QUIMICA BIOINORGANICA

UNA FRONTERA MADURA

El campo de la química bioinorgánica está floreciendo. Al atraer a científicos de una variedad de

disciplinas, los problemas de este campo en rápida expansión son algunos de los más importantes.
fascinantes en la interfaz de la química, la biología, la agricultura y la medicina.

Se incluye cómo la naturaleza usa metales para convertir dinitrógeno en amoníaco, para convertir
Moléculas de ARN en enzimas, para regular qué proteínas producirá una célula o para bloquear la
aparición de trastornos genéticamente heredados como la enfermedad de Lou Gehrig. Al mismo tiempo,
comienza la química bioinorgánica para mostrar signos de madurez, como se puede juzgar por varios
recientes o pronto para ser publicado libros de texto (1-4).
Los principios están surgiendo que ayudan a guiar el pensamiento de los trabajadores en el área y
permitir que las conexiones sean hecho entre observaciones aparentemente no relacionadas.

En este número especial aparecen cuatro artículos. de ciencia que relacionan los avances en varios
fronteras de la química bioinorgánica. En la página 701, Karlin examina metaloenzimas que realizar
muchas transformaciones químicas clave que ocurren en organismos vivos (5), incluida la fijación de
nitrógeno, la conversión de agua en dioxígeno a través de la fotosíntesis, y la utilización de O2, H2, CH4,
y NO en el metabolismo (6). Pero, como detalla Pyle
en su artículo en la página 709 (7), las moléculas de ARN también pueden funcionar como enzimas, y
estas llamadas "ribozimas son siempre metaloenzimas". Regulando la síntesis de Las moléculas de ARN
(replicación) y proteínas (traducción) también son una función que cae dentro del dominio de la química
bioinorgánica, como lo describe O'Halloran en la página 715 (8).
La regulación génica por las llamadas proteínas de dedo de zinc es tan generalizada que esto rama de la
química bioinorgánica es ahora bastante familiar para la mayoría de los biólogos moleculares.
Y abarcando todas estas áreas está la química bioinorgánica medicinal, un tema que Abrams y Murrer
cubren en su artículo en la página 725 (9). Sorprendentemente, heavy metal iones, a menudo se cree
que son tóxicos para la vida, se introducen como medicamentos para tratar enfermedades como el
cáncer y la artritis y son asumiendo un papel en la medicina diagnóstica.

No todos los iones metálicos se encuentran en biología. Porque ocurren transformaciones bioquímicas
aproximadamente en una escala de tiempo de milisegundos, lábil iones metálicos en los que los ligandos
intercambian rápidamente dentro y fuera de la coordinación Se prefieren las esferas. Se incluyen Na +, K
+,Mg + 2, Ca + 2, la mayoría del metal de transición de la primera fila iones, especialmente los de V, Mn,
Fe, Co,Ni, Cu y Zn-y Mo iones. A pesar de su labilidad, estos iones metálicos generalmente ocupan sitios
de unión en biomoléculas que son estabilizado por plegado del biopolímero cadena. La estabilidad
también se puede conferir a través de ligandos biológicos especializados, tales como el anillo de
porfirina o corrina, por el iones metálicos para facilitar su eliminación a través de terapia de quelación.
Abrams y Murrer relatan cómo los iones metálicos tóxicos como el platino y el oro puede, en
circunstancias apropiadas, usarse como agentes quimioterapéuticos (9) El cisplatino, cis- [Pt (NH3)
2C121, se encuentra entre los medicamentos contra el cáncer más exitosos (ver figura) y auranofina, [Au
(PEt3) (ttag)], donde ttag es tetra-O-cetiltioglucosa, es un agente oral usado para tratar la artritis
reumatoide. Las aplicaciones medicinales de tales los compuestos generalmente se descubren por
casualidad, pero a medida que los químicos bioinorgánicos desentrañan los mecanismos moleculares,
podemos pronto veremos el día en que el diseño racional de medicamentos se convierte en realidad.
Otros iones metálicos no encontrado naturalmente en sistemas biológicos para Por ejemplo, el tecnecio
y el gadolinio han tenido un gran impacto en el diagnóstico. medicina donde se usan como radio
Ensamblaje de unidades polimetálicas como racimos de azufre de hierro. Según lo discutido por
O'Halloran (8), montaje y desmontaje de uno de estos [4Fe4S] se agrupan en una proteína que se une a
"elementos sensibles al hierro" en messenger Las moléculas de ARN regulan la traducción de varias
proteinas Tal "metaloregulación" También puede ocurrir cuando Zn2 + se une a las proteínas de los
dedos de zinc que regulan de manera similar la transcripción de genes. La capacidad de los iones
metálicos. doblar o plegar proteínas y ácidos nucleicos por lo tanto, no solo proporciona integridad
estructural para estos biopolímeros pero también aporta un componente clave de la red de control y
comunicaciones intracelulares.

Entre los procesos bajo estricta regulación en las células está la concentración de metal. iones
Demasiado poco hierro, por ejemplo, conduce a anemia y demasiado produce toxicidad. Químicos
bioinorgánicos medicinales sintetizan compuestos que se unen específicamente a tóxicos CIENCIA * VOL.
261 * 6 AGOSTO 1993 productos farmacéuticos o para resonancia magnética imagenología (MRI).

maging (MRI). Hasta ahora, he tocado factores controlando la elección, captación y ensamblaje de
unidades que contienen metal, su control y utilización, y su capacidad de plegarse biomoléculas Sin
embargo, una vez dentro de la célula, la mayoría de los iones metálicos se unen a sitios específicos. en
biopolímeros donde realizan funciones importantes. ¿Qué factores controlan el unión de iones metálicos
a sus sitios naturales en estas moléculas? Aquí los principios termodinámicos y cinéticos de los
inorgánicos. prevalece la química, con selectividad controlada por la carga, el tamaño y el duro o blando
preferencias de ligando (10) del ion metálico. Por ejemplo, como lo indica Pyle (7), muchos las ribozimas
requieren iones Mg + 2 o Mn + 2 para su actividad catalítica, y estos metales exhiben las mismas
preferencias de coordinación para oxígeno sobre nitrógeno
o donantes de azufre en enzimas de ARN como lo han hecho en las metaloproteínas. ¿Serán los
principios que rigen la catálisis en enzimas de proteínas hidrolíticas tales como carboxipeptidasa, una
metaloproteína de zinc que cataliza la escisión de péptido y éster enlaces, también se aplican a las
ribozimas? En las metaloproteínas, la carga positiva en el metal. El ion facilita la desprotonación de
grupos hidroxilo coordinados suministrados por agua o restos de alcohol. Además, el ion metálico facilita
el ataque nucleófilo en ésteres coordinados de fosfato o carboxilato y puede ayudar en la eliminación de
un grupo saliente. La aceleración de velocidad también ocurre por interno ataque dentro de la esfera de
coordinación y con la asistencia de grupos en posición crítica cerca del sitio activo. Como investigación
en el joven pero fascinante campo de ribozimas progresa, será interesante ver si estas características son
imitadas por iones metálicos implicados en la catálisis de ARN.

iones etales involucrados en la catálisis de ARN. Además de facilitar el enlace y activación de sustratos
por no redox mecanismos, los iones metálicos desempeñan funciones críticas en biología como
catalizadores de transferencia de electrones y transferencia de átomos y grupos. A pesar de que Las
ribozimas aún no se sabe que funcionan en De esta manera, las metaloproteínas lo hacen. Karlin
describe la capacidad única de los centros metálicos. en proteínas para procesar la molécula de O2, un
función que es crucial para los organismos que vivir en el aire (5). El transporte de dioxígeno es realizado
por metaloproteínas que contienen centros de hierro o cobre, que reducen formalmente la molécula de
O2 al unirse al forma desoxi y luego reoxidizarla sobre su lanzamiento. Este proceso ilustra más principio
bioinorgánico general de que los cambios en el estado de unión y oxidación del sustrato puede ocurrir
simultáneamente en la transferencia de grupo química.

Los químicos bioinorgánicos han modelado con éxito las reacciones involucradas en transporte de
dioxígeno fuera de la proteína núcleos Hemocianina (Hc), el transporte 02 Proteína de artrópodos y
moluscos, contiene un par de iones de cobre en las proximidades. El centro dicopper (I) en desoxi Hc
reacciona con dioxígeno para formar un aducto peroxobridged dicopper (II) en oxi Hc. los estructura del
núcleo oxi Hc fue revelada a través de estudios modelo antes de su caracterización por cristalografía de
rayos X de proteínas.

Una característica notable de los iones metálicos en proteínas es que la misma unidad puede cumplir
una variedad de funciones El potencial redox, la especificidad del sustrato y la velocidad de reacción son
Todas las propiedades que el entorno proteico puede ajustar. Este ajuste se logra ya sea directamente,
por coordinación de diferentes cadenas laterales de aminoácidos al metal, o indirectamente, por
modulación de la hidrofobicidad, enlace de hidrógeno, o el dieléctrico local constante en las
proximidades del sitio activo. En este sentido, algunos núcleos metálicos en proteínas puede
considerarse como chips bioinorgánicos, módulos recurrentes cuyas funciones en el placa de circuito
impreso de los alrededores medio de proteínas puede ser modulado de acuerdo a los requisitos del
sistema.

El ejemplo definitorio de tal chip es la metaloporfirina. En la hemoglobina, el hierro núcleo de porfirina

está unido a histidina en un lado y usa el otro sitio para enlazar dioxígeno para el transporte. En el
citocromo c, la misma unidad tiene dos ligandos axiales, una histidina y una metionina, y funciona como
Un portador de electrones eficiente. Y en el citocromo P-450, una posición axial está ocupada por
cisteína y la otra por agua molécula, que se desplaza durante la activación del dioxígeno durante el
proceso catalítico hidroxilación de sustratos de hidrocarburos. Los principios que rigen este ajuste de
reactividad del sitio activo parece aplicarse también a proteínas con funciones relacionadas pero
bastante diferentes entornos Por ejemplo, las metaloproteínas involucradas únicamente en la
transferencia de electrones a menudo tienen geometrías centrales intermedias. entre los del oxidado y
reducido estados del ion metálico para minimizar reordenamientos estructurales que ocurrirían durante
la reacción redox. La lata de proteína efectuar esta propiedad formando un rígido cavidad de unión de
metal.

A pesar de muchos avances recientes, las fronteras de la química bioinorgánica están repletas con
problemas no resueltos Sabemos algunos detalles sobre las vías de absorción y almacenamiento de
hierro, pero muy poco sobre el otro iones de metal. ¿Existen mecanismos comparables y surgirán
principios generales? Iones metálicos que fluyen a través de canales en el la membrana celular es
responsable de la neurotransmisión y otros eventos de señalización en células. El ion de litio se usa para
tratar maníacos. depresivos Se ha informado que las partículas magnéticas de magnetita ocurren en el
cerebro humano. ¿Cuáles son los detalles moleculares? de estos procesos y cuál es la mejor forma en que
los químicos bioinorgánicos pueden contribuir a la neurobiología? Recientemente, se sugirió que un
papel estructural del ion potasio es la estabilización del telómero de ADN, una estructura en el extremos
de cromosomas y una unidad similar ha sido implicado para el ARN del virus de inmunodeficiencia
humana.
Entendiendo el papeles estructurales del álcali y alcalino iones de metales terrestres en biología y el
objetivo relacionado químicamente de sintetizar nuevos complejos de iones de tierras raras y mejorar su
La aplicación en medicina diagnóstica son desafíos importantes para el campo. Los carbohidratos, el
tercer biopolímero importante después de proteínas y ácidos nucleicos, han sido en gran parte
descuidado por los químicos bioinorgánicos. ¿Cómo, por ejemplo, catalizan los iones metálicos? la
isomerización de azúcares, unir proteínas a carbohidratos en lectinas, o interactuar con la matriz que
comprende la pared celular?

triunfos, todavía ofrece numerosos desafíos. ¿Cómo funciona el grupo de iones de manganeso en el
fotosistema II oxida el agua a dioxígeno; ¿Cómo se une el metano y se vuelve selectivo? oxidado a
metanol en metano monooxigenasa; ¿hay un enlace discreto vías para la transferencia de electrones de
largo alcance a centros metálicos en proteínas; cuales son los papeles de los iones metálicos menos
estudiados como el vanadio? Finalmente, noto que el las aplicaciones de metales en medicina están lejos
menos de lo que justifica su potencial, tal vez debido a la cantidad limitada de químicos inorgánicos
capacitados en la industria farmacéutica. Composiciones que contienen Se sabe desde hace tiempo que
los iones metálicos tienen excelente actividad antiviral, curar quemaduras y heridas, detener la
inflamación y mostrar propiedades analgésicas. Quizás la clínica y El éxito comercial del cisplatino
alentará a las agencias de financiamiento del gobierno y industria privada para aumentar el apoyo a la
investigación fundamental a largo plazo en medicina química bioinorgánica

El cisplatino cura el cáncer en ratones. Los

primeros experimentos con ratones revelaron el
notable anticancerígeno propiedades del
cisplatino. Se observaron dos ratones con
sarcoma sólido 180 tumores durante un período
de tiempo. Los paneles superiores muestran la
progresión del tumor en un ratón de control
negativo no tratado. Ella murió el día 21. El ratón
que se muestra en los paneles inferiores recibió
una inyección intraperitoneal única de cisplatino
el día 8. Su tumor retrocedió por completo 6 días
después del tratamiento, y ella vivió una vida
normal. vida útil de 3 años.