Obstetricia – Farmacología

Farmacocinética en Embarazo y
Teratogenia
QF. Claudia Muñoz Rodríguez, Ph.D
Original Research

The Most Commonly Dispensed Prescription

Medications Among Pregnant Women
Enrolled in the U.S. Medicaid Program
Kristin Palmsten, ScD, Sonia Hernández-Díaz, MD, DrPH, Christina D. Chambers, PhD, MPH,
Helen Mogun, MS, Sophia Lai, PharmD, Todd P. Gilmer, PhD, and Krista F. Huybrechts, MS, PhD

OBJECTIVE: To characterize the 20 most common pre-
scription medications and the 10 most common pre-
scription medications classified in the former U.S. Food
and Drug Administration categories D or X dispensed to
82.5% de las gestantes reciben al menos una
pregnant women enrolled in the U.S. Medicaid program.
METHODS: We conducted a cohort study of 1,106,757
prescripción durante el embarazo
pregnant women with live births using 2000–2007 Med-
icaid Analytic eXtract data. We used outpatient pharmacy
records to identify medication dispensings and reported
the proportion of pregnancies that were dispensed at
least one prescription medication. Maternal age and race
42% con al menos una prescripción D o X
See related editorial on page 463.
From the Departments of Pediatrics and Family Medicine and Public Health and
the Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of
California, San Diego, La Jolla, California; and the Department of Epidemi-
ology, Harvard School of Public Health, the Division of Pharmacoepidemiology
& Pharmacoeconomics, Department of Medicine, Brigham & Women’s Hospital
and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.
The Pharmacoepidemiology Program at the Harvard School of Public Health is
partially supported by training grants from Pfizer, Takeda, Bayer, and Phrma.
The Medicaid Analytic eXtract pregnancy cohort development was funded by the
Agency for Healthcare Research and Quality R01HS018533. Sonia Hernández-
Díaz is partially funded by the National Institutes of Health R01MH100216.
Krista F. Huybrechts was supported by a career development grant
K01MH099141 from the National Institute of Mental Health.
The funders had no role in the collection, analysis and interpretation of data; in
and ethnicity-stratified estimates were compared using
prevalence ratios and 95% confidence intervals (CIs).
RESULTS: During pregnancy, 82.5% of the cohort had
a dispensing for one or more prescription medication. The
most commonly dispensed medications during pregnancy
included nitrofurantoin (21.6%), metronidazole (19.4%),
amoxicillin (18.0%), azithromycin (16.9%), and prometha-
zine (13.5%). Proportions were highest among younger
women for several medications; eg, nitrofurantoin (23.9%
compared with 15.4%; prevalence ratio 1.55, CI 1.52–1.58),
metronidazole (20.7% compared with 12.0%; prevalence
ratio 1.73, CI 1.69–1.77), and azithromycin (21.1% compared
with 11.0%; prevalence ratio 1.93, CI 1.89–1.97) were more
common among women younger than 20 years than among
women aged 35 years or older. Proportions were highest
among white women with some exceptions; eg, compared
with white women, metronidazole was more common
among black women (29.8% compared with 14.4%; preva-
lence ratio 2.07, CI 2.05–2.09). Excluding fertility treatments,
42.0% had at least one dispensing for a D or X medication
during pregnancy. Codeine (11.9%) and hydrocodone
(10.2%) were the most common D medications.
CONCLUSION: Medications used to treat infections
were the most commonly dispensed prescription med-
ications. Dispensing of commonly used prescription
medications during pregnancy varied by maternal age
 Barrera Placentaria
• Transporte bidireccional

• Depende de:

1. Peso molecular
2. Grado de ionización
3. Liposolubilidad
4. Grado de unión a proteínas
plasmáticas
5. Tipo de transferencia (difusión
pasiva, transporte activo o facilitado)
6. Metabolismo placentario
 Teratogenia
• Efecto teratógeno: Efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la
conducta causados durante la vida fetal detectables en la gestación, el parto o más
tardíamente.
à Incluye : aborto espontáneo, retraso del crecimiento, trastornos
metabólicos, cognitivos, infertilidad y alteraciones del comportamiento
social.
En el primer trimestre del embarazo

Alteraciones estructurales y/o funcionales

 Malformación congénita severa
• Malformación congénita severa: Las que causan la muerte, hospitalización, retraso
mental, cirugías repetidas, interfieren con el desempeño físico o son deformantes

• 2 a 4% de los RN vivos presenta malformaciones congénitas mayores

Chile 3,1 % sobre el promedio del ECLAMC*
• 25% factores genéticos
• 3% factores ambientales: infecciones, radiaciones, fármacos (0.8 por 1000 RNV o 6 por 10.000
embarazos: <<1%).
• 1 a 2% factores maternos (diabetes)
• 67 a 69% causa desconocida

*Estudio Colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congénitas: Argentina, Bolivia, Brasil, Colombia, Chile, Ecuador, Paraguay,
Uruguay y Venezuela.
¿Qué cambios farmacocinéticos produce la gestación?
Cambios farmacocinéticos durante el embarazo

↑Vol. Sanguíneo • ↑ Vol. Distribución

(±50%)
↓[proteínas • ↑ [F libre ] à feto ↑ albumina durante el embarazo
plasmáticas]
↑ Flujo sanguíneo • ↑ Clearence renal. ↑ irrigación y filtración
renal glomerular. Durante embarazo pH más alcalino.

↑Niveles de • ↑ metabolismo hepático (inductor), vasodilatación

progesterona • ↓ motilidad GI, ↓ vaciamiento gástrico
Cambios en el volumen plasmático durante la gestación

6000

5000

4000

eritrocitos
3000 plasma

2000

1000

0
0 20 30 40

No embarazada Semana 20 Semana 30 Semana 40

Vol plasma 2600 3150 3750 3600

Vol eritrocitos 1400 1450 1550 1650
Vol. Total sangre 4000 4600 5250 5250
 Unión a proteínas plasmáticas
• Aumenta la fracción libre y esto se normaliza recién 5 a 7 semanas post parto.

• Efecto más significativo en los fármacos ácidos con alta unión a proteínas
plasmáticas que se unen a la albúmina.

à Distribución: gasto cardíaco aumenta (velocidad de perfusión) à llegada de

fármaco a la placenta se ve favorecida. (mitad de segundo semestre)
 Embarazo y efecto farmacológico

• Aumenta el Vd

• Aumenta el F libre ¿Dosis?

• Cambios en la eliminación
¿Cómo se estudia el efecto teratógeno de un fármaco?

Estudios observacionales y experimentales

DIFICULTADES
• Éticas
• El evento puede ocurrir mucho después de la exposición
• Aún los teratógenos conocidos, dan resultados adversos poco frecuentes
 Estudios in vitro

• Estudios farmacocinéticos de perfusión

placentaria.

• Pharmacokinetic studies of enalaprilat in the in

vitro perfused human placental lobule system
MILLER R. K. (1) ; JESSEE L. (1) ; BARRISH A. (2) ;
GILBERT J. University of Rochester Medical
Center, Rochester, New York
 Estudios en animales

• Los estudios deben realizarse en al menos dos especies

 Otros

• Estudios epidemiológicos (de cohorte o prospectivos, de caso-

control o retrospectivos)
• Reportes de casos, serie de casos
• Meta-análisis
• Cruce de bases de datos
• Estudios farmacocinéticos de diseño poblacional
 Teratogenia

1. El Fármaco

2. La madre

3. La etapa de la gestación

4. Del niño
 Factores del fármaco

Propiedades fisicoquímicas del fármaco:

• Liposolubilidad
• Grado de disociación (Gradiente de pH entre sangre materna y fetal)
• Tamaño molecular
• Dosis y tiempo de exposición
xina y an- afecta por factores que alteran la presión arterial de la madre o la circu-
) pueden lación placentaria. El grosor de las membranas que separan ambas cir-
2-4% que
o. Los es- Relación dosis/efecto del fármaco
culaciones disminuye al avanzar el embarazo y su superficie aumen-
ta, facilitando el paso de los fármacos. Aunque hay notables diferen-
ntes para
adenocar-
la pobla-
100
por ejem-
inuyó del
Efectos observados (%)

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a el 1,2%

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Mu
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Alte
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para afir-
la hay se 0
Dosis
metaanáli-
eliminó la Figura 8-10. Relación entre dosis y efecto. Para cualquier dosis
Los estu- hay una cierta superposición entre muerte fetal, efectos teratóge-
Síndrome alcohólico fetal
Problemas conductuales à síndrome
Tabaquismo
 Factores maternos

• Propiedades de la placenta: flujo sanguíneo, superficie de

intercambio, actividad metabólica placentaria.
• Estado nutricional
• Edad
• Enfermedades maternas (hipoalbuminemia, diabetes, hipertensión
arterial, insuficiencia renal o hepática, infecciones: Citomegalovirus,
Parvovirus B19, Rubeola, Sífilis,Toxoplasmosis)
 Etapas de la Gestación

Período pre-
parto
Período fetal • Complicaciones
perinatales y
• en general, los envejecimiento de la
medicamentos
Período ejercen sobre el feto
placenta
embrionario: su efecto
farmacológico
Período de Entre las 3 y 8 habitual
división e semanas
implantación: • embriopatías
primeras 2 (malformaciones
semanas graves y/o
• efecto del todo o abortos)
nada

Con excepciones
 Ejemplos de embriopatía
Fenitoína
Talidomida
 Ejemplo de daño en etapa fetal

Inhibidores Período de RAM fetal

de la ECA mayor riesgo
IECA
Sem 13-40 Hipotensión, RCIU, falla
renal, oligohidramnios,
malformaciones, hipoplasia
pulmonar, muerte

Otros: TTC, Sulfas, Cocaína

Uso de ácido valproico para el tto de la epilepsia
 Síndrome del niño gris por el uso de CAF en el
embarazo

• Cloranfenicol

Falla en el metabolismo por falta de

glucuronidación por lo que se acumulan
metabolitos tóxicos del cloranfenicol.

Falla en la excreción del fármaco

Uso de isotretinoína
Uso con precaución especial de fármacos en el 3er
trimestre
Ácido acetilsalicílico y • Alteraciones de la coagulación, cierre del ductus
AINES e inhibición del parto

Anestésicos • Sufrimiento fetal cuando hay hipotensión

generales materna

• Bradicardia fetal, hipotensión materna y

Anestésicos locales sufrimiento fetal

Opioides, fenobarbital • Depresión del SNC y síndrome de abstinencia

y benzodiacepinas

Sulfato magnésico • Debilidad neuromuscular y somnolencia

Tiazidas • Alteraciones electrolíticas y trombocitopenia

 Categorías de riesgo de la FDA
A: Con estudios clínicos controlados en humanos: seguros

B: Datos en humanos tranquilizadores (riesgo en animales), o los estudios en

animales no mostraron riesgos: habitualmente seguros

C: Faltan datos en humanos, estudios en animales positivos o no se han

hecho: riesgo potencial

D: Datos en humanos evidencian riesgo, los beneficios pueden ser mayores a

la enfermedad: de riesgo solo uso limitado

X: Evidencia de riesgo fetal. Los riesgos superan a cualquier beneficio:

contraindicados
Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule: PLLR
Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule: PLLR

• Elimina categorías de letras A, B , C , D y X.

• Etiquetado incluye:
• Un resumen de los riesgos del uso de un medicamento durante el embarazo y
la lactancia
• Un resumen y análisis de los datos de apoyo relevantes
• Información que ayude a tomar decisiones de prescripción y asesorar a las
mujeres
 Mercado chileno y FDA

• Categoría A y X = < 1%
• Categoría C = 66%
• No todos los medicamentos están clasificados
Precauciones para evitar teratogenia
 Objetivos

• Conocer los principales cambios farmacocinéticos que ocurren

durante la gestación.

• Identificar los factores que favorecen el paso de fármacos al niño.

• Conocer el grado de importancia tiene la teratogenia dentro de las

causas de malformaciones congénitas.

• Reconocer la necesidad de mantenerse actualizado en este tema.

 Período embrionario (en semanas) Período fetal (en semanas) A término

1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20-36 38

Período de división • Indica el lugar común

e implantación de acción del teratógeno Cerebro
del cigoto y del
embrión bilaminar

Corazón
Corazón Oído Paladar
SNC Oído
Ojo
Ojo

Dientes
Brazo

Pierna Genitales externos

Sistema nervioso central

Corazón

Brazos

Ojos

Piernas

Dientes

Paladar

Genitales externos
Por lo general
no susceptibles Oído
a los teratógenos

Muerte prenatal Defectos fisiológicos

Anomalías morfológicas principales y anomalías morfológicas de tipo menor
 Lactancia
Riesgos durante el periodo de lactancia:

Efectos tóxicos de tipo dosis dependientes en el lactante:

• Concentración de fármaco que alcance en la madre.
• Paso a la leche materna
• Acceso del lactante
• Capacidad del lactante de eliminar el fármaco.
• Toxicidad del fármaco à disminuida la biotransformación
 Esta cantidad inger
Leche Plasma
(pH = 7,0) (pH = 7,4) relativa, es decir, com

Dosis relativa (%) = —

Ionizada Ionizada
Bases débiles
[Leche] > [Plasma]
d) Características
No ionizada No ionizada los fármacos alcanzan
riores a las del plasma
No ionizada No ionizada na que recibe el neon
madurez del neonato e
Ácidos débiles la excreción renal o m
[Leche] < [Plasma] por lo que puede prod
Ionizada Ionizada y alcanzar niveles tóxi
prematuros o con enfe
duce altas concentraci
Figura 8-12. Influencia de las diferencias de pH leche-plasma acidosis facilita el acce
sobre el grado de ionización y sobre el paso de los fármacos del bitúricos. Por el contr
plasma a la leche. Obsérvese que mientras las bases débiles se cuanto mayor es la ed
concentran en la leche, los fármacos débiles estarán más diluidos. e) Toxicidad del f
 Riesgos durante el periodo de lactancia
Efectos idiosincráticos y desconocidos:
• Hipersensibilidad a fármacos, por penicilinas.

• Anemia hemolítica por nitrofurantoina à neonatos tienen deficiencia de la

enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
 Distribución
• La albúmina fetal posee menor afinidad por los fármacos.

• Los valores de las proteínas plasmáticas de adulto se alcanzan a los 10 a 12

meses de edad.

• Compiten con las drogas los ácidos grasos libres y la bilirrubina no conjugada
proveniente de la leche materna o del propio niño.

• La bilirrubina compite con ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitoina.

• Los fármacos ácidos que poseen gran afinidad con albúmina (80 – 90 % de unión)
como las sulfas, desplazan a la bilirrubina y pueden producir ictericia.
 Metabolismo y Biotransformación
• En el feto y RN están disminuidas las enzimas del citocromo P450 (CYP)
y la NADPH reductasa.
• En el feto y RN están disminuidas las enzimas deaminasas y las esterasas
plasmáticas.
• La hidroxilación de fármacos como aspirina e indometacina es menor.
• La N-desmetilación y la dealquilación (metabolismo de Diazepam y teofilina) está
disminuida.
• La conjugación con amino ácidos alcanza valores normales a los 6 meses.
• La glucuronidación está muy baja en el RN, alcanzando valores normales a
los 24 – 30 meses.
• La sulfatación es el único proceso enzimático maduro al nacer.
 Excreción

• El RN no tiene desarrollado por completo los mecanismos

excretores renales. A las 34 semanas se completa la
maduración glomerular.

• A los 5 meses de vida la velocidad de filtración y el flujo sanguíneo

renal alcanzan valores de adulto.

• Se hace necesario hacer ajustes de dosis sobre la base de la

medición de los niveles plasmáticos de drogas
 Fármacos seguros en la lactancia
Tópicos u Que no pasan Que pasan en Los que no se Seguros en la
orales. a la leche mínimas absorben por vía lactancia
Sin absorción cantidades oral en el
lactante

Nistatina Heparina Cefalosporinas Aminoglucosidos Ác. Fólico

Antiácidos Warfarina Digoxina Adrenalina Anticonceptivos
Insulina Hidralazina Noradrenalina orales
Propranolol AD tricíclicos
Verapamilo Paracetamol
Cloroquina Vitamina C
Metildopa Penicilinas
 Farmacocinética:
Fármacos parámetros
más utilizados de
en pediatría
fármacos más usados en pediatría

Fármaco Rango t ½ RN (hr) t ½ Niños (hr)

terapéutico mg/L
FBB 15-40 100-500 20-130
DFH 10-20 15-105 2-7
Valproato 50-100 14-88 10
Diazepam 0,5 40-400 20-30
Teofilina 10-20 12-64 1,9-8,5
Cafeína 7-20 37-231 -
Digoxina 1,1-1,7 20-70 12-42
Aspirina 20-100 - 0,25-0,35
Paracetamol - 2,2-5 1,0-3,5
Indometacina 0,5-3,0 15-30 4,0-10
Furosemida - 8-27 0,5-3,0
 Ejemplos

• Una mujer que amamanta a su bebé le indican ampicilina para una amigdalitis. No
le menciona al médico que esta en lactancia.
• ¿Qué problema podría ocurrir en el lactante?

Diarrea del lactante por muerte de

bacterias de la flora intestinal
 Ejemplos
• Una madre tiene un colapso nervioso por lo que decide tomar Diazepam para
aliviarse. Ella se encuentra amamantando
• ¿Qué efectos tendrá en el bebé?

Sedación, letargia y pérdida de peso al

inhibir el SNC del bebé