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Enfermedades mitocondriales
F. Feillet, E. Schmitt, R. Gherardi, C. Bonnemains

Las enfermedades mitocondriales constituyen el grupo más frecuente de enfermedades hereditarias del
metabolismo. El conjunto de estas anomalías afecta a uno de cada 5.000-10.000 personas, dependiendo
de los estudios. Estas enfermedades se relacionan con un déficit de la fosforilación oxidativa mitocondrial,
que causa un déficit energético. Se expresan sobre todo en los órganos que consumen energía (corazón,
músculo, cerebro, hígado, riñón, ojo, etc.) y una asociación no coherente o «ilegítima» de la afectación
tisular con anomalías bioquímicas (hiperlactacidemia) o radiológicas (resonancia magnética cerebral)
debe hacer que se sospeche una enfermedad mitocondrial. Pueden manifestarse a cualquier edad, desde
el período prenatal a la edad adulta. El proceso diagnóstico suele ser largo, porque la sospecha clínica debe
apoyarse en argumentos biológicos, anatomopatológicos y enzimológicos antes de llegar al diagnóstico.
Estas afecciones presentan una gran heterogeneidad genética. Se relacionan con mutaciones del ácido
desoxirribonucleico mitocondrial o de genes nucleares, la mayoría de los cuales aún se desconocen.
La identificación de estas mutaciones es importante, tanto para el diagnóstico, como para el consejo
genético y el diagnóstico prenatal. El pronóstico de estas enfermedades aún sigue siendo malo, porque
el tratamiento etiológico es poco eficaz en la actualidad.
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Palabras clave: Mitocondria; Citopatía mitocondrial; Cadena respiratoria; Acidosis respiratoria;

Metabolismo energético

Plan ■ Consejo genético y diagnóstico prenatal 9

Enfermedades de origen nuclear 9
■ Introducción 1 Enfermedades relacionadas con anomalías del ADN mitocondrial 10
■ Conclusión 10
■ Mitocondria 2
■ Cadena respiratoria 2
Fosforilación oxidativa 2
Diferentes complejos de la cadena respiratoria 2  Introducción
■ Genética de las enfermedades mitocondriales 2
Genoma mitocondrial 2 Las mitocondrias procederían de bacterias anaerobias que
Anomalías del ADN mitocondrial 3 habrían colonizado las células eucarióticas hace más de 1 millón
Genes nucleares 4 de años [1] . Las mitocondrias desempeñan un papel esencial en
■ Clínica de las enfermedades mitocondriales 4 muchas vías metabólicas, sobre todo en la bioenergética y la apop-
Signos clínicos 4 tosis celular [2] . Los sustratos energéticos alimentarios (glúcidos
Principales síndromes 4 y lípidos) proporcionan sustratos a la cadena respiratoria (CR)
■
mediante las vías de la glucólisis y de la betaoxidación de los ácidos
Medios diagnósticos 7
grasos [3] .
Estudio metabólico 7
La CR es la vía final de la producción energética celular
Estudio radiológico 8
mediante la síntesis de adenosintrifosfato (ATP). Los trastornos
Estudio de extensión 8
primarios de la CR se denominan enfermedades o citopatías mito-
Anatomía patológica 8
condriales y su frecuencia es de 1/5.000-1/10.000 [4] , lo que las
Enzimología 8
sitúa entre las enfermedades metabólicas más frecuentes. Su pre-
Estudios genéticos 9
sentación clínica puede ser muy variable y se expresan siempre
■ Métodos terapéuticos 9 por la afectación de órganos consumidores de energía: cerebro,
Coenzima Q1010 9 músculo, corazón, hígado, riñón, tejido hematopoyético, sistema
Dieta cetógena 9 endocrino, etcétera. Estos órganos pueden presentar una disfun-
Tratamiento de la acidosis láctica 9 ción aguda o bien una afectación crónica y progresiva.
Otros tratamientos 9 Hasta el momento, se han contabilizado más de 200 enfermeda-
Tratamiento del síndrome MELAS mediante L-arginina 9 des mitocondriales [3] y su diagnóstico puede ser más difícil porque
Suplementación con ácido fólico 9 los marcadores bioquímicos no están siempre presentes. El diag-
Actividad física 9 nóstico se establece en la mayoría de los casos ante una serie de
Contraindicaciones farmacológicas 9 argumentos clínicos, bioquímicos, enzimológicos y genéticos. Se

EMC - Pediatría 1
Volume 49 > n◦ 2 > junio 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(14)67271-1

Descargado para Claudia Morales Reyes (claudia.moralesr@urp.edu.pe) en Ricardo Palma University de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 02, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
E – 4-059-T-20  Enfermedades mitocondriales

pueden observar todas las formas de transmisión genética, sobre
todo con una herencia específica de este grupo de enfermeda-
des, relacionada con el ácido desoxirribonucleico mitocondrial
(ADNmt). Por último, los tratamientos propuestos pocas veces son
eficaces [5] .
 Mitocondria
La mitocondria es un orgánulo intracelular con una membrana
externa, una membrana interna que forma crestas en el interior de
la mitocondria y una matriz en la que se encuentra sobre todo el
ADNmt [6] . Estos orgánulos tienen una morfología variable y están
en constante renovación dependiente de genes nucleares que
garantizan su multiplicación y mantenimiento. Estos orgánulos
desempeñan un papel fundamental en el metabolismo energético,
pero también en muchas reacciones metabólicas como la betao-
xidación de los ácidos grasos, el catabolismo de los aminoácidos,
pero también en la apoptosis y en el envejecimiento, por ejem-
plo [7] . La función esencial de la mitocondria es la síntesis de ATP
mediante la conversión de glucosa en piruvato por la glucólisis,
que permite la síntesis de 36 ATP por mol de glucosa en situación
aerobia. Para ello, el piruvato debe entrar en el ciclo de Krebs para
generar las formas reducidas dinucleótido de nicotinamida y ade-
nina hidrogenado (NADH) y dinucleótido de flavina y adenina
reducido (FADH2 ), que proporcionarán los sustratos para la CR.
Los ácidos grasos y la glutamina también pueden servir de sustra-
tos para este metabolismo, mediante la acetil-CoA (producto final
de la betaoxidación de los ácidos grasos) y el alfacetoglutarato
(uno de los metabolitos esenciales del ciclo de Krebs).
 Cadena respiratoria
Fosforilación oxidativa
(ATP sintasa) de la CR (Fig. 1) [9] . Por tanto, los cinco complejos
funcionan principalmente como transportadores de electrones:
• el complejo I (NADH-coenzima Q reductasa) está constituido
por 46 subunidades diferentes (codificadas por 39 genes de
origen nuclear y 7 de origen mitocondrial). Transfiere los equi-
valentes reducidos del NADH (procedentes de la glucólisis
mediante el ciclo de Krebs) a la coenzima Q [10] ;
• el complejo II (succinato-coenzima Q reductasa) está com-
puesto por cuatro subunidades (codificadas por genes exclusiva-
mente de origen nuclear) y transfiere los equivalentes reducidos
del FADH2 (procedentes de la betaoxidación de los ácidos gra-
sos) a la coenzima Q [11] ;
• el complejo III (ubiquinol citocromo C reductasa) está consti-
tuido por 11 subunidades (codificadas por 10 genes de origen
nuclear y 1 de origen mitocondrial); transporta los electrones
de la ubiquinona (también denominada coenzima Q10 ) al cito-
cromo C [12] ;
• el complejo IV (citocromo C oxidasa) está constituido por dos
citocromos (a y a3), dos átomos de cobre y 13 subunidades pro-
teicas (codificadas por 10 genes de origen nuclear y 3 de origen
mitocondrial). El complejo IV cataliza la transferencia de los
equivalentes reducidos del citocromo C hasta el aceptor final
que es el oxígeno [13] ;
• el complejo V (ATP sintasa) está formado por 14 subunidades
(codificadas por 12 genes de origen nuclear y 2 de origen
mitocondrial). Permite la síntesis de ATP a nivel de la matriz
mitocondrial gracias al gradiente de electrones creado en el
espacio intermembranoso por los cuatro primeros complejos
de la CR (Fig. 1) [9] .
Este proceso, consistente en la fosforilación del adenosindi-
fosfato (ADP) para formar ATP requiere que la estructura y las
funciones de las mitocondrias estén intactas, lo que precisa la
participación de unos 1.500 genes distintos. Estos genes están
codificados tanto por el genoma nuclear como por el genoma
mitocondrial [3] .

La producción de energía celular en forma de ATP se realiza por

la fosforilación oxidativa llevada a cabo por la CR a nivel de la
membrana interna de la mitocondria [8] .
Diferentes complejos de la cadena
respiratoria
La CR está constituida por cinco complejos cuya función es
la síntesis de ATP. Los sustratos procedentes de la glucólisis y
de la betaoxidación de los ácidos grasos proporcionan electro-
nes a los complejos I a IV de la CR, que los transfieren al espacio
intermembranoso mitocondrial, lo que genera un gradiente elec-
troquímico, que permite la síntesis de ATP mediante el complejo V
 Genética de las enfermedades
mitocondriales
La CR es el único complejo enzimático que depende a la vez de
un doble genoma, nuclear y mitocondrial.
Genoma mitocondrial
Las mitocondrias poseen un genoma propio formado por una
molécula de ADN circular bicatenaria de 16.659 pares de bases,
localizada en la matriz mitocondrial. Cada genoma mitocondrial

1 CI CII CIII CIV CV

H+ H+ H+
2
Cyt b
CoQ10

Succinato Fumarato ½ O2 H2O

+
NADH H NAD+

4 ADP + Pi H+ ATP

Figura 1. Cadena respiratoria mitocondrial. La cadena respiratoria es un sistema multienzimático formado por cinco complejos (c) cuya finalidad es
la producción de adenosintrifosfato (ATP). Los cuatro primeros complejos provocan un gradiente electroquímico a nivel del espacio intermembranoso
mitocondrial; este gradiente permite a continuación producir ATP mediante el complejo V (o ATP sintasa). ADP: adenosindifosfato; Pi: fosfato inorgánico; NAD:
dinucleótido de nicotinamida y adenina; NADH: dinucleótido hidrogenado de nicotinamida y adenina. 1. Membrana externa; 2. espacio intermembranoso;
3. membrana interna; 4. matriz mitocondrial.

2 EMC - Pediatría

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 Enfermedades mitocondriales  E – 4-059-T-20

C1624T
Leigh T14709C
F PT Miopatía, diabetes

V
A3243G T14484C LHON
12s ARNr Cyt b
T3271C T14487C Leigh
MELAS E
CPEO
16s ARNr ND6 G13513A
MELAS, Leigh
Afectación
multisistémica L1
G3460A ND5
LHON ND1
I L2
Q S2
M H
ND2 C11777A Leigh
G11778A LHON
ND4
W
N
A
C5545T Y
C ND3
ND4L
R
ATPs6
COX1 S1 G
D COX2 T10158C, T10191
K Leigh
COX3
7472insC
Hipoacusia A8344G ATPs8 T8993G/C
Miopatía T8356C T9176G/C
MERRF NARP, Leigh
Figura 2. Ácido desoxirribonucleico mitocondrial (ADNmt). El genoma mitocondrial es una molécula de ADN circular bicatenaria de 16.569 pares de bases.
Esta molécula posee 37 genes que codifican dos ácidos ribonucleicos ribosómicos (ARNr) (violeta), 22 ARN de transferencia (amarillo) y 13 genes que codifican
las subunidades proteicas de los complejos de la cadena respiratoria (complejo I: azul; complejo III: rojo; complejo IV: verde; complejo V: naranja). Los ARN
de transferencia codifican los aminoácidos siguientes: prolina (P), treonina (T), glutamato (E), leucina (L1 y L2), serina (S1 y S2), histidina (H), arginina (R),
glicina (G), lisina (K), aspartato (D), triptófano (W), asparagina (N), tirosina (Y), alanina (A), cisteína (C), isoleucina (I), glutamina (Q), metionina (M), valina
(W), fenilalanina (F). Las principales mutaciones del ADNmt se describen en el esquema. Una misma mutación puede provocar varios tipos de afecciones y
una misma enfermedad puede relacionarse con varias mutaciones. LHON: neuropatía óptica hereditaria de Leber; MELAS: encefalomiopatía, acidosis láctica
y episodios de seudoictus; MERRF: epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas; CPEO: oftalmoplejía crónica progresiva; NARP: neuropatía sensitiva, epilepsia
y retraso mental.

contiene 37 genes que codifican 13 subunidades proteicas de los
complejos de la CR (siete del complejo I, una del complejo III, tres
del complejo IV y dos del complejo V), dos ácidos ribonucleicos
(ARN) ribosómicos y 22 ARN de transferencia [6] (Fig. 2).
El genoma mitocondrial (ADNmt) tiene varias peculiaridades
principales que explican la expresión clínica y el modo de trans-
misión de las enfermedades relacionadas con el ADNmt.
Transmisión materna
La transmisión del ADNmt es exclusivamente de origen
materno. Sólo las mitocondrias de origen materno se transmi-
ten al niño. Por consiguiente, el análisis del árbol genealógico es
una etapa esencial en la evaluación de los pacientes con citopatías
mitocondriales; una transmisión por las mujeres es un argumento
sólido para sospechar una anomalía del ADNmt [6] . Se ha descrito
un caso de transmisión paterna del ADNmt y, aunque no debe
refutar la regla general de la transmisión materna, debe recordar
que no es un dogma absoluto [14] .
Concepto de heteroplasmia
Las células contienen varias mitocondrias, que tienen a su vez
varias copias de ADNmt. Si el 100% del ADN de la célula es sano
o mutado, se habla de homoplasmia. Si los dos tipos de ADNmt
(sano y mutado) coexisten en la misma célula, se habla de hetero-
plasmia, cuya tasa depende del porcentaje de ADNmt mutado en
el interior de dicha célula [15] . Cuanto mayor es el grado de hete-
roplasmia, más elevado es el riesgo de expresión de la enfermedad
en dicha célula (Fig. 3). La mayoría de las mutaciones del ADNmt
no conllevan consecuencias metabólicas hasta que no existe un
grado de heteroplasmia superior al 60%.
Distribución tisular del ADN mitocondrial
Durante las mitosis, las mitocondrias se multiplican y se distri-
buyen al azar entre las dos células hijas (segregación mitótica). Si
una célula contiene dos tipos de ADNmt (sano y mutado), se distri-
buirá al azar, dando lugar a un grado de heteroplasmia variable en
las células hijas. Durante la embriogénesis, esta distribución alea-
toria de las mitocondrias portadoras del ADNmt sano y mutado
va a dar lugar a tejidos cuyo grado de afectación depende del por-
centaje de mitocondrias portadoras del ADNmt mutado [15] . Esta
distribución aleatoria provoca una expresión clínica que puede
ser muy variable entre las distintas generaciones dependiendo de
los tejidos afectados, e incluso se puede saltar una generación.
Mutagenicidad del ADN mitocondrial
El nivel de mutagénesis del ADNmt es 10-20 veces mayor que el
del genoma nuclear y la prevalencia de las mutaciones del ADNmt
se estima en un 0,14-0,2% [16] .
Anomalías del ADN mitocondrial
Desde 1988, cuando se describieron las primeras mutacio-
nes y deleciones del ADNmt [17, 18] , se han asociado más de
300 anomalías del ADNmt con una gran variedad de síntomas y

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E – 4-059-T-20  Enfermedades mitocondriales
1 2 3 4
Figura 3. Consecuencias de la heteroplasmia. Durante la producción
de ovocitos, el ADN mitocondrial (ADNmt) mutado se distribuye al azar
entre las células hijas. El contenido de ADNmt mutado determina la
gravedad de la afectación clínica de los niños nacidos por la fecun-
dación de estos óvulos. Una tasa elevada de ADNmt mutado (grado
elevado de heteroplasmia) provoca una afectación clínica grave, mien-
tras que una tasa baja de ADNmt mutado (grado bajo de heteroplasmia)
no provoca ninguna afectación clínica o una expresión muy baja de la
mutación. 1. Heteroplasmia baja, tejido sano; 2. heteroplasmia moderada,
tejido sano; 3. heteroplasmia preponderante, sintomatología moderada;
4. heteroplasmia significativa, sintomatología grave.
de síndromes (http://www.mitomap.org). Se han descrito muchas
mutaciones de sentido en el conjunto de los genes que codi-
fican las subunidades proteicas de los complejos I, III, IV y V
de la CR. Las principales mutaciones del ADNmt se muestran
en la Figura 2. Además, algunas mutaciones se encuentran en
el estado homoplásmico (mutaciones del ADNmt en los pares
de bases 11778, 3460 y 14484 en la neuritis óptica de Leber [19] )
o en el estado heteroplásmico, como la mutación A3243G en
el síndrome encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y
episodio de seudoictus (síndrome MELAS) [20] . Las otras anoma-
lías del ADNmt son esencialmente las deleciones, que pueden
causar síntomas diversos, como el síndrome de Kearns-Sayre [21]
y las depleciones del ADNmt, que se relacionan con anoma-
lías de genes nucleares cuyo papel es el mantenimiento del
ADNmt. Estas depleciones del ADNmt (que pueden ser < 10%)
provocan sobre todo el síndrome de Alpers [22] , responsable
de una insuficiencia hepática con encefalopatía en el período
neonatal.
Las mutaciones del ADNmt no presentan características especí-
ficas debido al modo de transmisión y al grado de heteroplasmia
de la mutación responsable. Una misma mutación puede causar
varios tipos de síndromes. La mutación «MELAS» A3243G puede
afectar a los sistemas nervioso, cardiovascular y endocrino, por
ejemplo [23] . Por otra parte, un mismo síndrome puede deberse
a mutaciones distintas, como el síndrome de epilepsia miocló-
nica y fibras rojas rasgadas (MERRF) que se observa tanto con la
mutación A8344G que afecta al ARN de transferencia de la leucina
como con las mutaciones de los ARN de transferencia de la lisina,
la histidina o de la fenilalanina [24] .
Genes nucleares
En el ser humano, se estima que hay más de 1.500 genes nuclea-
res implicados en el funcionamiento de la CR [3] ; 228 genes ya se
han identificado (esta lista se ha publicado recientemente) [3] . Las
primeras mutaciones de un gen nuclear causante de un déficit de
la CR se publicaron en 1995 por el equipo de Munnich, quien des-
cubrió una anomalía del gen SDHA del complejo II de la CR en un
paciente con el síndrome de Leigh [25] . Entre los genes nucleares
figuran los que codifican las subunidades de los complejos de la
CR (genes estructurales), para las proteínas de ensamblaje de los
complejos, para el metabolismo del ADNmt, para las proteínas
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de transporte, para muchas proteínas implicadas en el metabo-
lismo mitocondrial y para las proteínas de fisión/fusión de las
mitocondrias.
 Clínica de las enfermedades
mitocondriales
Signos clínicos
Las enfermedades mitocondriales se pueden desarrollar a cual-
quier edad, desde el período neonatal a la edad adulta. El proceso
de envejecimiento conlleva además una alteración de las funcio-
nes mitocondriales [7] . Las mitocondrias están presentes de forma
ubicua en todos los tejidos; por tanto, la expresión clínica de estas
enfermedades puede ser muy heterogénea. Sin embargo, los teji-
dos que expresan la mayor parte de estos déficits son los que tienen
necesidades energéticas elevadas. Las enfermedades mitocondria-
les pueden expresarse de forma aguda (acidosis láctica infantil),
subaguda (encefalomiopatía) e incluso crónica (neuritis óptica de
Leber). El pronóstico suele ser negativo, sobre todo en las formas
infantiles, aunque se han descrito casos de evolución espontá-
neamente favorable, incluso algunos de mejoría con tratamiento.
Por último, debido a que la demanda energética disminuye con la
edad, la aparición de episodios agudos suele ser más frecuente en
la primera infancia que en la edad adulta. Los signos clínicos por
aparato se resumen en el Cuadro 1.
Principales síndromes
Se han publicado más de 150 síndromes [26, 27] y no es posible
describirlos todos. Como ya se ha visto, la mayoría de los genes
implicados y el modo de transmisión de las enfermedades mito-
condriales, que conlleva una cierta aleatoriedad en el tipo de
afectación tisular, permiten la existencia de un número consi-
derable de presentaciones clínicas. Por tanto, a continuación se
describirán los principales síndromes y sus modos de transmisión
genética. Los principales síndromes se resumen en el Cuadro 2.
Enfermedades mitocondriales del primer año
de vida
Acidosis láctica infantil mortal
El cuadro más grave de las enfermedades mitocondriales es la
acidosis láctica infantil mortal, que se expresa sobre todo como
un cuadro de sufrimiento neurológico grave con acidosis lác-
tica. La afectación hepática en este caso es menos grave que en
el síndrome de depleción de ADNmt. En este síndrome se han
implicado muchos genes [28–30] .
Síndrome de Alpers
El síndrome de Alpers corresponde a una afectación hepática
y cerebral que se produce en el primer año de vida, en ocasiones
desde el primer mes. Los niños presentan una epilepsia mioclónica
relacionada con una afectación de la corteza cerebral, asociada a
una afectación hepática que puede desencadenarse por la toma de
valproato [31] . Consiste en una hepatomegalia con citólisis mode-
rada y esteatosis. El fallecimiento suele producirse en el primer
año de vida. La presencia de ácido láctico en la sangre o en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) no es sistemática. Este síndrome se
relaciona con una depleción del ADNmt y el diagnóstico se con-
firma por la demostración de mutaciones en los genes DGUOK,
MPV17, POLG, POLG2 o p53R2 [20, 32] .
Síndrome de Pearson
El síndrome de Pearson se presenta en los lactantes como una
anemia sideroblástica refractaria que se acompaña de forma varia-
ble de neutropenia, trombocitopenia y de una vacuolización de
los precursores de las células madre hematopoyéticas [33] . A esto
se asocia una insuficiencia pancreática exocrina y diarrea crónica
en el 50% de los casos. Se observa una anomalía del estatus redox
plasmático. Los pacientes se vuelven dependientes de las trans-
fusiones en el primer año de vida y el fallecimiento se produce
 Enfermedades mitocondriales  E – 4-059-T-20

Cuadro 1. a menudo antes de los 3 años (62% de los casos). Los pacien-
Principales signos clínicos observados en las enfermedades tes que sobreviven pueden evolucionar hacia un síndrome de
mitocondriales. Kearns-Sayre [34] . Desde el punto de vista genético, se observan
Signos generales deleciones/duplicaciones heteroplásmicas del ADNmt.
Hipotrofia
Retraso del crecimiento Síndromes neurológicos y musculares
Signos neurológicos Síndrome de Leigh
Encefalomiopatía necrosante subaguda
El síndrome de Leigh es una encefalopatía grave infantil que
Ataxia cerebelosa evoluciona por episodios, con regresión psicomotriz, afectación
Seudoaccidentes cerebrovasculares (seudoictus) piramidal y extrapiramidal, leucodistrofia y afectación del tronco
Leucodistrofia
del encéfalo [35] . Se observa una afectación necrosante bilateral de
Epilepsia parcial (mioclónica) o generalizada
los tálamos, del tronco del encéfalo y de las vías de los cordones
Síndrome piramidal
posteriores. El estudio microscópico muestra lesiones espongifor-
Signos extrapiramidales (distonía, movimientos anómalos)
mes de desmielinización con proliferación vascular. Hay muchas
Signos medulares etiologías genéticas causantes de este síndrome. Muchos genes
Síndrome del cordón posterior
que codifican subunidades de los distintos complejos o de las pro-
Signos musculares teínas de ensamblaje de estos complejos (SURF1) se han implicado
Ptosis, trastornos de la motilidad ocular en la aparición del síndrome de Leigh. El déficit de piruvato des-
Miopatía, fatigabilidad con el esfuerzo hidrogenasa (PDH), que no afecta directamente a la CR, también
Rabdomiólisis puede causar un síndrome de Leigh. Esta afección evoluciona por
Signos periféricos episodios y el fallecimiento suele producirse por la afectación del
Neuropatía periférica tronco del encéfalo [36] .
Signos cognitivos
Deterioro cognitivo, retraso mental, regresión psicomotriz Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica
Demencia precoz y episodio de seudoictus [22]
Otros El cuadro suele debutar en la infancia. Este síndrome comienza
Disautonomía a menudo por cefaleas y vómitos. Existe una afectación muscu-
Migraña lar de las cinturas y episodios de déficits neurológicos recidivantes
similares a accidentes cerebrovasculares (seudoictus). En las explo-
Signos sensoriales
Visión
raciones, se observa una acidosis láctica (sangre y a veces LCR) y
Disminución de la agudeza visual, ceguera se pueden poner de manifiesto aspectos denominados de «fibras
rojas rasgadas» (ragged red fibers) en la biopsia muscular. Las prue-
Hemianopsia homónima lateral
bas de imagen cerebrales muestran hipodensidades, sobre todo
Atrofia óptica
en las regiones posteriores del cerebro, que pueden afectar a las
Retinitis pigmentosa
Audición
regiones corticales y subcorticales. Estas imágenes no correspon-
Hipoacusia, sordera den siempre a territorios vasculares sistematizados. Estos pacientes
suelen ser portadores de una mutación del ARN de transferencia
Signos cardíacos
de la leucina a nivel del ADNmt (A3243G) [22] .
Miocardiopatías
Miocardiopatía hipertrófica
Síndrome de epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas
Miocardiopatía dilatada (más infrecuente)
Ventrículo izquierdo no compactado
Este síndrome consiste en la asociación de epilepsia mioclónica,
Arritmias ataxia, hipoacusia y fatigabilidad muscular. Se observa de forma
Bloqueo de la conducción auriculoventricular constante la presencia de fibras rojas rasgadas en la biopsia mus-
Disautonomía cular. Este síndrome se relaciona con una mutación de sentido
del ARN de transferencia de la lisina en el ADNmt (A8344G) que
Signos digestivos
Signos hepáticos
se observa en el 80% de los casos. También se han descrito otras
Hepatomegalia mutaciones responsables del síndrome MERRF [37] . Estos dos últi-
Colestasis mos síndromes se asocian en ocasiones con ciertas mutaciones del
Cirrosis ADNmt [38] .
Insuficiencia hepática
Signos pancreáticos Síndrome neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria
Insuficiencia pancreática exocrina Este síndrome consiste en la asociación de una neuropa-
Signos intestinales tía sensitiva, epilepsia y retraso mental. Se relaciona con la
Vómitos (cíclicos) mutación T8993G en el gen de la ATPasa 6 del ADNmt [39] . Esta
Diarrea crónica mutación no es específica de este síndrome y puede causar tam-
Seudoobstrucción intestinal crónica bién un síndrome de Leigh.
Signos renales
Tubulopatía proximal Síndromes oftalmológicos
Proteinuria
Nefropatía tubulointersticial (más infrecuente) Síndrome de Kearns-Sayre
Signos endocrinos Este síndrome es una enfermedad multisistémica consistente
Crecimiento intrauterino retardado en la tríada de inicio antes de los 20 años, oftalmoplejía externa
Diabetes insulino y no insulinodependiente progresiva y retinitis pigmentaria. Suele asociarse a un blo-
Hipoglucemia queo auriculoventricular que puede requerir la colocación de
Hipotiroidismo un marcapasos, diabetes mellitus, hipoparatiroidismo, disfagia,
Deficiencia de hormona del crecimiento ataxia cerebelosa y demencia. Se puede observar una hiper-
Aldosteronismo proteinorraquia (> 1 g/l). La resonancia magnética (RM) cerebral
Hipoparatiroidismo puede mostrar una leucodistrofia con afectación de la sustan-
Insuficiencia gonadal cia blanca subcortical, afectación de los núcleos grises centrales
Panhipopituitarismo (± calcificaciones), afectación del tálamo y del mesencéfalo, así
como atrofia cortical, cerebelosa o del tronco del encéfalo. Este
síndrome se debe en la mayoría de los casos a una deleción hete-
roplásmica del ADNmt y su aparición suele ser esporádica [40] .

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Cuadro 2.
Principales signos clínicos de las enfermedades mitocondriales en función de la edad de aparición [78] .
Afectación prenatal
Crecimiento intrauterino
retardado
Hidramnios
Oligoamnios
Artrogriposis
Disminución de los
movimientos fetales
CIV
Miocardiopatía hipertrófica
Malformaciones diversas
(síndrome VACTERL)
Recién nacido (0-1 mes) Lactante (1 mes-2 años) Niños hasta la edad adulta
Sistema nervioso central Sistema nervioso central Sistema nervioso central
Apnea, letargo, somnolencia Apnea, letargo, somnolencia Ataxia cerebelosa
Episodio de riesgo vital aparente Episodio de riesgo vital aparente del lactante Epilepsia
del lactante Hipotonía global Mioclonías
Hipotonía global Coma con cetoacidosis Espasticidad
Acidosis láctica congénita Retraso psicomotor, retraso mental Retraso psicomotor, retraso
Coma con cetoacidosis Ataxia cerebelosa mental
Muscular Epilepsia mioclónica Episodios de seudoictus
Presentación miopática Encefalopatía necrosante subaguda (síndrome de Leigh) Migrañas
Atrofia muscular Síndrome de Alpers Hemiparesia recidivante
Hipotonía global Musculares Leucodistrofia
Hipertonía, rigidez Presentación miopática Neuropatía periférica
Mioglobinuria recidivante Atrofia muscular, hipotonía global Musculares
Cardíacos Mialgias, intolerancia del ejercicio Presentación miopática
Miocardiopatía hipertrófica Mioglobinuria recidivante Debilidad muscular (proximal)
Hepáticos Cardíacos Mialgia, intolerancia del
Hepatomegalia Miocardiopatía hipertrófica ejercicio
Insuficiencia hepática Hepáticos Mioglobinuria recidivante
Renales Hepatomegalia progresiva Cardíacos
Tubulopatía proximal (síndrome Insuficiencia hepática (inducida por valproato) Miocardiopatía hipertrófica o
de Fanconi) Renales dilatada
Tubulopatía proximal (síndrome de Fanconi) Trastornos de la conducción
Nefritis tubulointersticial cardíaca
Síndrome nefrótico Endocrinología
Digestivos Diabetes insulino y no
Vómitos recidivantes insulinodependiente
Diarrea crónica, atrofia de las vellosidades Deficiencia de hormona del
Insuficiencia pancreática exocrina crecimiento
Seudoobstrucción intestinal crónica Hipoparatiroidismo
Hipotrofia Hipotiroidismo
Endocrinología Déficit de ACTH
Talla baja Aldosteronismo
Retraso de la maduración esquelética Esterilidad
Hipoglucemia Ojo
Panhipopituitarismo Ptosis
Signos medulares Estrabismo
Anemia sideroblástica Oftalmoplejía externa
Neutropenia, trombocitopenia progresiva
Mielodisplasia, diseritropoyesis Retinitis pigmentosa
Signos sensoriales Atrofia óptica de Leber
Ojo Opacidades corneales
- estrabismo, oftalmoplejía externa progresiva Cataratas
- atrofia óptica ORL
- ptosis Hipoacusia neurosensorial
- cataratas Hipoacusia por aminoglucósidos
- retinitis pigmentosa
ORL
- hipoacusia
Dermatología
Pigmentación moteada en las zonas fotoexpuestas
Tricotiodistrofia
Cabellos secos, gruesos y quebradizos

CIV: comunicación interventricular; síndrome VACTERL: anomalías vertebrales, atresia anal, fístula traqueoesofágica, cardiopatía congénita, displasia radial, anomalías de
los miembros.

Neuropatía óptica de Leber presencia de miopatía, neuropatía periférica, afectación gastro-

La neuritis óptica de Leber consiste en una pérdida rápida de la
visión central, bilateral e indolora, relacionada con una degenera-
ción del nervio óptico [41] . Este síndrome suele asociarse a arritmias
cardíacas (síndrome de Wolff-Parkinson-White). El promedio de
edad de su aparición es de 20-24 años, con un neto predomi-
nio masculino. Los hábitos (alcohol, tabaco, etc.) desempeñan un
papel destacado en la expresión de este síndrome. Se relaciona con
muchas mutaciones del ADNmt (G11778A, G3460A, T14484C,
etc.) [18] .
intestinal (seudoobstrucción intestinal crónica) y una afectación
neurológica central. Este cuadro se relaciona con mutaciones del
gen de la timidina fosforilasa, que causan múltiples deleciones del
ADNmt en los distintos tejidos afectados [42] .
Síndrome GRACILE
El síndrome GRACILE (crecimiento intrauterino retardado,
aminoaciduria, colestasis, sobrecarga hepática de hierro, acidosis
láctica), que se observa en recién nacidos, se debe a una afectación
del gen BCSIL, que es el gen de ensamblaje del complejo III [43] .

Síndromes digestivos y renales Síndromes cardíacos

Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial Síndrome de Barth
neurogastrointestinal El síndrome de Barth es la única enfermedad mitocondrial
El síndrome de encefalomiopatía mitocondrial neurogastroin- de transmisión ligada al X [44] . Este síndrome consiste en una
testinal (MNGIE por su acrónimo en inglés) consiste en la miocardiopatía dilatada, neutropenia cíclica, miopatía esquelética

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y anomalías morfológicas de las mitocondrias en las biopsias

tisulares. En ocasiones, existe una excreción urinaria de ácido
metilglutacónico. Este síndrome se relaciona con mutaciones
del gen de la taffazina situado en Xq28 [45] . También se han
descrito mutaciones de este gen en las formas no sindrómi-
cas de miocardiopatía dilatada o de ventrículo izquierdo no
compactado [46] .
Miocardiopatías
Las anomalías de la CR deben buscarse cuando una miocar-
diopatía hipertrófica [47] o, en menos ocasiones, dilatada [48] se
asocie a otros signos que sugieran un déficit de la CR, en espe-
cial una afectación multivisceral, o anomalías bioquímicas como
una hiperlactacidemia.
Síndromes endocrinos
Síndrome de Wolfram
El síndrome de Wolfram consiste en la asociación de diabetes
mellitus, diabetes insípida, atrofia óptica e hipoacusia. Aunque la
mayoría de los pacientes son portadores de una mutación de trans-
misión autosómica recesiva situada en el gen BAC/P1, localizado
en 4p16 [49] , otros son portadores de mutaciones o de deleciones
del ADNmt [50] .
Déficit de coenzima Q10
El déficit de coenzima Q10 se describió inicialmente en un niño
portador de una encefalomiopatía con acidosis láctica [51] . Des-
pués, se han descrito muchos pacientes con síndrome de Leigh,
una enfermedad multisistémica con predominio de nefropatía,
episodios de rabdomiólisis con crisis comiciales, ataxia, miopa-
tía aislada, etcétera. En estas formas especiales, el tratamiento
con coenzima Q10 es eficaz, sobre todo si se administra de forma
precoz.
 Medios diagnósticos
La sospecha diagnóstica suscitada por el cuadro clínico debe
confirmarse mediante pruebas complementarias, que son sobre
todo bioquímicas y radiológicas. Si la sospecha se confirma, las
biopsias tisulares permiten un análisis anatomopatológico y enzi-
mático, tras lo que los análisis genéticos confirman (o no) la
hipótesis inicial. En la Figura 4 se propone un algoritmo diag-
nóstico.
Estudio metabólico
El estudio metabólico se basa sobre todo en la evaluación del
balance de oxidorreducción, que consiste en la determinación de
la glucemia, de los ácidos grasos libres, de los cuerpos cetónicos y,
sobre todo, del ácido láctico y del ácido pirúvico, con el cálculo
de la proporción lactato/piruvato. Este estudio energético debe
realizarse en ayunas y 1 hora después de una comida, porque los
parámetros pueden mostrar una variación considerable según el
estado de ayuno o de nutrición del paciente.
Una hiperlactacidemia persistente (> 2,5 mmol/l), asociada a un
aumento de la proporción lactato/piruvato (L/P > 20) y de la pro-
porción de cuerpos cetónicos (3-hidroxibutirato/acetoacetato > 2)
permiten sospechar una enfermedad mitocondrial, en especial
en el período neonatal. Esta hiperlactacidemia puede que sólo se
manifieste en el período posprandial.
El estudio de los aminoácidos plasmáticos puede mostrar un
incremento de la alanina y de la prolina, indicadores indirectos
de la hiperlactacidemia. La hipocitrulinemia se observa en menos
casos y sería más específica de los déficits del complejo V relacio-
nados con una mutación del síndrome neuropatía, ataxia, retinitis
pigmentaria (NARP) [39] .
El análisis de los lactatos se puede realizar en la sangre, pero
también en el LCR, donde suelen estar elevados, con un aumento
de la proporción lactato/piruvato, en especial en las enfermedades
mitocondriales con afectación neurológica [30] .

Signos clínicos sugestivos de una citopatía mitocondrial

Afectación multivisceral de órganos dependientes del metabolismo energético (corazón, músculo, cerebro, hígado, riñón, ojo, oído, etc.)
+

Marcadores bioquímicos :
– acidosis láctica, aumento de la proporción lactato/piruvato (> 20)
– aumento de la proporción beta-OH-butirato/acetoacetato (> 2)
– hiperalaninemia, hiperprolinemia
– aumento de los metabolitos del ciclo de Krebs
Signos radiológicos: ecografía, RM cerebral, espectro-RM
Ausencia de datos de otra enfermedad metabólica

+ –
Plantear
Cuadro muy sugestivo de una afectación del ADNmt – Sospecha clínica, radiológica y por laboratorio otro
Estudio molecular del ADNmt Biopsias: músculo, hígado, piel (fibroblastos) diagnóstico
+ +
–

Búsqueda de las Deleción del Depleción del Histología: sobrecarga lipídica, fibras – Enzimología: déficit – Enzimología
mutaciones frecuentes ADNmt ADNmt rojas rasgadas, fibras COX-negativas aislado, déficit múltiple en otro tejido
+ + + + + +

Depleciones y
MELAS : A343G Deleción única : Genes Análisis de los genes nucleares sospechosos :
deleciones múltiples :
MERRF : A8344G – Kearns-Sayre nucleares – déficit aislado subunidades del complejo
– Alpers +
NARP : T8993G – Pearson del deficitario
– miopatía
LHON : G3460A – oftalmoplejía mantenimiento – déficit múltiple gen en función del cuadro
– encefalomiopatía
etc. externa progresiva del ADNmt – secuenciación del ADNmt
– etc.

Figura 4. Árbol de decisiones. Actitud ante una sospecha de enfermedad mitocondrial. ADNmt: ácido desoxirribonucleico mitocondrial; RM: resonancia
magnética; COX: citocromo C oxidasa; MELAS: encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios de seudoictus; MERRF: epilepsia mioclónica y fibras rojas
rasgadas; NARP: neuropatía sensitiva, epilepsia y retraso mental; LHON: neuropatía óptica hereditaria de Leber.

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El estudio de los ácidos orgánicos urinarios puede mostrar un
incremento de los derivados procedentes del ciclo de Krebs (poco
específicos) o un aumento del ácido 3-metilglutacónico (síndrome
de Barth) [52] .
La ausencia de estas anomalías bioquímicas no descarta nunca
de forma absoluta una enfermedad mitocondrial y, si existe una
fuerte sospecha clínica, se deben realizar estudios radiológicos, en
especial, análisis enzimológicos para comprobar la existencia de
esta enfermedad.
Estudio radiológico
El estudio radiológico se realiza en función de las distintas afec-
taciones tisulares observadas, bien al nivel clínico o bien al nivel
biológico.
Estudio ecográfico
La evaluación ecográfica (hepática, renal y cardíaca) se realiza
sobre todo con vistas al estudio de extensión de la enfermedad
mitocondrial (en busca de una afectación de otros órganos), pero
pocas veces es diagnóstico, salvo cuando existen ciertos signos
sugestivos de miocardiopatía hipertrófica [53] .
Resonancia magnética y espectroscopia
de resonancia magnética cerebral
La RM cerebral es la principal exploración y puede mostrar
aspectos muy variables. La tomografía computarizada (TC) cere-
bral carece de utilidad, salvo para buscar calcificaciones cerebrales
(que en ocasiones son visibles en la RM en secuencias potenciadas
en T2∗ ). Las principales anomalías de las enfermedades mitocon-
driales (observadas de forma aislada o en asociación) son:
• anomalías bilaterales y simétricas de la sustancia gris (núcleos
grises centrales) y tronco del encéfalo;
• anomalías de la sustancia blanca (leucodistrofia o hiperseñales
inespecíficas);
• atrofia cerebral o cerebelosa;
• calcificaciones cerebrales;
• aspectos de accidente cerebrovascular de topografía no vascular;
• pico de lactato en la espectroscopia de resonancia magnética
(ERM) cerebral.
Las nuevas técnicas de RM, en especial el coeficiente aparente
de difusión, permiten precisar la naturaleza de las hiperseñales
en secuencias potenciadas en T2, lo que permite mejorar el diag-
nóstico. Estas secuencias permiten distinguir el edema vasogénico
(asociado a las citopatías mitocondriales) del edema citotóxico
(observado en los infartos cerebrales) [15] . La espectroscopia por
RM (espectro-RM) es un método no invasivo que permite estudiar
ciertos metabolitos intracerebrales. En el contexto de las enferme-
dades mitocondriales, esta técnica permite poner de manifiesto
un doble pico denominado doblete de lactatos, como en el sín-
drome MELAS [54] , que se asocia por lo general a una disminución
del glutamato y de la creatinina. Esta herramienta es útil, tanto
para el diagnóstico, como también para el seguimiento terapéu-
tico de los ensayos clínicos.
Algunas afectaciones observadas en la RM son determinan-
tes para el diagnóstico de las enfermedades mitocondriales de
expresión neurológica. En el síndrome de Leigh, se observa una
afectación bilateral de los núcleos grises centrales y del tronco del
encéfalo. En el síndrome MELAS, se observan lesiones focales de
seudoictus de distribución no vascular [55] .
Estudio de extensión
Cualquier diagnóstico de déficit de la CR obliga a realizar un
estudio de extensión para detectar las distintas afectaciones que
pueden aparecer en este cuadro. Se debe realizar sistemáticamente:
• un estudio cardíaco (electrocardiograma, ecocardiografía);
• un estudio funcional renal completo, con búsqueda de una
tubulopatía;
• un estudio audiométrico en busca de una hipoacusia;
• un estudio oftalmológico con fondo de ojo, electrorretino-
grama y potenciales evocados visuales;
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• un estudio muscular (determinación de la creatina fosfocinasa
e incluso electromiograma);
• si hay dudas sobre una afectación neurológica:
◦ una RM cerebral con espectroscopia,
◦ un estudio de las velocidades de conducción nerviosas
(dependiendo de la clínica),
◦ una punción lumbar con determinación del lactato en el
LCR;
• un estudio digestivo hepático (ecografía abdominal, transami-
nasas, coagulación) y pancreático (esteatorrea, elastasa fecal,
actividad quimotripsina fecal).
Anatomía patológica
El análisis anatomopatológico permite orientar el diagnóstico
al poner de manifiesto, en la biopsia muscular, una sobrecarga
lipídica y glucogénica, así como agregados mitocondriales sub-
sarcolémicos que forman las fibras rojas rasgadas cuando se
introducen en el espacio miofibrilar (fibras rojas desflecadas con la
tinción del tricrómico de Gomori), en especial en el síndrome de
Kearns-Sayre y en el síndrome MERRF [56] . Las técnicas de inmuno-
histoquímica permiten mostrar los déficits del complejo IV como
una deficiencia de la tinción para la citocromo C oxidasa (COX).
El déficit de COX suele contrastar con el mantenimiento o el
aumento de la expresión del complejo II, lo que se puede visualizar
en la reacción doble COX/SDH. También se observan anomalías
ultraestructurales: mitocondrias globulares, inclusiones paracris-
talinas y crestas mitocondriales anómalas.
Al nivel hepático, se pueden observar anomalías de cualquier
tipo: esteatosis, hemosiderosis, proliferación de los conductos
biliares, fibrosis, cirrosis, etcétera. Estas anomalías son sugestivas,
pero no específicas. La ausencia de cualquier anomalía anatomo-
patológica, tanto en el músculo como en el hígado, no debe hacer
que se descarte el diagnóstico si existen otros argumentos clínicos
o biológicos.
Enzimología
Cuando la clínica y las pruebas complementarias (laboratorio
clínico y anatomía patológica) suscitan una fuerte sospecha de
enfermedad mitocondrial, el análisis enzimológico es una etapa
esencial del diagnóstico. Este análisis suele realizarse en una biop-
sia muscular, aunque cuando es normal, hay que realizar el estudio
también en el tejido hepático e incluso en fibroblastos.
Los estudios enzimológicos pueden realizarse mediante polaro-
grafía y con espectrofotometría. Estos dos análisis proporcionan
informaciones diferentes y complementarias. La polarografía sólo
puede realizarse en tejido fresco y aporta datos sobre el funcio-
namiento global de la CR. Estos estudios extemporáneos sólo son
posibles si la biopsia se realiza en el lugar donde está el labora-
torio que lleva a cabo el análisis. Los estudios de espectrometría
se efectúan con tejido congelado, por lo que pueden realizarse en
todos los pacientes. Esta técnica permite medir la actividad de los
complejos de la CR de forma aislada o combinada.
Estos análisis pueden efectuarse en tejido muscular, hepático,
cardíaco, renal o en fibroblastos.
Estos análisis muestran distintos tipos de resultados:
• un déficit de un solo complejo apunta hacia una deficiencia de
una de las subunidades proteicas de dicho complejo (NFD1 [57]
para el complejo I, por ejemplo) o de una proteína de ensam-
blaje específico del complejo (SURF1 [58] para el complejo IV, por
ejemplo). Estas afectaciones de un único complejo pueden estar
relacionadas con mutaciones que afecten a los genes nucleares
o del ADNmt;
• un déficit múltiple de los complejos I, III, IV y V, con actividad
normal del complejo II, es muy sugestivo de una afectación del
ADNmt, en especial de los síndromes de deleciones y deplecio-
nes del ADNmt. El ADNmt codifica las subunidades de todos los
complejos de la CR, salvo el complejo II, que, por consiguiente,
es normal en estas situaciones específicas;
• los otros déficits combinados suelen ser más complicados de
interpretar. Pueden relacionarse con las anomalías del ADNmt
que afectan sobre todo a los genes de transferencia de los

aminoácidos que intervienen en la síntesis de las subunidades
proteicas codificadas por el ADNmt, como se ha demostrado en
el síndrome MELAS [22] .
Estudios genéticos
Los estudios genéticos confirman el diagnóstico y pueden per-
mitir el acceso a un diagnóstico prenatal (cf infra). El doble origen
genómico y el elevado número de genes implicados requieren
un estudio preciso de cada situación (clínica, estudio de los
antecedentes familiares, árbol genealógico, datos bioquímicos,
radiológicos, morfológicos, enzimológicos, etc.) antes de comen-
zar estos estudios. El proceso del diagnóstico genético se resume
en la Figura 4.
 Métodos terapéuticos
El tratamiento de las enfermedades mitocondriales es esen-
cialmente sintomático. Se deben tener en cuenta todas las
afectaciones orgánicas (miopatía, miocardiopatía, tubulopatía,
afectación digestiva o pancreática, colestasis, insuficiencia hepá-
tica, sintomatología neurológica, afectación sensorial, etc.). Los
tratamientos específicos son infrecuentes y sólo existen para
los déficits primarios o secundarios de coenzima Q10 [59–61] . Una
publicación Cochrane reciente de abril de 2012 [62] no ha
demostrado que los distintos tratamientos intentados en este
contexto tengan una eficacia probada; sin embargo, se han
descrito casos anecdóticos de éxito con distintos tipos de
tratamientos.
Coenzima Q10
La coenzima Q10 es el único medicamento específico de los
déficits de la CR. Debe prescribirse en los déficits comproba-
dos (primarios o secundarios) de coenzima Q10 , donde su eficacia
puede ser considerable [61] . Suele intentarse en los otros tipos de
déficits de la CR y se han descrito casos anecdóticos de éxito. Los
resultados de los estudios controlados aleatorizados son contra-
dictorios [63] , debido probablemente a la gran heterogeneidad de
los déficits de la CR.
Dieta cetógena
Se recomienda una dieta pobre en hidratos de carbono en los
déficits de la CR. El aporte de lípidos puede llegar al 60-70%
del aporte calórico. Esta dieta se recomienda en los déficits del
complejo I y se ha propuesto en los déficits de la CR con epilep-
sia [64] , así como en otras afectaciones, como las miopatías [65] . Se
ha demostrado incluso que, in vitro, la dieta cetógena podía dis-
minuir el grado de heteroplasmia de células con anomalías del
ADNmt [66] .
Tratamiento de la acidosis láctica
La acidosis metabólica puede estar relacionada con un aumento
de los lactatos o con una pérdida urinaria de bicarbonato debida
a tubulopatía. El bicarbonato puede usarse de forma sintomática
para evitar esta acidosis. El dicloroacetato (DCA) que mantiene
la actividad de la PDH puede ser eficaz en las situaciones de aci-
dosis aguda. Su utilización está limitada en las acidosis crónicas,
debido a su toxicidad, causante de una neuropatía periférica, que
desaparece al interrumpir el tratamiento [67] . Se han utilizado téc-
nicas de depuración extrarrenal en situaciones de acidosis aguda
que comprometen el pronóstico vital.
Otros tratamientos
Se han probado muchos agentes farmacológicos en los défi-
cits de la CR, con beneficios limitados, salvo casos excepcionales.
Entre los distintos agentes terapéuticos usados, se pueden citar la
riboflavina [68] , succinato, L-carnitina, ácido alfalipoico, así como
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Enfermedades mitocondriales  E – 4-059-T-20
las vitaminas B1 [69] , C, E y K, con resultados muy variables. Los
pocos ensayos clínicos aleatorizados con doble anonimato que se
han efectuado sólo han proporcionado resultados contradictorios
y poco concluyentes [62] . La gran heterogeneidad de los déficits de
la CR (más de 1.500 genes responsables, con una gran variación
fenotípica según el tipo de mutación o el grado de heteroplasmia
tisular cuando se trata de anomalías del ADNmt) permite com-
prender que la eficacia de estos agentes terapéuticos es muy difícil
de comprobar [62, 70] .
Tratamiento del síndrome MELAS mediante
L-arginina
En los seudoaccidentes cerebrovasculares (o seudoictus) obser-
vados en el síndrome MELAS, se ha demostrado la existencia
de una disfunción endotelial con una alteración de la vasodila-
tación arterial y una producción de metabolitos prooxidantes.
La arginina permitiría reducir estos episodios al favorecer la
microvascularización cerebral y al disminuir la producción de
radicales libres. La arginina permitiría también mejorar los
síntomas neurológicos en la fase aguda [71] . Por último, una
suplementación con arginina a largo plazo parecería dismi-
nuir de forma significativa la frecuencia y la gravedad de los
seudoictus [72] .
Suplementación con ácido fólico
En algunos pacientes con síndrome de Kearns-Sayre o con leu-
coencefalopatía relacionada con una deleción del ADNmt, se ha
demostrado una carencia de folatos (causante de un déficit secun-
dario a nivel central), que podría tratarse en ocasiones con eficacia
mediante ácido folínico, que atraviesa la barrera hematoencefá-
lica [73] .
Actividad física
Se ha propuesto la realización de ejercicio físico como tra-
tamiento de estas miopatías mitocondriales. Debe hacerse con
precaución, de forma progresiva y después de realizar un estudio
cardiológico, pero el reentrenamiento físico es una opción que
no se debe pasar por alto. Por el contrario, la inactividad física es
perjudicial para el pronóstico muscular [74] .
Contraindicaciones farmacológicas
Algunos fármacos alteran el funcionamiento de la CR y su
empleo debe estar contraindicado o realizarse con precaución
en estos pacientes [15] . Algunas sustancias, como el cloranfenicol
o el interferón alfa pueden tener un efecto inhibidor sobre la
síntesis de las proteínas mitocondriales. Otras moléculas, como
el valproato, actúan sobre la betaoxidación de los ácidos grasos
y secuestran la coenzima A [75] . Los antiinflamatorios no esteroi-
deos también pueden provocar cuadros de insuficiencia hepática
graves. Entre los anestésicos, el propofol tiene interacciones com-
plejas con la mitocondria y el síndrome de infusión de propofol
(PRIS por su acrónimo en inglés) contraindica su uso en caso de
déficit de la CR. También debe actuarse con prudencia cuando se
utilicen los halogenados y los curares.
 Consejo genético y diagnóstico
prenatal
El consejo genético es muy distinto dependiendo del origen
genético de la enfermedad causal.
Enfermedades de origen nuclear
Como ya se ha descrito, la mayoría de los déficits de la CR se
relacionan con anomalías de genes nucleares. Las enfermedades
debidas a mutaciones de un gen nuclear corresponden al contexto
9
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clásico del consejo genético mendeliano, en el que la mayoría de
las transmisiones siguen un modo autosómico recesivo, salvo en
el caso del síndrome de Barth, que tiene una transmisión ligada al
X. En este contexto, cuando se conocen las mutaciones, se puede
proponer el diagnóstico prenatal en la biopsia de vellosidades
coriónicas a las 11 semanas de amenorrea, como en cualquier otra
enfermedad de origen genético.
Enfermedades relacionadas con anomalías
del ADN mitocondrial
Las deleciones puntuales del ADNmt suelen ser esporádicas y,
si la madre del individuo índice no es portadora de la deleción, el
riesgo de recidiva es muy bajo, aunque no nulo [15, 76] .
Si el déficit se relaciona con una mutación heteroplásmica del
ADNmt, la situación es mucho más difícil. Si las distintas muestras
maternas (células epiteliales urinarias, leucocitos, frotis bucal) son
negativas, el riesgo de recidiva es bajo (pero no nulo) y se trata pro-
bablemente de una mutación de novo. Si la mutación se encuentra
en una muestra materna, se puede buscar esta mutación en los
amniocitos tras una punción amniótica. Sin embargo, el riesgo de
recidiva es difícil de evaluar con precisión, debido al fenómeno
de heteroplasmia [15] . Algunos equipos han propuesto la toma de
muestras múltiples para evaluar mejor el riesgo de recidiva de la
citopatía mitocondrial [77] .
Por último, si está afectado un varón, no existe ningún riesgo
de transmisión de la enfermedad a la descendencia, debido a que
el ADNmt no se transmite por vía paterna.
 Conclusión
Las enfermedades mitocondriales son un ámbito en el que se
han realizado progresos considerables en los últimos 20 años. Los
mecanismos genéticos relacionados con el ADNmt se conocen
cada vez mejor y cada vez es mayor el número de los genes nuclea-
res identificados. La comprensión de estos mecanismos explica
la gran heterogeneidad clínica de estas enfermedades. Por tanto,
deben sospecharse ante sintomatologías muy variadas cuyo deno-
minador común es la expresión de una carencia energética tisular.
La mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos aún
no ha permitido encontrar tratamientos específicos que sean efi-
caces en la mayoría de estas situaciones, cuyo pronóstico sigue
estando relacionado con los tipos de afectación tisular y con su
gravedad.
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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Feillet F, Schmitt E, Gherardi R, Bonnemains C. Enfermedades mitocondriales.
EMC - Pediatría 2014;49(2):1-12 [Artículo E – 4-059-T-20].

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