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Fisiopatologia

4) INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

Antonio Nenna

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

acuta: aumento dell’azotemia entro i tre mesi (da livello normale o da livello patologico), recuperabile cronica: aumento dell’azotemia oltre i tre mesi, non recuperabile

Il paziente ricoverato che sviluppa IRA ha un aumento della mortalità del 70%. Nell’Insufficienza Renale Acuta (IRA) il rene non è in grado di eliminare l’urea, quindi si ha aumento dell’azoto ureico nel sangue (BUN, blood urea azote). L’IRA è chiamata anche “azotemia acuta”. L’azotemia indica sia l’azoto ureico (BUN) sia l’azoto non ureico. Il BUN è uguale all’azotemia diviso 2,14.

IRA: deficit di eliminazione dell’azoto ureico => ritenzione urea, squilibrio elettrolitico (oliguria)

La produzione di vitamina D e la sintesi di eritropoietina sono conservati, e problemi connessi (anemia) si rilevano solo nell’insufficienza renale cronica. Nell’IRA si ha:

- aumento della creatininemia: > 0,3 mg/dL rispetto al fisiologico personale o x1,5 rispetto a precedente.

- diminuzione della diuresi (oliguria): < 0,5 * KG /h). Il trattamento deve essere fatto contro la causa che ha scatenato l’IRA. E’ vitale scoprire la causa.

Oliguria: produzione di scarsa quantità di urina, minore di circa 40 mL/ora (0,5 * KG /h) che deve protrarsi per almeno sei ore. Può passare inosservata poichè la clearance della creatinina può essere normale. La creatinina è proporzionale alla massa muscolare. La clearance della creatinina (= inulina) è:

- CL creatinina =

- CL creatinina =

- CL creatinina =

[formula di Cockroft]

[formula del MDRD]

Fattori di esito infausto (se presenti durante IRA aumentano molto il rischio di morte):

- oliguria

- complicanze polmonari (BPCO, embolia,

- complicanze cardiovascolari

- età (aterosclerosi)

- ittero

)

=> ipossiemia e meno volume circolante efficace

Cause di IRA:

- IRA prerenale, 70%, il problema è a monte, non c’è danno strutturale. “IRA ischemica

o non c’è perfusione, quindi il glomerulo non funziona. E’ dovuta a tutte le condizioni che causano ipoperfusione, come scompenso cardiaco, riduzione del volume circolante efficace o ipotensione (PAS < 90 mmHg). Si complica nella necrosi tubulare acuta ischemica.

- IRA intrinseca, 11%, il problema è una malattia renale, c’è danno strutturale

o

glomerulonefrite (5%)

o

nefrite allergica interstiziale (10%)

o

necrosi tubulare acuta ischemica [ipoperfusione] (50%) o tossica [farmaci] (35%)

- IRA postrenale, 17%, il problema è a valle, non c’è danno strutturale

o

ostruzione in vescica

o

ostruzione negli ureteri o nei meati ureterali

o

ipertrofia prostatica => accumulo di urina (idronefrosi ostruttiva, globo vescicale) [palpazione + ECO]

Fisiopatologia

4) INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

Antonio Nenna

IRA PRERENALE L’IRA come azotemia prerenale da ipoperfusione evolve in necrosi tubulare acuta (aggravamento dell’oliguria, presenza di caratteristiche del sedimento urinario) perchè l’ischemia non trattata causa la ne- crosi tissutale, quindi un rene “sano” (il problema è a monte) diventa un rene malato (problema renale). IRA ischemica: azotemia prerenale + necrosi tubulare acuta

AZOTEMIA PRERENALE AUTOREGOLAZIONE DEL FLUSSO RENALE IN RISPOSTA A VARIAZIONI DI PRESSIONE ARTERIOSA

Normalmente, vasocostrizione e vasodilatazione permettono una perfusione normale con una PAS scesa fino a 90 mmHg; se la pressione scende ulteriormente, il rene diviene ipoperfuso. Ciò è dovuto a:

- angiotensina-2, vasocostrittrice nell’arteriola efferente

- prostaglandine, vasodilatatorie nell’arteriola afferente

COX-inibitori e ACE-inibitori causano ipoperfusione impedendo il funzionamento di questi meccanismi. In alcuni soggetti, però, anche se la pressione è normale i meccanismi di compenso non riescono a mante- nere una perfusione adeguata. Questi sono affetti da azotemia prerenale da ipoperfusione normotensiva. Quindi l’IRA prerenale può essere ipotensiva o normotensiva.

Fattori che determinano l’IRA prerenale normotensiva:

- insufficiente riduzione delle resistenze arteriolari (aterosclerosi dell’anziano)

- riduzione delle prostaglandine vasodilatatorie (uso di FANS)

- vasocostrizione arteriolare afferente (sepsi, mezzo di contrasto, ipercalcemia che causa ipoperfusione)

- insufficiente incremento delle resistenze dell’arteriola efferente (uso di ACEi)

- stenosi dell’arteria renale (stimola asse RAA e causa ipertensione sistemica maligna)

deplezione del volume intravascolare efficace (ustioni, diarrea da colera, disidratazione, emorragia) farmaci (diuretici) sepsi (shock settico) ipotensione (scompenso cardiaco) malattia nefrovascolare sindrome epatorenale (vasodilatazione splancnica che causa ipoperfusione)

riduzione della perfusione renale, quindi azotemia ischemica acuta (azotemia prerenale + necrosi tubulare) ipotensiva o normotensiva

Nello scompenso cardiaco congestizio si ha ritenzione idrosalina che causa la riduzione del volume circo- lante effettivo. Si somministrano ACEi (vasodilatatori, per ridurre il postcarico) e diuretici (per ridurre il precarico, diminuiscono il volume circolante inefficace togliendolo dalle zone di riserva idrosalina come il polmone). I diuretici migliorano lo scompenso cardiaco, ma dovrebbero migliorare anche l’ipoperfusione renale, invece si ha un aggravamento dell’IRA per l’aumento della creatininemia. Ciò avviene perchè lo scompenso cardiaco causa l’accumulo di adenosina (per l’aumento dell’idrolisi dell’ATP), che vasodilata le coronarie, ma vasocostringe i capillari glomerulari (agendo sul recettore A1). Quindi si ha vasocostrizione dell’a. afferente, che causa attivazione dell’asse RAA e riassorbimento di sodio e acqua dovuto all’aldosterone. Quindi la VFG diminuisce invece di aumentare, e l’IRA peggiora.

Cause di IRA prerenale da ipoperfusione:

- cause ipovolemiche

o

perdita di liquidi nel terzo spazio (danno tissutale con rabdomiolisi, ostruzione intestinale)

o

emorragie (diminuzione della volemia, ipotensione ortostatica)

o

perdita esterna (diarrea, poliuria, ustioni, sudorazione)

- cause cardiovascolari

o

miocardiche (infarto, aritmie)

o

pericardiche (tamponamento cardiaco)

o

polmonari vascolari (embolie)

o

malattie valvolari

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4) INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

- cause sistemiche

o

sepsi

o

sindrome epatorenale

o

farmaci, stupefacenti

o

vasodilatatori

Antonio Nenna

- ipoperfusione renale locale (ipoperfusione normotensiva)

o

stenosi dell’a. renale

o

ipertensione maligna (ialinosi arteriolare)

NECROSI TUBULARE ACUTA

- ridotta perfusione nei capillari glomerulari

- danno strutturale ai tubuli (disepitelizzazione tubulare dovuta a necrosi cellulare)

- back-leak del filtrato (rientra nell’interstizio)

- polimerizzazione della proteina di Tamm-Horsfall, dovuta all’incremento della concentrazione di sodio (si vede al microscopio nell’esame del sedimento urinario tramite la formazione di “cilindri terrosi)

REPERTI DI LABORATORIO DELL’IRA ISCHEMICA

densità urinaria

> 1015 mg/dL

Osm = 2*Na + + 2*K + + glicemia + azotemia L’osmolarità aumenta perchè l’ipoperfusione stimola il riassorbimen- to di sodio, che si accompagna al riassorbimento di acqua sia passivo che mediato dall’ADH (perchè l’organismo è “assetato”). Inoltre l’ADH stimola il riassorbimento dell’urea. [FE: frazione di escrezione]

osmolarità urinaria

> 500 mOsm

natriuria

< 20 mM

FE del sodio

< 1%

FE dell’urea

< 35%

BUN/creatininemia

> 20

IRA INTRINSECA

- glomerulonefrite: edemi, proteinuria, cilindri eritrocitari nel sedimento urinario

- nefrite allergica interstiziale: da cefalosporine, si manifesta con rash-febbre-eosinofilia ed eosinofiluria

- necrosi tubulare acuta: ischemica (complicanza di azotemia prerenale) o tossica (farmaci)

 

IRA prerenale

IRA intrinseca

densità

> 1015

< 1010

osmolarità

> 500

< 300

[Na]

< 20

> 40

BUN/creat

> 20:1

10:1

FE Na

< 1%

> 2%

FE urea

<35%

> 50%

IRA POSTRENALE

Nell’IRA postrenale il problema è a valle, non c’è danno strutturale. E’ dovuta a:

o

ostruzione in vescica

o

ostruzione negli ureteri o nei meati ureterali

o

ipertrofia prostatica => accumulo di urina (idronefrosi ostruttiva, globo vescicale) [palpazione + ECO]

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4) INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

Antonio Nenna

ACUTE RENAL FAILURE 1

Acute Renal Failure (ARF) is characterised by a rapid decline in glomerular filtration rate (GFR) over hours to days, and is considered a reversible condition. Retention of nitrogenous waste products, oliguria (urine output <400 mL/die) and electrolyte and acid-base abnormalities are frequent clinical features. Patients re- veal a new increase in blood urea and serum creatinine concentration. ARF are divided into:

- prerenal ARF (55%): renal hypoperfusion, resulting in decreased function without parenchymal damage

- intrinsic ARF (40%): directly involve the renal parenchyma

- postrenal ARF (5%): associated with urinary tract obstruction

PRERENAL ARF This is the most common form of ARF, and occurs with renal hypoperfusion. Prerenal ARF is generally re- versible when renal pressure is restored; more prolonged hypoperfusion may lead to ischemic injury, termed as ischemic acute tubular necrosis (I-ATN). Thus, prerenal ARF and ischemic ATN are both manife- stations of renal hypoperfusion. Hypovolemia leads to a fall in PAS, which is detected as reduced stretch by baroceptors, and activates the symphatetic nervous system, the renin-angiotensin-aldosterone system, and ADH. Non-essential vascular beds undergo vasoconstriction to preserve cardiac and cerebral perfusion; salt loss through sweat glands is inhibited; thirst and salt appetite are stimulated; renal salt and water retention also occur. In states of mild hypoperfusion, glomerular perfusion and filtration fraction are preserved through several compensatory mechanisms. In response to the reduction of PAS, stretch receptors in afferent arterioles trigger afferent arteriolar vasodilatation through a local myogenic reflex mediated by angiotensin-2, which increases the biosynthesis of vasodilatator prostaglandins (prostaglandin-E2). In addition, angiotensin-2 in- duces constriction of efferent arterioles. So, intraglomerular pressure is mantained and GFR is preserved. Autoregulation allows for maintenance of GFR despite systemic hypotension. With more severe hypoperfu- sion, these compensatory responses are overwhelmed and GFR falls, leading to prerenal ARF.

Causes of prerenal ARF:

HYPOVOLEMIA

o

increased extracellular fluid losses (hemorrhage)

o

gastrointestinal fluid loss (vomiting, diarrhea, enterocutaneous fistula)

o

renal fluid loss (diuretics, hypoadrenalism, diabetes insipidus)

o

extravascular sequestration (burns, pancreatitis, hypoproteinemia)

o

decreased intake (dehydration, altered mental status)

ALTERED RENAL HEMODYNAMICS RESULTING IN HYPOPERFUSION

o

low cardiac output states (diseases of myocardium, valves and pericardium; pulmonary hyperten- sion; pulmonary embolism leading to heart failure, impaired venous return)

o

systemic vasodilation (sepsis, antihypertensives, afterload reducers)

o

renal vasoconstiction (hypercalcemia, catecholamines, amphotericin)

o

impairment of renal autoregulatory responses (COX-i, ACE-i, ARB)

o

hepatorenal syndrome (complicates a cirrhosis; the kidneys are structurally normal but fail due to splanchnic vasodilation and arterovenous shunting, resulting in renal vasoconstriction; liver trans- plantation results in resolution of ARF)

INTRINSIC ARF Prerenal ARF and ischemic acute tubular necrosis (i-ATN) are part of a spectrum of manifestations of renal

hypoperfusion. In its extreme form, ischemia leads to renal cortical necrosis and irreversible renal failure. The course of i-ATN is characterised by four phases:

- initiation: GFR falling. Prerenal state, hemorrhage, sepsis, vascular problems, radiocontrast cause ischemia

1 Acute Renal Failure, Harrison, cap. 273

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4) INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

Antonio Nenna

- extension: GFR falling. Apoptosis => necrosis, luminal obstruction. Inflammation => worsening ischemia

- maintenance: GFR low and stable. Cellular dedifferentiation and proliferation => tubular epitelium

- recovery: GFR rising. Cellular repolarization => reestabilishment of normal tubular function

Antibiotics and anticancer drugs tipically cause ATN through direct toxicity to the tubular epithelial cells (due to oxidative stress) and intratubular obstruction. Amphotericin causes ARF through intrarenal vaso- constriction and direct toxicity to proximal tubule epithelium. Acyclovir and cisplatin may precipitate in the

renal tubules and cause ARF. Endogenous nephrotoxins include calcium, myoglobin, hemoglobin, urate and oxalate. Hypercalcemia can compromise GFR by inducing intrarenal vasoconstriction and volume depletion. Both rabdomyolysis (trau- matic crash injury, acute muscle ischemia, prolonged seizures, excessive exercise, heat stroke, malignant hypertermia) and hemolysis (after blood transfusion) can induce ARF. Myoglobin and hemoglobin promote intrarenal oxidative stress, resulting in injury to tubular epithelial cells and inducing intratubular casts. Intratubular casts containing filtered immunoglobulin light chains and other proteins (including Tamm- Horsfall produced by thick ascending limb cells) cause ARF in patient with multiple myeloma. The pathologic features of ischemic ATN are patchy and focal necrosis of the tubular epitelium, with de- tachment of the cells from the basement membrane, and occlusion of tubule lumens with casts composed of degenerating epithelial cells, Tamm-Horsfall protein and pigments. Leukocyte accumulation is frequent in vasa recta. However, the morphology of glomeruli is normal.

Causes of intrinsic ARF:

RENOVASCULAR OBSTRUCTION

o

renal artery obstruction (atherosclerotic plaque, thrombosis, embolism, aneurysm, vasculitis)

o

renal vein obstruction (thrombosis, compression)

DISEASES OF THE GLOMERULI OR MICROVASCULATURE

o

glomerulonephritis

o

malignant hypertension, collagen vascular disease (systemic lupus erythematosus), CID

ACUTE TUBULAR NECROSIS (ATN)

o

ischemia (prerenal ARF)

o

infection (sepsis)

o

toxins (radiocontrast, antibiotics, chemotherapy, antifungals, ethylene, rabdomyolysis, hemolysis

INTERSTITIAL NEPHRITIS (AIN)

o

allergic (antibiotics, NSAIDs, diuretics)

o

infection (pyelonephritis)

o

infiltration (lymphoma, leukemia, sarcoidosis)

o

inflammatory (tubulointerstizial nephritis with uveitis)

INTRAVASCULAR OBSTRUCTION

o

endogenous (myeloma proteins, uric acid)

o

exogenous (acyclovir, methotrexate)

POSTRENAL ARF Urinary tract obstruction accounts for 5% of cases of ARF. Because one kidney has sufficient reserve to handle all generated nitrogenous waste products, postrenal ARF is initially asymptomatic. Bladder neck obstruction is the most common cause of postrenal ARF and is usually due to prostatic disease (hypertrophy, neoplasia, infection). Ureteric obstruction may result from intraluminal obstruction (calculi, blood clots, sloughed renal papillae), infiltration of the ureteric wall (neoplasia) or external compression (retroperitoneal fibrosis, abscess, surgical ligature) During the early stages of obstruction, continued glomerular filtration leads to increased intraluminal pres- sure upstream to the site of obstruction. As a result, there is gradual distention of the proximal ureter, ren- al pelvis and calyces, with a fall in GFR.

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Causes of postrenal ARF:

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URETERIC (calculi, blood clots, sloughed papillae, cancer, external compression (fibrosis))

BLADDER NECK (neurogenic bladder, prostatic hypertrophy, calculi, blood clots, cancer)

URETHRA (stricture or congenital valves)

CLINICAL FEATURES AND DIFFERENTIAL DIAGNOSIS The first step in evaluating a patient with renal failure is to determine if the disease is acute or chronic. Findings that suggests chronic kidney disease include anemia, renal osteodystrophy and small scarred kid- neys. Anemia is also a complication of ARF. Depending on the cause, specific therapies may be needed. PRERENAL ARF. Symptoms of prerenal ARF include thirst and orthostatic dizziness. Physical signs of orthos- tatic hypotension, tachycardia, reduced jugular venous pressure, decreased skin turgor and dry mucous membranes. Clinical examination and history should reveal also the signs of the cause of ARF. INTRARENAL ARF. Hypovolemia, septic shock and major surgery are important risk factors for ischemic ATN. Fever, arthralgias and a pruritic erythematous rash following exposure to a new drug suggest allergical in- terstitial nephritis (AIN). Flank pain may be a prominent symptom following occlusion of a renal vessel and with other parenchymal diseases distending the renal capsule (glomerulonephritis). POSTRENAL ARF. The pain is suprapubic and on the flank, due to distention of the bladder and of the renal collecting system and capsule. Colicky flank pain radiating to the groin suggests acute ureteric obstruction. Prostatic disease is likely if there is a history of nocturia, frequency and hesitancy and enlargement of pros- tate on rectal examination. Neurogenic bladder must be suspected in patients on anticholinergics. Anuria suggests complete urinary tract obstruction but may be also a complication of prerenal or intrinsic ARF.

URINANALYSIS PRERENAL ARF. In prerenal ARF the sediment is characteristically acellular and contains transparent hyaline casts, which are formed in concentrate urine from normal constituents (Tamm-Horsfall protein, which is se- creted by epithelial cells of the loop of Henle). INTRARENAL ARF. Pigmented “muddy brown” granular casts and casts containing tubule epithelial cells are characteristic of ATN and suggest an ischemic or nephrotoxic etiology. Red blood cell casts indicate glome- rular injury or acute tubulointestinal nephritis. Eosinophiluria is a common finding in antibiotic-induced al- lergic interstitial nephritis, and can be detected with Hansel’s stain. Proteinuria > 1 g/die suggests injury to the glomerular ultrafiltration barrier (glomerular proteinuria). POSTRENAL ARF. Postrenal ARF tipically shows hematura and pyuria.

COMPLICATIONS ARF impairs renal excretion of sodium, potassium and water and perturbs divalent cation homeostasis and urinary acidification mechanisms. As a result, ARF is usually complicated by intravascular volume overload, hyponatremia, hyperkaliemia, hyperphosphatemia, hypocalcemia, hypermagnesemia, and metabolic acido- sis. Also, patients are unable to excrete nitrogenous waste products and develop the uremic syndrome. Expansion of extracellular fluid volume is an inevitable consequence of diminished salt and water excretion in oliguric patients. Whereas milder forms are characterised by weight gain, edema and raised jugular ven- ous pressure, continued volume expansion may precipitate pulmonary edema. Excessive administration of free water can induce hypoosmolarity and hyponatremia which, if severe, lead to neurologic abnormalities, including seizures. Hyperkaliemia is a frequent complication of ARF, and can trigger cardiac arrhythmias. ARF is complicated by metabolic acidosis, with an increased anion gap. Hypocalcemia is often asymptomatic, but can cause perioral paresthesia, cramps, seizures, altered mental status, prolongation of the QT and other non-specific T-wave changes. Anemia develops rapidly in ARF and is usually multifactorial (impaired erythropoiesis, hemolysis, bleeding, hemodiluition, reduced cell survival time). Prolongation of the bleeding time is also common. Cardiopulmonary complications of ARF include arrhythmias, pericarditis and pulmonary edema.