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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TÍTULO:
4. METODOLOGÍA 5
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 6
NAPROXENO 6
DEXKETOPROFENO 10
DEXKETOPROFENO Y SU ASOCIACIÓN CON TRAMADOL 12
PARACETAMOL Y SU ASOCIACIÓN CON TRAMADOL 14
6. DISCUSIÓN 16
7. BIBLIOGRAFÍA 19
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1. RESUMEN
Los antiinflamatorios y analgésicos constituyen el tratamiento más habitual para el
dolor y son uno de los grupos terapéuticos más dispensado en las farmacias de España, tanto
por prescripción, como por indicación farmacéutica o por automedicación. Debido a su
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.
En cuanto a la asociación del paracetamol con el tramadol, son fármacos con menos
problemas de solubilidad, clasificándose como fármacos de Clase III y I del sistema BCS. Su
asociación está comercializada en numerosas y diferentes formas farmacéuticas como
comprimidos bucodispersables (a pesar del amago sabor del tramadol) y comprimidos
efervescentes.
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2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
El dolor agudo y crónico tiene un gran impacto socio-económico. La Organización
Mundial de la Salud (OMS), publicó en 1986 una escala terapéutica para el tratamiento del
mismo. En el primer escalón se encuentran los fármacos no opioides como antiinflamatorios
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Debido a la gran demanda existente sobre estos fármacos, son numerosas las
investigaciones sobre las distintas formas farmacéuticas y los excipientes empleados en cada
una de ellas con el fin de conseguir el efecto analgésico y antiinflamatorio lo más rápido
posible.
Siguiendo esta línea están surgiendo asociaciones de diferentes fármacos que buscan
conseguir un efecto mayor que el de los principios activos por separado. Entre ellos destacan
las asociaciones de dexketoprofeno y paracetamol con tramadol. Estas asociaciones permiten
un tratamiento muy rápido del dolor, gracias al dexketoprofeno y paracetamol
respectivamente, y un tratamiento más a largo plazo debido al tramadol.
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3. OBJETIVOS
En este trabajo se realiza un estudio bibliográfico de los recursos tecnológicos utilizados
en la administración de paracetamol, dexketoprofeno, naproxeno y sus asociaciones con el
tramadol. Con ello se busca profundizar en los conocimientos sobre sus posibles formas
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farmacéuticas, seleccionando las más idóneas para cada principio activo solo o en asociación.
A raíz de esta revisión bibliográfica se han determinado las formas farmacéuticas más
adecuadas para conseguir las mayores concentraciones plasmáticas (Cmáx), en el menor
tiempo posible (Tmáx) para cada principio activo y se ha realizado una propuesta de nuevas
formas farmacéuticas que podrían desarrollarse para mejorar los resultados obtenidos hasta el
momento por la Industria Farmacéutica.
4. METODOLOGÍA
Se ha realizado una revisión bibliográfica de la web de información on-line de
medicamentos de la AEMPS (CIMA), con el fin de conocer la fecha de comercialización de
los principios activos y de sus respectivos genéricos, haciendo hincapié en los recursos
tecnológicos utilizados para el desarrollo de los mismos. De igual modo se ha consultado su
ficha técnica para conocer la concentración plasmática máxima de un principio activo, y el
tiempo que tarda en alcanzarse la misma. También se ha procedido a una revisión
bibliográfica en libros de Tecnología Farmacéutica.
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5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
NAPROXENO
El naproxeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que posee
propiedades analgésicas y antipiréticas. Se comercializa en forma de comprimidos, cápsulas,
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Comprimidos de
liberación Cápsulas duras
modificada
Comprimidos
gastrorresistentes
Comprimidos
Figura 1/ Gráfico sobre el número y diferentes formas farmacéuticas del naproxeno comercializadas [3].
Desde 1897 cuando fue sintetizado el ácido acetil salicílico, los AINES han sido los
fármacos más empleadas a nivel mundial (más de 30 millones de personas los emplean a
diario) debido a sus acciones analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias [4]. Sin embargo
estos fármacos pueden provocar daño gastrointestinal, debido a la inhibición de la actividad
de la ciclooxigenasa 1 (COX-1), aunque no todos los AINES tienen el mismo potencial
gastrolesivo. Así el naproxeno multiplica por entre 4 y 5 las posibilidades de sufrir
complicaciones gastrointestinales. Este potencial dañino puede ser reducido de forma
considerable por el uso concomitante de un inhibidor de la bomba de protones (IBP), o
antagonistas de los receptores de histamina de tipo 2 (Anti H2). Por ello se ha comercializado
una forma farmacéutica que contiene la asociación de naproxeno y esomeprazol. Se ha visto
que la administración conjunta en un solo comprimido aumenta la adherencia, pero sobre todo
reduce la frecuencia de úlceras gastrointestinales en pacientes de alto riesgo que se encuentran
en tratamiento con naproxeno [4]. Esta formulación presenta el inconveniente de que aumenta
de forma considerable el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima plasmática
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del naproxeno, que pasa de 1 a 3 horas en ayunas y de 2 a 5 horas con alimentos [3].
Otro recurso es el empleo de sales, este fármaco puede presentarse en forma de sal
sódica, como naproxeno sódico, o en forma de naproxeno base. En el caso de presentarse
como naproxeno base tarda en alcanzar su concentración plasmática máxima entre 2 y 4 horas
(según se consuma con o sin alimentos). Cuando se presenta como naproxeno sódico reduce
este tiempo, a 1 hora en ayunas o 2 horas con alimentos respectivamente. La administración,
de naproxeno, con alimentos retarda su absorción, pero no afecta al grado de la misma [3].
Como se ve en la siguiente tabla que refleja las tasas sin dolor dos horas después la
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administración del fármaco:
Sumatriptán 25%
Naproxeno 15%
Placebo 9%
Tabla 2/ Resultados estudio combinación sumatriptán y naproxeno para el tratamiento de la migraña [10].
En el segundo estudio realizado los resultados obtenidos tras dos horas fueron muy
similares e incluso respaldaron más el uso conjunto de estos principios activos, ya que en este
caso la dosis de Sumatriptán en monoterapia era de 100 mg, en lugar de los 85 mg usados en
combinación y aun así se mostraba más efectivo el uso de la combinación Sumatriptán
85mg/Naproxeno sódico 500 mg (p=0.02). En cuanto a la respuesta sostenida sin dolor de 2 a
24 horas se demostró una eficacia superior con sumatriptán/naproxeno sódico (p<0.01). Con
estos datos se puede concluir que para el tratamiento agudo de la migraña el uso conjunto de
estos fármacos presenta beneficios clínicos mayores que la monoterapía, con un perfil de
efectos adversos aceptable y bien tolerado [11]. Además de los estudios anteriormente citados
se realizó un ensayo de clase I, en el que se comparaba el uso de sumatriptán 85mg/naproxeno
sódico de 500 mg y placebo. Este estudio se realizó en pacientes con una respuesta deficiente
a los triptanes de acción corta (almotriptán, eletriptán, rizatriptán sumatriptán o zolmitriptán),
en él se demostró una eficacia superior de la combinación frente a placebo (p<0.001) [12].
Por todo ello se considera al naproxeno un fármaco efectivo para el tratamiento agudo
de la migraña, al igual que los triptanes y sus combinaciones [10].
Se puede concluir, por tanto, que en el naproxeno las grandes diferencias en cuanto a
concentración máxima, y al tiempo que tarda en alcanzar la misma, se obtienen por el uso de
la sal sódica del compuesto, más que por las formas farmacéuticas y la gran influencia que
tiene la administración de comida, duplicando el tiempo que tarda el fármaco en alcanzar su
concentración plasmática máxima. Del mismo modo cabe destacar el gran campo existente,
debido a las investigaciones ya realizadas, sobre combinaciones con otros principios activos o
de recursos tecnológicos, y todavía no comercializadas.
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DEXKETOPROFENO
El dexketoprofeno es un AINE, que se encuentra comercializado en forma de
comprimido, granulado para solución oral, solución inyectable, solución oral, cápsulas duras
y gel. La primera forma farmacéutica comercializada fue en comprimidos en dosis de 25 mg y
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fue autorizado en 1996, por el laboratorio Menarini, saliendo los primeros genéricos en el año
2013. Este fármaco se absorbe de forma completa en el intestino y la tasa de absorción no se
ve afectada por el efecto de primer paso [3].
En cuanto a las formas farmacéuticas cabe destacar la gran influencia que tienen en la
actuación del dexketoprofeno. En la siguiente tabla se muestra el Tmáx de cada forma
farmacéutica, aunque dicha información debe completarse con el Cmáx obtenido, ya que en
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este principio activo varía de forma significativa. Por ello cabe destacar que el granulado y las
cápsulas presentan una concentración plasmática máxima un 30% y un 20 % superior a la
obtenida con los comprimidos respectivamente.
comercializadas
Solución inyectable o 20 min (10-45 min) 4
concentrado para solución
para perfusión
Polvo para solución oral 15-19.8 min 7
Granulado para solución oral 15-19.8 min 5
Solución oral 10.2-40.2 min 4
Comprimidos 30 min (15-60 min) 3
Comprimidos recubiertos 30 min 26
con película
Cápsulas duras 30 min 1
Comprimidos recubiertos 30 min 1
Gel 240 min 3
Tabla 3/ Dexketoprofeno: Formas farmacéuticas y número comercializadas, tiempo que tarda en alcanzar
concentraciones plasmáticas máximas [3].
Con estos datos se confirma la gran influencia de la forma farmacéutica, que vemos
que significa una diferencia de un 10% en la concentración plasmática, un 51.51% en cuanto
al Tmáx y una variación del 4,64% en el AUC desde tiempo 0 a infinito.
Así se puede determinar que para el tratamiento del dolor agudo con dexketoprofeno,
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la forma farmacéutica que nos permitiría alcanzar una concentración sérica mayor en menor
tiempo, con la misma dosis del fármaco, sería la solución oral, seguida del polvo y el
granulado. A continuación se situarían las cápsulas, ya que aunque presentan el mismo Tmáx
que los comprimidos, las cápsulas nos permiten alcanzar mayor concentración de
dexketoprofeno en sangre.
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En el siguiente gráfico se representan la puntuación media de intensidad del dolor tras
una artroplastia total de cadera, desde la administración de la primera dosis hasta la sexta
(cuando se considera el impacto de la medicación de rescate, consistente en metamizol de 500
mg), tras la administración de dexketoprofeno 25 mg, tramadol de 100 mg y la combinación
de dexketoprofeno de 25 mg y tramadol de 75 mg. Tras este estudio quedó patente la ventaja
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del uso combinado de ambos principios activos, ya que presenta una eficacia superior. Cabe
destacar que en la ficha técnica del Enanplus® 75 mg/25 mg comprimidos recubiertos con
película, se incluyó una limitación de la duración del tratamiento en función de los datos de
seguridad (no superior a 5 días) [3].
Figura 3/ Comparación de la puntuación media de intensidad del dolor desde la primera dosis hasta la sexta de
dexketoprofeno 25 mg, tramadol 100 mg, y la asociación de dexketoprofeno/tramadol 25/75 mg [13].
Se han realizado análisis adicionales sobre los resultados proporcionados por los
ensayos DEX-TRA-04 y DEX-TRA-05, sobre una población de 933 pacientes para evaluar el
efecto de la combinación de ambos principios activos. Con estos análisis se demostró para el
DEX-TRA-04 una eficacia superior sobre el dexketoprofeno de 25 mg, y tramadol de 100 mg
(p<0.0001) y para DEX-TRA-05 (p<0.0001).
Viendo los resultados que se están obteniendo con esta asociación, que lleva tan solo
desde el año 2016 comercializada, cabe esperar la próxima comercialización de otras formas
farmacéuticas que contengan ambos principios activos.
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PARACETAMOL Y SU ASOCIACIÓN CON TRAMADOL
El paracetamol es considerado analgésico de elección para el tratamiento del dolor
moderado agudo y crónico. Es un fármaco que pertenece a la clase III BCS, por lo que
presenta una alta solubilidad y una baja permeabilidad. Este principio activo se presenta
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10
Nº DE FORMAS FARMACÉUTICAS
10 9
8 77
6 5
4
2 2
2 1 1 1 1 1 1 1 1
0
Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos
recubiertos con efevescentes bucodispersables recubiertos
película
AÑO DE COMERCIALIZACIÓN
Las Cmáx y las Tmáx, de esta asociación no se ven afectadas por la administración
concomitante de ambos principios activos, del mismo modo es importante conocer que este
compuesto puede administrarse con independencia de las comidas, ya que estas no afectan a
la Cmáx.
La biodisponibilidad del tramadol tras la primera administración es del 75% y tras
administración repetida llega al 100%. Este opioide menor, se comercializa como único
principio activo en un medicamento, además de encontrarse formando parte de asociaciones
con otros principios activos. En estas asociaciones el tramadol se formula como gotas orales
en solución, cápsulas duras de liberación prolongada, solución inyectable y comprimidos de
liberación prolongada, en dosis que oscilan desde 50 mg de cápsulas duras hasta los 400 mg
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en comprimidos de liberación prolongada.
El 13 de julio de 2016 se autorizó una nueva asociación de paracetamol y tramadol, en
dosis de 325 y 37,5 mg respectivamente. La innovación presentada por este nuevo
medicamento radicaba en su forma farmacéutica ya que es la única asociación en forma de
comprimidos bucodispersables. Estas formulaciones son conocidas por las siglas FDDT´S
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comercialización de tantos principios activos bajo esta forma farmacéutica, en tan corto
periodo de tiempo, se debe a la exención de la que gozan estos comprimidos al tratarse de una
formulación de liberación inmediata. Esta exención se basa en la guía europea Guideline on
the investigation of bioequivalence (CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1/Corr**), al tratarse de
comprimidos efervescentes, y por tanto ser una solución oral en el momento de la
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administración, a la misma concentración que el producto de referencia. Así, para esta forma
farmacéutica, el laboratorio está exento de realizar estudios de equivalencia siempre y cuando
la cantidad de excipientes que puedan afectar a la biodisponibilidad sea la misma que en el
producto de referencia [18].
En cuanto a las concentraciones plasmáticas máximas obtenidas y el tiempo que se tarda
en alcanzarlas según la forma farmacéutica empleada, destacan los valores obtenidos al usar
comprimidos efervescentes. Estos comprimidos presentan una Cmáx para el tramadol de 94,1
ng/mL con un Tmáx de 1,1 horas y 4,0 µg/mL y 0,5 horas para el paracetamol. En
contrapartida de los datos obtenidos por el resto de formulaciones (comprimidos recubiertos
con película y comprimidos efervescentes) que presentan una Cmáx de 64,3 ng/mL en un
tiempo de 1,8 horas para el tramadol, y 4,2 µg/mL y 0,5 horas para el paracetamol. Estos
datos demuestran la importancia de la forma farmacéutica en la combinación del paracetamol
y el tramadol en un mismo medicamento. Por lo tanto se demuestra que no se ven afectados,
ni su Cmáx ni su Tmáx por la administración concomitante de ambos principios activos. Por
otro lado cabe resaltar que se puede administrar el medicamento con independencia de las
comidas, ya que el alimento no afecta a su Cmáx.
6. DISCUSIÓN
Tras lo expuesto hasta el momento cabe comparar el tiempo que tardan en alcanzar su
concentración plasmática máxima todos los compuestos analizados en el trabajo. Del mismo
modo se puede establecer una comparación de las asociaciones de paracetamol+tramadol y
dexketoprofeno+tramadol, con el objetivo de determinar con cuál de ellas obtenemos una
Cmáx de tramadol superior. También se debe realizar una comparación de las formas
farmacéuticas empleadas para ver cuál presenta mejores prestaciones.
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Como ya se ha expuesto solo existe un medicamento comercializado que emplee
dexketoprofeno y tramadol. Este puede ser comparado con la combinación de paracetamol y
tramadol en comprimidos efervescentes, basándonos en que ambas combinaciones tardan un
tiempo similar en alcanzar su concentración plasmática máxima. Realizar esta comparación
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con el resto de formas farmacéuticas en las que encontramos formulado el paracetamol junto
con tramadol carece de sentido ya que con todas ellas tardamos casi un 100% más en alcanzar
la concentración máxima plasmática. En la siguiente tabla están recogidos los datos de
Enanplus®, Tramadol/Paracetamol 37.5/325 mg y Zaldiar® comprimidos efervescentes:
C máx T máx (Horas)
Enanplus® 75 mg/25 Tramadol 208-280*10-6 1.6-2
g/L
mg comprimidos
Dexketoprofeno 2.3-3.86 g/mL 0.5 (0.25-1)
recubiertos con pelicula
Podemos ver, por los datos de la tabla, que el Enanplus® posee una Cmáx de
tramadol entre un 221 y un 297% superior a la presentada por Zaldiar®. Esta diferencia se
debe a que el primero contiene el doble de tramadol que el segundo (ya que el tramadol
presenta una farmacocinética lineal en concentraciones terapéuticas), pero también podría
influir significativamente la forma farmacéutica en la que se presentan.
Teniendo en cuenta que las Cmáx obtenidas con cápsulas duras de 25 mg
dexketoprofeno son un 20% superiores a las obtenidas con comprimidos de la misma dosis de
dexketoprofeno, se debe contemplar los posibles beneficios que se obtendrían por la
formulación conjunta de dexketoprofeno y tramadol en forma de cápsula. Esta posibilidad
parece ser una opción viable ya que el tramadol presenta la misma Cmáx y Tmáx en su
formulación como cápsula dura de liberación prolongada de 100 mg que como comprimido
de liberación prolongada de 100 mg (Cmáx: 141±40 ng/mL; Tmáx: 4.9 h). Además en la
ficha técnica del Enanplus® se recoge que la administración concomitante de ambos
principios activos no tiene ninguna influencia en los parámetros farmacocinéticos. Con estos
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datos cabría esperar una Cmáx superior de dexketoprofeno tras la administración de la misma
dosis, lo que nos permitiría disminuir la misma consiguiendo los mismos efectos analgésicos,
pero disminuyendo los efectos adversos y por tanto mejorar el perfil de seguridad del
fármaco.
Otro punto a tener en cuenta es que la biodisponibilidad el tramadol es del 75% en la
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primera administración, pero que esta alcanza valores cercanos al 100% tras administraciones
repetidas, lo que nos permite alcanzar mayor concentración del fármaco tras la administración
de la misma dosis.
En cuanto a la asociación del paracetamol con tramadol vemos que la forma
farmacéutica que presenta mejores datos farmacocinéticos es la que se presenta en
comprimidos efervescentes (37,5 mg tramadol/325 mg paracetamol).
En referencia al naproxeno aunque en la actualidad no presenta asociación con el
tramadol, debido a los estudios que ya se han realizado, no sería sorprendente la aprobación
de la misma a corto-medio plazo. Este principio activo está demostrando diferentes perfiles
farmacocinéticos según los recursos tecnológicos empleados en la fabricación y producción
del medicamento, por lo que presenta amplias posibilidades de investigación. Aun así de los
tres principios activos estudiados es el que tarda más tiempo en alcanzar su concentración
sérica máxima, pero hay estudios prometedores para disminuirlo. Cabe destacar la
importancia de recursos utilizados que nos permiten dirigir el fármaco al lugar de acción
deseado, obteniendo así mayores concentraciones en el lugar buscado, y menos reacciones
adversas, sobre todo a nivel gastrointestinal.
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7. BIBLIOGRAFÍA
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