Bloccanti

neuromuscolari e
reversal in terapia
intensiva: stato
dell’arte
Ida Di Giacinto, MD La pratica clinica
Anesthesiology and Polyvalent Intensive Care Unit
St. Orsola-Malpighi University Hospital
SIAARTI Airway Management Study Group – Chair
EAMS – Past Italian Council member Contoso
Pharmaceuticals

EAMS – Subcommittee member on Development and Communication

OUTLINE

Introduzione NMBAs in ICU Ambiti clinici di Complicanze e Conclusioni

applicazione Controversie

Contoso
Pharmaceuticals

pagina 2
Introduzione
Gli intensivisti usano i curari in molteplici condizioni cliniche

Gli agenti di blocco neuromuscolare (NMBAs) hanno un ruolo controverso nella gestione respiratoria e
medica della malattia critica
L’intubazione endotracheale, l’eliminazione della discronia paziente-ventilatore nei pazienti supportati con
ventilazione meccanica (facilitando lo scambio di gas, migliorando la conformità della parete toracica,
riducendo il rischio di barotrauma polmonare), la riduzione della pressione intra-addominale, la riduzione
del contributo dei muscoli al consumo di ossigeno prevenendo brividi e limitando le elevazioni nella
pressione intracranica (ICP) sono alcune delle condizioni cliniche in cui i medici di terapia intensiva
preferiscono usare NMBAs
La scelta dei pazienti e la durata appropriate sono fondamentali in quanto questi agenti presentano rischi e
complicanze quali intensive care unit-acquired weakness (ICU-AW), prolungata ventilazione meccanica,
awareness, trombosi venosa profonda, abrasioni di cornea e anafilassi, specialmente durante l'uso a lungo
termine

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pagina 3
OUTLINE

Introduzione NMBAs in ICU Ambiti clinici di Complicanze e Conclusioni

applicazione Controversie

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pagina 4
Linee guida sull’utilizzo dei bloccanti neuromuscolari in ICU
1995 2002 2016

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pagina 5
 Update 2002 Medotologia Risultati

Task force costituita da 17 GRADE system • 10 weak recommendations

membri della Society of
• 9 no recommendations
Critical Care Medicine
(SCCM) con particolare • 6 good practice statements, in
esperienza sull’utilizzo dei which evidence was lacking or
bloccanti neuromuscolari insufficient but expert
consensus was unanimous

1 strong recommendation: lubrificazione e protezione oculare durante

infusione continua di curaro Contoso
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pagina 6
 10 raccomandazioni deboli
1) Uso sistematico precoce di curaro in pazienti con ARDS e PaO2/FiO2 minore di 150;
2) Non somministrare bloccanti neuromuscolari di routine in pazienti con stato di male
asmatico;
3) Utilizzare un trial di curaro nei pazienti critici con grave ipossiemia, acidosi respiratoria e
compromissione emodinamica;
4) Il curaro può essere utilizzato per il trattamento del brivido durante ipotermia
terapeutica;
5) Monitoraggio clinico del paziente, associato a TOF;
6) Non utilizzare il TOF in caso di infusione continua di curaro;
7) Applicare un regime fisioterapico strutturato;
8) Mantenere i livelli di glicemia inferiori a 180 mg/dl;
9) Calcolare la dose di curaro del paziente obeso (BMI ≥ 30 kg/m2) secondo Ideal Body
Weight o Adjusted Body Weight, non Total Body Weight;
10) Sospendere il curaro in caso di paziente in cure palliative di fine vita.
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pagina 7
 La TF non esprime raccomandazioni su 9 item
di cui le evidenze scientifiche risultano insufficienti o scarse

1) Nell’utilizzo del curaro in paziente neurologico con ipertensione endocranica;

2) Nell’utilizzo routinario di miorilassanti nell’ipotermia terapeutica post ROSC;
3) Nell’utilizzo del TOF nell’ipotermia terapeutica;
4) Nell’utilizzo del curaro per determinare lo stato volemico dei pazienti in ventilazione
meccanica;
5) Nell’utilizzo del monitoraggio elettroencefalografico per determinare il livello di
sedazione del paziente curarizzato;
6) Nel tipo di nutrizione da intraprendere nel paziente curarizzato;
7) Nel calcolare il dosaggio (Ideal Body Weight o Adjusted Body Weight ) di miorilassanti
appropriato per i pazienti obesi;
8) Nelle donne gravide;
9) Nel monitoraggio del paziente con miastenia gravis.

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pagina 8
OUTLINE

Introduzione NMBAs in ICU Ambiti clinici di Complicanze e Conclusioni

applicazione Controversie

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pagina 9
Quando curarizzare il paziente critico?
Clinical Scenarios for the Use of NMBAs in the ICU may include:

RSII ARDS Status

Rapid Sequence asthmaticus
Induction and
Intubation

Elevated Elevated Therapeutic

ICP intra- hypothermia
after cardiac arrest
abdominal
pressure

Contoso
Pharmaceuticals

pagina 10
 It is a complex intervention with significant risks and the procedure is often
RSII
tailored to the individual patients’ requirements

 The main aim of this technique is to minimize the duration between the loss of
patients’ airway reflexes and tracheal intubation

 Over the years, the practice of RSII has evolved, with a resultant wide variation,
among clinical practitioners, in how it is performed and what drugs are utilized

 Unsuccessful or poorly conducted RSII can be life threatening and may result in
significant complications, such as oesophageal intubation, hypoxaemia, or
post-induction cardiac arrest

 The intervention requires a high level of competence and the ability Contoso
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to manage any complications
La gestione della via aerea - RSII
Evitare il miorilassante durante un intubazione endotracheale significa predisporsi ad una
laringoscopia più difficile
Per permettere la migliore laringoscopia al primo tentativo:

Posizione Preossigenazione Somministrazione Miorisoluzione

farmaci
ottimale ipnotici/oppiacei
Paziente

Operatore
Plan A e rescue Esperienza nelle TEAM esperto
tecniche che desidera
utilizzare
Intensive Care Unit
Setting
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Pharmaceuticals
Avoiding hypoxemia, with effective management of the preoxygenation
pagina 12
A “difficult airway”
A “physiologically difficult airway”
 nonanatomic patient factors that can influence the outcome of airway
management. Uncorrected hypoxemia, hypocapnia, and hypotension can have
devastating consequences in the peri-intubation period

 Patients who initially may have “easy” airways become more difficult
during a period of critical illness

 Any endotracheal intubation should be considered as a difficult endotracheal

intubation
Contoso
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pagina 13
La gestione della via aerea in ICU
MACOCHA Score – Mallampati score III o IV; Apnea Syndrome (obstructive), Cervical spine limitation,
Opening mouth <3 cm, Coma, Hypoxia, Anesthesiologist nontrained

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pagina 14
Contoso
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pagina 15
La gestione della via aerea in ICU
E’ raccomandato l’utilizzo di un miorilassante a rapido onset quale
succinilcolina o rocuronio (pronta disponibilità di sugammadex) poiché:

 Riduce l’incidenza di complicanze relate all’intubazione

 Facilita la laringoscopia, la ventilazione in maschera, l’inserimento di un
presidio sovraglottico
 Riduce il numero di tentativi di intubazione endotracheale
 Abolisce il tono muscolare delle alte vie aeree e quindi la possibilità di
laringospasmo
 Ottimizza la compliance della parete toracica

Contoso
Pharmaceuticals

pagina 16
L’utilizzo di un miorilassante nel paziente affetto da ARDS facilita: ARDS
 una strategia ventilatoria protettiva
 la riduzione del VILI
 il riposo muscolare
 Il reclutamento polmonare
 la sincronia paziente-ventilatore
 la riduzione del rilascio di mediatori pro-infiammatori
 la riduzione del consumo di ossigeno

E’ raccomandato l’uso sistematico precoce di curaro in infusione continua

in pazienti con ARDS moderato/severo e PaO2/FiO2 minore di 150

L’uso deve essere effettuato dopo ed in corso di adeguato piano

analgosedativo e dopo appropriati aggiustamenti ventilatori meccanici Contoso
Pharmaceuticals

pagina 17
A precision medicine approach to lung-protective ventilation requires weighing
four key factors in each patient:

o biological predisposition to biophysical

lung injury
o mechanical predisposition to biophysical
injury accounting for spatial mechanical
heterogeneity within the lung
o anticipated benefits of escalating lung- Lung protection in
protective interventions
o potential unintended adverse effects of
acute respiratory
mandatory cointerventions
distress syndrome:
what should we target?
Beitler JR
Contoso
Curr Opin Crit Care 2020, Feb;26(1):26-34 Pharmaceuticals

pagina 18
Nel 2010 il trial clinico ACURASYS
attraverso la somministrazione precoce
continua di cisatracurio per 48h in
pazienti affetti da ARDS si otteneva un
miglioramento della mortalità a 90
giorni.
Ripetuto il trial in pazienti affetti da ARDS
moderato-severo, con infusione continua
precoce di cisatracurio per 48h: il trial è stato
interrotto per futilità, nessuna differenza in
termini di sopravvivenza.
Contoso
Pharmaceuticals
pagina 19
Early Paralytic Agents for ARDS? Yes, No, and Sometimes
Therapeutic strategies in ARDS should ideally be tailored to the specific underlying disease or
injury mechanism at any given point in time, rather than being applied uniformly to all patients.
Early paralytic agents for ARDS? Given their long-term neuromuscular safety profile in the ROSE
trial, we suggest that paralytic agents can sometimes be used, when physiologically and clinically
indicated
1. We recommend that neuromuscular blocking agents not be used routinely in patients with
moderate-to-severe ARDS
2. From a physiological perspective, there is a rationale to consider neuromuscular blocking
agents in any patient with ARDS (or, indeed, in any patient) who, despite carefully
implemented ventilatory and sedation strategies, has a ventilatory pattern that confers a
predisposition to ventilator-induced lung injury (e.g., breath stacking); neuromuscular
blocking agents may also be considered in patients with increased respiratory drive that could
generate potentially injurious transpulmonary pressure swings
3. We suggest that patient–ventilator dyssynchronies may have a greater effect on clinical
outcomes than generally recognized
Contoso
Pharmaceuticals
Slutsky AS et al. N Engl J Med 2019; 380:2061-2063
pagina 20
 Status asthmaticus

Nello stato di male asmatico trattato con ventilazione meccanica, l’utilizzo del curaro è stato associato
Contoso
Pharmaceuticals
ad un aumento di incidenza di ICUAW e ad un aumento della durata della ventilazione invasiva.
pagina 21
In caso di pazienti con ipossiemia grave, non trattabile, e iperinflazione dinamica i benefici nell’utilizzo dei
NMBAs risultano maggiori dei rischi, attraverso riduzione delle pressioni nelle vie aeree, miorisoluzione dei
muscoli intercostali e del diaframma con conseguente ripristino dell’adeguata ossigenazione.

Contoso
Pharmaceuticals

pagina 22
Non è raccomandato l'uso di routine di NMBAs nella gestione di pressioni intracraniche
Elevated
elevate. ICP
 dovrebbero essere considerati nelle gestioni di elevate pressioni intracraniche solo quando la
sedazione profonda (componente terapeutica essenziale) è insufficiente per controllare il
persistente aumento della pressione intracranica
 possono prevenire o diminuire la risposta simpatica durante stimoli o procedure (quali
l'aspirazione tracheale), che altrimenti eleverebbe la pressione intracranica in pazienti con
scarsa compliance cerebrale
 facilitano la ventilazione meccanica (eliminazione dell'anidride carbonica e minore positive end-
expiratory pressure), riducono il drive respiratorio e le conseguenti asincronie (prevenendo
l’incremento della pressione intratoracica) e la pressione intra-addominale migliorando il flusso
cerebrale, nonché riducendo la spesa metabolica.

La maggior parte degli studi focalizzano gli outcome sulle modificazioni fisiologiche, piuttosto che sui risultati
clinici, che raramente vengono investigati.
L'uso di NMBAs in lesioni cerebrali traumatiche non è stato dimostrato per migliorare gli esiti a lungo termine Contoso
del paziente. Inoltre, porta a difficoltà nel monitoraggio della funzione neurologica e dell'attività convulsiva. Pharmaceuticals

L’EEG dovrebbe essere comunque monitorato per escludere gli stati convulsivi. pagina 23
La letteratura in merito risulta ancora scarsa e non dirimente, basata su
Elevated intra-
case report/case series, per cui non si può raccomandare l’uso routinario
di NMBAs in caso di ipertensione addominale
abdominal
pressure
 Dati della letteratura indicano che fino ad un terzo dei pazienti ricoverati in terapia
intensiva presenta ipertensione addominale (definita come aumento della pressione
endoaddominale, IAP, >12mmHg) e il 3-13% di questi evolve in sindrome
compartimentale addominale, ossia con aumento della IAP>20 mmHg, con la
conseguente disfunzione d’organo associata.
 Il trattamento della patologia secondo la World Society of the Abdominal
Compartment Syndrome include l’ottimizzazione emodinamica per garantire la
perfusione addominale, la riduzione della IAP attraverso l’evacuazione del contenuto
intraddominale, gastrico e intestinale, (procinetici, lassativi, sondino nasogastrico e
rettale), rimozione di liquido o aria extraluminale (paracentesi, drenaggi) e
ovviamente immediata consulenza chirurgica per eventuale decompressione. Il
paziente deve essere adeguatamente analgosedato, e se intubato, la miorisoluzione
può essere un utile alternativa bridge alla terapia delle causa eziopatogenetica della
sindrome compartimentale, ma solo per un breve intervallo di tempo. Contoso
Pharmaceuticals

pagina 24
 Goals in Abdominal Compartment Syndrome Fattori di rischio per ACS
Età
Acidosi
Ascite
 Optimize abdominal perfusion pressure Ustioni
Coagulopatie
Subocclusione intestinale
 Target intravascular euvolemia and remove excess volume, if ECMO
Gastroparesi
possible Emoperitoneo
Ipotermia
Ipotensione
 Decompress the abdominal cavity, both intraluminal and Ileo
extraluminal contents Masse tumorali intra-addominali
Rianimazione fluidica massiva
Ventilazione meccanica ad elevata PEEP
 Decompress the thoracic cavity Obesità
Pancreatite
Dialisi Peritoneale
 Provide appropriate analgesia and sedation; paralysis may be Preeclampsia
needed Pronazione
Recente chirurgia addominale
Ematoma del muscolo retto dell’addome
 Surgical decompression with fascial release is definitive but should Rottura di aneurisma
Sepsi
be reserved for failure of other measures Trauma

There are no simple yes-or-no management answers to the complex questions of when and how to
proceed when IAH/ ACS develops but, over time, we have learned to be more proactive in the early
stages of IAH Contoso
Pharmaceuticals

pagina 25
 Therapeutic
hypothermia
after cardiac arrest
Non è raccomandato l'uso di routine di NMBAs per i pazienti sottoposti a ipotermia terapeutica
a seguito di arresto cardiaco
Si possano utilizzare per gestire il brivido nell'ipotermia terapeutica (nelle prime 24-48 h),
prevalentemente in infusione continua, riducendo gli effetti correlati al brivido stesso quali
aumento del consumo di ossigeno, aumento della frequenza cardiaca (risposta generale stress-
like con aumento delle richieste metaboliche)

Sedativi, analgesici e bloccanti neuromuscolari sono utilizzati durante l’ipotermia terapeutica per
migliorare il comfort del paziente, abolire il brivido, ridurre l’attività metabolica, ma i regimi sedativi
ottimali sono sconosciuti e le diverse strategie adottate variano ampiamente tra loro, da elevate dosi di
sedativi e analgesici senza NMBAs a basse dosi di sedativi-analgesici associate ad NMBAs intermittente o
continuo.
Diversi studi osservazionali hanno dimostrato come i farmaci sedativi e analgesici possono accumularsi
nell’organismo a causa di alterato e insufficiente metabolismo, il che può determinare un ritardo nel
risveglio, confondere il quadro neurologico, determinare ipotensione, alterando o meno la funzione
cardiaca, quindi incidere in maniera determinante sulla prognosi dei pazienti.
Contoso
Pharmaceuticals

pagina 26
OUTLINE

Introduzione NMBAs in ICU Ambiti clinici di Complicanze e Conclusioni

applicazione Controversie

Contoso
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pagina 27
Complicanze
L’uso del curaro in Terapia Intensiva è da sempre associato a delle complicanze in letteratura
quali:

 Atrofia e debolezza muscolare

 Aumento della durata di ventilazione meccanica
 Aumento delle giornate di degenza in ICU e delle giornate di ricovero in ospedale
 Aumento di incidenza di TVP
 Lesioni corneali
 Anafilassi
 Awareness Assenza di un’univoca definizione:
ICUAW (Intensive Care Unit Acquired Weakness)
CIP (critical illness polyneuropathy)
CIM (critical illness myopathy) Contoso
Pharmaceuticals

pagina 28
Intensive Care Unit Acquired Weakness
(ICUAW)
 Il danno neurologico si manifesta nella degenerazione assonale, funzionale e strutturale,
dovuto ipoteticamente ad alterazioni microvascolari con aumento di permeabilità ed edema
dell’endonevrio. L’atrofia muscolare insorge molto rapidamente nel paziente critico per
riduzione della sintesi proteica, indotta dal catabolismo legato alla patologia acuta,
dall’infiammazione, dalla risposta endocrinologica dello stress, dall’immobilizzazione, da
deficit nutrizionali, da alterazioni della microcircolazione e denervazione.
 Si manifesta come una simmetrica debolezza e atonia degli arti, soprattutto a carico dei
muscoli prossimali rispetto a quelli distali. I muscoli faciali e oculari sono risparmiati.
Tipicamente i pazienti affetti rispondono allo stimolo doloroso con smorfie del volto, ma con
assente o minimo movimento degli arti. I riflessi osteotendinei possono essere ridotti o
risultare del tutto nella norma. Si possono riscontrare alterazioni della sensibilità nocicettiva o
termocettiva. I muscoli respiratori sono generalmente coinvolti dalla patologia, e proprio il
ritardato weaning respiratorio e l’insuccesso nello svezzamento dalla ventilazione meccanica
portano all’ipotesi diagnostica.
Contoso
Pharmaceuticals

pagina 29
 Come per l’analgosedazione, si suggerisce l'interruzione giornaliera dell'infusione di NMBAs
per valutare la necessità di proseguire con la miorisoluzione.
ICUAW
 L'interruzione dovrebbe avvenire il più presto possibile per prevenire l’accumulo del farmaco e
dei propri metaboliti con conseguente recupero funzionale prolungato e per diminuire
l'incidenza della ICUAW.

 E’un problema frequente, che si presenta in circa il 40% pei pazienti critici con MOF, sepsi e
ventilazione meccanica prolungata (nel 26% dei pazienti ventilati meccanicamente per 5
giorni, nel 65% dei pazienti ventilati per 7 giorni. Nei pazienti affetti da ARDS, l’ICUAW si
presenta nel 60% dei casi, con un’incidenza del 36% al momento della dimissione ospedaliera).

 ICUAW è una complicanza importante che contribuisce alla disabilità funzionale e alla
riduzione della qualità della vita nei sopravvissuti in terapia intensiva. E’ una componente
importante della post-intensive care syndrome (PCIS). Sebbene non ci sia un trattamento
specifico, prevenzione e trattamento precoce (entro 48 -72 h ) possono impedirne la
progressione.

 La combinazione di: (1) un team interdisciplinare coordinato; (2) nuovi progressi sia nell'unità
di terapia intensiva che nella tecnologia riabilitativa; e (3) una cultura che dà priorità alla
riabilitazione precoce, aiuterà i nostri pazienti in terapia intensiva ad essere svegli, calmi,
cooperativi e mobili, e si spera si traduca in in miglioramenti sostanziali sia nei risultati a breve Contoso
Pharmaceuticals
che a lungo termine.
 ICUAW
 In letteratura è riportata un’associazione tra l’ICUAW e l’utilizzo di cortisonici e curaro, spesso utilizzati
simultaneamente. Ci sono ancora controversie sulle cause di tali complicanze neuromuscolari, se siano
imputabili all’immobilità, alle comorbidità dei pazienti o a trattamenti concomitanti.

 Con il passare degli anni, la riduzione dell’uso di cortisonici ad elevato dosaggio e miorilassanti in maniera
indiscriminata, studi clinici osservazionali e randomizzati, hanno evidenziato come l’associazione fosse
debole, ma imputabile a comorbidità e fattori concomitanti quali sepsi, MOF, terapia antibiotica (quali gli
aminoglicosidi), terapia sostitutiva renale, iperglicemia, malnutrizione e ventilazione meccanica prolungata.

Contoso
Pharmaceuticals

pagina 31
o Erroneamente l’uso del curaro è
associato a disfunzione della motilità
gastrica. I bloccanti neuromuscolari
agiscono sul muscolo scheletrico e non
su quello liscio presente nella
muscolatura intestinale
o Alterazioni dello svuotamento gastrico
sono tipiche dei pazienti critici, con
To Feed or Not to Feed:
immobilità, alterazione dell’equilibrio
elettrolitico, e uso di oppiacei ma non a
What to
causa del curaro!!
o Una nutrizione enterale precoce
Do for Patients Receiving
determina una minore incidenza di
polmoniti e mortalità intraospedaliera
Sustained Neuromuscular
Blockade?
Gerlach AT. Contoso
Pharmaceuticals
Crit Care Med. 2019 Aug;47(8):1157-1158.
pagina 32
OUTLINE

Introduzione NMBAs in ICU Ambiti clinici di Complicanze e Conclusioni

applicazione Controversie

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Pharmaceuticals

pagina 33
Conclusioni
L'uso di NMBAs per indicazioni appropriate, nel tempo appropriato e per una durata appropriata riduce le
complicanze consentendo, al contempo, il vantaggio dei suoi importanti benefici, quali migliorare
l'ossigenazione
Nel contesto di un piano analgosedativo adeguato, i principali scenari clinici di applicazione del curaro in
ICU sono: RSII, ARDS, stato asmatico, ipertensione endocranica, sindrome compartimentale addominale,
ipotermia terapeutica post-ROSC.
I pazienti che ricevono NMBAs richiedono uno stretto protocollo terapeutico-assistenziale in quanto il il
potenziale di complicanze è elevato. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata a:
 analgosedazione adeguata prima, durante e dopo l'interruzione della miorisoluzione – ad esempio, il
monitoraggio del bispectral index [BIS] può essere utile per valutare e controllare la analgosedazione durante la
paralisi muscolo-scheletrica terapeutica
 prevenzione delle lesioni corneali – Le gocce o il gel lubrificanti devono essere instillati ogni due o quattro ore e
le palpebre devono essere chiuse per prevenire l'essiccazione corneale, ulcerazione, infezione e cicatrici.
 monitorare la eventuale disconnessione dal ventilatore – L'interruzione del circuito del ventilatore (ad esempio,
l'estubazione accidentale) può essere fatale
 aspirazione tracheale – Rimuovere le secrezioni accumulate (gli NMBAs inibiscono il riflesso della tosse)
 prevenzione delle lesioni da decubito – I pazienti curarizzati dovrebebro essere mobilizzati frequentemente, e
tenuti su biancheria da letto asciutta e senza pieghe al fine di prevenire la rottura della pelle e le ulcere da
decubito
 prevenzione del tromboembolismo venoso – tali pazienti ne sono ad alto rischio
Contoso
 monitorare i riflessi pupillari – I riflessi pupillari devono essere attentamente monitorati per valutare lo stato Pharmaceuticals
neurologico (ma sono inaffidabili se il pancuronio viene utilizzato a causa dei suoi effetti antimuscarinici)
pagina 34
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pagina 38
digiacintoida@gmail.com

Grazie per
l’attenzione!!

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