20/12/2018

FORME NON CONVENZIONALI INTRAVAGINALI

Questa somministrazione viene sfruttata per avere:

– azione locale
– azione sistemica, solo per alcune categorie terapeutiche (contraccettivi, antimicotici,
antimicrobici).

Vantaggi:
– automedicazione da parte del paziente
– il sistema rilascia costantemente il PA dopo il “burst effect” iniziale
– si riducono gli ADR, eliminando quelli a carico del sistema gastrointestinale e del fegato (no
passaggio in questi due compartimenti)
– si elimina il primo passaggio epatico.

Svantaggi:
– irritazione locale.

Cosa si utilizza come sistema non convenzionale?

– Ovuli: la particolarità di questi sistemi è legata alla loro composizione; si chiamano “ovuli a
rilascio prolungato”, ma in realtà il farmaco non viene rilasciato gradualmente nel tempo
dalla forma farmaceutica; ma la forma farmaceutica ha una composizione tale per cui, nella
formulazione, sono inclusi eccipienti che una volta a contatto col fluido vaginale si
solubilizzano e formano uno strato gelatinoso che si deposito lungo le pareti vaginali
garantendo il lento assorbimento del PA.
Per la maggior parte gli ovuli sono fatti da gelatina; oggi si tende anche ad usare materiale lipidico.

– Sistemi che vengono tecnicamente chiamati “dispositivi”, che garantiscono il rilascio

modificato di principi attivi a livello vaginale; solitamente vengono usati per la
somministrazione di ormoni steroidei ad azione contraccettiva.
Ad es. l'anello vaginale: si presenta come un anello circolare; è in grado di rilasciare il farmaco
veicolato al suo interno in maniera prolungata.
Può essere composto da un polimero siliconico, quelli più recenti dai poli(EVA); il materiale deve
avere caratteristiche specifiche:
– biocompatibile
– flessibile
– alta permeabilità.
L'anello privo di farmaco si presenta trasparente; si rende opaco caricando il farmaco oppure del
bario solfato.
Questo anello come può essere strutturato?
All'interno dell'anello è possibile creare delle strutture diverse che rilasciano il PA in modo diverso:
– il farmaco può essere disperso completamente nella massa, e quindi ho un sistema
“Matrice”; il polimero è responsabile della velocità di rilascio del PA
– farmaco confinato in un nucleo centrale dell'anello, reservoir: farmaco al centro membrana
polimerica attorno responsabile della velocità di liberazione del PA
– sistema in banda o ad anello
– sistema a sandwich: farmaco distribuito in strato sottile all'interno dell'anello.
 • Sistema matrice: contiene farmaco solido (micronizzato) disperso omogeneamente in una
matrice polimerica inerte (fatta dal polimero che costituisce l'anello).
Il rilascio avviene sfruttando meccanismi di permeazione e la velocità dipende:
– dalla solubilità del farmaco
– capacità del farmaco di diffondere attraverso il polimero
– ripartizione del farmaco nei fluidi vaginali
– dose caricata
– area del dispositivo

Perché?
Perché il processo di permeazione prevede:
la dissoluzione del farmaco: e ciò dipende dalla sua solubilità; poi prevede che
il farmaco solubilizzato diffonda attraverso il polimero e si trasferisca nel bulk della soluzione.

La velocità con cui il processo avviene sarà sempre la stessa?

Appena il sistema entra in contatto con il fluido vaginale: il farmaco presente sulla superficie del
dispositivo è rilasciato velocemente.
Dopodiché il fluido permea all'interno del sistema, il farmaco si scioglie e diffonde.
Man mano che il farmaco lascia il dispositivo, dove prima c'era il farmaco resta del vuoto (zone di
deplezione)
L'anello poco alla volta si svuota di farmaco: diminuisce il gradiente ed aumenta il cammino che il
farmaco deve fare per arrivare al bulk della soluzione

Quando tutta la dose di farmaco è stata liberata, l'anello viene tolto.

La matrice è inerte.
Le prestazioni non sono ottimali poiché la velocità di rilascio non è costante nel tempo.

Risulta costante quando la struttura è

• reservoir: perché? Perché il farmaco è in un nucleo centrale ed il rilascio dipende dalla
membrana polimerica, che rimane inalterata nel tempo; quindi il farmaco per essere
rilasciato deve fare sempre lo stesso cammino.
Ciò che cambia nel tempo è il gradiente, che poco alla volta diminuirà.

Due tipologie di reservoir:

– classico: nucleo centrale che contiene il farmaco ed attorno una membrana polimerica
– in banda: al suo interno può contenere due nuclei reservoir diversi sia per tipo di farmaco
che per dose caricata.

• Sistema sandwich: è sempre un reservoir, ma è diversa la struttura.

Presenta tre strati:
– Il più interno è un supporto, costituito da materiale polimerico che non regola il rilascio di
PA;
– sopra è depositato il farmaco in strato molto sottile; sopra è messa;
– la membrana polimerica che controlla la velocità di liberazione del farmaco.

Che differenza c'è rispetto ad un sistema classico?

Il core è più grande nel sistema classico;
nel sistema sandwich c'è meno spazio a disposizione, il farmaco è in strato sottile ed è più vicino
alla membrana esterna, dunque viene rilasciato con maggiore velocità.
Il problema è la dose caricabile, che nel sistema sandwich sarà limitata.
Esempi: anello contenente estradiolo; etonogestrel

E' stato messo a punto un anello vaginale per la prevenzione dell'HIV, contenente dapivirina in
silicone.
L'anello non è in commercio ma è in fase clinica.

Dispositivi INTRAUTERINI
Sistemi meccanici di contraccezione in materiale plastico, possono essere o non medicati, e sono
collocati nella cavità uterina.
Hanno un meccanismo d'azione diverso dagli intravaginali.
.
Esplicano azione contraccettiva non con un'azione sistemica, bensì locale.
A seconda del tipo di devices cambia il meccanismo d'azione; possono:
– interferire con l'impianto dell'ovulo
– potenziare l'attività idrolitica dei leucociti
– portare ad un ispessimento del muco cervicale
– inibire l'accesso agli spermatozoi
L'applicazione necessita dell'intervento di personale specializzato.
I dispositivi intrauterini hanno una durata maggiore di quelli intravaginali.

I devices intrauterini possono essere di due tipi:

– medicati: contengono sostanze farmacologicamente attive.
In genere contengono ormoni (ad es. levonorgestrel) oppure il rame
– non medicati:

L'effetto contraccettivo deriva da una risposta infiammatoria che crea un ambiente ostile e
sfavorisce l'annidamento dell'embrione; nei medicati vi è inoltre l'azione del PA che questi
contengono.

Vediamo alcuni dispositivi:

• Sistema a T, siliconico: è un reservoir, dispositivo medicato (con levonorgestrel), a forma di
T, contenente silicone fluido in doppio rivestimento
• Progestasert: è un reservoir, dispositivo medicato (con sospensione di cristalli di
progesterone), in un sistema a T; garantisce rilascio di farmaco per un anno.
• Mirena: dispositivo a forma di T, reservoir, medicato (con levonorgestrel); rilascia il
farmaco per 5 anni.
• Copper-7 (Sistemi che contengono rame): il rame è proprio un filo di rame metallico; il
sistema agisce poiché interferisce con l'impianto dell'oocita; efficace per 40 mesi.
• Copper-T380A: sistema in polietilene forma di T, contiene un filo di rame e e garantisce
efficacia per 10 anni.
• Inara Cu 375 Sleek: sistema in polietilene con filo di rame avvolto.
SISTEMI INTRAOCULARI

Si tratta di soluzioni, oppure sospensioni, obbligatoriamente sterili, che vengono somministrate

come colliri o unguenti, per avere una azione locale a livello oculare.
Si possono somministrare: antibiotici, antivirali, pilocarpina
Generalmente le somministrazioni sono frequenti.

L'occhio viene trattato con dispositivi diversi a seconda che si debba trattare:
*il segmento anteriore: sclera, congiuntiva
*il segmento posteriore: difficile intervenire con forme farmaceutiche convenzionali.

Il problema dei sistemi convenzionali è che le gocce somministrate restano nell'occhio per un tempo
limitato (generalmente non supera i 30min); ciò implica che la maggior parte della dose
somministrata, non viene assorbita (lo è solo circa il 10%); perché?
Dipende dalle caratteristiche dell'occhio, che con i suoi meccanismi di difesa (ammiccamento,
lacrimazione) tende ad espellere ciò che è estraneo.

Altri inconvenienti quando si usa una forma farmaceutica convenzionale:

– Numero elevato di somministrazioni giornaliere.
– Eliminazione pre-corneale: parte di ciò che è somministrato è drenato dal canale naso-
lacrimale e viene deglutito.
– Metabolismo enzimatico che riduce la dose disponibile.
– Non c'è adesione, dunque le gocce tendono a sfuggire.

Si è pensato di ottenere forme farmaceutiche non convenzionali che:

– possono garantire dosaggio più accurato di quelle convenzionali
– controllare velocità di liberazione del PA
– migliorare la biodisponibilità, incrementando il tempo di contatto del PA
– direzionare il rilascio del PA (ad es. nel segmento posteriore)
– superare le barriere di difesa dell'occhio
– migliorare la compliance del paziente

Svantaggi:
– l'inserimento richiede l'intervento di personale specializzato
– in alcuni casi questi sistemi possono interferire con la visione.

Su cosa si interviene per mettere a punto sistemi di questo tipo?

– aumentando il tempo di contatto fra forma farmaceutica e superficie dell'occhio
– limitando l'eliminazione del farmaco.

Nell'allestimento di questi sistemi occorre valutare le caratteristiche dei PA: PM, lipofili, pKA,
binding proteico.

Detto ciò, cosa si usa?

La cosa più facile è lavorare sulla formulazione di qualcosa già usato come convenzionale, ovvero
lavorando su colliri che avranno nella formulazione eccipienti con caratteristiche tali da renderli
colliri a rilascio modificato.
Si può fare anche qualcosa di molto più complesso come gli inserti.
Vediamoli entrambi:

• Collirio: è una soluzione (preferibilmente) instillata sotto forma di gocce nell'occhio.

 I colliri a rilascio modificato son fatti sfruttando le interazioni degli eccipienti della
formulazione e l'ambiente della cornea o della sub-congiuntiva.
Esempi di sistemi:
– DDS:contiene una soluzione acquosa di policarbophil che é un eccipiente che forma legami
idrogeno con l'epitelio della cornea e della congiuntiva, prolungando l'effetto del farmaco
per parecchie ore.

– Tobradex ST: contiene tobramicina e desametasone in sospensione; è presente gomma

xantano che interagisce con la tobramicina riducendo la viscosità; perché si riduce la
viscosità (nella confezione)?
Perché soluzioni eccessivamente viscose sono difficilmente somministrabili come gocce.
Le interazioni gomma xantano-tobramicina vengono meno quando il collirio è instillato nell'occhio;
a contatto con il fluido lacrimale la viscosità di ciò che è instillato aumenta (poiché cambia il pH ed
il contenuto ionico) e ciò determina maggiore adesione della goccia all'occhio.

In alternativa si può ricorrere ad

• Inserti: preparazione con consistenza solida o semisolida.
Possono essere:
– insolubile: è reservoir di farmaco chiuso da una membrana semipermeabile o microporosa
che regola la velocità di liberazione del PA.
Il fluido lacrimale passa la membrana, arriva nel sistema e genera pressione sufficiente ad
innescare il processo di diffusione.
Rilasciato tutto il farmaco il sistema deve essere rimosso
– solubili e biodegradabili:
Il PA risulta disperso nel materiale polimerico che costituisce i sistema (matriciale o
reservoir).
Il polimero risulta essere solubile o bioerodibile e poco alla volta passa in soluzione nel
fluido lacrimale).
Il fluido lacrimale controlla il processo di rilascio e, a contatto col dispositivo, provoca
idratazione, gelificazione e successiva erosione.
Si possono usare polimeri naturali (collagene) o sintetici (idrossipropil cellulosa o idrossipropil
metil cellulosa).

Esempi di sistemi inserti:

– Ocusert: insolubile, rilascio di pilocarpina (cura del glaucoma) per 7 giorni, attraverso una
membrana microporosa di poliEVA.
E' formato da due strati di poliEVA che racchiudono il reservoir centrale contenente
pilocarpina ed alginato.
Esaurita la dose di PA, il sistema deve essere rimosso.

– Lenti a contatto medicate, su cui è fatto adsorbire il PA; sono costituite da un reticolo
polimerico tridimensionale.
Devono essere rimosse quando esauriscono il PA.

– Mydriasert: serve per ottenere midriasi a scopi diagnostici e terapeutici.

E' un inserto insolubile di piccole dimensioni che viene inserito nella sacca congiuntivale;
rimosso dopo circa 30min dall'applicazione.

– Lacrisert: fatto di idrossipropilcellulosa, polimero idrofilo che a contatto con il fluido

lacrimale si idrata e gelifica: poco alla volta passa in soluzione mantenendo idratato l'occhio;
usato nella cheratite secca (non adeguati sistemi di idratazione).
 Diversi dagli inserti sono gli Impianti: vengono ancorati.
Esempi di impianti:
– Vitrasert: impianto intravitreale costituito da un reservoir di farmaco; usato nel trattamento
delle retiniti e viene ancorato all'occhio con un filo di sutura.
Come polimeri vi sono: PVA (controlla il rilascio del farmaco) ed EVA (controlla l'area superficiale
del sistema); può rimanere in sede per 6-8 mesi.

– Retisert: impianto intravitreale costituito da un reservoir di farmaco, sotto forma di

compressa, inserita in un contenitore di silicone con orifizio.
Il farmaco viene rilasciato per diffusione per 2 anni e mezzo.
Deve essere rimosso.

– Ozurdex: è un impianto intravitreale biodegradabile; è iniettato direttamente nell'umore

vitreo e rilascia il farmaco in circa 6 mesi; poco alla volta anche l'impianto si dissolve.