpebrale, sguardo fisso, mancata chiusura completa della
rima
classe 2 coinvolti i tessuti molli
classe 3 la proctosi che si misura con uno strumento che si chiama esoftalmometro
di Hertel. Questo strumento consente di vedere quanto sono in fuori gli occhi, a
quanto ammonta la proctosi. I valori normali sono <18mm.
classe 4 coinvolge i muscoli extraoculari
classe 5 coinvolge la cornea
classe 6 coinvolge il nervo ottico→ possibile perdita della vista.
Possiamo anche utilizzare questo tipo di SCORE e seguire il paziente nel tempo con
varie visite e con varie punteggi.
Quello che mi preme sottolineare è che questa complicanza può insorgere o
dopo l’esordio dell’ ipertiroidismo per es. 2-3 mesi dopo che si è manifestata la
malattia di Graves Basedow oppure può insorgere contestualmente, insieme
all’ipertiroidismo, o raramente può addirittura precedere ipertiroidismo.
Quindi è un po’ imprevedibile, solitamente segue di qualche mese l’esordio
dell’ipertiroidismo, però può anche essere più precoce. E quello che va
sottolineato è che si tratta di una situazione rapidamente ingravescente. Bisogna
stare molto attenti a non sottovalutare questa cosa, perché il paziente si può

148
ritrovare in una situazione molto dannosa per la propria vista. Può perdere la vista
se non si individua per tempo il problema.
Vi sottolineo anche la severità, non soltanto l’attività che noi valutiamo con questi
segni di infiammazione. I segni di infiammazione fanno parlare di un Clinical Attivity
Score o CAS che tiene conto dell’edema palpebrale, dell’iperemia palpebrale,
dell’iperemia congiuntivale, della chemosi, della sensazione di corpo estraneo,
una serie di segni e sintomi di infiammazione. L’ oftalmopatia può essere attiva se
ci sono i segni di infiammazione, però può essere anche severa se questa
infiammazione ha provocato danni permanenti. La severità si misura valutando
l’entità dell’ esoftalmo (quanto protrudono i globi oculari) e quanto sono
compromessi i movimenti dei globi oculari. Quindi la severità si valuta tramite il
grado di proctosi e la presenza di diplopia, che può costante, incostante o
intermittente. Cosa vuol dire? Che io posso vedere doppio sempre, o solo in alcuni
campi/ aree del campo visivo, per es. se guardo lateralmente lo sguardo si
sdoppia, oppure soltanto in alcuni momenti della giornata.

Dermopatia: ispessimento della cute in sede pretibiale per accumulo di GAG e di


cellule infiammatorie. In genere questa è presente quando c’è oftalmopatia e c’è
un altro tipo di anticorpo antirecettore.
Quadro: cute a buccia di arancia, aspetto clinico
però qualche volta si possono avere dei noduli e questa cosa ricorda l’eritema
nodoso che si osserva in alcune malattie autoimmunitarie, non a caso la
patogenesi è abbastanza simile come ad es. in alcune connettiviti.
Dermopatia in un soggetto di colore, molto più estesa, che riguarda anche la
superficie posteriore delle gambe, vi sono delle nodularità che a volte ci sono.
Ispessimento della cute e caratteristico aspetto a buccia di arancia.

Quindi è l'infiammazione che dà l'oftalmopatia e la dermopatia. L'Infiammazione


non c'è nel morbo di Plummer, nel gozzo midollare tossico, nella fase tireotossica
della tiroidite subacuta e nelle altre cause di tireotossicosi viste in precedenza.
Questa situazione è proprio caratteristica della malattia di Graves Basedow quindi
è sicuramente un aspetto molto importante.

Ora gli ormoni tiroidei sono tipicamente aumentati ed il TSH è soppresso dal
momento che gli ormoni tiroidei agiscono a feedback negativo sull'asse
ipotalamo-ipofisi e quindi il TSH sarà indosabile, sarà anche al di sotto del limite
rilevabile dal laboratorio. Ci sono a volte delle forme in cui aumenta
prevalentemente la [T3] ma sono rare.
Come per l'ipotiroidismo, vi è una forma clinica ed una subclinica
dell'ipertiroidismo. Forma subclinica-> quando il TSH si riduce ed ft3 ed ft4 sono
normali.
Nella malattia di Graves Basedow, a meno che non si colga la malattia nella fase
iniziale, sarà possibile ritrovare valori di ormoni tiroidei pari a 3-4 volte il normale e
livelli di tsh ridotti.

C'è anche una situazione rarissima in cui possiamo avere il TSH elevato ed FT3-4
elevati. In questo caso si ha una inappropriata secrezione di tsh dovuta a
resistenza ipofisaria al t3-4 oppure per un adenoma tsh secernente ma questa
cosa è rarissima.

149
[ come avevamo detto parlando della classificazione dell'ipertiroidismo e vi ho
detto forme primarie e secondarie e adenomi tsh secernenti ].
Ormoni tiroidei aumentati e tsh soppresso→ dobbiamo fare diagnosi di
ipertiroidismo o di tireotossicosi.
La causa la si ricercherà valutando gli aspetti più specifici delle singole forme.

Oftalmopatia? Graves Basedow.


Sicuramente quello che può essere dirimente è il riscontro di anticorpi
antirecettore del tsh che sono marker e fattore patogenetico. Quindi noi li
dosiamo, c'è un kit di laboratorio che consente di dosare gli anticorpi
antirecettore del tsh che sono positivi nella malattia di Graves Basedow e negativi
nelle altre forme.
Possiamo anche fare una scintigrafia: prima si faceva con Iodio radioattivo 131,
ora con Iodio 123 e frequentemente anche con il Tecnezio99; anche se la
scintigrafia oggi viene fatta meno rispetto al passato perchè quando abbiamo un
quadro biochimico che ci da indicazione di cosa sta succedendo, abbiamo fatto
anche magari un'ecografia della tiroide, la scintigrafia non è che sia proprio
indispensabile. Se noi la dovessimo fare con la scintigrafia andremo a
documentare un'elevata captazione del radioiodio o del tecnezio in tutta la
ghiandola. Quindi nel morbo di Graves Basedow ci sarà una captazione diffusa
del tracciante.

Nell'adenoma tossico, la captazione sarà localizzata nel nodulo, tutt'altra


patogenesi.

La scintigrafia ha quindi un ruolo, può dare queste informazioni sulla capacità di


captare lo iodio, chiaramente evidenzia un aumento della captazione di iodio o
perchè c'è il tsh o perchè c'è qualcosa che simula l'effetto del tsh come gli
anticorpi antirecettore del tsh.
Un'applicazione della scintigrafia è quella di distinguere le forme di ipertiroidismo
da quelle di tireotossicosi.

Nelle forme di ipertiroidismo, in cui c'è effettivamente un aumentata produzione di


ormoni da parte della tiroide, noi abbiamo un aumentato uptake dello iodio
radioattivo come nel morbo di graves, nell’adenoma tossico, nel gozzo tossico
multinodulare, e in forme più rare come la malattia del trofoblasto (malattia in cui
viene prodotta molta HcG, gonadotropina corionica, che mima il tsh), adenomi
ipofisari tsh secernenti, resistenza ipofisaria al tsh.

Invece qui avete addirittura una tireotossicosi con uptake di iodio assente perchè i
livelli di ormoni tiroidei ematici sono sostenuti da processi distruttivi della tiroide e
non da una iperfunzione della ghiandola.

Tiroidite, vedete vari tipi di tiroidite anche quelli indotti da amiodarone, la tiroidite
subacuta, quella causata da eccesso di ormoni tiroidei che il soggetto assume da
solo con o senza prescrizione (tireotossicosi iatrogena o fattizia), poi qui altre cose
molto rare.

Quindi vedete come la scintigrafia possa essere utile in questo caso,

150
concettualmente vi fa capire quando l'eccesso di ormoni tiroidei è dovuto ad
aumentata sintesi, e quando invece ad aumentata liberazione degli stessi nel
sangue in genere a causa di un processo infiammatorio.

La scintigrafia è da usare dunque in caso di dubbio (per esempio per identificare i


pz che assumono ormoni tiroidei senza prescrizione es. per dimagrire: in questo
caso la captazione dello I radioattivo, in presenza di FT3 ed FT4 elevati e tsh
soppresso, sarà assente).

Questa è l'immagine della scintigrafia, vedete che evidenzia tonalità diverse di


raffigurazione della captazione, evidenzia la tiroide, vedete che ci sono varie
tecniche di rappresentazione del segnale. Il segnale evidenzia la captazione dello
iodio radioattivo per volume di tessuto quindi quando noi andiamo a considerare
il centro del lobo tiroideo che è più spesso, sembra come se la captazione sia
maggiore ma questo in realtà è solo un effetto di schiacciamento del segnale che
riflette la captazione che ovviamente è la stessa per ogni microlitro di tiroide ma
se ovviamente il lobo tiroideo è di forma cilindrica sarà maggiore al centro che
alla periferia.

Questa scintigrafia è tale per cui a volte alcune strutture della tiroide non captano
per esempio ci sono dei noduli che non captano o captano poco lo iodio e sono
chiamati noduli freddi.

Questo invece è il classico adenoma tossico, adenoma di plummer. Da un punto


di vista ecografico si vede questo nodulo poi voi fate la scintigrafia e vedete che
la captazione dello iodio radioattivo avviene solo in questo nodulo. Perchè
avviene solo in questo nodulo? perchè la captazione viene inibita a causa
dell'aumento della produzione di ormoni tiroidei da parte del nodulo che
agiscono sulla produzione del tsh. La riduzione del tsh nel parenchima sano
porterà ad una ridotta captazione di iodio. Ed è sempre per questo che nella
tireotossicosi fattizia si blocca la captazione perchè si sopprime il tsh.

Questo è un altro nodulo ipercaptante o caldo, viene fuori proprio una pallina di
ipercaptazione.

Mentre questo è un nodulo freddo che non consente la captazione dello iodio e
crea una sorta di difetto della captazione.

Concludiamo l'ipertiroidismo vedendo quelle che possono essere le complicanze.


Oltre oftalmo e dermopatia del MGB, ci possono essere in tutte le forme di
ipertiroidismo e soprattutto nel MGB situazioni raggruppate sotto il nome di crisi
tireotossica.
La crisi tireotossica, possibile in tutti gli ipertiroidismi ma soprattutto nel MGB, è una
esacerbazione degli effetti degli ormoni tiroidei quindi tutto quello che avete visto

151
lo dovete diciamo esaltare come intensità. Può essere paragonato al coma
mixedematoso dell'ipotiroidismo.
La crisi tireotossica può essere scatenata da una serie di situazioni ma in particolar
modo da condizioni di stress poichè in questi casi aumentano anche le
catecolamine oltre gli ormoni tiroidei. Tutte le condizioni di stress che aumentano
l'attività del sistema adrenergico creano una sorta di ulteriore pressione sul sistema:
l'ipertiroidismo aumenterà l'espressione dei recettori adrenergici e la sensibilità alle
catecolamine mentre lo stress (infezioni acute traumi chirurgia ecc) aumenterà la
produzione di catecolammine. Quindi ci troveremo con catecolamine in eccesso
che andranno ad agire sul sistema recettoriale aumentato per effetto
dell'ipertiroidismo. Quindi vedete il diabete scompensato, infarto, traumi, infezioni...
Durante la crisi tireotossica:
L'intolleranza al caldo diventa febbre,
La sudorazione eccessiva diventa diaforesi,
La vasodilatazione diventa flushing,
La tachicardia può diventare aritmia\fibrillazione atriale e poi la situazione in cui
questo cuore funziona di più ma non riesce ad apportare l'o2 che i tessuti
richiedono crea una situazione di insufficienza e di scompenso cardiaco.
L'eretismo psichico diventa agitazione psicomotoria fino al delirio.
L'aumentata peristalsi porta a vomito e diarrea.
L'aumento di ormoni tiroidei può dare danno epatico →ittero.

Che cosa succede al soggetto ipertiroideo che ha avuto un MGB? Il pz


ipertiroideo con MGB può avere diversi destini:
L'episodio di iperattivazione del SI che ha scatenato la patologia può essere un
episodio che rimane singolo per tutta la vita e questa è l'evenienza più favorevole,
l’episodio di solito dura da una settimana a qualche mese poi piano piano si
spegne, l'attività del SI si esaurisce, gli Ab anti recettore tsh si riducono e la tiroide
torna alla normalità. Avviene circa in 1\3 dei casi.

L'episodio di iperattivazione si può ripresentare a distanza variabile di tempo (anni)


Da questo momento il pz è fortemente a rischio di recidive. Questo lo dobbiamo
tenere in conto perchè se uno ha avuto un secondo episodio deve anche da un
punto di vista terapeutico fare qualche considerazione che potrebbe andare
incontro ad altri episodi. Avviene circa in 1\3 dei pz.

L'episodio di iperattivazione può non passare mai dopo il primo evento e non c'è
nessuna remissione. Questo possiamo affermarlo con certezza dopo 1 anno\1
anno e mezzo che il pz ha ancora bisogno di farmaci per frenare il funzionamento
della tiroide.

L'ipertiroidismo può diventare ipotiroidismo se gli Ab anti recettore tsh diventano


bloccanti da stimolanti che erano. Questi anticorpi possono sempre legare il
recettore ma da essere in grado di attivarlo, cambia un po' il riconoscimento di
qualche epitopo nella molecola recettoriale, e quindi questo anticorpo anzichè
stimolare, blocca il legame del tsh e ciò si traduce in un blocco della funzione
quindi l'evoluzione è verso l'ipotiroidismo. Non è un evento raro.

152
La terapia viene effettuata sempre, all'inizio, con farmaci che bloccano il
funzionamento della tiroide detti tionamidi. I farmaci più utilizzati di questa classe
sono il metimazolo (farmaco di primo utilizzo- nome commerciale tabazone) ed il
propiltiouracile. Questi farmaci bloccano la tireoperossidasi riducendo quindi la
sintesi di ormoni tiroidei a prescindere dal meccanismo che ha portato ad un loro
aumento, sono degli inibitori della biosintesi degli ormoni tiroidei che per esempio
non agiscono sull'autoimmunità. Quindi se nel MGB è una risposta autoimmune
alla base dell'aumentata produzione, con questi farmaci io blocco la tiroide ma
non il meccanismo autoimmune. Ed io in effetti faccio così non mi preoccupo del
meccanismo autoimmune almeno chè non causi oftalmopatia e lì dovrò fare
qualche ulteriore considerazione per esempio utilizzare terapie immunosoppressive
come il cortisone. Però nel caso della MGB se non c'è oftalmopatia io blocco solo
la sintesi di ormoni tiroidei e non gli anticorpi. Questo serve a tamponare la
situazione, poi noi aspettiamo che il pz vada incontro a questa remissione e piano
piano riduciamo la dose di questi farmaci.
Se l'episodio resta singolo la terapia viene interrotta.

Se invece il soggetto ha una recidiva oppure se la malattia resta attiva dopo un


anno, un anno e mezzo noi dobbiamo considerare delle soluzioni più radicali.
Per esempio dobbiamo considerare la possibilità di effettuare una terapia radio
metabolica con iodio 131 per distruggere quella tiroide. (Molto usata in USA).
Sfruttiamo dunque la capacità della tiroide di captare lo iodio radioattivo ed in
questo modo noi distruggiamo una tiroide che sta funzionando in maniera
eccessiva.
Un'altra possibilità, più usata in Italia e in Europa è quella di asportare la tiroide. La
sostituzione della funzione tiroidea è più semplice rispetto al trattamento
dell'ipertiroidismo.
Perchè non usiamo degli anticorpi monoclonali?
Gli anticorpi monoclonali non sono abbastanza selettivi, potranno andare a
colpire una sottopopolazione linfocitaria. Possibile immunodepressione anche a
vita e danni collaterali.

L'effetto collaterale principale dei tionamidi è la granulocitosi che aumenta dello


0.2-0.5% ma è molto raro.
I glucocorticoidi li usiamo in casi molto rari in cui vogliamo combattere
l'oftalmopatia. In quel caso ovviamente usiamo questi antinfiammatori ad ad alto
dosaggio per combattere l'infiammazione dell'orbita.

Qualcuno mi potrebbe dire ma quando facciamo la terapia con iodio radioattivo


e quando togliamo la tiroide? La risposta dipende da alcune situazioni:
tendiamo a togliere la tiroide quando è molto grossa quando ci sono noduli,
quando c'è anche una donna magari giovane in epoca fertile che ha esigenze di
gravidanza, giacchè lo iodio radioattivo richiede di aspettare almeno 2 anni per
una gravidanza.
Mentre in soggetti anziani che non possono essere subire interventi in anestesia
totale si preferisce lo I- radioattivo.

153
Le complicanze della tiroidectomia sono:
- Danno delle paratiroidi che causa ipoparatiroidismo→ in mani esperte si verifica
in meno del 2% dei casi;
-Danno ai nervi ricorrenti con disfonia e cambio del timbro della voce: si verifica in
meno dell'1% dei casi e può essere corretto con la logopedia.

L'adenoma di Plummer o adenoma tossico a differenza del MGB non è una


malattia autoimmunitaria, ma legata a delle mutazioni somatiche del recettore
per il TSH che viene così attivato in maniera costitutiva.
Questo è il recettore del tsh e vedete qui tutta una serie di mutazioni che sono
state individuate in questo recettore del tsh che comportano un'attivazione del
recettore indipendentemente dal ligando che è il tsh. Questa è la patogenesi
dell'adenoma tossico.
E' tutt'altra cosa, è una mutazione genetica somatica di alcune cellule tiroidee
che vanno incontro a questa problematica.
Questo comporta una produzione di ormone tiroideo eccessiva, svincolata
dall'ipofisi ,che però non arriva ai livelli del MGB anche perchè se ci fate caso nel
MGB ci sono questi anticorpi che stimolano il recettore in tutte le cellule tiroidee
quindi inondano la tiroide di un'attività di stimolazione diffusa mentre l'adenoma
tossico è un nido di cellule chepoi può crescere quindi è un nodulo che per
quanto possa funzionare di più non arriva a produrre quelle quantità di ormoni
tiroidei che si osservano nel MGB.
Segni e sintomi sono: calo ponderale astenia palpitazioni intolleranza al caldo (piu
frequenti), manca l'oftalmopatia ed agli esami di laboratorio troveremo FT3-4
elevati e TSH soppresso.
La scintigrafia mostra un nodulo caldo con inibizione del restante tessuto tiroideo
che non capta, perché il TSH è basso.
Gli adenomi di Plummer sono raramente dei carcinomi.

Un'altra situazione a cui abbiamo fatto riferimento →il gozzo tossico multinodulare
si differenzia dal MGB perchè, è sempre un aumento di volume che crea un
aumento di produzione di ormoni tiroidei però non in maniera diffusa ma per la
presenza di noduli. Quindi ci sono diversi noduli all’interno della ghiandola che
producono ormoni tiroidei e talvolta qualcuno di questi noduli diviene iperattivo e
aumenta di molto la produzione di ormoni tiroidei innalzandone i livelli ematici.
In genere ciò accade in soggetti che hanno da molti anni questi gozzi
multinodulari che ad un certo punto vanno incontro a questa iperfunzione.
I segni e sintomi sono gli stessi che abbiamo visto. Vi sottolineo che si tratta spesso
di soggetti anziani e quindi qui i segni cardiaci sono particolarmente rilevanti, in
particolare aritmie e fibrillazione atriale; quindi attenzione anche a questo
particolare quadro cardiologico in soggetti con gozzo multinodulare, sono
persone anziane non hanno più il cuore di un ragazzino e quindi con un eccesso
di ormoni tiroidei questo cuore può andare incontro a problemi come aritmie e
scompenso cardiaco.
Anche in questo caso manca l'oftalmopatia almenochè non ci sia una
sovrapposta autoimmunità
Alla scintigrafia si evidenziano noduli multipli ipercaptanti in numero variabile e
dalla distribuzione irregolare di noduli freddi e caldi (non tutti i noduli si attivano).

154
Un'ultima parola la vorrei spendere per quanto riguarda l'ipertiroidismo subclinico.
Il messaggio che vi voglio dare è molto semplice. L'ipertiroidismo subclinico è
caratterizzato da una riduzione del tsh con ormoni tiroidei normali. Allora guardate
cosa succede per quanto riguarda l'ipertiroidismo subclinico per quanto riguarda il
rischio di fibrillazione atriale.
Il valore normale di tsh è compreso tra 0.5 e 4 milliunità\L o microunità\ml. La
percentuale di soggetti con una fibrillazione atriale con valori di tsh normali è di
circa il 10%
Se questi soggetti invece hanno un tsh tra 0.1 e 0.4 o addirittura il tsh è soppresso il
rischio aumenta del 50-100%.
Quindi quando avete un paziente che si presenta in pronto soccorso per un
episodio di fibrillazione atriale bisogna misurare i livelli di tsh poichè ci potrebbe
essere un ipertiroidismo anche subclinico alla base. Poi se dovesse essere così
bisogna proseguire l'iter diagnostico per capire per quale motivo ha questo
ipertiroidismo, qual è l'eziologia.
Ma qual è il meccanismo per cui la variazione di tsh determina qualche effetto
come nell'ipertiroidismo subclinico se il t3 e t4 sono nella norma?
Perchè comunque questa riduzione del tsh non si verificherebbe se non ci fosse un
eccesso di ormoni tiroidei. Questi ormoni tiroidei possono essere presenti con dei
livelli che rientrano in un intervallo di normalità.
L'intervallo di normalità va da 0.8 ad 1.6. Quindi noi possiamo avere una persona
che ha 1 ed uno che ha 1.5.
La persona che ha 1.5 ha il 50% in più di tiroxina in circolo rispetto a quella che ne
ha 1, quindi io posso avere in condizioni di benessere un valore di 1. Poi magari la
mia tiroide comincia a funzionare un po'di più, la mia tiroxina aumenta ad 1.5, io
sono sempre nel range di nomalità ma in realtà quell'1.5 non è quello che io devo
avere, la mia ipofisi lo sente ed il tsh si sopprime.
Io ho apparentemente un ormone tiroideo nella norma ma quel valore è già
superiore a quello che andrebbe bene per la mia situazione di salute. Infatti il mio
tsh lo evidenzia perchè si sopprime. Quindi questa è la condizione di ipertiroidismo
subclinico.
Se io ho anche una cardiopatia latente quell'eccesso di ormone tiroideo mi
creerà qualche problema.

155
NODULI TIROIDEI
Ecografia Tiroide

L’ecografia della tiroide è un’indagine fondamentale per inquadrare e gestire la patologia


nodulare della tiroide.
Le immagini si generano perché gli ultrasuoni prodotti dalla sonda attraversano i tessuti, e
questi li riflettono tramite echi, che sono diversi a seconda delle strutture attraversate:
• se c’è acqua, queste sono anecogene, non generano echi e appaiono neri, come nel
caso delle strutture vascolari.
• Se c’è calcio, minerali, come nel caso delle cartilagini, gli ultrasuoni vengono riflessi,
sono iperecogene (riflettono echi).
Tra i due opposti vi sono situazioni variamente ecogene: ipoecogene, isoecogene o
iperecogene. In alcuni casi, gli echi sono totalmente riflessi e si ha il cono di ombra
posteriore: dietro la trachea, ad es., che è una struttura semicalcifica, gli ultrasuoni non
possono arrivare perché sono stati riflessi.
La tiroide ha un’ecogenicità intermedia, cioè è isoecogena.
Dimensioni della tiroide:
• altezza: 4 cm
• spessore: < 2 cm
Le paratiroidi non si apprezzano all’ecografia, a meno che non siano ingrandite.

L’ecografia fornisce informazioni su:


• la sede della tiroide: se è interessata da molti noduli, potrebbe sprofondare nel
mediastino superiore, in questi casi si parla di gozzo plongeant o sprofondante
(gozzo perché la tiroide è aumentata di volume). Normalmente la tiroide è
extratoracica;
• le dimensioni;
• i rapporti anatomici;
• l’ecostruttura: può essere omogenea o disomogenea; in genere le strutture sono
disomogenee per la presenza di noduli. L’ecogenicità tipica della tiroide si ritiene che
sia generata dall’interfaccia tra l’epitelio di tireociti nella colloide, per cui quando è
alterata questa struttura, per un’infiltrazione di linfociti (tiroidite di Hashimoto o
malattia di Graves-Basedow), si ha un’alterazione dell’ecostruttura.
• l’ecogenicità: può essere ipo-, iso-, o iperecogena; se è presente un’importante
infiltrazione linfocitaria, la tiroide può diventare ipoecogena perché è alterata la
struttura dei follicoli.
• le lesioni nodulari: se sono solide, cistiche o miste.

156
Come si fa l’ecografia?
• La sonda è poggiata in maniera
parallela alla base del collo, per cui
si genera una sezione trasversa.
• La sonda è poggiata in maniera
perpendicolare, per cui si genera
una sezione longitudinale.

Quando un pz ha una tiroidite (si veda la figura in basso), ad es. una tiroidite di Hashimoto o il
morbo di Graves-Basedow, c’è infiltrazione linfocitaria che altera l’ecostruttura tipica della
tiroide, per cui il lobo tiroideo appare molto più irregolare nella forma, non è omogeneo, il
grigio è più scuro con delle zolle. Se il medico sospetta un morbo di Graves-Basedow o una
Tiroidite di Hashimoto, non c’è bisogno di effettuare una scintigrafia perché l’ecografia mostra
un’ecostruttura disomogenea caratteristica del processo infiammatorio.

157
(Spiegazione di alcune immagini ecografiche)
• Nodulo solido isoecogeno: circondato da una capsula o un orletto ipoecogeno, oppure
l'alone ipoecogeno può essere dovuto a un insieme di vasi che si localizzano
perifericamente al nodulo.
• Nodulo cistico: anecogeno, contiene liquido quindi è una cisti; spesso hanno spot
ipercogeni, ma non sono calcificazioni perché non generano un cono d’ombra
posteriore, sono dovuti a concrezioni di colloide densa.
• Nodulo misto: ha una componente solida e una componente cistica, per cui risulta sia
iso- che ipoecogeno, oltre ad avere una componente anecogena.
• Carcinoma tiroideo: il nodulo ha ecogenicità irregolare, è ipoecogeno e i margini sono
irregolari e difficilmente apprezzabili.

158
Il Nodulo Tiroideo

I noduli della tiroide costituiscono una varietà molto eterogenea; il 4% della popolazione ha
noduli palpabili, e la percentuale sale al 30-40% della popolazione considerando anche i
noduli non palpabili (che si rilevano con l’ecografia): i noduli sono estremamente frequenti.
Nella stragrande maggioranza dei casi questi noduli sono benigni; per quanto riguarda i
noduli palpabili, la probabilità che si tratti di un carcinoma aumenta.

Noduli Benigni (95%)


• di natura non neoplastica, possono essere:
-aree di tiroidite cronica;
-parte di un gozzo multinodulare;
-cisti tiroidee, paratiroidee e tireoglosse;
-aree cicatriziali da chirurgia e radiazioni;
-agenesia di un lobo tiroideo, con ingrandimento del lobo residuo (raramente).
• di natura neoplastica
-adenomi
-lipomi, emangiomi, teratomi (rarissimi, 0.3%)

Noduli Maligni (5%)


• carcinomi;
• raramente può essere un linfoma tiroideo primitivo, o un fibrosarcoma o metastasi.

Cancro tiroideo

Il cancro tiroideo si manifesta come nodulo tiroideo.


Fattori di rischio:
• età: <30 e >60;
• sesso maschile: 8% vs 4% nelle donne;
• irradiazione testa collo, in pz che hanno avuto un linfoma, oppure un tempo si
effettuava la terapia radiante delle adenoidi;
• familiarità per cr midollare della tiroide o MEN tipo 2.
Tipi di cancro:
• Papillare 75%
• Follicolare 16%
Questi sono i tumori più frequenti e sono i carcinomi differenziati della tiroide.
Poi vi sono:
• Anaplastico 3%, che è un carcinoma non differenziato
• Midollare 5%, non origina dai tireociti come i primi 3 tipi di carcinoma, bensì dalle
cellule C; può essere una forma familiare, MEN tipo 2.

159
Come si distingue un nodulo benigno da un nodulo maligno? Bisogna considerare
• Gli elementi clinici, tra cui
-Pregressa irradiazione;
-Consistenza;
-Linfoadenopatia sospetta;
-Difficoltà a ingoiare, disfagia, e cambio del timbro della voce, disfonia: il nodulo
potrebbe aver guadagnato i rapporti topografici con l’esofago o la laringe infiltrando o
comprimendo queste strutture. Questi ultimi due sintomi, tuttavia, non sono molto
frequenti oggi poiché un pz effettua un’ecografia in tempo, il dato clinico è anticipato
dall’esame ecografico.
• Da un pdv ecografico si riconoscono delle caratteristiche di sospetto, l’ecografia aiuta a
stratificare il rischio che la lesione sia un cancro o un nodulo benigno.
Le caratteristiche di un nodulo maligno sono:
-l’ipoecogenicità;
-le microcalcificazioni;
-la vascolarizzazione eccessiva, all’interno del nodulo;
-i margini irregolari con orletto o alone interrotto;
-il nodulo è più alto che largo, “more tall than wide” ovvero in sezione trasversa ha un
diametro antero-posteriore superiore al diametro latero-laterale. Cresce in maniera
anarchica, mentre il nodulo benigno cresce secondo l’asse maggiore del lobo quindi
latero-lateralmente;
-la crescita rapida.
Le caratteristiche di un nodulo benigno, associate a un basso rischio, sono:
-l’iperecogenicità;
-le calcificazioni grossolane;
-la vascolarizzazione periferica, ovvero intorno al nodulo e non al centro del nodulo;
-l’aspetto spongiforme;
-le comet-tail, spot iperecogeni a coda di cometa, che indicano la presenza di colloide
all’interno del nodulo.

Se il nodulo ha 3-4 caratteristiche di sospetto (caratteristiche del nodulo maligno), il


rischio che possa essere un cancro aumenta; è anche vero che si aumenta la specificità ma si
perde la sensibilità, ovvero vi possono essere dei casi in cui si ha solo una di quelle
caratteristiche, quindi non è facile, in base all’ecografia, avere un’indicazione se il nodulo è un
cancro oppure no. Se un pz presenta un nodulo che ha 3 o 4 caratteristiche maligne e presenta
linfadenopatia con le stesse caratteristiche si tratta di cancro; questa è una situazione meno
frequente, spesso il nodulo ha 1 o 2 caratteristiche di sospetto, l’ecografia non mostrerà mai,
tranne in casi rari, se il nodulo è benigno o maligno. Se il nodulo è interamente cistico, non è
cancro.
In casi in cui ci sono caratteristiche sospette, si procede con l’agoaspirato del nodulo, si
introduce un ago nel nodulo con sondina ecografica, in modo da sapere esattamente dove va
l’ago, e si aspirano le cellule, si esaminano e si hanno risposte da parte dell’anatomopatologo:
• Cellule normali;
• Cellule che possono avere caratteristiche anomale;

160
• Materiale che non ha cellule;
• Benigno;
• Indeterminato, quando le cellule
hanno anomalie ma non hanno
elementi sufficienti per essere
considerate cellule neoplastiche;
• Sospetto per neoplasia;
• Maligno.

Il rischio di cancro è progressivamente


maggiore a seconda delle risposte, ma non
si ha mai 0% o 100%: l’agoaspirato
aumenta la capacità di capire se il nodulo è maligno o benigno, però non fornisce sempre la
risposta incontrovertibile se lo è o no; molto spesso questo avviene, però in qualche caso può
non avvenire, soprattutto in presenza di una lesione follicolare, indeterminata, il rischio di
cancro è intermedio (si aggira intorno a 5-15-30%).
Se la risposta è “sospect”, quindi il rischio è 60-65%, si procede con l’asportazione
chirurgica della tiroide oppure del nodulo.

161
Lezione 13/12/2016

IL CARCINOMA TIROIDEO

• Si manifesta nel 95% dei casi come nodulo tiroideo, occasionalmente come
tumefazione linfonodale cervicale o focolaio metastatico polmonare o
osseo

• Incidenza nella popolazione generale: 1-2 per 100.000 (90% delle
neoplasie endocrine, 1% di tutte le neoplasie, 0,5% delle morti per
neoplasia)

• Fattori di rischio: età (<30 e >60); sesso maschile (8% vs. 4% nelle donne);
irradiazione di testa-collo; familiarità per cr. midollare della tiroide o
MEN tipo 2.

• Tipi di carcinoma tiroideo:
carcinoma papillare (75%)
carcinoma follicolare (16%)
carcinoma midollare (5%)
carcinoma anaplastico (3%)
linfoma, fibrosarcoma, metastasi (1%)

CARCINOMA PAPILLARE TIROIDE

• nodulo singolo, fisso, solitam. “freddo” (scintigrafia) e solido


(ecografia)
• tal. nodulo con caratteristiche diverse (“dominante”) nel contesto di
un gozzo multinodulare tal. con interessamento linfonodale

• monostrato di cellule tiroidee su peduncolo vascolare, con proiezioni
simil-papille
• nuclei cellulari grandi e pallidi, con inclusioni nucleari
• formazioni sferiche calcifiche (“corpi psammomatosi”)
 
 metastasi intraghiandolari e ai linfonodi loco-regionali (crescita molto
lenta, più aggressiva in soggetti anziani con invasione locale di muscoli
e trachea), tardivamente metastasi polmonari; tal. “viraggio” in forme
meno differenziate (“late anaplastic shift”)
 
• solitamente secerne tireoglobulina  marker per follow-up

Soffermiamoci sulle caratteristiche istologiche del carcinoma papillare della tiroide che è anche il più
frequente.

Quello che è importante sottolineare è che le cellule follicolari proliferano e formano delle caratteristiche
papille. È questo il motivo per cui tale variante viene chiamata papillare.

Inoltre le cellule hanno dei nuclei molto grandi e pallidi detti a vetro smerigliato con inclusioni o
pseudoinclusioni nucleari, come se una gocciola di citoplasma fosse inglobata nel nucleo. Tipiche di questo
tipo di tumore sono anche le incisure nucleari a chicco di caffè.
Questi nuclei grandi e pallidi li ritrovate nell’esame citologico, cioè quando aspirate le cellule dal nodulo
(agoaspirato).

162
Qualche volta inoltre possono esserci i corpi psammomatosi, formazioni sferiche calcificate il cui riscontro
ecografico consiste in spots iperecogeni che possono essere un elemento di sospetto quando noi facciamo
un’ecografia e pensiamo che si tratti di un nodulo maligno.

Il carcinoma papillare così come quello follicolare metastatizza soprattutto ai linfonodi locoregionali.
Queste metastasi possono essere già presenti al momento della diagnosi del nodulo o non esserlo.
La sede elettiva restano comunque i linfonodi del collo di vari livelli, soprattutto del terzo livello e del
comparto centrale. Qualche volta la metastasi si estende ad organi a distanza, in particolare il polmone o le
ossa.

CARCINOMA FOLLICOLARE TIROIDE

• a volte conserva la capacità di concentrare il radioiodio 


nodulo “caldo” (scintigrafia)
• struttura a follicoli, con scarsa colloide
• non differenziabile dall’adenoma follicolare tranne che per
l’invasione capsulare o vascolare
• più aggressivo del cr. papillare  metastasi linfonodali o a
distanza al polmone e alle ossa
 
• cellule cuboidali, con nuclei grandi
 
• solitamente secerne tireoglobulina  marker per follow-up
 
• Cr. a cellule di Hurthle, variante del cr. follicolare con cellule
ricche in mitocondri


Questo carcinoma si organizza in follicoli molto piccoli, detti microfollicoli, che non sono costituiti da decine
e decine di cellule come i follicoli della tiroide normale, ma da 10 massimo 15 cellule (quindi il numero
delle cellule è ridotto). La caratteristica del carcinoma follicolare è che le cellule che lo costituiscono non
sono diverse dalle cellule che vanno a costituire l’adenoma follicolare. Quindi mentre in caso di carcinoma
papillare nell’agoaspirato vedo cellule tipiche che mi permettono di fare diagnosi immediata, nel carcinoma
follicolare le cellule non sono distinguibili dalla forma benigna: è un problema serio, poiché il carcinoma
follicolare può dare come esito dell’agoaspirato quello che si chiama giudizio indeterminato. Parlerò quindi
di neoplasia follicolare, o lesione follicolare, senza un riferimento al comportamento benigno o maligno.

Quindi come posso distinguere l’adenoma dal carcinoma? Solo con l’esame istologico, che ci dà
informazioni riguardo l’invasione capsulare e l’invasione vascolare da parte delle cellule del nodulo. È un
concetto importante, un problema complesso ancora irrisolto dal punto di vista internazionale.

Quindi ricapitolando in base all’esame citologico non possiamo distinguere con certezza un adenoma da un
carcinoma follicolare, perché le cellule hanno le stesse caratteristiche, dovrò fare l’esame istologico
necessariamente. Questo significa che un paziente che all’esame citologico presenta una lesione follicolare
dovrà prendere in considerazione una tiroidectomia parziale o totale per fare l’esame istologico.

Il carcinoma follicolare metastatizza soprattutto a livello dei linfonodi locoregionali e più frequentemente
rispetto al carcinoma papillare a polmone ed ossa. È più aggressivo rispetto al carcinoma papillare.

Esiste una variante del carcinoma follicolare che è il carcinoma a cellule di Hurtle , che sono cellule ricche di
mitocondri . Anche in questo caso adenoma e carcinoma a cellule di Hurtle sono indistinguibili, bisogna
fare l’esame istologico.

163
N.B. carcinoma papillare e follicolare della tiroide rientrano nel gruppo dei carcinomi differenziati della
tiroide.

CARCINOMA ANAPLASTICO TIROIDE

Passiamo al carcinoma anaplastico, che rappresenta una sorta di evoluzione, sebbene rara, dei carcinomi
follicolare e papillare. Infatti il carcinoma anaplastico deriva da un ca. follicolare o papillare che ad un certo
punto evolve verso una forma meno differenziata (anaplastica appunto): succede più spesso nei pazienti
anziani.

Si verificano una mutazione della p53, che perde il suo ruolo di oncosoppressore, e la perdita del
differenziamento: la neoplasia diventa molto più aggressiva e assume una fortissima invasività locale (più
che metastatizzare, il cancro erode e intacca le strutture del collo provocando disfagia, disfonia, paralisi
delle corde vocali e sintomi compressivi fino a occludere la trachea, dando quadri davvero drammatici).

Fortunatamente il ca. anaplastico è molto raro, ma se presente è un’evenienza nefasta (il professore
ricorda una paziente con questo caso in cui fu necessario introdurre uno stent tracheale per garantire il
passaggio dell’aria).

Domanda: il fatto che il ca. anaplastico è poco differenziato rappresenta un maggior indice di malignità?

Risposta: Pensiamo alle funzioni della cellula tiroidea: captare lo iodio e produrre la tireoglobulina. Nei
carcinomi papillare e follicolare ci sono cellule che svolgono ancora entrambe le funzioni, cellule che fanno
solo una cosa, più raramente invece cellule che hanno perso entrambe le funzioni. Valutare queste funzioni
della cellula tiroidea è importante nello studio di un carcinoma, costituiscono un indice prognostico: cellule
più differenziate sono cellule che si dividono meno, con contenuta capacità metastatizzante (indice
prognostico favorevole). Inoltre la captazione dello iodio radioattivo e la secrezione di tireoglobulina sono
due elementi importanti per la terapia e per il follow-up. Infatti a scopo terapeutico si somministra lo iodio
radioattivo per distruggere le cellule cancerose sfruttando il fatto che essendo ancora differenziate
esprimono il trasportatore NIS (sodium/iodide symporter): le cellule intrappolano lo iodio e vengono
distrutte.

Nel momento in cui il cancro si ‘’sdifferenzia’’,invece, perde l’espressione del trasportatore NIS e non capta
più lo iodio: come lo trattiamo? Chemioterapia convenzionale, lo iodio non serve a nulla.

Allo stesso modo la capacità di secernere tireoglobulina, propria solo delle cellule tiroidee, se presente in
un paziente in cui è stata prima tolta la tiroide, ci fa sospettare la presenza di cellule tumorali. Quindi la
tireoglobulina diventa un marker importante nel follow up del carcinoma differenziato della tiroide.

Quindi il concetto di differenziamento non riguarda solo una maggiore o minore aggressività biologica, ma
si riferisce proprio a queste due caratteristiche che sono fondamentali per terapia e follow up.

Questa è una linea tutto sommato continua: dalla cellula normale abbiamo l’adenoma, il carcinoma
differenziato in varie varianti e poi in rari casi lo shift anaplastico.

164
CARCINOMA MIDOLLARE TIROIDE

• origina dalle cellule parafollicolari della tiroide  calcitonina


(istaminasi, prostaglandine, serotonina); strati di cellule separati da
materiale con le caratteristiche dell’amiloide (calcitonina)
• più aggressivo dei cr. follicolare e papillare  metastasi linfonodali,
invasione strutture viciniori, metastasi a distanza al polmone e ai
visceri
• calcitonina e CEA  markers per diagnosi e follow-up 
• 1/3 dei casi: forme familiari MEN IIa (cr. midollare, feocromocitoma,
adenoma paratiroidi) o MEN IIb (cr. midollare, feocromocitoma,
neuromi multipli a liv. di labbra, lingua, intestino)
• 1/3 dei casi: forme familiari (cr. midollare soltanto, FMTC)
• 1/3 dei casi: casi di cr. midollare isolato
• se FNAB o istologia rivela cr. midollare  screening per altre neoplasie
endocrine e screening familiare  ricerca di mutazioni oncogene ret
(PCR su DNA leucocitario), test di stimolo per calcitonina con
pentagastrina o Ca++
• non risponde al Tx con radioiodio

Invece la variante midollare è tutt’altra cosa, origina dalle cellule C, quelle che producono la calcitonina.
Qualche volta queste cellule producono anche prostaglandina e serotonina, vasoattivi, per cui questi
tumori potrebbero dare origine anche a flushing [arrossamento cutaneo transitorio, soprattutto al volto e
alla parte alta del tronco, associato a sensazione di bruciore o di calore], un po’ come accade nella
sindrome da carcinoide, caratterizzata da un aumento della serotonina.

Questo carcinoma è sicuramente più aggressivo rispetto al follicolare e al papillare, ma non rispetto
all’anaplastico.

Metastatizza ai linfonodi ma può raggiungere anche organi a distanza come polmone e fegato.
In questo caso è molto importante il dosaggio della calcitonina e anche del CEA ( Antigene Carcino
Embrionario) sia per la diagnosi che per il follow-up.

[Consentitemi di aprire una parentesi:

La tireoglobulina non è un marker per la diagnosi di cancro della tiroide, ma un marker per il follow-up del
cancro della tiroide, perché la tireoglobulina viene prodotta dalla tiroide e se uno ha per esempio un gozzo
senza nessuna lesione maligna, produce più tireoglobulina (più grossa è la tiroide, più ci sono noduli, più
alto sarà il livello di tireoglobulina). Quindi la tireoglobulina non è un marker di diagnosi (un aumento dei
valori di tireoglobulina può essere indice di un gozzo e non necessariamente di una neoplasia, così come
nell’ipotiroidismo il turnover della tireoglobulina è rallentato e quindi questa si accumula in circolo).

Quindi io non vado a valutare la tireoglobulina come esame di primo livello quando voglio sapere se un
soggetto che ha un nodulo ha un tumore. Invece nel momento in cui ho un cancro della tiroide, faccio la
tiroidectomia e la terapia con lo iodio radioattivo per distruggere tutte le cellule tiroidee residue. Dopo
questo doppio intervento dovrei avere zero tireoglobulina. A quel punto se dopo un anno la tireoglobulina
diventa dosabile, vuol dire che qualche cellula tumorale che era sfuggita alla terapia radiometabolica ha
ripreso a proliferare e produrre tireoglobulina (in genere si tratta di metastasi in qualche linfonodo).
Quindi la tireoglobulina è un marker per il follow up del carcinoma differenziato della tiroide.

Invece la calcitonina è un marker sia per la diagnosi che per il follow up perché è prodotta dalle cellule C
che sono in un certo numero della tiroide normale. I valori normali di calcitonina sono: uomo <19
picogrammi/ml di sangue; donna <14 picogrammi/ml di sangue.

165
Quindi tutte le persone sane hanno una calcitonina compresa in questo intervallo. Se io ho un nodulo e
ritrovo dei valori aumentati di calcitonina, questo può essere spiegato solo col fatto che quel nodulo è
costituito da un numero assai maggiore di cellule C che producono calcitonina. Perciò quel nodulo è un
carcinoma midollare della tiroide. La calcitonina è infatti un marker per la diagnosi.

Se poi asporto la tiroide col nodulo e dopo qualche anno la calcitonina diventa dosabile, vuol dire che ci
stava qualche metastasi: quindi è un marker anche per il follow-up del carcinoma midollare della tiroide.

Domanda: se la tireoglobulina torna dosabile, si fa di nuovo la terapia con iodio radioattivo?

Risposta: Sì, ma non nel ca. midollare in cui lo iodio radioattivo è inutile ]

Tornando al carcinoma midollare della tiroide, può essere inserito in un quadro di ca. midollare familiare o
di neoplasia endocrina multipla di tipo 2A o 2B (il 2A col feocromocitoma e iperparatiroidismo e il 2B con
feocromocitoma e neuromi multipli a livello di labbra,lingua e intestino e l’habitus marfanoide).

È anche possibile che il carcinoma midollare sia sporadico.

L’altra caratteristica del carcinoma midollare è che nel 98 % dei casi ne conosciamo l’eziologia: è un cancro
monogenico, legato alla mutazione di un singolo gene che si chiama RET, un gene espresso nelle cellule C e
in altri distretti, ma non espresso nei tireociti. Il prodotto di questo gene alterato è una proteina alterata
che stimola la crescita cellulare e dà luogo alla formazione del carcinoma. Quindi se la mutazione del gene
RET interessa le cellule C darà luogo alla forma sporadica, se invece si verifica nelle cellule germinali darà
luogo ad una forma familiare. Nel primo caso il soggetto avrà la mutazione nelle cellule del cancro ma non
nel DNA leucocitario, nel secondo caso la mutazione la troviamo sia nel cancro che nel DNA leucocitario;
non solo, la mutazione interesserà sia il DNA leucocitario del probando (cioè del paziente in esame) sia
quello dei familiari a cui è stata trasmessala la mutazione o da cui ha ricevuto la mutazione.

La trasmissione di tale mutazione è autosomica dominante, quindi se un genitore ha il tumore


inevitabilmente la progenie ne sarà altresì affetta. Senza la mutazione invece, il rischio di avere un
carcinoma midollare è paragonabile a quello della popolazione normale (cioè bassissimo).

Perciò quando mi trovo di fronte a una forma familiare faccio un’indagine genetica del probando e a
seguire anche dei familiari (analisi genetica del DNA leucocitario: prelevo il sangue periferico, estraggo il
DNA dai leucociti, lo sequenzio e vedo se c’è o meno la mutazione).

Se il figlio ha ereditato la mutazione dal genitore, non aspetto il tumore ma già tolgo la tiroide
(tiroidectomia totale profilattica) in genere entro i 10 anni d’età, perché è difficile che il tumore insorga
prima dei 10 anni.

Il carcinoma midollare della tiroide è una forma moderatamente aggressiva in cui ha particolare rilievo la
diagnosi precoce: quanto prima faccio l’exeresi chirurgica, tanto maggiore è la probabilità di sopravvivenza
del soggetto. Oggi c’è anche una target-therapy che blocca una tirosin chinasi coinvolta nell’insorgenza del
ca. midollare della tiroide ma è ancora oggetto di studio.

CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE

Adesso parliamo della forma più frequente che è appunto il carcinoma differenziato della tiroide, con altre
considerazioni che sono equivalenti sia per il papillare che per il follicolare.

166
In questo caso si fa una stadiazione TNM:

• v. stadiazione TNM
• mortalità a 5 anni:
• stadio I: 0%; stadio II: 0,6%; stadio II: 5,3%; stadio II: 77% (dipende dal
tipo di cr. tiroideo)
 
•  tiroidectomia totale associata a prognosi più favorevole vs.
lobectomia (la tiroidectomia è necessaria per poter effettuare la
terapia ablativa con 131I e utilizzare la tireoglobulina quale marker nel
follow-up)
•  terapia con 131I per distruggere tessuto tiroideo residuo associata a
prognosi più favorevole
•  utilizzo di dosi soppressive di l-tiroxina per mantenere TSH ai limiti o
sotto i limiti bassi della norma (attenzione al rischio di effetti CVS e di
osteoporosi)
• aggressività cr. midollare: MEN IIb > casi sporadici > MEN IIa e FMTC
• essenziale l’eradicazione chirurgica in fase iniziale (difficile controllo se
inizia a metastatizzare)

Quello che voglio sottolineare è che tale carcinoma ha tutto sommato una buona prognosi. Soltanto negli
stadi più avanzati abbiamo una maggiore mortalità (nello stadio 1 e nello stadio 2 la mortalità è molto più
bassa).

In questa diapositiva vediamo


come l’incidenza del cancro
della tiroide è andata via via
aumentando con una vera e
propria impennata dagli anni
90 in poi.
A fronte di questa maggiore
incidenza, legata anche alla
maggiore capacità diagnostica
oltre che a situazioni come
Chernobyl e così via, la
mortalità non è aumentata,
anzi è molto bassa. La
probabilità di guarigione
definitiva infatti è superiore al
98%.

Ora, perché questa prognosi è così favorevole? Sicuramente perché la biologia di questi tumore non è di
tumori aggressivi (alcuni studi giapponesi di una decina di anni fa avevano evidenziato come facendo
sistematicamente l’autopsia di persone morte per cause diverse, si ritrovavano puntualmente focolai di
carcinoma papillare della tiroide, che certamente non erano stati la causa di morte del soggetto in quanto
il ca. papillare della tiroide così come quello follicolare non sono cancri aggressivi nella maggior parte dei
casi).

167
FNAC = agoaspirato

Comunque anche l’ approccio terapeutico contribuisce a questi ottimi risultati: si predilige una
tiroidectomia totale, anche quando il nodulo si trova solo da una parte. Questa metodica è stata messa in
discussione di fronte a piccoli tumori, soprattutto microcarcinomi, in cui è stata considerata una
lobectomia. Oltre alla tiroide inoltre asporto anche i linfonodi laddove si sospetta che siano stati interessati
da un processo metastatico. Comunque prima dell’intervento è importante fare un esame ecografico del
collo, cioè di tiroide e stazioni linfonodali, a maggior ragione se l’agoaspirato ha evidenziato che si tratta di
un nodulo sospetto oppure positivo per malignità. Se sospetto la presenza di linfonodi metastatici, farò l’
agoaspirato anche dei linfonodi sospetti.
In realtà potrei anche dosare la tireoglobulina nel liquido di lavaggio dell’ago che ha punto il linfonodo in
modo da avere la dimostrazione biochimica che ci sta una metastasi (evidenzio cellule tiroidee nei
linfonodi).

Dopo aver asportato la tiroide somministro lo iodio 131 (131I) per distruggere le cellule tiroidee che non
sono riuscito ad asportare chirurgicamente, cosa che può sempre succedere, ad esempio perché c’è una
micrometastasi in un linfonodo o perché è rimasto un fusto di tessuto tiroideo che contiene qualche cellula
tumorale, oppure perché sfortunatamente c’è qualche metastasi a distanza nel polmone. Insomma, usando
lo iodio 131 utilizzo la caratteristica unica della cellula tiroidea che è la captazione dello iodio. In maniera
assolutamente sicura e senza effetti collaterali faccio questa terapia radiometabolica, in cui il metabolismo
della cellula tiroidea mi consente di utilizzare un radioisotopo per ottenere un risultato terapeutico (non ha
nulla a che vedere con la radioterapia). Quindi somministro una certa dose di iodio radioattivo, 30
millicurie nei casi standard, se ci sono già metastasi ne do 100. Il trattamento può essere ripetuto più volte.

Quindi se il cancro è differenziato, l’intervento chirurgico e la terapia radiometabolica mi consentono di


realizzare un trattamento molto efficace, molto selettivo e con pochissime complicanze. Questo è il motivo
per cui la prognosi di questo cancro è favorevole.

Tuttavia la terapia con lo iodio radioattivo non va fatta in tutti i casi. Con un carcinoma differenziato della
tiroide di dimensioni inferiori a 1 cm, in assenza di fattori di rischio o di varianti istologiche più aggressive, la

168
terapia radiometabolica non va fatta (in base ai dati di esperienza pluriennale accumulatosi, si è visto che
farla o non farla non cambia la prognosi). Quindi l’atteggiamento oggi è quello di stratificare il rischio di
carcinoma differenziato della tiroide in base ad una serie di parametri (dimensioni della neoplasia
principale, metastasi linfonodali, età del paziente, varianti istologiche più aggressive, pregressa
irradiazione) che finiscono in un algoritmo per stratificare il rischio e capire se è il caso o meno di fare la
terapia radiometabolica oltre alla tiroidectomia. Quindi la terapia radiometabolica viene riservata ai
carcinomi a medio ed alto rischio, escludendo quelli a basso rischio.

Domanda: Che effetti collaterali può avere la terapia radiometabolica?


Risposta: È molto ben tollerata a questi dosaggi, al massimo dà nausea o irritazione alle mucose
(congiuntive). Il problema è che il paziente deve essere isolato per 48 ore perché emette radiazioni. Lo iodio
verrà smaltito con le urine. Anche i servizi igienici non devono scaricare nel comune sistema fognario. Ci
vuole una struttura apposita.

Domanda: i millicurie sono una unità di misura di cosa?


Risposta: Della radioattività. Ora non ricordo bene come lo misurano, mi sa che lo iodio viene arricchito di
neutroni, aumenta il peso molecolare, diventa instabile, emette radiazioni beta che uccidono il tumore e
anche radiazioni gamma.

Domanda: se un paziente ha un carcinoma midollare ma il medico sbaglia la diagnosi e fa la terapia con lo


iodio radioattivo, rischia di distruggere il resto della tiroide non colpita dal tumore?
Risposta: assolutamente sì.

[In presenza di un nodulo tiroideo, come esami di laboratorio richiediamo i parametri di funzione tiroidea
come: TSH, FT3, FT4, calcitonina]

Un’altra cosa che viene fatta nel follow-up è la soppressione del TSH con una terapia a base di tiroxina.
La tiroxina deve essere necessariamente somministrata a una persona che ha fatto la tiroidectomia, in
quanto avrà sicuramente sviluppato un ipotiroidismo post-chirurgico. In realtà do un po’ di più di dose
perché l’obiettivo è portare il TSH (ovviamente dipende dai casi e dal rischio del soggetto) verso il limite
basso della norma o addirittura al di sotto. Se quindi per esempio il valore normale è da 0.3 a 4 micro
unità/ml ( dipende dai kit di laboratorio), posso portare i valori di TSH del soggetto a 0.3 oppure a 0.1,
dipende dall’intensità di questo approccio che ha la finalità di ridurre il TSH, essendo quest’ultimo un
fattore di crescita per la tiroide e quindi anche per le cellule tumorali. Si è visto con studi ormai antichi che
questo è un approccio che migliora ulteriormente la prognosi perché la carenza di TSH comporta una
ridotta crescita o addirittura un aumento dell’ apoptosi delle cellule tumorali tiroidee che sono dipendenti
dal TSH non solo per il loro funzionamento ma anche per la loro stessa sopravvivenza.

È chiaro che così come si fa la terapia con lo iodio radioattivo nei casi di cancro a medio e alto rischio, anche
la terapia soppressiva viene graduata in base allo stesso discorso. La terapia soppressiva comporterà
peraltro una situazione di ipertiroidismo subclinico (TSH basso, ormone tiroideo nella norma).
Questo può aumentare il rischio di fibrillazione atriale, effetti cardiovascolari e di osteoporosi, quindi
bisogna fare attenzione con terapie di questo genere.

Domanda: la terapia con tiroxina non potrebbe eventualmente mascherare la ricomparsa e riattivazione di
una metastasi producente ormone tiroideo dopo anni?
Risposta: In generale se le cellule per crescere e per proliferare hanno bisogno del TSH, se lo riduco, riduco
la possibilità che queste cellule si moltiplichino. Vi ho anche detto che addirittura esistono dei dati
sperimentali secondo i quali l’assenza di TSH manda queste cellule in apoptosi.
Il fatto che la tireoglobulina, che viene comunque prodotta da piccole cellule tumorali, è bassa in assenza di
TSH perché la tireoglobulina è secreta in maniera TSH-dipendente, questo è assolutamente vero.

169
Domanda: considerando che c’è una sorta di scala logaritmica tra gli ormoni tiroidei e la secrezione di TSH,
non basterebbe un minimo aumento degli ormoni tiroidei per abbassare di molto il TSH? Aumenta davvero
così tanto il rischio di fibrillazione atriale e di osteoporosi?
Risposta: Quello che dice è perfetto. FT3 e FT4 restano nella norma mentre il TSH si riduce ma questa
situazione sappiamo che nel lungo termine comporta tali rischi, ovviamente se il soggetto è predisposto.

• Surgery should be performed by experienced surgeons embedded in Proprio a proposito


multidisciplinary teams specifically trained in thyroid cancer surgery. dell’ultima domanda posta
• Standard surgical treatment is total (or near-total) thyroidectomy More limited (vi lascio un po’ di slide di
thyroidectomy should not be performed. approfondimento)… qui
• In patients referred after less than near total thyroidectomy, completion vedete un po’ di cose che vi
thyroidectomy should be proposed in case of large tumor, multifocality, ho già anticipato sulla
extrathyroidal extension and/or vascular invasion, evidence of local or
distant metastases, previous history of radiation exposure or unfavourable chirurgia, per esempio che la
histology. dissezione dei linfonodi
• Depending on the size of the thyroid remnant an effective alternative to
dovrebbe essere condotta
completion thyroidectomy when the risk of persistent disease is low, may be nei casi in cui prima
radioiodine ablation of the residual thyroid tissue. dell’intervento ci sia il
• Compartment-oriented dissection of lymph nodes should be performed in cases sospetto di metastasi
with preoperative suspected and/or intraoperatively proven lymph node linfonodali.
metastases
• Children and adolescents should be treated with the same surgical procedure
as the adults, provided they are treated by an experienced surgeon

Rationale: Questa invece è la razionale della terapia


radiometabolica, che si fa dopo la
– Ablation: eradication of normal thyroid remnants tiroidectomia totale con la finalità di
– Treatment: irradiation of persistent disease distruggere le cellule tiroidee tumorali rimaste,
ma anche tutte le cellule tiroidee, perché
(known or remote)
l’obiettivo di questa terapia radiometabolica è
– Total body scan a few days later for assessing anche quello di porre il soggetto in una
the completeness of surgical excision. situazione in cui la tireoglobulina è indosabile,
proprio per sfruttare in seguito il valore della
– The combination of serum Tg, post-therapy WBS tireoglobulina come marker di eventuale
and neck ultrasound is a strong predictor of the recidiva.
future outcome.

Questo è un linfonodo metastatico, meno ovalare del solito, più


arrotondato, con ecogenicità non proprio scura che però ricorda quella
della tiroide…

E poi queste sono le cellule con i nuclei


a vetro smerigliato.

Allora l’ultimo concetto con cui vi voglio lasciare è il seguente.


Abbiamo detto che noi togliamo la tiroide, facciamo la terapia con iodio radioattivo e ci ritroviamo in una
situazione in cui il soggetto ha una tireoglobulina indosabile. È la situazione che vorremmo avere in tutti i
soggetti che hanno avuto un cancro differenziato della tiroide. A questo punto parte il follow-up.

170
Il follow up lo facciamo con un’ecografia ad alta risoluzione del collo per evidenziare la presenza di
linfonodi sospetti. La facciamo periodicamente, ogni sei mesi.

Inoltre misuriamo la tireoglobulina, non soltanto di base ma anche con questo test: è un test al TSH
ricombinante. Cioè in sostanza noi andiamo a stimolare l’organismo con una dose massiva di TSH, perché è
possibile che una tireoglobulina indosabile in condizioni basali possa tornare dosabile dopo tale stimolo (il
TSH va a stimolare funzionalmente delle cellule, che a questo punto non possono che essere cellule
tumorali, che hanno resistito alla terapia radiometabolica fatta precedentemente). Queste cellule tumorali
stimolate dal TSH producono tireoglobulina evidentemente in una quantità superiore rispetto a quella che
può essere rilevata dal dosaggio normale della proteina nel sangue. In una situazione di questo tipo siamo
autorizzati a fare un nuovo trattamento con iodio radioattivo per distruggere le cellule tumorali in maniera
definitiva. Se la cosa dovesse ripresentarsi, ripeteremo il trattamento anche una terza volta.

Come si fa quindi questo test? Il soggetto


continua ad assumere la sua dose di tiroxina,
fa dei prelievi per il dosaggio del TSH di base
e poi al giorno 3, e poi fa il dosaggio della
tireoglobulina di base e al giorno 5. Fa
queste due iniezioni di TSH ricombinante
intramuscolo al giorno 1 e al giorno 2 e
vediamo dopo 5 giorni la tireoglobulina. In
questo periodo di tempo le cellule tumorali
che sono eventualmente ancora presenti
nell’organismo possono cominciare a
produrre tireoglobulina a seguito di questo
stimolo massivo rappresentato dalla dose
importante di TSH ricombinante umano
(prodotto in laboratorio,identico alla
proteina umana).

Questa è una casistica del


nostro centro, ci sono
circa 45 pazienti con
diversa stadiazione di
malattia, alcuni T1
(tumore inferiore a 2 cm),
altri con T maggiori,
qualcuno ha anche N
(metastasi linfonodale) e
uno ha pure le metastasi a
distanza (M) a livello
polmonare. Però la
maggior parte di queste
forme resta confinata,
non dà metastasi
linfonodali o a distanza . È
una casistica piccola ma comunque indicativa.

171
120 6 T1b Nx Mx

100 5
Serum TSH (µUI/ml)

Serum Tg (ng/ml)
80 4

60 3
T1 Nx Mx
40 2

T1 Nx Mx
20 1 T1 Nx Mx

0 0
pre post pre post

Questi sono soggetti in diverse situazioni di carcinoma differenziato della tiroide. Questi soggetti hanno
tutti al giorno 1 un valore di tireoglobulina inferiore a 1 ng/ml, quindi sostanzialmente un valore
indosabile. Hanno anche un valore di TSH molto basso perché sono in terapia soppressiva con tiroxina. Noi
diamo le due iniezioni di TSH ricombinante (al giorno 1 e al giorno 2) e al giorno 5 il valore di TSH sale, non
diventando mai inferiore a 40. Talvolta arriva anche ad 80-100 (mUI/ml). In seguito a questo stimolo
massivo, vedete che la gran parte dei soggetti continua ad avere valori di tireoglobulina inferiore ad 1, ma
ce ne sono tre in cui la tireoglobulina aumenta. Questo vuol dire che questi soggetti (addirittura uno di
questi aveva un T1NxMx, cioè una forma apparentemente a basso rischio) devono essere ritrattati con lo
iodio radioattivo, perché il motivo per cui dopo lo stimolo del TSH la tireoglobulina è aumentata è la
presenza di micrometastasi.

Domanda: al giorno 1 e 5 cosa davamo?


Risposta:Vedrete sulle slide. Al giorno 1 e 2 facciamo le iniezioni di TSH ricombinante. Poi dosiamo la
tireoglobulina al giorno 1 e 5. Il giorno 3 dosiamo il TSH.

Domanda: Ma i tempi rispetto all’intervento quali sono?


Risposta: Il test lo faccio entro un anno dall’intervento, dopo la terapia radiometabolica.
Il paziente fa l’intervento di tiroidectomia totale. Poi prende subito la tiroxina e quando si ristabilisce, si
programma nei mesi successivi la terapia radiometabolica. Per aumentare la probabilità che le cellule
captino lo iodio radioattivo, la terapia radiometabolica si fa con TSH elevato così da evitare che il soggetto
debba sospendere la tiroxina, ecco perché vado a somministrare TSH ricombinante (la modalità alternativa
per far aumentare il TSH sarebbe sospendere la tiroxina per un mese: così si faceva prima di avere
disponibili il TSH ricombinante).
Poi dopo la terapia radiometabolica, aspetto un anno e faccio il test con TSH ricombinante in quei soggetti
che di base hanno una tireoglobulina indosabile. Se il test è negativo, il paziente è praticamente guarito.

Domanda: cosa è WBS?


Risposta: Whole Body Scan. È una scintigrafia corporea totale. Serve a valutare dopo la somministrazione di
iodio 131 se ci sono metastasi che lo captano. Però ha ancora più valore come sensibilità il dosaggio della
tireoglobulina, che è anche più comodo e veloce da fare.

Domanda: Se non ho capito male, dopo il primo dosaggio di tireoglobulina in cui questa è risultata
indosabile si aspettano altri sei mesi prima del test con TSH ricombinato. Perché non lo faccio subito?

172
Risposta: Si fa comunque entro 12-18 mesi, così dicono le linee guida. Questo perché è un tumore ben
gestibile, si può aspettare, anzi forse è meglio per rendere la recidiva visibile.

Concludiamo il capitolo del cancro della tiroide con qualche considerazione sulla diagnostica molecolare,
che sta avendo e avrà sempre più un ruolo importante in questo capitolo della patologia.

Nel caso del cancro in generale, sapete che ci sono oncogeni e oncosoppressori e i geni care takers.

Questi geni hanno un


Gene Alterazioni Alterazioni Esempi ruolo fondamentale
Qualitative Quantitative nello sviluppo della
neoplasia con vari
meccanismi, per
Oncogeni Mutazione puntiforme Amplificazione Ras, BRAF, esempio possono subire
Riarrangiamento Iperespressione RET, HER2 mutazioni puntiformi
che ne modificano la
funzione, oppure altre
Geni Mutazione puntiforme Delezione p53, PTEN alterazioni che portano
Oncosopp. Troncamento Ipoespressione ad un aumento della
espressione di un
oncogene. È anche
Geni care- Mutazione puntiforme Delezione p53, MSH possibile che ci sia una
Takers Troncamento Ipoespressione delezione o
un’alterazione della
struttura di geni
oncosoppressori che quindi fa perdere la loro capacità di proteggere la cellula dall’accumulo di mutazioni
potenzialmente tumorali.

173
Ora, nel cancro della tiroide si è
Alterazioni Geniche nei Carcinomi della Tiroide visto che (parliamo di follicolare
e papillare, la componente
Tipo di tumore Tipo Cellulare Eziologia Lesione Molecolare genica per il particolare
Gain of function Loss of function carcinoma midollare l’abbiamo
già vista) ci sono in gioco gli
PTC Cell. Follicolare Radiazioni RET (r)
oncogeni che vedete ben
Ionizzanti TRK (r)
BRAF (pm) schematizzati in questa slide: il
PTC (carcinoma papillare tiroide),
FTC Cell. Follicolare Carenza PAX8/PPARγ (r) l’FTC (carcinoma follicolare
di iodio RAS (pm) tiroide), l’ATC (carcinoma
anaplastico tiroide) e l’MTC
ATC Cell. Follicolare Progressione RAS (pm) p53 -PTEN (carcinoma midollare tiroide).
tumorale BRAF (pm) Qui viene ricordata l’origine
MTC Cellula a. Familiare RET (pm) cellulare: il tireocita nei primi tre
Parafollicolare b. Sporadico RET (pm) casi (ca. papillare, follicolare e
anaplastico) e la cellula
r = riarrangiamento; pm = mutazione puntiforme
parafollicolare (cellula C)
nell’ultimo caso (ca. midollare).
Tra i fattori di rischio invece ritroviamo: le radiazioni ionizzanti, che sono importanti soprattutto nella
eziopatogenesi del ca. papillare della tiroide; la carenza di iodio, alla base dell’insorgenza del ca. follicolare
della tiroide; il ca. anaplastico, invece, è un meccanismo di progressione tumorale che va verso la
“sdifferenziazione” mentre abbiamo già visto l’ origine familiare e sporadica del ca. midollare della tiroide.
Vedete che ci sono gli oncogeni che vanno incontro a una gain of function (aumento attività) oppure, nel
caso del ca. anaplastico, p53/PTEN (oncosoppressori) vanno incontro a loss of function (perdita di attività).

Quali sono i geni coinvolti nel ca. papillare e follicolare? RET, BRAF, PAX8-PPARγ e Ras.

Come mai c’è RET sia nel ca. papillare che nel ca. midollare? Il gene è lo stesso: nella cellula parafollicolare
RET è normalmente espresso (al gene corrisponde un trascritto e una proteina), ma quando la cellula C va
incontro a trasformazione neoplastica, si verifica una mutazione puntiforme di RET che ne comporta un
aumento di attività.
Invece nel caso del ca. papillare della tiroide che origina dalle cellule del follicolo tiroideo, RET va incontro a
un riarrangiamento: il gene RET non è espresso nel tireocita normalmente ma diventa espresso perché il
gene si riarrangia andando ad occupare una posizione differente oppure fondendosi con altri frammenti
genici. Questo è il motivo per cui in molti ca. papillari della tiroide abbiamo il coinvolgimento di RET con un
meccanismo diverso però rispetto al ca. midollare.

C’è poi l’oncogene BRAF ( B-Raf è una


serin-treonin-chinasi coinvolta nella
cascata della MAPK: dei fattori di crescita
attivano Ras che attiva BRAF che attiva
MEK che poi attiva ERK) che va incontro
a una mutazione puntiforme come anche
Ras, mentre PAX8-PPARγ vanno incontro
a un riarrangiamento.

174
Questa è la struttura di RAF e nel ca. papillare della tiroide si verifica una mutazione a livello del codone 600
per cui la valina è sostituita dall’acido glutammico.

Per RET vi ho detto che si può avere riarrangiamento o mutazione puntiforme.

Qui vedete la struttura di


RET con vari domini ad
attività tirosin chinasica:
quello che succede è che nel
ca. papillare della tiroide il
gene si riarrangia perché si
fonde con tutta una serie di
frammenti genici
variamente nominati che
conferiscono a RET la
capacità di essere espresso
nella cellula tiroidea. Sono sequenze geniche che contengono dei promotori attivi nel tireocita. Come
avviene questo riarrangiamento? Ѐ favorito dalle radiazioni ionizzanti, ecco perché c’è un rapporto tra
pregresse radiazioni del collo oppure assunzione di radionuclidi in grado di emettere radiazioni (post-
Chernobyl) e aumentata incidenza di ca. papillare della tiroide.

RET/PTC a sua volta attiva un’altra serie di proteine come Akt, Ras, BRAF, ERK che sono coinvolte in tutta
una serie di processi cellulari caratteristici della cellula neoplastica: adesione cellulare, proliferazione e
migrazione, angiogenesi, reclutamento di cellule dendritiche, invasione e metastasi.

Invece la mutazione puntiforme si verifica nel ca. midollare della tiroide: ad esempio nella MEN 2B c’è una
mutazione puntiforme in cui la metionina del codone 918 è mutata in treonina (questa l’abbiamo
individuata noi come mutazione de novo nella linea germinale, cosa rarissima. Il paziente è ancora vivo
anche se è pieno di metastasi e sta facendo target therapy: è un giovane di 25 anni con habitus marfanoide,

175
palato ogivale, lussazione del cristallino, neuromi cutanei multipli, ca. midollare della tiroide e non ha il
feocromocitoma).

Queste sono invece le lesioni del ca. follicolare della tiroide in cui sono coinvolti soprattutto Ras e PAX8-
PPARγ.
• RAS: K-RAS, H-RAS, N-RAS codoni 12-13-61
• PAX8-PPARγ

Questo è invece il gene p53 che viene mutato e dà attivazione delle vie di segnalazione di tipo mitogenico
mentre normalmente inibisce la CycD .

Ultimo messaggio: nel caso del ca. midollare della tiroide la genetica ha un ruolo fondamentale, ma
conoscendo ciò che avviene nei ca. papillare e follicolare della tiroide, non si potrebbe pensare a un ruolo
della diagnostica molecolare in queste forme più frequenti di cancro della tiroide?

Vi dico subito che il contesto in cui questo si sta approfondendo riguarda quelle situazioni in cui l’esame
citologico dell’agoaspirato non è risolutivo: l’agoaspirato tiroideo non sempre ci dà una risposta chiara, non
equivoca, in quanto possiamo ritrovare un nodulo benigno, un nodulo sospetto o maligno oppure una serie
di atipie che ci fanno avere un agoaspirato con esito indeterminato (per esempio i microfollicoli in caso di
adenoma o carcinoma follicolare, cellule che possono avere dei nuclei più chiari ma non hanno
pseudoinclusioni del ca. papillare, poi c’è una variante del ca. follicolare che crea molta confusione e spesso
rientra nel gruppo delle lesioni follicolari).
In tutti questi casi, che costituiscono il 10-15% degli agoaspirati con esito indeterminato, non possiamo fare
una diagnosi certa neanche ripetendo l’esame, l’unica certezza la possiamo avere facendo l’esame
istologico sul pezzo operatorio.

In questi casi potremmo fare un’indagine di biologia molecolare sulle cellule aspirate andando a ricercare le
mutazioni che ritroviamo nei ca. papillare e follicolare della tiroide. Effettivamente sono in fase di sviluppo
dei kit commerciali per valutare tutte le possibili mutazioni e i possibili riarrangiamenti dei geni coinvolti in
queste forme indeterminate. La cosa più frequente è ricercare la mutazione di BRAF, però possiamo anche
ricercare la mutazione di Ras, rilevare la presenza di un riarrangiamento genico di RET o di TRK oppure di
PAX8-PPARγ. Tuttavia non è semplicissimo dimostrare un riarrangiamento genico anche dal punto di vista
della tecnica molecolare: se c’è mutazione faccio un sequenziamento dell’esone mentre nel caso del
riarrangiamento devo fare uno studio più complicato.

Perché quindi non si fa di routine? Ci sono due problemi: il primo è rappresentato dai costi elevati mentre il
secondo problema è che la nostra conoscenza di queste alterazioni genetiche non comprende la totalità dei
cancri della tiroide (non possiamo sapere che nel 100% dei casi noi abbiamo quei 15 geni mutati, quindi se
per esempio trovo la mutazione di BRAF posso parlare di cancro ma se io lo trovo normale, non posso
escludere che sia un cancro causato da un altro gene che non sto valutando in quel momento). Inoltre le
mutazioni di Ras e PAX8-PPARγ si ritrovano anche negli adenomi (lesioni tumorali benigne) mentre invece
la mutazione di BRAF è specifica dei ca. papillare e anaplastico. Quindi il problema principale
dell’applicazione della diagnostica molecolare consiste proprio nel suo non chiaro potere predittivo.

Quando conosceremo tutti i geni coinvolti nel 98-99% dei carcinomi differenziati della tiroide avremo un
sistema ancora più valido e meno costoso per fare diagnosi.

176
• La ricerca delle mutazioni del proto-oncogene RET è il test più specifico e
sensibile per la diagnosi delle forme ereditarie del carcinoma midollare della
tiroide.

• Lo screening genetico è in grado di rilevare le mutazioni di RET nel 97-98%


dei casi di MEN 2 e nel 90-95% dei FCTM.

• L’analisi genetica consente di distinguere i portatori della mutazione dai non
portatori: in tal caso si può escludere in maniera definitiva la possibilità di
sviluppare la malattia e i non portatori non dovranno più eseguire test clinici.

• La ricerca delle mutazioni del gene RET è indicata anche nel caso di CMT
apparentemente sporadico.

• Lo screening genetico di RET consente di identificare quel 4-10% di casi
“apparentemente” sporadici ma che in realtà sono ereditari.

• L’agoaspirato rappresenta il test diagnostico più accurato nell’inquadramento


preoperatorio di noduli della tiroide; esistono tuttavia dei limiti, rappresentati da due
categorie diagnostiche che non forniscono al chirurgo alcuna indicazione: si tratta
dei casi “inadeguati” e delle “lesioni follicolari indeterminate”.

• I primi possono essere ripetuti o, nel sospetto clinico di una lesione papillare,
implementati da una valutazione citologica intraoperatoria (citologia per
apposizione); i secondi, al contrario, dovrebbero essere rinviati all’esame istologico
definitivo.

• La biologia molecolare può avere un ruolo nella diagnosi dei carcinomi ben
differenziati della tiroide, permettendo di ottenere una diagnosi definitiva dal
materiale prelevato con l’ago-aspirazione.

• Marcatori come RET/PTC e PAX8/PPARγ, che sino ad ora sono stati impiegati
prevalentemente in ambito di ricerca, potrebbero rappresentare, nell’immediato
futuro, indagini diagnostiche (e terapeutiche) di estrema utilità.

177
LEZIONE 22-12-2016
METABOLISMO DEL CALCIO E DEI MECCANISMI CHE INTERVENGONO NELLA
REGOLAZIONE DEI LIVELLI DI QUESTO ELETTROLITA.
In questa lezione vedremo alcuni aspetti dei meccanismi di regolazione del metabolismo del
Ca, del sistema Ca-P, e rispettivamente dei due quadri di ipocalcemia e di ipercalcemia, che
sono legate ad altre cause non necessariamente da ricondurre alle paratiroidi, però
fondamentalmente i due quadri endocrini più specifici sono l’ipoparatiroidismo e
l’iperparatiroidismo.
Il Ca ha una rilevanza fisiologica importante per il nostro organismo sia per le funzioni
extracellulari come la mineralizzazione dell’osso, la regolazione della coagulazione,
l’eccitabilità neuromuscolare, sia per quelle intracellulari come l’eccitabilità neuronale e
trasmissione nervosa, la contrazione muscolare, la secrezione (processo di esocitosi), la
trascrizione genica e regolazione del metabolismo cellulare fungendo da secondo
messaggero tramite meccanismi di attivazione e disattivazione di enzimi.
Conoscendo pertanto le funzioni fisiologiche che il Ca svolge è possibile spiegarsi segni e
sintomi che possono comparire quando le sua concentrazione subisce una variazione.
E’ evidente per esempio che quando ci sarà una condizione di sottrazione eccessiva di Ca
dall’osso, per produzione eccessiva di PTH, il pz potrà andare incontro a osteopenia e
osteoporosi con un maggiore rischio di fratture.
La gran parte del Ca (99%) si trova nell’osso fissato in cristalli di idrossiapatite, e solo una
piccola parte (1%) a livello ematico, però considerando la sua più alta concentrazione a
livello osseo tramite scambi dinamici rifornisce il sangue, contribuendo a mantenere la sua
concentrazione costantemente in un range di normalità compreso tra 8.5-10.4 mg/dl. Il
mantenimento di questo range di valori è fondamentale per il corretto svolgimento dei
processi biologici da parte del nostro organismo.
Circa il 50 % del Ca (4.8 mg/dl) è complessato a proteine plasmatiche, in particolare
all’albumina, un’altra quota è presente in forma libera di Ca ionizzato (4.7 mg/dl) e una più
piccola parte (0.6 mg/dl) complessato a fosfato,citrato ecc.
Il fatto che il Ca sia complessato all’albumina è di straordinaria importanza clinica; infatti
non è possibile, a meno che non sia disponibile una misurazione di laboratorio del Ca
ionizzato biologicamente attivo (spesso poco accurata), conoscere il valore di Ca totale
prescindendo dai valori dell’albumina. E’ chiaro dunque che non conoscendo il valore di Ca
ionizzato, il valore del Ca tot prescinde dall’albuminemia per sapere se esso è normale o
patologico, visto che il 50% del Ca è complessato all’albumina.
Infatti come si è visto per gli ormoni tiroidei si può avere una riduzione dell’albumina per
altri motivi come un’epatopatia, sindrome nefrosica, con conseguente riduzione della quota
di Ca legato a essa. La quota di Ca ionizzato però potrebbe rimanere normale: dunque si
potrà avere Ca tot ridotto, Ca ionizzato normale per riduzione dell’albumina e quindi dei siti
di legame per il Ca, senza però avere alcuna sintomatologia di ipocalcemia.

178
Esempio di due pazienti cirrotici con albumina ridotta:
Es Pz1
Per esempio ipotizziamo che il Ca tot misurato sia 7.4 mg/dl, che rapportato al range di
normalità si potrebbe pensare si tratti di una condizione di ipocalcemia. Questo potrebbe
essere vero però potrebbe anche non esserlo perchè se il pz presenta contemporaneamente
livelli di albumina ridotti a 2.0 g/dl (livelli normali di albumina:3.5-5 g/dl pari al 60% delle
proteine plasmatiche totali), il Ca complessato a essa sarà ridotto ma l’equilibrio di scambio
tra Ca legato e Ca ionizzato è preservato e quindi la quota di Ca ionizzato risulta normale.
Es Pz2
Viceversa il Ca tot misurato è pari a 9.6 mg/dl, che rientra nel range di normalità, però anche
qui si può verificare una riduzione di albumina e si potrebbe scoprire la presenza di una
condizione di Ca in eccesso. Infatti anche qui la quota di Ca legata all’albumina si è ridotta,
quella di Ca tot risulta normale, quindi vuol dire che è aumentata la quota di Ca ionizzato.

Per capire meglio questo concetto sappiamo che le varie sostanze come il Ca esistono sia in
forma libera sia in forma complessata a proteine plasmatiche grazie alla formazione di
legami di tipo ionico. La quantità di Ca legato all’albumina è funzione, cioè dipende, da
quanta albumina c’è: infatti se l’albumina aumenta, aumenteranno anche i siti di legame per
il Ca. Per esempio se si hanno 100 molecole di Ca ionizzato e 50 molecole di albumina,
all’equilibrio di quelle 100 molecole 50 saranno legate all’albumina. Se si misura il Ca tot
esso sarà pari a 100 e il Ca ionizzato 50. Se le molecole di albumina si riducono a 30, le
molecole di Ca legato a essa saranno 30 con 70 molecole di Ca libero ionizzato che però
eccedono rispetto alle richieste dell’organismo. Questo porta ad attivare dei meccanismi di
compenso per cui una parte di questo Ca viene eliminato al fine di mantenere sempre
costante il valore di Ca ionizzato (biologicamente attivo) nel range di normalità. Quindi al
nuovo equilibrio si avranno 30 molecole complessate con l’albumina e 50 di Ca ionizzato; il
Ca tot pertanto non sarà più pari a 100 ma a 80 (30+50). Quindi si potrebbe benissimo
associare questa condizione a ipocalcemia, ma in realtà non lo è perchè ciò che conta non è
il Ca tot o il Ca legato bensì il Ca presente in forma libera ionizzato che interviene nei
processi di regolazione cellulare. Quindi se non si conosce il valore dell’albumina non si
potrà mai sapere se la variazione di Ca è espressione di una condizione patologica
funzionalmente rilevante o meno.
Pz1 Pz2

Ca tot 7.4 mg/dl (apparente ipocalcemia) Ca tot 9.6 mg/dl

Albumina=2.0 g/dl Albumina=2.0 g/dl

Ca effettivo=9.0 (anche se si sospetta Ca effettivo=11.2


ipocalcemia, il valore del Ca effettivo
rientra nel range di normalità)

7.4+[0.8x(4.0-2.0)]=9.0 9.6+[0.8x(4.0-2.0)]=11.2

179
Esiste una formula che ci permette di stimare senza poterlo misurare il ​Ca effettivo​, cioè la
calcemia reale, tramite la correzione del valore del Ca tot misurato tenendo conto della
concentrazione di albumina (valore medio 4.0 g/dl). Chiaramente conoscendo già il valore
del Ca ionizzato è superfluo l’utilizzo di questa formula perchè si prescinde dal conoscere il
valore e l’effetto dell’ albumina.

Calcio misurato + [0.8 x (4.0 - albumina sierica)]

Quindi per il Pz1 il valore del Ca effettivo sarà pari a 9.0 che è una condizione di perfetta
normalità e non di ipocalcemia come si ipotizzava dal calcolo del Ca tot.
Per il Pz2 dove la calcemia è 9.6 apparentemente normale, invece si evidenzia, per valori di
albumina anche qui più bassi, una calcemia reale di 11.2 mg/dl più alta dei valori di
normalità. Il paziente quindi che presenta Ca tot apparentemente normale in presenza di
ipoalbuminemia risulterà avere ipercalcemia. E’ necessario dunque conoscere il Ca tot e
l’albuminemia calcolabile tramite metodiche di elettroforesi conoscendo che essa
rappresenta il 60% delle proteine totali.
Quindi il primo caso potrebbe portare a far somministare Ca in un pz che non ne ha bisogno,
mentre nel secondo caso potrebbe far riferimento ad un pz con una condizione di
iperparatiroidismo sottodiagnosticato poichè ha anche una ipoalbuminemia per altri motivi.

180
Abbiamo detto che l’albumina influenza il valore del Ca effettivo ma non del Ca ionizzato, il
quale invece può essere influenzato dalla variazione dei valori del PH.
Infatti il PH regola la quota di Ca che si lega all’albumina:
ACIDOSI: lo ione H+ compete con il Ca per il legame con l’albumina, cioè gli stessi siti di
legame per il Ca presenti sull’albumina possono essere occupati dagli H+ (infatti hanno
stessa carica). Se c’è quindi più Ca esso tenderà a legarsi maggiormente con l’albumina, al
contrario in presenza di un eccesso di H+(acidosi metabolica, respiratoria), questi si
legheranno a scapito degli ioni Ca che verranno spiazzati, diminuendo i siti di legame sulla
proteina; questo indurrà un ​incremento ​del Ca libero ionizzato mentre il Ca tot rimarrà
invariato (simula una condizione di ipercalcemia).
ALCALOSI: Viceversa in caso di un difetto di H+ ci sarà uno spazio maggiore per il Ca di
legarsi all’albumina con conseguente Ca tot invariato e Ca ionizzato libero ​ridotto​. Quindi
bisogna prestare particolare attenzione a questa condizione di alcalosi perchè potrebbe
mimare ipocalcemia nonostante il Ca tot del paziente risulti normale. Una condizione di
alcalosi più frequente si può presentare in un soggetto ansioso, che iperventila: così
facendo il pz va incontro ad alcalosi respiratoria con insorgenza di parestesie o tetania.
Per quanto riguarda lo ione PO4 è anch’esso importante nel metabolismo dell’osso e nei
meccanismi di regolazione cellulare; così come anche lo ione Mg:

181
La regolazione del metabolismo Ca-P non può prescindere dalla misurazione della
magnesemia.
Il sistema Ca-P-Mg viene regolato grazie al rilascio degli stessi dai depositi dell’osso, tramite
le fonti esogene della dieta e attraverso la loro eliminazione tramite i meccanismi di
escrezione renale. Quindi l’osso funge da serbatoio, l’intestino da sito di assorbimento e il
rene come organo di eliminazione di questi ioni; chiaramente una patologia ossea,
intestinale e renale possono causare alterazione dei livelli relativi a questi ioni.
La regolazione di questi meccanismi e concentrazioni ioniche sono garantiti da tre ormoni: il
PTH, la Vit.D e marginalmente la calcitonina.
Il PTH è prodotto dalle paratiroidi e contribuisce a innalzare la quota di Ca ionizzato nel
sangue a scapito del fosforo (aumento della calcemia e riduzione della fosforemia).
Questo lo fa attraverso vari meccanismi:

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Quando si ha un eccesso di PTH si avrà un aumento della calcemia e una riduzione della
fosforemia, perchè a livello renale la regolazione è opposta, mentre per un eccesso di Vit.D
si avrà sia un incremento del Ca che del P.
La Vit.D è attivata a livello renale: tramite la dieta si introduce Vit.D2 (ergocalciferolo) e a
livello cutaneo tramite i raggi UV è prodotta Vit.D3 (colecalciferolo) che a livello epatico
vengono idrossilate in posizione 25 dalla 25-idrossilasi in 25-idrossicolecalciferolo;
quest’ultimo a livello renale tramite la l’1- α idrossilasi è idrossilato in posizione 1 in 1-25
diidrossicolecalciferolo (forma attiva). Il PTH agisce proprio sull’attivazione di questo enzima
per la formazione della Vit.D nella sua forma attiva. Questo vuol dire che in caso di deficit di
PTH (ipoPTH) si dovranno somministrare per via esogena forme di Vit.D in forma già attiva
per avere gli effetti biologici desiderati. Nel secolo scorso è stato scoperto in soggetti
minatori, poco esposti ai raggi UV della luce solare, carenze croniche di Vit.D che portava a
sviluppare ossa curve tipiche della condizione patologica del rachitismo; anche mutazioni
geniche rare dei recettori nucleari della Vit.D possono indurre rachitismo.

Uno specifico recettore a sette domini transmembrana (CASR) presente sulla superficie delle
cellule paratiroidee è sensibile alle variazioni plasmatiche di Ca. Nel momento in cui si ha
ipocalcemia, questi recettori attivano una reazione a cascata intracellulare tramite proteina
G eterodimerica associata al recettore, che con attivazione dell’adenilato ciclasI, aumento
dell’AMPc, fosfolipasi C e inositolo trifosfato agisce sul reticolo endoplasmatico, favorendo
la liberazione di Ca intracellulare, il quale agisce come secondo messaggero e provoca una
liberazione di vescicole secretorie di PTH. La produzione di PTH è inversamente
proporzionale alla calcemia, con picchi massimi di produzione per valori di Ca nel sangue

183
pari a 7 mg/dl e produzione minima per valori di 11 mg/dl o maggiori.

Un altro importante fattore da considerare è il PTHrP (PTH related peptide) con struttura
chimica e funzioni biologiche simili a quelle del PTH e che agisce in sedi diverse a seconda
del frammento di proteina considerata.

184
Esso è prodotto da alcuni tumori, in particolare da neoplasie solide (carcinoma ovarico,
dell’endometrio, polmonare), con effetti simili al PTH come quello di aumentare i livelli di
calcemia inducendo una sindrome paraneoplastica (ipercalcemia paraplastica).
L’altro fattore marginale che interviene è la calcitonina prodotta dalle cellule parafollicolari
C della tiroide che però sia nel bambino che nell’adulto non ha alcun effetto rilevante per la
regolazione della calcemia. infatti rimuovendo la tiroide tramite tiroidectomia totale si
rimuoveranno anche tutte le cellule C produttrici di calcitonina, però questo non
comporterà alcuna modifica sulla regolazione della calcemia. Se viceversa si ha un
carcinoma midollare della tiroide che produce calcitonina in eccesso, anche qui non si avrà
alcuna variazione rilevante sui valori di calcemia.
Fino ad ora abbiamo parlato delle condizioni fisiologiche, adesso vedremo alcune condizioni
patologiche come l’ipercalcemia.

IPERCALCEMIA: consiste nella presenza di livelli di Ca circolanti superiori ai livelli normali.


Tra le diverse cause ricordiamo:
IperPTH primitivo: produzione di una eccessiva quantità di PTH per un’alterazione patologica
a carico delle stesse ghiandole (adenoma 80%, iperplasia 15-20%, cancro 1-3%).
Nell’ ​iperPTH secondario abbiamo una risposta delle paratiroidi aumentata dal fatto che si
riduce la calcemia per cause relative ad un eccessiva escrezione renale di Ca o ad un suo
ridotto assorbimento intestinale (insufficienza renale cronica, deficit di Vit.D) che porta ad
una iperproduzione di PTH.
Ci sono però anche delle neoplasie che possono portare ad un aumento della calcemia senza
che sia responsabile il PTH; questo può verificarsi per un problema di osteolisi, per il fatto
che queste neoplasie hanno prodotto metastasi a livello osseo, le quali promuovono il
riassorbimento osseo nella sede in cui sono localizzate (metastasi osteolitiche). Queste
metastasi producono citochine che attivano gli osteoclasti che vanno a riassorbire
eccessivamente l’osso nella sede che circonda la metastasi.
Alcune neoplasie che coinvolgono rene, ossa, polmone o intestino possono favorire una
ipercalcemia neoplastica tumorale maligna proprio per la produzione di un eccesso di PTHrP
o citochine (CKs).
Una ipercalcemia quindi può essere espressione di situazioni molto diverse tra loro che
possono essere espressione o di una condizione benigna o maligna.
Un’altra causa può essere anche una intossicazione da Vit.D che essendo in eccesso
aumenterà il riassorbimento intestinale di Ca e PO4 (fondamentale l’anamnesi
farmacologica).
Un’altra causa rara è la sarcoidosi che può dar luogo ad una attivazione della Vit.D
mimando quello che fa il rene e cioè producendo la 1 − α idrossilasi.
Lo stesso turnover dell’osso può aumentare a prescindere dagli effetti del PTH o di altri
ormoni, specialmente nella condizione di ipertiroidismo, aumentando i livelli di Ca nel
plasma.

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Per quanto riguarda l’iperPTH abbiamo detto che non è altro che una malattia primitiva
delle paratiroidi in cui è prodotto un eccesso di PTH; E’ possibile avere oltre alle forme
sporadiche, forme legate a mutazioni geniche rare del recettore del Ca che favoriscono
l’insorgenza di ​ipercalcemia ipocalciurica familiare: si tratta di una condizione in cui il
recettore del Ca espresso sulle cellule paratiroidee è iperfunzionale per cui per ogni valore
di calcemia la cellula paratiroidea produrrà più PTH.
Quando l’iperPTH da insufficienza renale cronica, nefropatie croniche, perdura nel tempo
per anni, è possibile che le cellule paratiroidee vengano stimolate a produrre
continuamente PTH per cercare di contrastare la ipocalcemia, conseguente alla malattia
renale cronica, favorendo l’insorgenza di un ​iperPTH terziario , per cui alcuni cloni cellulari di
cellule paratiroidee cronicamente stimolate per carenza di Ca, diventano autonome nella
produzione di PTH a prescindere dai livelli di Ca come nelle forme di iperPTH primitivo
(anche se la calcemia torna ai livelli normali, queste cellule continuano a produrre PTH in
eccesso).
Questo porta a considerare che nell’iperPTH primitivo la calcemia è aumentata, nel
secondario è normale e di nuovo nel terziario aumenta perchè la produzione di PTH è
eccessiva.
Nell’iperPTH primitivo viene a mancare o ad essere alterata la regolazione del normale
meccanismo di feedback negativo del recettore del Ca presente sulle cellule paratiroidee,
per cui il Ca non sopprime più il PTH come dovrebbe, ma la sua produzione viene a
realizzarsi a prescindere dai livelli di calcemia; questo significa che anche in corso di
ipercalcemia la produzione di PTH continuerà a persistere aggravando il quadro clinico del
pz. La conseguenza di questo è che si avranno valori di PTH che saranno inappropriati per i
livelli di calcemia, cioè si dovrebbe avere per valori di calcemia di 11-12 mg/dl un valore di
PTH pari a 0, invece si avrà un valore di PTH normale o aumentato.

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Spesso questa condizione di iperPTH può essere asintomatica per valori di calcemia di poco
superiori o inferiori ai livelli di normalità; si tratta piuttosto di una condizione clinica, spesso
sottodiagnosticata (scoperta accidentalmente tramite esami di laboratorio di routine) , che
può manifestare segni e sintomi specifici solo dopo diversi anni ed in maniera molto
graduale (il decorso clinico può risultare anche benigno per il resto della vita del pz).
La maggior parte dei segni e sintomi sono legati alla produzione di PTH in eccesso: in
particolare a ​livello renale si verificherà un incremento della calciuria con predisposizione
alla formazione di calcoli (​nefrolitiasi​) oppure di accumuli microscopici di cristalli di Ca a
livello del parenchima renale (​nefrocalcinosi​), due condizioni che col passare degli anni
possono portare ad un’insufficienza renale cronica.
A ​livello osseo l’eccesso di PTH comporterà un incremento del riassorbimento osseo con
insorgenza di osteopenia e osteoporosi che si verifica soprattutto in sedi specifiche del
tessuto osseo, in particolare nella zona corticale delle ossa lunghe degli arti (omero, ulna,
radio, femore, tibia, perone ecc), diagnosticabile attraverso ​densitometria ossea
computerizzata (DEXA)​; questo esame strumentale si esegue generalmente a livello del collo
femorale, delle vertebre e del radio per valutare la presenza di riassorbimento dell’osso
corticale. Ciò può causare una maggiore predisposizione del pz a sviluppare fratture ossee o
riduzione della statura per coinvolgimento delle vertebre.

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L’iperPTH non diagnosticato, non trattato, può dar luogo alla formazione dei cosiddetti
tumori bruni, ​i quali sono la conseguenza di un eccesso di attivazione degli osteoclasti, che
portano ad una sostituzione del tessuto osseo con tessuto fibroso (osteite firoso cistica);
cioè si tratta sostanzialmente di un accumulo di osteoclasti attivati che sostituiscono la
matrice ossea.
L’ipercalcemia può dar luogo anche a sintomi generici come la depressione dell’umore,
l’astenia, debolezza muscolare, le manifestazioni gastriche come la pirosi (bruciore gastrico
che stimola la liberazione di HCl) con vomito, poliuria, calciuria e diuresi osmotica con
perdita di acqua e conseguente disidratazione e coma nelle forme più gravi, specie in quelle
sostenute da cause neoplastiche.
DIAGNOSI
- sospetto clinico
- diagnosi di laboratorio
- configurazione diagnostica e localizzazione dell’adenoma con tecniche di IMAGING

Per la diagnosi così come non si può prescindere dalla misurazione contestuale del Ca con
l’albumina, facendo attenzione anche al ph e al fosforo, non si può interpretare una
ipercalcemia se non si dosa contestualmente il PTH (cioè l’esame deve essere richiesto nello
stesso momento). Pertanto tutte le volte in cui la calcemia è aumentata e il PTH non è
soppresso, la responsabilità della condizione di ipercalcemia sarà delle paratiroidi, perchè in
un soggetto normale come sappiamo avremo un decremento di produzione di PTH ogni qual
volta si verifichi un incremento della calcemia. Quindi trovare la calcemia aumentata e il PTH
aumentato o normale è sufficiente per fare diagnosi di iperPTH primitivo. Se invece la
calcemia è aumentata e il PTH è soppresso si dovrà pensare come causa di ipercalcemia a
forme neoplastiche.

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Abbiamo detto che il PTH riduce la calciuria, perchè è uno dei meccanismi per far
aumentare la calcemia, però quando i livelli di Ca aumentano stabilmente, questo si traduce
in un incremento della filtrazione di Ca a livello glomerulare e nonostante il PTH tenda a far
riassorbire il Ca filtrato, la calciuria in questo caso caso aumenta perchè eccede l’effetto del
PTH.
Attenzione il PTH è un peptide con un’emivita breve, molto labile e che si degrada molto
facilmente per effetto delle proteasi; questo vuol dire che subito dopo essere stato
prelevato, deve essere inserito in un bagno di ghiaccio per evitarne la proteolisi che
porterebbe ad una misurazione non affidabile dell’ormone.
Si ha anche una acidosi metabolica ipercloremica per l’effetto del PTH a livello renale, il
quale favorisce una maggiore ritenzione di H+; si può anche avere una riduzione del peso
specifico urinario per poliuria.

Per le tecniche di imaging quelle più utilizzate sono la scintigrafia con mezzo di contrasto per
l’identificazione di paratiroidi aumentate di volume oppure l’ecografia specialmente del
collo che può farci sospettare la presenza di un adenoma delle paratiroidi (visibili
generalmente solo quando sono aumentate di volume). In alcuni casi si può utilizzare
l’agoaspirato per dosare il PTH, anche se questa è una tecnica rischiosa per le possibili
disseminazioni di cellule neoplastiche nei tessuti circostanti.

Queste tecniche di imaging non hanno una capacità risolutiva assoluta quindi in caso di
operazione, il chirurgo effettua un controllo sulle altre paratiroidi.
La combinazione tra risonanza-ecografia-scintigrafia ci da una buona capacità di
discriminazione della sede dell’adenoma.

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La terapia per il trattamento dell’ipercalcemia può essere sia chirurgica (trattamento di
scelta nel caso di adenoma) o medica:

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A cura di:
Alessandro, Angela, Anita, Antonella, Azzurra, Davide, Donatella, Federico,
Flavia, Francesco, Gaetano, Giulia, Maria Antonella, Rosa Maria, Silvia, Tiziana,
Walter.