Revista Cubana de Farmacia

versión  impresa ISSN 0034-7515versión  On-line ISSN 1561-2988

Rev Cubana Farm v.38 n.3 Ciudad de la Habana sep.-dic. 2004

 

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

Desarrollo tecnológico y estudio de estabilidad del citrato de

fentanilo 0,05 mg/mL
Alejandro Saúl Padrón Yaqui,1 Dianelis Fernández Mena,2 Annia Benítez
López,2 Bertha de la C. López Peláez3 y Julio César Izquierdo3

Resumen

El citrato de fentanilo es un potente analgésico opiácico, análogo sintético de la

morfina, que se emplea ampliamente como anestésico narcótico en cirugía durante la
premedicación y mantenimiento de la anestesia, y el período posoperatorio. Se
desarrolló una formulación de citrato de fentanilo para administración por vía
parenteral. Se obtuvo un medicamento que cumple con todos los requisitos de calidad
exigidos y tiene un tiempo de vida útil de 2 años, a temperatura ambiente, que
mantiene invariables sus características físicas, químicas y microbiológicas.

Palablas clave: Citrato de fentanilo, formulación, estabilidad.

Las profundidades de la anestesia apropiadas para los procedimientos quirúrgicos

pueden lograrse con gran variedad de drogas, solas o más a menudo combinadas. Los
anestésicos pueden administrarse por diferentes vías, pero se prefiere la intravenosa
porque la dosis efectiva y la cronología de la acción la hacen más previsibles.1

El fentanilo (fig.) es un análogo sintético de la morfina, que se clasifica como agonista

narcótico opiáceo por su actividad farmacológica y se emplea generalmente en forma
de sal, como citrato de fentanilo, es un agente analgésico -narcótico potente que se
administra en forma parenteral por vía intravenosa, intramuscular y subcutánea.2,3

FIG. 1. Estructura del citrato de fentanilo.

Este medicamento se emplea como anestésico de corta duración en la premedicación,

inducción y mantenimiento de la anestesia durante la cirugía y en el periodo
postoperatorio, como adyuvante en la anestesia regional y en la anestesia general en
cirugía mayor, como anestésico general en operaciones de alto riesgo en neurocirugía,
cirugía cardiovascular y traumatología y para producir neuroleptanalgesia y
neuroleptanestesia. Esta droga produce acciones adversas similares a las reportadas
para la morfina pero en menor magnitud, y tiene la ventaja de que durante el periodo
posoperatorio la depresión respiratoria, el efecto antitusivo, las molestias
gastrointestinales y la dependencia física se manifiestan en un grado
significativamente menos pronunciado.

El objetivo fundamental de este trabajo consistió en el desarrollo de una formulación

de citrato de fentanilo para administración por vía parenteral, estable física y
químicamente, además de ser equivalente desde el punto de vista farmacológico y
toxicológico al similar comercial y que permita sustituir la importación de este
medicamento al introducir la tecnología de fabricación en la producción naciona, con
vistas a garantizar que se cubra la alta demanda nacional de estos en las unidades
quirúrgicas de los centros hospitalarios de Cuba.

Métodos

Para realizar este trabajo se empleó citrato de fentanilo de la firma Macfarlam Smith
Ltd, Alemania, al cual se le realizaron los análisis pertinentes como punto de fusión,
identificación, valoración, etc. El patrón de referencia fue Fentanyl (Richter, Hungría) y
los reactivos y solventes orgánicos empleados fueron de calidad USP de la firma Merck.

Para el desarrollo de la tecnología se utilizó máquina lavadora de bulbos, marca Struck

modelo RS Y 1000; horno marca Terruzi, tipo 100PP/R; filtros de membranas Sartorios
de acero inoxidable, modelo SN 16272 de 293 mm de diámetro, máquina llenadora y
selladora de bulbos, marca Autoampak, modelo 115; autoclave marca Terruzi, modelo
TCS 6A/P.

Para la cuantificación se empleó un cromatógrafo líquido de alta resolución KNAUER.

Se utilizó además un Espectrofotómetro UV UNICAM 8700 acoplado a IBM con software
para el procesamiento de datos.

Desarrollo tecnológico

Los inyectables se elaboraron en el Departamento de Formas Terminadas del Centro

de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM), que contenía el equivalente a
0,05 mg/mL de fentanilo, estabilizante del pH, preservativos antimicrobianos y un
procedimiento adecuado para la disolución de los componentes. El material de envase
consistió en bulbos de vidrio de 10 mL (multidosis) de calidad hidrolítica I e incoloros.4

Todos los estudios se realizaron con el empleo de muestras de tres lotes a los cuales
se le realizaron las pruebas de control químico, microbiológico y biológico de acuerdo a
lo establecido en la monografía especializada (USP 23).

Para lograr la esterilización de la preparación se utilizaron 2 métodos, con el propósito

de determinar el más adecuado; el primero fue filtración por nitrato celulosa 0,2 µm y
el segundo fue por calor húmedo a 121 ºC durante 20 min y previa filtración por
nitrato celulosa 0,45 µm. Se analizaron todos los parámetros de calidad reconocidos
para esta forma farmacéutica.
Estudio de estabilidad

Para realizar el estudio de estabilidad, se empleó la técnica analítica descrita en la

monografía USP-23 y se le determinaron los parámetros de desempeño y se
emplearon en cada caso para la determinación de vida de estante o vida útil, 3
ensayos utilizándose uno de ellos para el estudio de estabilidad acelerado. Las
temperaturas empleadas fueron de 40, 50, 60 y 70 ºC.

Se confeccionó un programa de muestreo periódico con el fin de evaluar las muestras

sometidas a las diferentes temperaturas de trabajo a través del tiempo. Se observaron
las características organolépticas y demás índices de calidad a través de la experiencia.

Para la validación de las técnicas analíticas, se determinaron los parámetros de

desempeño para lo cual se realizó el estudio de la linealidad; se calculó la precisión de
los métodos expresada en sus 2 formas: repetibilidad y reproducibilidad, para evaluar
la especificidad se sometieron las muestras a diferentes condiciones de degradación.

Estudio farmacológico

En el estudio farmacológico de las formulaciones se comparó el fentanilo de producción

nacional con su similar comercial (Fentanyl).

Se utilizaron ratas machos (25-30 g) a los cuales se le determinó el tiempo de reacción

en segundos, a partir del momento de la inmersión de la porción distal de la cola en
agua a temperatura constante de 55 º al inicio y a los 10, 20, 40, 60 y 90 min después
de la administración por vía subcutánea. Los niveles de dosis empleados fueron: 0,02,
0,04 y 0,08 mg/kg de peso corporal, utilizando un factor de volumen de 0,016 mL/g de
peso.5,6

Como criterio de analgesia se toma que una de las mediciones exceda en 30 segundos
un factor de tres el tiempo normal de reacción. Se estimó además de la dosis efectiva
media (DE50) y la potencia del producto nacional en relación con el producto de
importación, mediante una prueba de comparación múltiple no paramétrica. Los
niveles de dosis evaluados fueron: 0,04; 0,06 y 0,08 mg/kg de peso corporal.

Estudio toxicológico

Los estudios de toxicidad fueron realizados en ratones machos pertenecientes a la

colonia del Laboratorio de Control Biológico, de 20 a 22 g de peso corporal, los que se
mantuvieron durante la experiencia en condiciones estándares de laboratorio, en
cuartos con temperatura controlada, un ciclo de luz-oscuridad de 12 a 12 h, la
alimentación consistió en ratonina peletizada y agua sin restricción.7

Los animales se dividieron en grupos y se le aplicaron diferentes dosis en dependencia

de la formulación con un periodo de observación de 7 días. El cálculo de la DL50 dosis
letal media se realizó por el método de los probits. Todos los resultados se procesaron
estadísticamente.
Resultados

Desarrollo tecnológico

A la formulación del inyectable de citrato de fentanilo 0,05 mg/mL elaborada con los
componentes descritos y cumpliendo con el procedimiento tecnológico, se le
determinaron los requerimientos de control de la calidad para esta forma farmacéutica:
ausencia de pirógeno, esterilidad, contenido de principio activo, pH (tabla 1).

Tabla 1. Especificaciones de calidad de la formulación inyectable de citrato de fentanilo

0,05 mg/mL

Especificación Inicial 1 año 2 años Límites

Solución transparente incolora

Descripción Cumple Cumple Cumple
libre de partículas materiales

Identificación Cumple Cumple Cumple

pH

060 4,7 4,7 5,1

090 4,8 4,8 5,4 4,5-7,5

091 4,8 4,8 5,2

Valoración

060 100,0 97,3 98,1

090 100,2 95,6 96,3 90,00-110,0 %

091 99,9 99,72 101,2

Esterilidad Cumple Cumple Cumple

Estudios de estabilidad

Con los estudios de estabilidad, por el método de vida útil, se pudo establecer el
tiempo de estabilidad y las condiciones de almacenamiento (iluminación y
temperatura).

Los resultados de este estudio se corroboran además por los resultados de los estudios
de estabilidad acelerada (tabla 2).

Tabla 2. Resultados de los ensayos realizados para el estudio de estabilidad acelerado

 Días 40 °C 50 °C 60 °C 70 °C

0 _________ _________ ________ 102,00

5 _________ __________ 102,00 102,00

18 101,0 100,6 101,00 101,10

94 99,80 99,7 99,00 99,40

68 98,40 98,70 98,50 98,30

93 97,7 97,80 97,60 97,40

160 97,00 97,10 97,00 97,20

180 97,30 97,00 97,20 97,40

200 97,10 97,30 96,90 96,70

Estudio farmacológico

Después de la administración de citrato de fentanilo se observa una elevación del

umbral del dolor en todos los animales, y se logra un mayor tiempo de reacción a los
10 min después de la administración; con la elevación la dosis se presenta un
incremento significativo en el tiempo de reacción al comparar los resultados con las 3
dosis empleadas. En la tabla 3 se representa el número de animales con reacciones
analgésicas.

Tabla 3. Número de animales con reacciones analgésicas con las tres dosis empleadas

Dosis 060 Fentanest K 29 E-127 A E-127 F

0,04 0 2 0 1

0,06 5 5 4 3

0,08 9 9 7 9

En la tabla 4 se representan los resultados de la DE 50 en los lotes de producción

nacional y en los de importación.

Tabla 4. Estimado de la DE50 y la potencia relativa del citrato de fentanilo 0,05 mg/mL

Ensayo DE 50 (mg/mL,) Potencia relativa

Fentanyl 5,57 -
 0,60 6,14 89,6

127 6,66 83,5

Estudios toxicológicos

Los síntomas observados a las dosis administradas del fentanilo de producción nacional
y su similar comercial fueron similares para ambas formulaciones y consistieron en
inmovilidad, rigidez muscular, convulsiones, cola de Strauss y muerte. En la tabla 5 se
muestran los resultados obtenidos al estimar la DL 50.8

Tabla 5. Estimado de la DL50 del citrato de fentanilo 0,05 mg/mL

Ensayo DE 50 (mg/mL,) Potencia relativa

Fentanyl 1,25 0,88 - 1,80

0,60 1,26 0,90 - 1,87

Discusión

Desarrollo tecnológico

Las formulaciones desarrolladas y evaluadas cumplen con las especificaciones de

calidad descritas en la Farmacopea USP para este tipo de forma farmacéutica,
observándose además una buena reproducibilidad tecnológica en cada ensayo
realizado.

Estudio de estabilidad

El método analítico empleado para el control de la calidad y estudios de estabilidad

resultaron ser lineales, exactos y precisos en el rango de concentraciones de trabajo;
además su especificidad y ensayos de límite fueron probados en los casos necesarios.

En todas las formulaciones estudiadas el tiempo de vida útil fue superior a los 2 años,
y las especificaciones de calidad se encontraron dentro de los límites establecidos. Las
características organolépticas permanecieron inalterables para el tiempo de
experimentación lo que permitió establecer las condiciones de almacenamiento, y se
comprobó que la luz no ejerce ninguna influencia sobre el producto terminado.

El estudios de estabilidad acelerada reportó que en ninguno de los casos se tiene una
pérdida mayor al 5 % de la potencia inicial según la variante I recomendada por el
Centro Estatal de Control de Medicamentos (CEDMED) para realizar estudios de
estabilidad acelerados.
Estudio farmacológico

Los resultados evidencian que los lotes de producción nacional presentan un potencial
menor que el lote de importación, pero los valores se encuentran dentro de los límites
establecidos 80-125 %.

Estudios toxicológicos

Al estimar la DL50 resultaron 1,26 y 1,25 mg/kg con límites entre 0,9 y 1,8 mg/kg
para nuestro producto y su similar comercial respectivamente; se demostró que no
existen diferencias significativas entre ambas con una toxicidad relativa de 99,8 % de
la esperada.

Summary

Fentanyl citrate is a poweful opiatic analgesic, a synthetic analogue of morphine, which

is widely used as narcotic analgesic in surgery preoperativey, during surgery and
postoperativey.. A fentanyl citrate formulation to be parenterally administered was
developed. The resulting drug fulfills all the quality requeriments and has a useful
lifetime of two years, at room temperature, and keeps its physical, chemical and
microbiological features unchanged.

Key words: Fentanyl citrate, formulation, stability.

Referencias Bibliográficas

1. United State Pharmacopeia Convention 23 and National formulary XVII. United State
Pharmacopeia. Rockville: Marck Printing; 1995. p.1578-9,1617-8, 1710.

2. Martindale W. The extra pharmacopeia. 30 ed. London: The Pharmaceutical Press;

1993. p.56, 66, 71.

3. United State Pharmacopeia. 3 ed. United State Pharmacopeia. Rockville: Marck

Printing; 1992. p.2211, 2213.

4. Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas. 32 Informe. Ginebra: OMS; 1992. p. 5,58,122-4.

5. Sainz F, Miyares C, García M. Técnicas de farmacología experimental. La Habana:

Ciencias y Técnicas; 1972. p. 57-101.

6. Goodman A, Gilman L. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9 ed. México,

DF: Mc Graw-Hill interamerican; 2001. p.198-205.

7. National Institute Occupational Safety and Health (NIOSH). Registry of toxic effects
of chemical substances. Rockville: Tracor Jitco Incorporate; 1977. p.169, 479.

8. Sokolow M, Mcilroy, MD. Cardiología Clínica. 3 ed. México, DF: El Manual Moderno;
1983.
Recibido: 14 de mayo de 2004. Aprobado: 14 de junio de 2005.
MSc. Alejandro Saúl Padrón Yaqui. Centro de Investigación y Desarrollo de
Medicamentos. Ave 26 No. 1026 entre Boyeros y Puentes Grandes, municipio Plaza de
la Revolución, CP 10 400, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Master en Ciencias Técnicas. Investigador Agregado.

2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista.
3 Técnico en Análisis Químico.