Clase 14

viernes, 26 de julio de 2019

8:43 a. m.
ATEROSCLEROSIS
 es un engrosamiento y endurecimiento de la pared de las arterias de mediano y
gran calibre
 en arterias de mediano y gran calibre
 No se de en venas
 es una cicatriz en la íntima arterial. si empieza con grasa y luego hay un fenómeno
de inflamación y cicatrización
 origen multifactorial. hay un factor muy importante que son las LIPOPROTEÍNAS
de baja densidad, es decir, el colesterol LDL.tiene influencia de factores del medio
ambiente
 se desarrolla desde el nacimiento y
acompaña al hombre hasta su muerte
 4 fenómenos consecutivos:
o 1. injuria - daño al endotelio
o 2. depósito 
 de lipoproteínas debajo
del endotelio
o 3. inflamacion contra ese
deposito
o 4. trombosis
 se tapa y adios

 la placa no tiene que tapar todo, con un 20% ya se puede fractrurar y formar un
trombo
 el fenomen o que desencadena el momento agudo es el trombo
como se produce la ATEROSCLEROSIS
 cualquier agente danino contra el endotelio ingresan PMNs, monocitos, etc
 si el endotelio también está dañado también están entrando lipoptotyeínas
 todas las que tengan apob son aterogenicas. las que mas son las LDL pero las
otras como quilomicrones tambien
 Macrofagos tienen receptor scavengger que tirnrn receptores para APOB y hace
que se coman eso y se llenan de eso, luego se mueren y luego tienen una gran
cantidad de cadaveres de macrofagos
o recordar> monocitos se diferencian a macrofagos
 cuando los macrofagos comen lipoproteínas pasasn a llamarse células espumosas
o celula llena de pelotas de grasa que no tiene rol fisiologico, es patologica,
solo esta ahí
 el musculo liso se encarga de contraerse pero produce factores de crecimiento en
el daño para producir colágeno
o el músculo gracias a la inflamación se desdiferencia y empieza a producir
colágeno´
o se va engrosando de a pocos
o la placa por dentro es lipidos y esta envuelta en un fibrous cap
  en la esquina de la palaca, es decir, en el hombro de la placa, es el punto donde
es más fragil
o en ese punto las placas son más frágiles
o cuando se expone el colageno se activa la cascada extrinseca de
coagulacion y se forma un trombo quien ocluye el paso de sangre
 el organo que esta irrigado dependera que no se muera por la
circulacion colateral
 por eso la ateros mas comun es en el corazon pero puede
ocurrir en cualquier arteria que se tapa

manifestación depende del lecho vascular donde se encuentra

 enfermedad cerebrovascular (ACV o apoplejico)
o obstruccion subita del flujo cerebral
 enfermedad coronaria si es en las coronarias
o angina estable, infarto de miocardio
 si es en los miembros inferiores se llama enfermedad vascular periférica
o enfermedad vascular periferica
o infarto como en las piernas
o claudicación intermitente
o causa frecuente de amputacion
 aneurismas aórticos
o arteria se va tapando con placa, esta tiene forma de pitillo duro
o en la punta el pitillo tiene un filo que cuando se calcifica corta la pared de la
aorta y la diseca → se hernia
o muy mal pronóstico → 50% de los pacientes mueren
 la principal causa de arritmias cardiacas es por isquemia
es mortal
 fenomeno que en las ultimas decadas ha ido bajando lentamente la mortalidad
debido a dos fenomenos:
o la gente fuma menos
o estatinas - bajan LDL
 en hombres siempre es más bajo
 fun fact: los negros que sobrevivian tenian una alta retencion de sodio y por ello en
prevalencia sufren mas de hipertension con reninemia baja y de enfermedades
coronarias
bajo nivel socioeducativo
 es otro factor de riesgo
 a mayor nivel educativo hay menos enfermedad atersoclerotica
 esto se debe a que la gente tiene peores hábitos alimenticios porque comer sano
es más caro
aspectos historicos relevantes
 1628 se describe circ por Harvey. venas y art
 1714: Hales mide columna mercurio en caballo → PA en carotida caballo
 1913: inducen aterosclerosis en conejos
o los sitios en donde más se acumula la grasa es en los puntos de
bifurcación (ostium), ramificaciones y arcos porque hay turbulencia, se
estrellan más las lipoproteínas y se acumulan más
 1939: muller asocia xantomas (por hipertrigliceridemia) y aterosclerosis
  a los 50 anos se invierte la mortalidad de sexo por enfermedades coronarias. las
mujeres pierden proteccion del estrogeno
 el colesterol HDL previene enfermedad coronaria
 1965
o lab dermatologico descubre biosintesis de colesterol
o ven paso limitante: HMG CoA reductasa
 1976: compactina → 1er inhibidor de HMG CoA
o los hongos la producen
o 1980: lovastatina: 1era statina
 compac + metil
manifestaciones
 de acuerdo al terrotorio
o enfermedad coronaria - cardiopatia isquemica
o enfermedad cerebrovascular isquémica
o enfermedad arterial periferica
 en piernas y brasos
o si es en la aorta aneurisma de la aorta o disección aórtica
o enfermedad renovascular
 punto de origen de renal es de alta turbulencia
 ahí se empieza a formar un ateroma
 el ateroma empieza a obstruir el paso de sangre a la arteria renal
 en ese momento el riñón se da cuenta que llega sangre con menos
presión y por ende producen renina
 se activa eje RAAs
 mas volemia y mas vasoconstriccion genera mayor presion arterial
 por el taponamiento no se arregla el problema de la presión de la
renal
 se cierra más y se tapa mas
 mas activacion RAAs
 renal se contrae mas
 HIPERTENSION RESISTENTE
 se evidencia que empeora con antihipertensivos
 pedirle un doppler de las arterias renales
o isquemia intestinal
 mesentéricas se tapa por ateroma y infarta una parte del intestino
 dolor muy intenso
 bacterias entran a esa zona y hay muerte por septisemia
 cuadro es apendicitis con abdomen blando
enfermedad coronaria
 subtipos:
o el primer subtipo se llama angina estable
 dolor opresivo que se irradia al cuello, brazo y espalda
 solo me da si hago alguna actividad
o inestable
 dolor incluso en reposo
o infarto miocárdico: irreversible
o falla cardíaca
 es la falla del mecanismo de bomba del corazón
  puede ser sistólica o diastólica
o arritmia
 disfunción en la conduccion electrica
 hay descoordinacion
o muerte súbita
 hace referencia a la muerte durante los siguientes 60 minutos
posteriores a los síntomas cardiovasculares
 99% de las veces es por infarto masivo por desfibrilacion ventricular
enfermedad cerebrovascular:
 formas
o AIT-accidente isquemico transitorio
 es un ACV que reversa, que resuelve en las siguientes 24 horas
 ppalmente causado por disolucion del coagulo → plasminogeno
o evento cerebrovascular en progreso
 es cuando los sintomas focales van avanzando
 cada vez son más graves los síntomas
 indicacion de trombolisis (inyectar plasminogeno tisular)
 riesgo de hemorragia
o evento cerebrovascular completo
 déficit persiste pero no progresa
 deficit suele ser focal y bien definido
o deficit neurologico es un ACV completo eg. afasia de broca: entiende pero
no habla
o wernike: habla perfecto pero sin sentido
Aneurisma aórtico:
 placa diseca la pared debajo del diafragma
 La sangre se empoza, se forman trombos que pueden embolizar
 tambien se puede dilatar el origen aortico y valva no cierra y hay regurgitacion
aortica
o hipertrofia izquierda y presion de pulso aumenta (sist alta dias baja)
 aneurisma toracico sacular: placa en cayado aortico puede comprimir bronquio
o muestra tos
Disección aórtica:
 placa cuchillo que separa media muscular de la intimaplaca debilidad la pared
 queda ahorta rodeada de sangre coagulada dentro de su pared
 puede comprimir ramas de la aorta
o se peirden pulsos
o HTN renovascular
enfermedad renovascular:
 sospecha en
o HTN severa, reciente o dificil de controlar
o cuando hay riñónes asimétricos
 el chiquito no le llega sangre
o edema pulmonar recurrente (flash)
 en un pico de HTN 
o enfermedad arterial períférica de miembros inferiores
 ya que si uno tapa las arterias de las piernas otras arterias también
deben estar afectadas
 o cuando uno le da un antagonista del eje RAAs
 el paciente empeora
 presión baja mucho y uno dependía de la que ya estaba alta

EVENTOS CELULARES EN LA ATEROSCLEROSIS

o en la linea puntada roja es donde hay mas cambios

 hay varios tipos de células en la pared
 o normalmente en la pared no hay celulas inmunes

o color de la arteria es amarillo, engrosada, calcificado (es la aorta)

o en diapo se ven los factores que influyen
o todos estos factores dañan el endotelio
 el endotelio
o órgano endocrino más grande del organismo
o ff: uno tiene 1 kg de endotelio
o ppal accion del endotelio: producir NO
  hay estimulos hemodinámicos llamados la fuerza de cizallamiento
 endotelio en respuesta a este apso de sangre produce hormonas
endo y paracrinas
 ppal producto es NO
 esta secrecion regula todas las funciones vasculares
 Origen del NO:
o es derivadso de la arginina
o sube calcio dentro del endotelio lo que activa a la calmodulina. la
calmodulina activa a la ENOS quien a partir de la Arg produce NO (gas)

o el NO difunde al musculo liso y se une a guanilato c quien produce GMPc que

activa a guanitlto ciclasa quien activa protein cinana c, baja el calcio y causa
relajacion
o aumento de ca puede ser vasorelajante o constrictor
 si es en musculo liso es constrictor
 en endotelio relaja
 disfuncion endotelial
o def: baja produccion de NO o el que produce se dana
o entorno hormonal vasocontrictor- mucha ANGiotensina
o el NO es muy inestable y si hay ROS lo vuecrlven otra cosa
 disfuncion endotelial

o NADPH oxidasa 
 en un monocito es importante para producir radicales libres y matar
bacterias
 en endotelio
 es activada cuando AT1 se une a ang2
 radical superoxido es el más reactivo de todos
o peroxinitrito = ONOO-
  se produce por exceso de produccion de ROS que rxn con NO
o las células tienen 2 enzimas antioxidanres
 superoxido dismutasa
 actuan el superoxido y lo vuelven peroxido de hidrogeno
 el peroxido de H aun asi es reactivo toca destruirlo
 depende de Mg
 catalasa
 destruye el peroxido de hidrogeno y lo vuelve oxígeno y agua
 glutatión peroxidasa
 destruye el peróxido a agua y a oxígeno
LDLs y disfunción endotelial
 La LDL es el factor determinante 

 se vuelve mucho más aterogénica si se oxida

 Mo se lo come y de tanto comer se vuelve una celula espumosa
  Mo puede volver a ser monocito y salir del tejido pero las celulas espumosas no,
se mueren y se ven detritos y cristales de colesterol
disfuncion endotelial y aterogenesis
 la insulina inhibe la lipasa adipolítica
 cuando hay resistencia a la insulina nadie inhibe a la lipasa adipolítica y se liberan
muchos ácidos grasos libres que son tóxicos endoteliales
 esos agL son toxicos endoteliales
 activan la proteín cinasa C y bajan produccion de NO sintetasa
o la separan de su cofactor
 receptores LOX-1 → recetroes de LDL oxidada
o inducen expresion de moleculas de adhesion
o reclutan mas celulas inmunes y aumenta la placa
 en una persona con diabetes tenemos LDL glucosilada
o azucar se pega a todo y uno obtiene AGES
 son proteinas azucaradas
o AGES se unen a los RAGES 
 causa una mayor expresión de moléculas de adhesión en el
endotelio
o tanto reclutamiento aumenta celulas espumosas
 estría grasa = placa fibrosa
o es lo primero que se forma cuando hay una gran acumulacion de Mo
espumosos llenos de colesterol
o cuando inicia la aterosclerosis
o es una pequeña alteración inicial
  

la aterogenesis se puede detectar con marcadores inflamatorios

 los Mo producen citocinas y por eso una forma de detectarla es midiendo ciertas
citocinas en sangre, elevación crónica lo sugiere
 hay una inflamación en la pared y se liberan moléculas de adhesión
o reactantes de fase aguda → proteína C reactiva es muy importante en el
proceso
inflamacion predice ECV
  tener inflamacion cronica de bajo grado es equivalente a tener
hupercolesterolemia
 lo que esto nos dice es que no solo afecta la hipercolesterolemia sino que también
importa la inflamación
 quitar inflamacion
o a un raton quitan APOE se acumulan lipoproteinas y da aterosclerosis pues
el higado no lo saca de la sangre
o si le quitas IL1-b (disminuye inflamacion) se pone peor
 cuando se mueren los macrófagos liberan colesterol y se producen cristales, se
atraen los fibroblastos y producen colágeno
 hay una inducción de la producción de vasa vasorum que cuando se rompe
generan hemorragias
 la placa tambien se vuelve hemorragica
 el cuerpo manda a las HDL para recoger el colesterol pero cuando lo están
haciendo se oxidan y se quedan
iniciacion de la aterogenesis
iniciación de la aterogénesis:
 placa madura tiene
o Lipid core → centro donde esta la mayor pardel colesterol
o tiene una cápsula fibrosa que contiene el corazón lipídico
 o PH phemorragisas dentro de la placa
o además hay calcificación

 sigue acelerando el proceso y pasa lo siguiente

o lumen de la arteria es mucho mas reducido

o en los hombros se puede fracturar??

 las placas grandes se clasifican en dos
o estabes
  grandes y obstruyen y no son propensas a romperse
 son ricas en colageno (se ve en azul en la imagen de abajo-PAS)
 corazon lipidico es redondo
 capa fibrosa gruesa
 el paciente tiene tiempo de producir colaterales y se puede
sobrevivir
 pocos Mo
 pocos MMPs

o inestables
 tienen hombros, comisuras
 propensas a romperse
 en cualquier momento se fractura, se trombosa y fin
 son pobres en colágeno y son ricas en metaloproteasas que degradan el
colágeno
 pocas células musculares lisas
 muchos macrófagos
 MMPs
o enzimas que rompen colageno
o placa fibrosa=estable
o placa ateromatosa=es inestable
o musculo liso produce colageno
 o cofactor es Fe
 Las MMPs rompen el colágeno
o luego recoge plaquetas que amplifican la rpta
o por eso sempre se da antiplaquetario como copidogrel, ticagrelor, aspirina
o  en el primer año tras el infarto se dan 2: aspirina y clopidogrel usualmente
 plaquetas en reposo
o normalmente estan quitan con produccion endocrina
o cuando se expone se una al FVW y cascada de coagulacion
o Se activa por via extrínseca

o ateroma y coagulo en arteria desendente anterior

o infarto se ve amarillo y se ve ruptura ventricular (imagen de abajo)
 lo importante de una placa no es tanto el tamaño sino la estabilidad
 o placa chiqui pero trombo obstruye todo
 tratamiento de angioplatia sola solia causar mas letalidad por la cicatriz que
quedaba, por eso se usan ahora con stents
o stent desnudo
o stent medicado → tienen molécula antiinflamatoria
 complicaciones de una placa
o 1. trombosis
 es la mas frecuente
o 2. aneurisma y se rompa
 frencente en SNC
o 3. estenosis clínica
 placa solo crece y obstruye el lumen
 suele dar más angina inestable
 izquierda es inestable. derecha es estable
LIPOPROTEÍNAS:
 TG → QM (de la dieta) y VLDL (hechos por el hígado a partir de los CHOs)
 colesterol → LDL (del hígado a tejidos) y las HDL (de tejidos al higado)
 quilomicrones son solo TG
DROGAS QUE AFECTAN EL METABOLISMO DEL COLESTEROL Y LAS
LIPOPROTEÍNAS:
 el colesterol responde menos a la dieta y al ejercicio que nos TGG
 TG responden mucho más a dieta y ejercicio
Estatina
 inhiben HMG CoA reductasa
 las estatinas aumentan la captación de colesterol circulante al bajar la síntesis de
colesterol por el hepatocito
 celula hacen más receptores de apoB y baja el LDL circulante
 todos inhiben HMG coa pero varina en potencia
 mas HMGcoa no sirve por que estara inhibida
 mas receptores sis sirven porque sacan LDL de circulacion
 al expresarse en las membranas las LDL se van a unir y le van a dar su colesterol 
 con este proceso logramos bajar las LDL (colesterol plasmático)
 statinas no tienen taquifilaxia
o los de mas taquifilaxia son los opioides
 statinas afectan prenilacion de proteinas lo que causa mialgias pues la prenilacion
tambien depende de la HMG CoA reductasa
 statinas sirven mas o menos dependiendo del genetica
o mutacion heterocigota sis sirve
o mutacion homocigota: sirve depende de que tanto afecta la mutacion
 Estudio Stellar: 
o Rosuvastatina → más potente
o atorvastatina → es la que más se utiliza
 tiene la mejor relación costo-beneficio
o eficacia de las estatinas a la dosis minima (cuanto bajan LDL a dosis
minima)
o pravastina: eficacia a medida que se suba dosis en doble sube aprox 6%
eficacia 
o simvastatina y lovastatina tienen la misma eficacia
o atorvastatina tiene mejor eficacia: 37%
o rosuvastatina es la mas eficaz pero es muy cara
 es la unica que sube el HDL y baja TG
 es la que menos sube las transaminasas
 Efectos secundarios:
o rabdomiolisis
 libera AA a sangre y hay falla renal aguda
 MUY infrecuente
 se pontecia mucho si combinas con fibrato (henfibrosin?)
 antes de dar statinas hay que hacer una MUY buena anamnesis
 exámenes que se le deben hacer a pacientes con estatinas:
o ALT y creatin fosfocinasa
Fibratos:
 Principales medicamentos para bajar TG y subir el HDL
 dislipidemia de la resistencia a la insulina (aterogenica)
o recordar insulina es quien activa pero como hay resistencia no se activa
LPL1
o VLDL Y QM siguen por ahi y suben TG
 o mas intercambio PTEC
 hasta con las LDL
o remanente muy cargado de colesterol y mas aterogenicos
o Las HDL y LDL se parecen ahora a una IDL 
o la lipasa hepática quita entonces las HDL por lo que va a bajar el HDL
o 3 carac
 hdl bajo
 ldl chiqui y denso
 TG altos
 en colombia tenemos gemfibrozil, ciprofibrato y bezafibrato
 de los 5 uno nunca combina gemfibrozil coon estatinas
 fenofibrato si se combonia con estatinas
 Mecanismo de accion
o estimulan PPARalfa
o se trasloca al nucleo
o actua como factor de transcripcion
o regulatorio de una cantidad de genes:

o baja los TG de 25 a 50%

 suben y bajan muy rápido
 en cambio ldl demora 4-6 semanas
 efectos adversdosd:
o gastrointetinales (fenofibrato es menos)
o pueden ser litogénicos a dosis altas
o NUNCA GEMFIBROZIL + ESTATINAS  Rabdomiolisis
 se debe vigilar CPK serica
Secuestrantes de ácidos biliares o resinas de intercambio iónico:
 son como plastico molido
 se pegan a sales biliares y no se puede reabsorber
  

 Colestiramina
o ppal resina
 o Actúa formando complejos iónicos no absorbibles con los ácidos biliares,
que son excretados con las heces. Secuestra las sales biliares
o impide la reabsorción de la bilis, disminuyendo los niveles de colesterol.
o baja el colesterol total 25%
o suben un poco los TG pero no se sabe porque
o es exclusivamente para el LDL
o efectos secundarios
 mal sabor
 constipacion
 dolor abdominal
 disminuye la absorción de otros medicamentos: porque son
inespecíficas

PCSK9:
 (HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR, DOMINANTE  CON UN SOLO ALELO MUTADO
BASTABA PARA QUE ESTUVIERA ENFERMO). Sobreexpresar PCSK9 hace que desaparezcan
los receptores de LDL.
 regulación fisiologica de los niveles del receptor LDL
 induce la degradación de los receptores de LDL para que no esten en la
membrana del eritrocito→ cuando se bloquea con el anticuerpo monoclonal
aumenta el número de receptores LDL disminuyendo el nivel del colesterol en la
sangre
 las personas con mutaciones en ese gen, tenían una protección contra el LDL alto
→ lo tenían muy bajo.
 media de LDL en población general es como 140
  media en mutaciones a la baja de PCSK950
 muchísima menos enfermedad coronaria
o 92% de reducción del riesgo cardiovascular
 se pone cada 15 días
 son específicos para bajar el colesterol
 Personas con raza negra con mutación en PCSK9 tienen menos colesterol y
Enfermedad coronaria
 Anticuerpos monoclonales  Evolocumab (humano, macrófagos se lo comen, se
eliminan por el sistema retículo endotelial). Se une selectivamente a PCSK9 y evita
que el PCSK9 circulante se una al receptor de lipoproteínas de baja densidad (rLDL)
en la superficie de las células hepáticas, impidiendo así la degradación del rLDL por
mediación de PCSK9. El aumento de los niveles de rLDL en el hígado provoca la
reducción del colesterol LDL (C-LDL) en suero.
 Inclisiran   Es un pequeño ARN interferente (siRNA) que inhibe la traducción de la
proteína PCSK9.
 CRISPR-CAS9  Les quita el gen a los ratones adultos, para que vaya al hígado y
todo el complejo crispr quita el pedazo de lo que busca, y baja el colesterol.

Ezetimibe:
 es un inhibidor de la absorción del colesterol dietario
o influye menos ya que el colesterol dietario influye muy poco en el colesterol
serico
 la ventaja es que no se absorbe por lo que es muy seguro
o bueno en pacientes especiales como niños, embarazadas,
 dieta uno absorbe 20% colesterol
 en intestino hay un receptor que absorbe el colesterol
 otro colesterol es el colesterol biliar
 se combinan y ambos entran
 aumenta la excrecion fecal de esteroles de 700  a 1100mg
 sirve muy bien si se combina con estatinas → potencia su efecto ya que baja el
colesterol hepatocitario
o disminuyes EA de estatinas. ej. no suben tanto las transaminasas porque
usas menos estatina