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Riassunto Fisiologia umana. Un approccio integrato. di Dee.


U. Silverthorn - Fisiologia generale
Fisiologia generale (Università di Bologna)

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Fisiologia: un approccio integrato


di Domenico Azarnia Tehran
Un preciso riassunto del manuale di fisiologia. Trattati i principali temi della
materia: dalla cellula e il suo funzionamento, ai tessuti, agli apparati: nervoso,
respiratorio, circolatorio, muscolo-scheletrico. Di tutti gli argomenti si esplorano
scopi e modalità di funzionamento.

Università: Università degli Studi di Roma La Sapienza


Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
Corso: Scienze Biologiche
Esame: Fisiologia animale
Titolo del libro: Fisiologia: un approccio integrato
Autore del libro: Dee U. Silverthorn
Editore: CEA
Anno pubblicazione: 2007

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Domenico Azarnia Tehran Sezione Appunti

1. Introduzione alla fisiologia


La fisiologia animale si occupa della funzione dei tessuti, organi e sistemi di organi degli animali
pluricellulari. Il fisiologo cerca di comprendere in termini chimici e fisici i meccanismi operanti negli
organismi viventi a tutti i livelli, andando dall'ambito subcellulare all'organismo intero. Comunque, il
termine “fisiologia” letteralmente significa “studio della natura”.
SISTEMI FISIOLOGICI
Al livello base gli atomi degli elementi si legano a formare le molecole. La più piccola unità strutturale in
grado di realizzare tutti i processi vitali è la cellula. Una cellula è un insieme di molecole separate
dall'ambiente esterno da una barriera chiamata membrana cellulare (o plasmatica). Gli organismi semplici
sono costituiti da un'unica cellula, mentre gli organismi complessi hanno molte cellule con differenti
specializzazioni strutturali e funzionali. Gli insiemi di cellule che presentano funzioni correlate sono detti
tessuti. I tessuti, a loro volta, formano unità strutturali e funzionali definite organi e gruppi di organi
integrano la loro funzione per creare sistemi organici. Quest'ultimi sono in tutto dieci. Il sistema
tegumentario, composto dalla cute, forma una barriera protettiva che separa l'ambiente interno da quello
esterno. Il sistema muscolo-scheletrico, provvede al sostegno e al movimento del corpo. Quattro sistemi
diversi scambiano, invece, materiale tra l'ambiente esterno e quelle interno, il sistema respiratorio scambia
gas, il sistema digerente assorbe nutrienti e acqua ed elimina gli scarti, il sistema urinario rimuove l'eccesso
di acqua e materiale di scarto e il sistema riproduttivo che produce i gameti. I rimanenti quattro sistemi si
estendono in tutto il corpo: il sistema circolatorio distribuisce materiali pompando sangue attraverso i vasi, i
sistemi nervoso ed endocrino che coordinano le funzioni corporee e il sistema immunitario diffuso ovunque
nel corpo.
FUNZIONE E PROCESSO
Funzione e processo sono due concetti correlati in fisiologia. La funzione di un sistema o di un evento
fisiologico è il “perché” del sistema o dell'evento: perché il sistema esiste e perché l'evento accade? Questo
modo di ragionare su un argomento è definito approccio teleologico. Per esempio la risposta teleologica alla
domanda perché i globuli rossi trasportino ossigeno è perché le cellule hanno bisogno di ossigeno e i globuli
rossi glielo portano”. Invece i processi (o meccanismi) fisiologici sono il “come” di un sistema. Quindi
l'approccio meccanicistico alla fisiologia esamina i processi . E dunque, la domanda di prima con questo
approccio viene risposta con “l'ossigeno si lega alle molecole di emoglobina contenute nei globuli rossi”.
LA FISIOLOGIA E' UNA SCIENZA INTEGRATIVA
I fisiologi sono abituati a riflettere sull'integrazione delle funzioni tra diversi livelli di organizzazione, dalle
molecola all'organismo vivente. Una delle sfide attuali in fisiologia è integrare le informazioni sui diversi
sistemi corporei in un disegno unitario del corpo umano vivente. Questo processo è reso più complicato dal
fatto che molti sistemi complessi, compresi quelli del corpo umano, possiedono proprietà emergenti, cioè
proprietà che non possono essere desunte a partire dalla sola conoscenza dei singoli componenti del sistema.
Negli esseri umani, tra le proprietà emergenti più complesse troviamo, l'emozione, l'intelligenza e altri
aspetti della funzione cerebrale, nessuno dei quali può essere desunto dalla sola conoscenza delle proprietà
individuali delle cellule nervose.

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2. Omeostasi
La maggior parte delle cellule del nostro corpo ha una scarsa tolleranza ai cambiamenti dell'ambiente
circostante. In questo senso le cellule sono simili ai primi organismi che vivevano nei mari tropicali,
ambienti stabili ove salinità, contenuto di ossigeno e pH variano poco e dove la luce e la temperatura variano
ciclicamente in modo regolare. A man mano che gli organismi si sono evoluti e si sono spostati dai mari agli
estuari hanno incontrato ambienti esterni più variabili. Le piogge diluiscono le acque salate degli estuari e
gli organismi che lì vivono devono gestire l'ingresso di acqua nei loro liquidi corporei. Gli organismi terresti
cedono costantemente acqua interna all'aria secca che li circonda. Gli esseri viventi che sopravvivono in
questi habitat affrontano la variabilità esterna mantenendo il loro ambiente interno relativamente stabile, una
capacità detta omeostasi (da homeo, simile + stasis, condizione). In poche parole, ripetendo, le variazioni
ambientali che interferiscono all'esterno di un animale avrebbero un forte impatto distruttivo per tutte le
funzioni interne, delle cellule, dei tessuti e degli organi, se non fosse per i sistemi di controllo che hanno la
funzione di mantenere condizioni relativamente stabili nei tessuti dell'organismo. Questa tendenza degli
organismi a mantenere una relativa stabilità interna viene detta, appunto, omeostasi. L'ambiente acquoso
interno degli animali pluricellulari è chiamato liquido extracellulare (LEC) che circonda le cellule e il
liquido intracellulare (LIC) all'interno delle cellule. Dato che il liquido extracellulare rappresenta una
regione cuscinetto tra il mondo esterno e la maggior parte delle cellule del corpo, si sono evoluti sofisticati
meccanismi biologici per mantenere la sua composizione relativamente stabile. Ad esempio quando si beve
molta acqua, la diluizione del liquido extracellulare innesca un meccanismo che induce i reni a rimuovere
l'acqua in eccesso e che protegge le cellule dalla diluizione. In generale, bisogna ricordare, che il corpo
sorveglia il suo stato interno e intraprende le azioni necessarie a correggere alterazioni che mettono in
pericolo la normale funzione. Walter Cannon, propose una lista di parametri che sono soggetti a controllo
omeostatico: i fattori ambientali che influenzano le cellule (osmolarità, temperatura e pH), materiali per le
necessità cellulari (nutrienti, acqua, sodio, calcio, ossigeno) e secrezioni interne, come ormoni e altre
sostanze chimiche che le cellule usano per comunicare l'una con le altre. L'incapacità di mantenere
l'omeostasi di questi parametri disgrega la normale funzionalità e può condurre a uno stato di malattia o
condizione patologica. A questo punto se la compensazione ha successo, l'omeostasi viene ripristinata; se
fallisce, ne possono derivare malattie e disordini. In generale, le risposte che un animale adotta per far fronte
ai cambiamenti intervenuti nel proprio ambiente si inseriscono in due ampie categorie: conformità o
regolazione. In alcune specie, queste sfide ambientali inducono nell'organismo cambiamenti interni che
riproducono le condizioni esterne. Questi animali, detti conformi, non sono in grado di mantenere la
costanza di condizioni interne come la salinità dei fluidi corporei o l'ossigenazione dei tessuti. Per esempio
gli echinodermi, come la stella marina, sono osmoconformi, in quando i liquidi corporei interni di questi
animali si equilibrano con il loro ambiente, esibendo un aumento di salinità dei liquidi corporei quando
vengono posti in acque molto saline e una diminuzione quando vengono posti in acque poco saline.
Analogamente, il consumo di ossigeno di ossiconformi come i vermi anellidi aumenta o cala in risposta ad
una maggiore o minore disponibilità di ossigeno. I regolatori, invece, come dice il nome utilizzano vari
meccanismi tra cui quelli biochimici e fisiologici per regolare il loro ambiente interno in risposta ad un

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ampio spettro di variazioni ambientali esterne, cioè per mantenere l'omeostasi. Per tanto un osmoregolatore
mantiene le concentrazioni ioniche dei liquidi corporei al di sopra dei livelli ambientali quando viene posto
in acque diluite e al di sotto dei livelli ambientali quando si trova in acque più saline. Mentre, gli
ossiregolatori, come i gamberi, la maggior parte dei molluschi e quasi tutti i vertebrati, sono in grado di
mantenere il proprio consumo di ossigeno a livelli pressoché stazionari quando cala la disponibilità di questo
gas nell'ambiente.

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3. Interazioni molecolari
Interazioni molecolari
Gli atomi, i mattoni costitutivi di tutta la materia, compreso il corpo umano, sono costituiti da tre tipi di
particelle ancora più piccole: protoni, carichi positivamente, neutroni, privi di carica ed elettroni carichi
negativamente. La disposizione di questi elementi in un atomo è sempre la stessa: i protoni e i neutroni, che
rendono contro di quasi tutta la massa dell'atomo, sono al centro di quest'ultimo costituendo il nucleo.
Mentre lo spazio attorno al nucleo è occupato dagli elettroni in rapido movimento, tenuti nella propria orbita
dall'attrazione esercitata dalla carica positiva degli elettroni. Gli atomi, comunque, sono molto piccoli, con
un diametro che va da 1 a 5 angstrom (1 angstrom=1 A=10-10 m). Gli atomi possono essere descritti in due
modi: mediante il loro numero atomico e mediante la loro massa atomica. Il numero atomico di un atomo è
il numero di protoni nel nucleo. Un atomo di idrogeno, per esempio, ha un solo protone nel nucleo, pertanto
il numero atomico dell'idrogeno è 1. La massa atomica, invece, è la massa totale dei protoni e dei neutroni
nell'atomo espressa in Dalton. I principali elementi chimici degli organismi viventi sono: l'idrogeno,
l'ossigeno, il carbonio, l'azoto , il fosforo e lo zolfo. Questi elementi possono combinarsi tra loro in vari
modi per formare molecole d'interesse biologico. Una molecola è costituita dall'unione di uno o più atomi
mediante legami chimici. Gli elementi chimici d'interesse biologico sono in grado di formare legami forti,
nei quali gli elettroni vengono condivisi in maniera più o meno paritaria tra gli atomi partecipanti. Si parla
allora di legami covalenti. Le coppie di elettroni in quest'ultimo tipo di legame non sempre sono condivise
alla pari tra gli atomi legati. Infatti, quando gli elettroni non vengono condivisi alla pari, l'atomo con
l'attrazione più forte per gli elettroni sviluppa una leggera carica negativa (-), mentre l'atomo con attrazione
più debole verso gli elettroni sviluppa una leggera carica positiva (+). Le molecole che sviluppano queste
regioni di parziale carica positiva e negativa sono dette molecole polari, perché presentano un polo positivo
ed uno negativo. Un buon esempio di molecola polare è l'acqua (H2O). Il più grande e più forte nucleo di
ossigeno attira gli elettroni dell'idrogeno verso di sé. Questo spostamento lascia i due atomi di idrogeno
della molecola con una carica positiva parziale e l'atomo di ossigeno con una carica negativa parziale
derivata dalla diseguale condivisione degli elettroni. Una molecola non polare, invece, è una molecola i cui
elettroni sono distribuiti così equamente che non si presentano regioni di parziale carica positiva o negativa.
Per esempio, molecole costituite in maggioranza da atomi di carbonio e idrogeno tendono a essere non
polari. Questo perché il carbonio non attrae gli elettroni in maniera altrettanto forte dell'ossigeno. La polarità
di una molecola è importante nel determinare se sarà solubile in acqua. Le molecole polari generalmente si
sciolgono facilmente e sono dette idrofile, mentre, le molecole non polari non si sciolgono bene in acqua e
sono dette idrofobiche. Invece, quando un atomo o una molecola acquista o perde del tutto uno o più
elettroni, forma uno ione. Si realizzano, in questo modo, legami ionici, quando un atomo esercita
un'attrazione così forte sugli elettroni che porta via completamente uno o più elettroni ad altri atomi. Questo
è il caso del sale da cucina (NaCl), le cariche opposte si attraggono, creando un cristallo ordinato in cui gli
ioni Na+ e Cl- si alternano e sono tenuti assieme da legami ionici. Oltre ai legami covalenti si trovano anche
tipi di legami molto più deboli. Tra questi il principale è costituito dal legame idrogeno che si forma tra
atomi di idrogeno e atomi più elettronegativi (capaci di attrarre elettroni), quali l'ossigeno o l'azoto. Ad

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esempio, l'atomo di ossigeno è piuttosto elettronegativo, mentre l'idrogeno non lo è. Nella molecola viene
così a crearsi una parziale separazione di carica che rende l'ossigeno leggermente negativo e l'idrogeno
leggermente positivo. Di per sé un singolo legame idrogeno è molto debole, ma quando molti di questi
legami si formano tra le varie molecole, può risultare abbastanza resistente. Nelle molecole d'interesse
biologico sono presenti altri tipi d'interazione debole. Ad esempio, le forze di van der Waals sono forze
attrattive deboli che si manifestano tra atomi quando questi si trovano a una distanza inferiore a 3-4
angstrom (), e possono svolgere una funzione fondamentale nel legame substrato-enzima. Le interazioni
idrofobiche, infine, costituiscono un'altra categoria d'interazioni importanti nelle molecole biologiche. Esse
si producono perché in un ambiente polare le molecole apolari (o le regioni apolari di una molecola) tendono
ad aggregarsi. Le interazioni idrofobiche possono contribuire significativamente al ripiegamento delle
catene proteiche nello spazio, e rivestono un ruolo importante nel legame substrato-enzima.

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4. Definizione di biomolecola
La maggior parte delle molecole di interesse nello studio della fisiologia umana ha tre elementi in comune: il
carbonio, l'idrogeno e l'ossigeno. Inoltre, in molte molecole biologiche si trovano anche gli elementi fosforo
e azoto. Le molecole che contengono il carbonio sono dette molecole organiche, che associate con gli
organismi viventi sono dette in generale biomolecole. Esistono quattro gruppi principali di biomolecole:
carboidrati, lipidi, proteine e nucleotidi. I primi tre gruppi sono usati dal corpo umano come fonti di energia
e come mattoni di costruzione per i componenti cellulari, mentre, il quarto gruppo comprende il DNA e
l'RNA, i componenti strutturali del materiale genetico.
In maniera più dettagliata, i carboidrati (zuccheri) sono composti organici contenenti il carbonio, idrogeno e
ossigeno nel rapporto 1:2:1. La formula del glucosio, lo zucchero più abbondante è, C6H12O6. I carboidrati
di maggiore importanza biologica sono quelli contenenti 4,5,6 o 7 atomi di carbonio. Gli zuccheri C5
(pentosi) assumono rilevanza particolare grazie al loro ruolo strutturale negli acidi nucleici. Gli zuccheri C6
(esosi), invece, vengono utilizzati come unità monomeriche nei polimeri che costituiscono la parete cellulare
e come riserva energetica. I polisaccaridi, invece, sono carboidrati contenenti molte unità monomeriche (a
volte centinaia o migliaia), dette monosaccaridi, uniti da legami covalenti detti legami glicosidici. Due
monosaccaridi uniti da un legame glicosidico formano un disaccaride. L'ulteriore aggiunta di un
monosaccaride porta alla formazione di un trisaccaride, quella di più monosaccaridi alla costituzione di un
oligosaccaride. Una catena molto più lunga viene indicata come polisaccaride. Il legame glicosidico può
presentarsi in due diversi orientamenti geometrici, indicati come alfa () e beta (). Polisaccaridi costituiti dalla
concatenazione di subunità di glucosio legate tra gli atomi di carbonio 1 e 4 in orientamento alfa (per
esempio glicogeno e amido) costituiscono importanti riserve di carbonio e di energia nei batteri, nelle piante
e negli animali. Subunità di glucosio unite tra loro mediante legami -1,4, costituiscono invece la cellulosa,
un composto che conferisce rigidità alla parete cellulare delle piante e delle alghe. I polisaccaridi possono
anche legarsi ad altre classi di macromolecole, quali proteine e lipidi, per formare polisaccaridi complessi,
come le glicoproteine e i glicolipidi. Nella cellula queste sostanze rivestono ruoli importanti, in particolare
come recettori di superficie nella membrana citoplasmatica.
I lipidi, componenti essenziali di tutte le cellule, sono macromolecole anfipatiche, presentano cioè proprietà
sia idrofiliche che idrofobiche. I lipidi veri e propri e i fosfolipidi presentano una struttura molto simile.
Entrambi i gruppi contendono una semplice molecola a tre atomi di carbonio, il glicerolo, e lunghe molecole
dette acidi grassi. I fosfolipidi contengono anche un gruppo fosfato (-H2PO4). Gli acidi grassi, a loro volta,
sono costituiti da lunghe catene di atomi di carbonio legate ad atomi di idrogeno, con un gruppo carbossilico
(-COOH) ad un'estremità della catena. Gli acidi grassi, inoltre, si dicono saturi se non presentano doppi
legami tra gli atomi di carbonio; monoinsaturi, se presentano un unico doppio legame nella molecola o
poliinsaturi se vi sono due o più doppi legami nella molecola. Quindi, come ben si può dedurre, per ogni
doppio legame in un acido grasso, la molecola ha due atomi di idrogeno in meno attaccati alla catena. Più
saturo è un acido grasso, più probabilmente sarà solido a temperatura ambiente. Il glicerolo può legare uno,
due o tre acidi grassi per formare mono-, di- o trigliceridi. I trigliceridi (più correttamente detti
triacilgliceroli) sono le più importanti forme di lipidi organici: più del 90% dei nostri lipidi sono in questa

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forma. Infine, in questo gruppo troviamo gli steroidi, molecole correlate ai lipidi la cui struttura comprende
quattro anelli di carbonio legati. Il colesterolo è la fonte degli steroidi nel corpo umano e fornisce la base per
molti importanti ormoni. È inoltre una componente fondamentale delle membrane cellulari.
Le proteine rivestono ruoli molto importanti nel funzionamento di una cellula. Tra le diverse classi di
proteine due assumono particolarmente rilievo: una è quella delle proteine catalitiche (enzimi), l'altra è
quella delle proteine strutturali. Gli enzimi sono catalizzatori dell'ampia varietà di reazioni chimiche che
avvengono nelle cellule. Le proteine strutturali, invece, costituiscono parte integrante di strutture cellulari,
quali membrane, pareti o componenti citoplasmatiche. Le proteine, comunque, sono polimeri costituiti da
amminoacidi legati covalentemente grazie a legami peptidici. Due amminoacidi legati tra loro costituiscono
un dipeptide, tre un tripeptide, e così via. Quando una catena peptidica comprende molti amminoacidi si
parla di polipeptide. Una proteina è costituita da uno o più polipeptidi. In generale, nelle proteine naturali si
riscontrano comunemente 20 amminoacidi e il corpo umano può sintetizzarli tutti tranne nove. Quest'ultimi
devono essere ricavati dalle proteine nella dieta e sono detti amminoacidi essenziali. Tutti gli amminoacidi,
comunque, hanno una struttura di base simile: un atomo di carbonio centrale è legato ad un atomo di
idrogeno, un gruppo amminico (-NH2) , un gruppo carbossilico (-COOH) e un gruppo di atomi chiamato
“R” che è differente in ogni amminoacido. La struttura primaria di un polipeptide si identifica nella
successione lineare degli amminoacidi che lo compongono. L'interazione tra i gruppi R dei singoli
amminoacidi in un polipeptide costringe la molecola a torcersi e a ripiegarsi nello spazio in maniera
specifica. Ciò porta alla formazione di strutture secondarie, come le -eliche e i foglietti . Una volta raggiunto
un livello stabile di struttura secondaria, la catena polipeptidica continua a ripiegarsi, tentando di formare
una molecola ancora più stabile. Questo processo di ripiegamento (folding) conduce alla struttura terziaria.
Le proteine vengono a questo punto raggruppate in due grandi categorie: fibrose e globulari. Le prime sono
insolubili in acqua e formano importanti componenti strutturali di cellule e tessuti (il collagene o la
cheratina), mentre le seconde sono solubili in acqua e agiscono come trasportatrici dei lipidi insolubili nel
sangue legandosi ad essi e rendendoli solubili. Comunque, la struttura terziaria finisce con l'esporre
particolari regioni, e/o formare solchi o tasche nella molecola che assumono importanza per l'interazione
con altre molecole. Bisogna ricordare che quando una proteina è costituita da due o più polipeptidi, e molte
proteine lo sono, si utilizza il termine struttura quaternaria. Così quando una proteine è costituita da subunità
identiche si parla di omodimero altrimenti di eterodimero.
Gli acidi nucleici, cioè l'acido desossiribonucleico (DNA) e l'acido ribonucleico (RNA), sono
macromolecole costituite da subunità monomeriche dette nucleotidi. DNA e RNA sono quindi
polinucleotidi. Mentre il DNA contiene le informazioni genetiche della cellula, l'RNA agisce da
intermediario nel convertire tali informazioni in catene amminoacidiche che concorreranno alla formazione
di proteine. Un nucleotide è composto da tre parti: uno zucchero a cinque atomi di carbonio (ribosio
nell'RNA e desossiribosio nel DNA), una base azotata e uno o più gruppi fosfato (PO43-). Dal punto di vista
chimico le basi azotate degli acidi nucleici appartengono a due classi distinte. Le basi puriniche, adenina e
guanina, contengono due anelli eterociclici (anelli costituiti da più di un solo tipo di elemento) fusi insieme.
Le basi pirimidiniche, timina, citosina e uracile contengono un solo anelo eterociclico a 6 termini. Guanina,
adenina e citosina sono presenti sia nel DNA che nell'RNA; la timina si ritrova invece sono le DNA e

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l'uracile sono nell'RNA. In un nucleotide la base è unita ad uno zucchero (un pentoso) tramite un legame
glicosidico tra il carbonio in posizione 1 del pentoso e l'azoto in posizione 1 di una base pirimidinica, o
quello in posizione 9 di una base purinica. Il complesso, privo di gruppo fosfato, costituito dalla base azotata
legata allo zucchero, viene indicato come nucleoside. I nucleotidi sono quindi nucleosidi contenenti uno o
più gruppi fosfato. I nucleotidi, oltre ad essere costituenti degli acidi nucleici, sono anche fonte di energia,
basti pensare all'ATP (adenosintrifosfato). La rottura di un legame fosfato libera energia, che sarà a
disposizione delle reazioni cellulari che la richiederanno. Nelle cellule il DNA è presente nella forma a
doppio filamento. Ogni cromosoma contiene due filamenti di DNA, ognuno costituito da svariati nucleotidi
uniti da legami fosfodiestere. I due filamenti si mantengono appaiati grazie ai legami idrogeno che
s'instaurano tra i nucleotidi di un filamento e i nucleotidi complementari dell'altro filamento. Quando basi
puriniche si vengono a trovare affacciate a basi pirimidiniche possono originarsi legami idrogeno. Quindi
avremo interazioni tra l'adenina e la timina,e tra citosina e guanina. Tutti gli acidi ribonucleici, invece,
tranne poche eccezioni, sono molecole a singolo filamento. Tuttavia, le molecole di RNA sono generalmente
in grado di ripiegarsi su se stesse in corrispondenza di regioni dove sia possibile un appaiamento tra basi
complementari. Il livello strutturale definito dal complesso di tali ripiegamenti viene detto struttura
secondaria. Il ruolo dell'RNA nella cellula è triplice: (1) l'RNA messaggero (mRNA) contiene una copia
dell'informazione genetica del DNA, sotto forma di molecola a singolo filamento la cui sequenza di basi è
complementare a quella del DNA, (2) gli RNA transfer (tRNA) sono invece molecole che funzionano da
“adattatori” nel corso della sintesi proteica ossia consentono di convertire l'informazione genetica del
“linguaggio dei nucleotidi” al “linguaggio degli amminoacidi”, i costituenti delle proteine, (3) gli RNA
ribosomiali (rRNA), dei quali sono noti diversi tipi, rappresentano importanti componenti strutturali e
catalitici dei ribosomi, cioè del macchinario cellulare deputato alla sintesi proteica.

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5. Caratteristiche delle soluzioni acquose


L'acqua è direttamente e intimamente coinvolta in ogni dettaglio della fisiologia animale. Si tratta di una
sostanza altamente reattiva. Che differisce notevolmente da gran parte degli altri liquidi sia nelle sue
proprietà fisiche che chimiche. L'acqua possiede molte proprietà speciali ed insolite che sono di grande
importanza per tutti i processi vitali. Le speciali proprietà dell'acqua, così importanti per la vita, poggiano
direttamente sulla sua struttura molecolare. La molecola dell'acqua, infatti, è tenuta assieme dai legami
covalenti polari che si formano tra un atomo di ossigeno e due atomi di idrogeno. La polarità (ovvero una
ineguale distribuzione di carica) dei legami covalenti è dovuta alla forte tendenza dell'atomo di O ad
acquistare elettroni da altri atomi, come H. L'angolo esistente tra i due legami O—H nella molecola non è di
90° ma di 104,5°. Questo valore può essere ricondotto alla reciproca repulsione dei due nuclei di H carichi
positivamente che tendono ad allontanarsi l'uno dall'altro. Quindi, l'ineguale distribuzione di elettroni nella
molecola dell'acqua fa si che questa si comporti come un dipolo. Vale a dire che essa si comporta in qualche
maniera come una calamita che invece di avere due poli magnetici opposti, ha due poli elettrici, positivo e
negativo. Di conseguenza, questa molecola tende ad allinearsi con un campo elettrico. Comunque, la più
importante caratteristica dell'acqua è quella di formare legami idrogeno tra protoni carichi positivamente
(atomi di H), pressoché privi di elettroni, di una molecola d'acqua e l'atomo di ossigeno ricco di elettroni e
carico negativamente di molecole d'acqua circostanti. In generale, nonostante la forza modesta del legami
idrogeno, il punto di fusione, il punto di ebollizione ed il calore di evaporazione di questa molecola sono
molto più alti di quelli di altri comuni idruri degli elementi collegati all'ossigeno (come HF). Invece, le
caratteristiche di solvente dell'acqua sono dovute alla sua elevata costante dielettrica, una conseguenza della
sua polarità elettrostatica. La costante dielettrica è una misura dell'efficacia dell'acqua o di qualsiasi altra
sostanza nel ridurre la forza elettrostatica tra due cariche separate dall'acqua stessa o da un altro mezzo
dielettrico. Questo è illustrato particolarmente bene dal comportamento dei composti ionici, o elettroliti, che
si dissociano (ionizzano) quando vengono posti in acqua, aumentando perciò la conduttività della soluzione.
Tra gli elettroliti più comuni troviamo i sali, gli acidi e le basi. Al contrario, i soluti che non subiscono
alcuna dissociazione sono chiamati anelettroliti (come ad esempio, gli zuccheri, gli alcoli e gli oli).

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6. Definizione di: acidi, basi e sistemi tampone


Si definisce acido, ogni sostanza che può cedere un protone e viene detta, invece, base, ogni sostanza che
può accettare un protone. Una reazione acido-base coinvolge sempre una coppia acido-base coniugata, il
donatore di protoni e l'accettore di protoni. Si dici, quindi, che l'acqua è una sostanza anfoterica, intendendo
che essa si comporta sia come acido che come base. Anche gli amminoacidi hanno questa caratteristica.
Acidi comuni sono l'acido cloridrico, l'acido carbonico, lo ione ammonio e l'acqua:
acido cloridrico HCl H++Cl-
acido carbonico H2CO3 H+ + HCO3-
ammonio NH4+ H+ + NH3
acqua H2O H+ + OH-
Mentre, tra le basi più comuni, abbiamo l'ammoniaca, l'idrossido di sodio, il fosfato e l'acqua;
ammoniaca NH3 + H+ NH4+
idrossido di sodio NaOH + H+ Na+ + H2O
acqua H2O + H+ H3O+
La dissociazione dell'acqua negli ioni H+ e OH- è un processo all'equilibrio con un prodotto ionico KW a
25°C di: KW = [H+][OH-] = 10-14. Questo rapporto è alla base della scala di pH, la misura standard per
l'acidità e la basicità, i cui valori rappresentano la concentrazione di H+ che può essere definita
come: pH = -log10[H+]
La concentrazione degli ioni H+ e OH- sono importanti per tutti i sistemi viventi in quanto i protoni possono
spostarsi liberamente da H3O+ a gruppi carichi negativamente per neutralizzare la carica, mentre gli ioni
OH- sono disponibili per neutralizzare i gruppi carichi positivamente. Questa azione neutralizzante è
particolarmente importante per gli amminoacidi e le proteine che sono molecole anfoteriche contenendo sia
gruppi carbossilici (-COOH) che gruppi amminici (-NH2). Bisogna ricordare, che le variazioni di pH
influenzano la ionizzazione dei gruppi acidi e basici negli enzimi ed in altre molecole biologiche. Di
conseguenza, il pH dei liquidi intracellulari ed extracellulari deve essere mantenuto negli stretti limiti entri
cui i sistemi enzimatici svolgono normalmente le loro funzioni. Al mantenimento del pH dei liquidi corporei
nell'ambito dei valori normali contribuiscono in modo determinante i tamponi naturali di pH. Un sistema
tampone è in grado di rispondere all'aggiunta di notevoli quantità di un acido o di una base con variazioni
minime del pH. Un tampone, comunque, è costituito da un acido (HA), per neutralizzare le basi aggiunte, e
da una base (A-), per neutralizzare gli acidi aggiunti.

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7. Struttura ed organizzazione della membrana cellulare


Le complesse reazioni chimiche che sono in definitiva responsabili della vita degli animali possono
procedere soltanto in condizioni stabili e ristrette. La costanza di queste condizioni cellulari può essere
mantenuta grazie alle funzioni delle membrane biologiche. Queste costituiscono una barriera selettiva che
lascia passare solo certi materiali e non altri.
Alla loro superficie, le cellule sono circondate da una membrana plasmatica, una complessa struttura di
natura lipidica, straordinariamente sottile, che racchiude il citoplasma (citosol e organelli cellulari) ed il
nucleo cellulare. Le funzioni generali della membrana cellulare sono:
Isolamento fisico: la membrana cellulare è una barriera fisica che separa il liquido intracellulare all'interno
della cellula dal circostante liquido extracellulare;
Regolazione degli scambi con l'ambiente: la membrana cellulare controlla l'entrata nella cellula di ioni e
nutrienti, l'eliminazione di cataboliti e il rilascio di prodotti di secrezione;
Comunicazione tra cellula e ambiente: la membrana cellulare contiene proteine che consentono alla cellula
di riconoscere e di rispondere ai segnali esterni;
Supporto strutturale: alcune proteine della membrana sono ancorate al citoscheletro, la struttura interna di
supporto che mantiene la forma della cellula.
In generale, tutte le membrane biologiche, incluse le membrane interne degli organelli delle cellule
eucariotiche, hanno la stessa essenziale struttura: molecole proteiche e lipidiche tenute assieme da
interazioni non covalenti, e una piccola quantità di carboidrati (8 nm di spessore). Le molecole lipidiche
sono disposte a formare un doppio strato continuo, detto doppio strato lipidico, che è relativamente
impermeabile al passaggio della maggior parte delle molecole idrosolubili. La componente lipidica
costituisce circa la metà della massa delle membrane plasmatiche nelle cellule animali. I tre principali tipi di
lipidi presenti nelle membrane cellulari sono:
1.Fosfogliceridi, caratterizzati da uno scheletro di glicerolo;
2.Sfingolipidi, che hanno scheletri costituiti da sfingosina;
3.Steroli, come il colesterolo, che sono apolari e sono leggermente idrosolubili;
I primi due tipi di lipidi sono anfipatici, possiedono cioè un estremità idrofilica (solubile in acqua) ed un
estremità idrofobica (insolubile in acqua). La doppia natura di questi lipidi di membrana anfipatici, con le
loro teste idrofiliche e le loro code idrofobiche, è un elemento fondamentale per l'organizzazione delle
membrane biologiche. Le teste polari si orientano verso l'acqua mentre le code apolari si orientano l'una
verso l'altra, essendo reciprocamente attratte dalle forze di Van der Waals. Per questo, queste molecole sono
ideali per formare un'interfaccia tra una fase lipidica (non acquosa) all'interno della membrana stessa e le
fasi acquose intracellulare ed extracellulare a contatto delle superfici interna ed esterna della membrana.
Queste stesse forze fanno si che i doppi strati lipidici possano risaldarsi in seguito ad una loro eventuale
lacerazione. Le proprietà idrofobiche delle catene idrocarburiche dei fosfolipidi sono alla base della scarsa
permeabilità delle membrane alle sostanze polari (come ioni inorganici ed anelettroliti polari come il
glucosio e l'insulina) e della loro maggiore permeabilità alle sostanze apolari (come, gli ormoni steroidei).
La terza classe di lipidi di membrana è costituita dagli steroli, sostanze in larga misura apolari e solo

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leggermente idrosolubili. Una volta inserita nella membrana la molecola di sterolo si adatta perfettamente tra
le code idrocarburiche dei fosfolipidi e glicolipidi, ed aumenta la viscosità della parte centrale idrocarburica
della membrana. Inoltre, la membrana cellulare è attraversata da proteine integrali (dette anche proteine
transmembrana), che agiscono sia da filtri selettivi che da dispositivi di trasporto attivo per l'introduzione
delle sostanze nutritizie e per l'espulsione dei prodotti cellulari e delle scorie metaboliche. Queste sono
fortemente legate all'interno della membrana grazie a legami non covalenti con le code lipidiche dei
fosfolipidi del doppio strato della membrana. Le proteine integrali sono classificate in famiglie a seconda di
quanti segmenti transmembrana posseggono. Molte ne hanno sette mente altre possono averne anche dodici.
Le proteine periferiche, invece, non attraversano l'intero spessore della membrana cellulare come fanno
quelle integrali, invece, si legano debolmente a proteine che attraversano la membrana o alle regioni polari
dei fosfolipidi. Possono essere rimosse senza distruggere l'intera membrana e tra queste vi sono anche
alcune proteine che ancorano il citoscheletro. Infine abbiamo le proteine ancorata a lipidi, che come dice la
stessa parola, sono legate covalentemente a code lipidiche che s'inseriscono nel doppio strato. Quindi, come
si può capire da questa organizzazione, le membrane cellulari fanno sì che alcuni ioni siano presenti a
concentrazioni differenti sui lati esterno ed interno e ciò è alla base della formazione di gradienti di
concentrazione di molte specie ioniche attraverso la membrana. A questo scopo, le proteine canale presenti
nelle membrane cellulari partecipano attivamente al trasferimento di sostanze tra i vari compartimenti e, in
definitiva, regolano la concentrazione citoplasmatica degli ioni disciolti e di altre molecole con notevole
precisione. Comunque, le membrane sono strutture dotate di notevole fluidità, in cui gran parte dei lipidi e
delle molecole proteiche “fluttua” nel piano del doppio strato. La porzione in cui lipidi e proteine sono
presenti in una membrana dipende dal tipo cellulare o organello al quale la membrana stessa appartiene. I
lipidi, che sono molecole molto più piccole e semplici delle proteine, costituiscono la struttura primaria della
membrana. Le proteine integrali immerse nella membrana, invece, svolgono ruoli più specializzati come il
trasporto di molecole, la catalisi di reazione e la trasduzione di segnali chimici. Altre proteine hanno il
compito di ancorare la membrana al citoscheletro o a cellule adiacenti. In generale, le molecole lipidiche
sono insolubili in acqua ma si sciolgono in solventi organici. Comunque, bisogna ricordare, che numerosi
esperimenti hanno dimostrato che alcune molecole proteiche sono libere di diffondere lateralmente nella
membrana e questo a portato al famoso modello a mosaico fluido della membrana (Singer e Nicolson,
1972). Secondo questo modello le proteine globulari sono integrate con il doppio strato lipidico, con alcune
molecole proteiche che sono completamente immerse nel doppio strato ed altre immerse solo parzialmente.
Si ritiene che queste proteine integrali siano anfipatiche, con le porzioni apolari immerse nel nucleo
idrocarburico del doppio strato e con le porzioni polari che formano una superfici idrofilica con i gruppi
laterali carichi degli amminoacidi sporgenti nella parte acquosa. Ricorrendo a varie tecniche, è stato
possibile dimostrare che le molecole lipidiche si spostano molto raramente da un lato all'altro della
membrana, ma si scambiano di posto con molecole adiacenti in un monostrato circa 107 volte per secondo.
Questo rapido scambio laterale di lipidi determina una rapida migrazione lungo il piano della membrana ma
non attraverso la stessa. La fluidità della membrana, invece, dipende dalla sua composizione ed il
colesterolo gioca un ruolo molto importante nel regolare questa caratteristica della membrana. Infatti, il
colesterolo, quando è presente, si lega debolmente ai fosfolipidi adiacenti rendendo il doppio strato lipidico

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significativamente meno fluido ma più resistente. Tuttavia, l'eccessiva incorporazione di colesterolo può
provocare anche perdita di flessibilità. Questo è alla base del cosiddetto “indurimento delle arterie”, un
importante causa delle malattie cardiovascolari. Infine, come abbiamo precedentemente accennato, troviamo
i carboidrati di membrana che sono generalmente polimeri di glucosio legati alle proteine di membrana
(glicoproteine) oppure ai lipidi di membrana (glicolipidi). Si trovano esclusivamente sulla superficie esterna
della cellula, dove formano uno strato protettivo, detto glicocalice.

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8. Movimenti attraverso la membrana cellulare: diffusione


Grazie alla loro struttura, le membrane sono alquanto selettive nei confronti delle molecole che possono
attraversarle. L'interno idrofobico del doppio strato lipidico rende le membrane altamente impermeabili alla
maggior parte delle molecole polari. Tuttavia, questi trasferimenti possono essere a volte necessari e tutte le
cellule hanno perciò perfezionato evolutivamente molti meccanismi per il passaggio di queste molecole
attraverso le membrane. Come sappiamo, il movimento casuale delle molecole in sospensione o in soluzione
provoca la loro dispersione da regioni a concentrazione più elevata a regioni a concentrazione più bassa, un
processo noto con il termine di diffusione (processo passivo). La diffusione è un processo estremamente
lento quando la si considera a livello dei tessuti ma se si considerano le dimensioni microscopiche delle
cellule, i tempi di diffusione sono estremamente veloci. La velocità della diffusione di un soluto s può essere
definita dall'equazione di Fick sulla diffusione: dQs/dt = Ds A (dCs/dx)
in cui dQs/dt è la velocità di diffusione (cioè, la quantità di s che si diffonde nell'unità di tempo), Ds è il
coefficiente di diffusione di s, A è l'area della sezione trasversale attraverso la quale s diffonde e dCs/dx
rappresenta il gradiente di concentrazione di s (cioè, la variazione di concentrazione con la distanza). Il
fattore dCs/dx è chiaramente molto importante poiché determina la velocità alla quale s diffonderà seguendo
il gradiente. Il coefficiente di diffusione Ds è influenzato principalmente da tre fattori (1) dimensione della
molecola che sta diffondendo, (2) liposolubilità della molecola e (3) composizione dello strato lipidico
attraverso il quale essa sta diffondendo. Inoltre, come si può notare da questa equazione, la velocità di
diffusione attraverso una membrana è direttamente proporzionale all'area della membrana, quindi tanto
maggiore è l'area della membrana, quante più molecole diffondono nell'unità di tempo. Questa caratteristica
della diffusione ha importanti implicazioni in fisiologia, ad esempio in una malattia polmonare, l'enfisema,
viene distrutto il tessuto polmonare e quindi la superficie per la diffusione di ossigeno diminuisce. Inoltre,
sempre dalla precedente equazione, notiamo che la velocità di diffusione attraverso una membrana è
inversamente proporzionale allo spessore della membrana, quanto più la membrana è spessa, tanto più lenta
sarà la diffusione. Comunque, a questo punto, come possiamo immaginare, un soluto che è presente ai due
lati di una membrana, nella quale può diffondere, darà luogo ad un flusso unidirezionale in ogni direzione. Il
flusso, o velocità di diffusione, J è la quantità di soluto che attraversa un'area unitaria ogni secondo in una
data direzione, cioè:
J = dQs/dt
dove J è tipicamente espressa in moli per centimetro quadrato per secondo (moli/cm2/s). La permeabilità
della membrana ad una sostanza, invece, è la velocità alla quale quella sostanza attraversa passivamente la
membrana in determinate condizioni. Una maggiore permeabilità sarà accompagnata da un flusso maggiore
se gli altri fattori rimangono immutati. Assumendo che la membrana sia una barriera omogenea e che esista
un gradiente di concentrazione per un anelettrolita tra il lato ad alta concentrazione (I) ed il lato a bassa
concentrazione (II), allora:
dQs/dt = P(CI-CII)
in cui dQs/dt è ancora la quantità di sostanza s che attraversa un'area unitaria di membrana nell'unità di
tempo, CI e CII sono le rispettive concentrazioni della sostanza ai due lati della membrana e P è la costante

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di permeabilità della sostanza. Quest'ultima racchiude in sé i fattori inerenti alla membrana e la sostanza in
questione. Questi fattori determinano la probabilità con cui una molecola di un particolare sostanza
attraverserà la membrana. Questa relazione può essere espressa formalmente
come: P = DmK/x
dove Dm è il coefficiente di diffusione della sostanza nella membrana, K è il coefficiente di ripartizione
della sostanza e x è lo spessore della membrana. Quindi, quanto più viscosa è la membrana o più grande la
molecola, tanto più basso sarà il valore di Dm. Come ben si può capire, le costanti di permeabilità variano
ampiamente a seconda delle differenti membrane e delle differenti sostanze e, inoltre, la permeabilità può
essere notevolmente modificata dall'azione degli ormoni e di altre molecole che, reagendo con i siti
recettoriali della membrana, regolano l'apertura dei canali o meccanismi di trasporto. Questo è ad esempio il
caso dei neurotrasmettitori che agiscono su speciali proteine integrali della membrana (recettori) delle
cellule nervose e muscolari e vi inducono pronunciati aumenti della permeabilità a specie ioniche come
Na+, K+, Ca2+ e Cl-. Altre caratteristiche che bisogna ricordare della diffusione sono che si ha movimento
netto di molecole fino a quando la concentrazione diventa uguale ovunque, ossia quando le molecole di una
sostanza si sono distribuite uniformemente. Inoltre, la diffusione è rapida a breve distanza ma è molto più
lenta a grande distanza per questo gli organismi possiedono vari altri meccanismi, come qualche forma di
sistema circolatorio, per trasportare soluti e nutrienti alle cellule più distanti. Infine, bisogna ricordare che la
diffusione è direttamente correlata alla temperatura, infatti a temperature più alte le molecole si muovono
più velocemente, ed inoltre questo processo è inversamente correlato alla dimensione molecolare, quindi più
grande è la molecolare più lenta sarà la sua diffusione in un mezzo.

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9. Definizione di osmosi
Nel 1748, l'abate Jean Antoine Nollet osservò che in un apparato costituito da una membrana animale (per
esempio, la parete della vescica) con ad un lato acqua pura ed all'altro lato una soluzione contenente
elettroliti o altre molecole, l'acqua diffondeva attraverso la membrana per passare nella soluzione. Questo
movimento dell'acqua seguendo i proprio gradiente di concentrazione fu chiamato osmosi (dal greco osmos,
“spingere”). Successivamente si stabilì che l'osmosi produce un gradiente di pressione idrostatica. Infatti la
differenza di pressione provoca un innalzamento del livello della soluzione man mano che l'acqua diffonde
attraverso la membrana semipermeabile nella soluzione stessa. Il livello della soluzione continua a crescere
fin quando il flusso netto dell'acqua attraverso la membrana si annulla. Ciò avviene quando la pressione
idrostatica della soluzione nel compatimento II è sufficiente a spingere le molecole d'acqua a ritroso verso il
compartimento I con la stessa velocità alla quale l'osmosi spinge le molecole d'acqua in direzione opposta,
dal compartimento I al compartimento II. La contropressione idrostatica necessaria per annullare la
diffusione viene chiamata pressione osmotica della soluzione nel compartimento II. Comunque, l'osmosi è
alla base del movimento netto di acqua attraverso le membrane cellulari e gli epiteli. Per capire meglio
questo punto, basta considerare una soluzione acquosa 1,0 M di saccarosio e un'altra 0,01 M dello stesso
zucchero messe a contatto da una membrana. In queste condizioni, si assisterà ad una diffusione netta di
molecole d'acqua dalla soluzione meno concentrata (0,01 M) a quella più concentrata (1 M) e
contemporaneamente il saccarosio diffonderà in direzione opposta fino al raggiungimento dell'equilibrio. In
generale, la pressione osmotica è proporzionale non solo alla concentrazione del soluto C, ma anche alla
temperatura assoluta T: = K1C e = K2C
dove K1 e K2 sono costanti di proporzionalità . Inoltre, si è visto che le molecole di soluto seguono in
soluzione un comportamento simile a quello delle molecole di gas. Pertanto (usando la legge dei gas): =
RTC ovvero = nRT/V
dove n è il numero di moli equivalenti di soluto, R è la costante molare dei gas e V è il volume in litri. Due
soluzioni che esercitano la stessa pressione osmotica attraverso una membrana permeabile solo all'acqua, si
dicono isosmotiche tra loro. Se una soluzione esercita una pressione osmotica inferiore ad un'altra, si dice
iposmotica rispetto a quest'ultima; se, invece, esercita una pressione osmotica maggiore, si dice
iperosmotica. L'osmolarità è definita sulla base di un osmometro ideale in cui la membrana osmotica
permette il passaggio dell'acqua ma impedisce completamente quello dei soluti. La tonicità di una soluzione,
invece, è definita in base al comportamento di cellule o tessuti immersi in una data soluzione. Si dice che
una soluzione è isotonica con una data cellula o un dato tessuto se questi, una volta immersi in essa, non si
restringono e non si rigonfiano. Se il tessuto si rigonfia, la soluzione è detta ipotonica col tessuto mentre, se
il tessuto si restringe, la soluzione è detta ipertonica. Questi effetti sono dovuti al movimento di acqua
attraverso la membrana cellulare in risposta alle differenze di pressione osmotica esistenti tra il mezzo
intracellulare ed extracellulare. Ad esempio, le uova del riccio di mare mantengono un volume costante
quando vengono poste in una soluzione di NaCl, mentre si rigonfiano se vengono poste in una soluzione
CaCl2. Si vede quindi che la prima soluzione si comporta isotonicamente mentre la seconda ipotonicamente
nei confronti delle uova.

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10. Influenze elettriche sulla distribuzione degli ioni ai due lati della
membrana
La permeabilità della membrana alle particelle cariche dipende sia dalla costante di permeabilità della
membrana che dal potenziale elettrico attraverso la membrana. Infatti, la diffusione passiva netta attraverso
una membrana di atomi o molecole carichi (come Na+, K+, Cl-, amminoacidi) è dovuta all'azione di due
forze:
1.Il gradiente chimico derivante dalla differenza di concentrazione della sostanza ai due lati della membrana;
2.Il campo elettrico, o differenza di potenziale elettrico attraverso la membrana;
Uno ione si muoverà da regioni ad elevata concentrazione e, se carico positivamente, si dirigerà verso
regioni a potenziale negativo crescente. La somma delle forze dovute al gradiente di concentrazione e di
quelle dovute al gradiente elettrico darà il gradiente elettrochimico netto agente su quello ione. Quando uno
ione si trova all'equilibrio rispetto ad una membrana, esiste una differenza di potenziale esattamente
sufficiente per bilanciare e contrastare il gradiente chimico agente sullo ione. Il potenziale al quale uno ione
si trova in condizioni di equilibrio elettrochimico è detto potenziale di equilibrio e viene misurato in volt.
Diversi fattori influenzano il potenziale di equilibrio di uno ione ma di questi il più importante è il rapporto
delle concentrazioni dello stesso ioni ai due lati opposti della membrana.

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11. L'equilibrio di Donnan


Se soluti diffusibili sono separati da una membrana che è liberamente permeabile all'acqua ed agli elettroliti
ma completamente impermeabile ad una specie ionica, i soluti diffusibili si distribuiscono in modo ineguale
tra i due compartimenti. Lo stato di equilibrio che si raggiunge in queste condizioni è noto con il nome di
equilibrio di Donnan. Per comprendere questo tipo di equilibrio, immaginiamo di partire con due
compartimenti contenenti acqua pura e di aggiungere una certa quantità di KCl in uno di essi. Il sale in
soluzione si dissocia in K+ e Cl- e questi ioni diffondono attraverso la membrana fino a quando il sistema
raggiunge l'equilibrio, ovvero, fino a quando le concentrazioni di K+ e Cl- ai due lati della membrana
diventano uguali. Immaginiamo ora di aggiungere il sale di potassio di un anione non diffusibile (una
macromolecola A- con più cariche negative) alla soluzione nel compartimento I. In risposta a questa
aggiunta, K+ e Cl- vanno incontro ad una ridistribuzione fino al raggiungimento di un nuovo equilibrio
dovuto al passaggio di alcuni ioni K+ ad alcuni ioni Cl- dal compartimento I al compartimento II.
L'equilibrio di Donnan è caratterizzato da una distribuzione reciproca di anioni e cationi tale che:
[K+]I/[K+]II = [Cl-]II/[Cl-]I
All'equilibrio il catione diffusibile K+, è più concentrato nel compartimento in cui è confinato l'anione non
diffusibile A-, mentre l'anione diffusibile Cl-, diventa più concentrato nell'altro compartimento. Questo
processo è molto più comprensibile se si prende in considerazione che in ciascuno dei due compartimenti
deve esserci una situazione di elettro-neutralità, ossia il numero totale di cariche positive deve essere uguale
al numero di cariche negative. Inoltre, ponendo che x, y e z rappresentino le concentrazioni degli ioni nei
compartimenti I e II, possiamo esprimere in forma algebrica la condizione all'equilibrio nei due
compartimenti: x2=y(y+z). A questo punto, riarrangiando l'equazione precedente, possiamo vedere che,
all'equilibrio, le distribuzioni degli ioni diffusibili nei due compartimenti sono reciproche: x+z/x = x/y.
Appare chiaro da questa relazione che quando la concentrazione dell'anione non diffusibile z, aumenta, le
concentrazione degli ioni diffusibili (x e y) diverranno progressivamente divergenti. Questa distribuzione
diseguale degli ioni diffusibili è la caratteristica principale che contraddistingue l'equilibrio di Donnan.
Quindi, in condizioni di equilibrio di Donnan, la distribuzione diseguale fa sì che l'acqua si muova in
direzione del compartimento di maggiore osmolarità (il compartimento I). Questa differenza di pressione
osmotica è chiamata pressione oncotica.

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12. Proprietà osmotiche delle cellule: stato stazionario ionico


Applicando i principi fisici di cui abbiamo appena parlato, possiamo analizzare come le membrane regolano
finemente le concentrazioni ioniche ai due lati della membrana. Lo ione più concentrato nel citosol è lo ione
potassio, K+, che eccede di 20-30 volte la sua concentrazione nel liquido extracellulare. Viceversa le
concentrazioni intracellulari di Na+ e Cl- sono tipicamente inferiori (circa un decimo o meno) a quelle
extracellulari. Un'altra importante generalizzazione è che la concentrazione intracellulare di Ca2+ è regolata
in modo da risultare diversi ordini di grandezza al di sotto della concentrazione extracellulare. Questa
differenza è dovuta ad un meccanismo di trasporto attivo che espelle il Ca2+ dalla cellula ed in parte al fatto
che il calcio intracellulare si trova sequestrato all'interno di organelli come i mitocondri. Per questo, la
concentrazione del Ca2+ nel citosol è generalmente inferiore a 10-6 M. La permeabilità delle membrane
cellulari al K+ è circa 30 volte superiore a quella del Na+. La permeabilità al Cl- è invece più variabile: in
alcune cellule è simile a quella del K+ mentre in altre è più bassa. Per capire come l'equilibrio di Donnan
possa contribuire a determinare le caratteristiche della cellula bisogna considerare che: (1) la carica netta
negativa esistente all'interno della cellula è in gran parte dovuta ai gruppi carbossilici presenti su molecole
come proteine e peptidi, e queste cariche devono essere bilanciate da contro-ioni carichi positivamente come
Na+, K+ e Ca2+; (2) per non andare incontro a lisi, la cellula deve pompare al di fuori il Na+, il Ca2+ ed
alcuni ioni con la stessa intensità alla quale essi entrano. Ciò permette di mantenere costante la
concentrazione intracellulare del Na+, circa un ordine di grandezza al di sotto della sua concentrazione
extracellulare. Quindi, la differente distribuzione degli ioni, rappresenta uno stato stazionario, una
condizione che richiede un continuo dispendio energetico.

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13. Trasporto passivo attraverso la membrana


Alcune molecole possono attraversare la membrana passivamente con meccanismi indipendenti dal diretto
apporto di energia metabolica. Questi meccanismi dipendono tuttavia dalla presenza di gradienti chimici ed
elettrici attraverso la membrana e questi, a loro volta, sono generati e mantenuti a spese di energia fornita
dal metabolismo. Comunque, le molecole o gli ioni attraversano passivamente la membrana mediate tre
modalità basilari:
(1) Diffusione semplice attraverso il doppio strato lipidico. Nella prima, una molecola diffonde
semplicemente attraverso la membrana. Essa abbandona la fase acquosa su un lato della membrana, si
scioglie direttamente nella fase lipidica, diffonde attraverso lo spessore dello strato lipidico o proteico ed
infine entra nella fase acquosa sul lato opposto della membrana. Comunque, per poter abbandonare la fase
acquosa ed entrare in quella lipidica, un soluto deve come prima cosa rompere tutti i suoi legami idrogeno
con l'acqua e, inoltre, la molecola di soluto deve essere solubile nella parte lipidica ed il suo grado di
solubilità sarà un fattore determinante per la probabilità di attraversamento della membrana. Di
conseguenza, quelle molecole che formano pochi legami idrogeno con l'acqua potranno entrare più
facilmente nel doppio strato lipidico mentre le molecole polari come gli ioni inorganici non avranno quasi
mai la possibilità di sciogliersi nel doppio strato. Il grado di diffusione transmembrana sarà, in ogni caso,
principalmente predetto dal coefficiente di ripartizione del soluto che è il rapporto della concentrazione del
soluto nell'olio sulla concentrazione del soluto nell'acqua. In generale, la diffusione semplice attraverso il
doppio strato lipidico segue una cinetica di non saturazione. Ciò significa che la velocità di ingresso di un
soluto aumenta proporzionalmente alla sua concentrazione nel mezzo extracellulare, in quanto il flusso netto
dipende soltanto dalla differenze nel numero di molecole di soluto ai due lati della membrana;
(2) Diffusione attraverso i canali di membrana. Nella seconda, la molecola di soluto non abbandona mai la
fase acquosa ma passa attraverso canali acquosi (acquaporine), di 0,7 nm, speciali pori riempiti di acqua
presenti nella membrana che quando sono aperti possono essere attraversati solo da specifici soluti. In
generale, le proteine canale sono costituite da subunità proteiche transmembrana che creano un aggregato di
cilindri che circondano uno stretto poro pieno d'acqua. Per questo motivo il passaggio attraverso i canali è
limitano principalmente all'acqua e piccoli ioni. Possiamo, inoltre, definire le proteine canale come piccole
porte nella cellula che sono aperte o chiuse da particolari regioni della molecola che agiscono da “cancelli”
oscillanti. Per questo, molto spesso, i canali si definiscono aperti quando permettono il passaggio di ioni
dentro e fuori la cellula senza limitazioni, oppure, a cancello quando sono per la maggior parte del tempo
chiudi, e ciò permette di regolare il passaggio degli ioni. L'ingresso di questi canali può essere controllato da
molecole messaggeri intracellulari o da ligandi extracellulari o da una modificazione fisica come un
aumento della temperatura.
(3) Nella terza modalità, le molecole di soluto si combinano con una proteina trasportatrice (carrier) inserita
nella membrana. Le molecole carrier mediano e facilitano il passaggio di varie sostanze attraverso la
membrana. Grazie alla loro solubilità nei lipidi e alla loro capacità di “mascherare” gruppi carichi, i carrier
possono permettere ai soluti polari di diffondere più facilmente attraverso la membrana sfruttando i relativi
gradienti elettrochimici. Si parla in questo caso di trasporto facilitato (o trasporto mediato da carrier). Questo

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tipo di trasporto non dipende, a differenza di quello attivo, di energia sotto forma di ATP. Comunque, le
proteine carrier differiscono dalle proteine canale in quanto con creano mai un passaggio continuo tra
l'interno e l'esterno della cellula. Infatti se i canali sono simili a porte, le proteine carrier sono come porte
rotanti che permettono il movimento tra l'interno e l'esterno senza creare uno spazio aperto (pensare al
canale di Panama), ma cambiando la loro conformazione. Comunque, in generale, il processo in cui le
proteine carrier trasportano un unico soluto da un lato all'altro della membrana si dice uniporto (questo è il
caso di una famiglia di proteine carrier note come trasportatori GLUT che sposta il glucosio e gli zuccheri
esosi correlati attraverso le membrane), mentre quando viene trasferito un soluto o simultaneamente o
sequenzialmente un secondo soluto si parla di trasporto accoppiato. In quest'ultimo caso, se i due soluti sono
trasferiti nella stessa direzione, si ha un sistema di simporto. Questo è il caso dei trasportatori 2-Na+/1-
glucosio e del trasporto dell'amminoacido alanina/Na+. In presenza di ioni Na+, l'amminoacido è introdotto
nella cellula finché la concentrazione intracellulare cresce fino a diventare 7-10 volte quella esterna. In
assenza di Na+, invece, la concentrazione intracellulare di alanina si avvicina semplicemente a quella
extracellulare. Comunque, il trasporto degli amminoacidi e degli zuccheri è accoppiato all'influsso di Na+
mediante un carrier comune. La molecola del carrier deve legarsi sia con il Na+ che con la molecola di
substrato organico prima di poterli trasportare entrambi. Quindi, la tendenza del Na+ di diffondere lungo il
proprio gradiente di concentrazione permette il funzionamento del carrier. Qualsiasi situazione che riduca il
gradiente di concentrazione per Na+ riduce questo trasporto accoppiato e inoltre, se la direzione del
gradiente di Na+ viene sperimentalmente invertita, anche la direzione del trasporto di queste molecole
risulta invertita. Mentre, ritornando alla classificazione, se i due soluti sono trasferiti in direzioni opposte si
ha un sistema di antiporto (come nel caso dell'antiporto Na+/Ca2+ che mantiene i valori di calcio
estremamente bassi all'interno della cellula). Questi stessi termini (simporto e antiporto) possono essere
applicati anche ai meccanismi di trasporto attivo.

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14. Trasporto attivo attraverso la membrana


Come abbiamo visto, tutti i canali proteici e la maggior parte delle proteine trasportatrici consentono ai
soluti di attraversare la membrana passivamente senza alcuna spesa energetica e, quindi, il gradiente di
concentrazione determina la direzione del trasporto passivo. Invece, nel caso di molecole dotate di carica, il
trasporto è chiamato attivo ed è influenzato sia dal gradiente di concentrazione che dal gradiente
elettrochimico attraverso la membrana. Tutte le membrane plasmatiche, infatti, hanno una differenza di
potenziale elettrico attraverso di esse, con l'interno negativo rispetto all'esterno della cellula. Questa
condizione, quindi, favorisce l'entrata di ioni carichi positivamente e tende ad ostacolare l'entrata di ioni
carichi negativamente. Per questo, tutte le cellule viventi spendono continuamente energia chimica per
mantenere le concentrazione dei soluti ai due lati della membrana ben lontane dalla condizione di equilibrio.
L'energia necessaria per questo processo è resa disponibile sotto forma di ATP. I meccanismi che
trasportano attivamente le sostanze contro gradiente vengono chiamati pompe di membrana. In generale, il
trasporto attivo può essere suddiviso in due tipi.
Nel trasporto attivo primario (diretto) l'energia per spingere le molecole contro il loro gradiente di
concentrazione deriva direttamente dal legame fosfato ad alta energia dell'ATP. Il trasporto attivo
secondario (indiretto), invece, utilizza l'energia potenziale accumulata nel gradiente di concentrazione di una
molecola per spingere altre molecole contro il gradiente di concentrazione. Tutti i trasporti attivi secondari,
dipendono in ultima analisi dal trasporto attivo primario, poiché i gradienti di concentrazione che li guidano
sono creati utilizzando energia proveniente dall'ATP. Il meccanismo per entrambi i tipi di trasporto attico,
comunque, sembra simile a quello della diffusione facilitata. Un substrato per essere trasportato si lega ad un
carrier di membrana, che cambia conformazione rilasciando il substrato nel compartimento opposto. Il
trasporto attivo, però, differisce dalla diffusione facilitata perché il cambiamento di conformazione della
proteina carrier richiede appunto apporto di energia. Un esempio di trasporto attivo primario è sicuramente
la pompa sodio potassio, Na+-K+-ATPasi. Questa pompa permette di trasportare contro gradiente 3 ioni
sodio verso l'ambiente extracellulare e 2 ioni potassio verso l'ambiente intracellulare, sfruttando l'energia
derivante dall'idrolisi dell'ATP (la concentrazione del potassio è circa 10-20 volte maggiore all'interno della
cellula rispetto all'esterno, la condizione opposta per il sodio). La pompa ha due stati conformazionali E1 e
E2. Il primo ha alta affinità per Na+ rivolto verso l'interno mentre E2 ha molta affinità per il K+ rivolto
verso l'esterno. Il meccanismo di reazione è il seguente: la forma E1 acquista gli ioni Na+ all'interno della
cellula, lega l'ATP e forma un complesso ternario E1–ATP–3Na+. Questo complesso reagisce generando un
intermedio aspartil fosfato E1–P–3Na+ ad alta energia. Quindi questo intermedio assume la conformazione
a bassa energia e rilascia gli ioni Na+ all'esterno delle cellula. A questo punto, la forma E2–P lega 2 ioni K+
presenti all'esterno della cellula formando l'intermedio E2–P–2K+. Il gruppo fosforico viene idrolizzato e
quindi vengono rilasciati gli ioni K+ e si ritorna alla conformazione E1.
Un altro esempio di trasporto attivo primario e la pompa Ca2+-ATPasi che pompa attivamente il calcio dal
citosol verso l'esterno della cellula sempre a spese dell'idrolisi dell'ATP (contrazione muscolare, rilascio
neurotrasmettitori etc). La regolazione della pompa del calcio viene operata dallo stesso Ca2+ con la
mediazione della calmodulina (CaM). Infatti a concentrazioni di Ca2+ al di sotto del valore della costante di

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dissociazione della calmodulina per il Ca2+, la pompa si inattiva. Se però la concentrazione di questo ione
aumenta, il Ca2+ si lega alla CaM che a sua volta si lega e attiva la pompa. Questo fa sì che il calcio esca
verso l'esterno.
Un esempio, invece, di trasporto attivo secondario, cioè guidato da un gradente ionico, è il simporto Na+-
glucosio. Il gradiente di concentrazione di sodio, con Na+ concentrato nel liquido extracellulare e basso
all'interno della cellula, è una sorgente di energia potenziale cui la cellula può attingere per altre funzioni.
Per esempio, le cellule nervose utilizzano il gradiente di sodio per trasmettere segnali elettrici e le cellule
epiteliali lo usano per pilotare la captazione di nutrienti, ioni e acqua. Come abbiamo detto, i trasportatori di
membrana che usano l'energia potenziale immagazzinata in gradienti di concentrazione per spostare
molecole si chiamano trasportatori attivi secondari. Il trasporto attivo secondario usa l'energia cinetica di
una molecola che si muove lungo il suo gradiente di concentrazione per spingere altre molecole contro il
loro gradiente. Nel meccanismo del trasportatore Na+-glucosio (SGLT), sia il Na+ sia il glucosio si legano
alla proteina SGLT sul versante del liquido extracellulare. Il sodio si lega per primo e determina un
cambiamento conformazionale della proteina che aumenta l'affinità del sito legante il glucosio. Quando il
glucosio si lega a SGLT, la proteina cambia nuovamente la sua conformazione e apre il canale sul versante
intracellulare. Il sodio viene rilasciato muovendosi lungo gradiente di concentrazione. Il distacco del sodio
dalla proteina modifica il sito di legame per il glucosio verso la forma a bassa affinità, per cui il glucosio
viene rilasciato e segue Na+ dentro il citoplasma. Il risultato finale è l'ingresso del glucosio dentro la cellula
contro gradiente di concentrazione, accoppiato al movimento dell'Na+ dentro la cellula lungo gradiente di
concentrazione.

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15. Processi di endocitosi ed esocitosi


I processi di trasporto descritti fin ora per le piccole molecole polari non possono trasportare macromolecole
come proteine, polinucleotidi o polisaccaridi. Eppure, le cellule riescono ad ingerire e a secernere tali
macromolecole. Il trasferimento transmembrana delle macromolecole viene effettuato attraverso la
formazione e la successiva fusione di vescicole di membrana. Per indicare l'entrata di materiale nella cellula
si usa il termine greco endocitosi. Il processo può essere meglio specificato come pinocitosi, se ad essere
ingerito è un liquido, o fagocitosi, se si tratta di materiali solidi. La secrezione di macromolecole da parte
delle cellula viene detta, invece, esocitosi. Comunque, sia per l'esocitosi che per l'endocitosi, la fusione di
regioni separate del doppio strato lipidico avviene in almeno due fasi: prima si avvicinano strettamente l'una
all'altra e poi si fondono. Il trasferimento per endocitosi delle macromolecole attraverso le membrane
richiede il controllo da parte di meccanismi specializzati. L'endocitosi mediata da recettore, ad esempio,
dipende dalla presenza di molecole recettoriali nella membrana cellulare. A questi recettori si legano
determinate molecole o particelle, come proteine plasmatiche, ormoni, virus, tossine e varie altre sostanze
che non possono passare direttamente attraverso i canali della membrana. I recettori possono diffondere
lateralmente nel piano della membrana ma, in seguito all'unione con il ligando, i complessi formatisi
tendono a raggrupparsi in particolari invaginazioni della membrana chiamate fossette rivestite. Quest'ultime
servono a trasferire all'interno della cellula la sostanza legata ai recettori. Una teoria per spiegare come ciò
avvenga prevede la formazione di una vescicola che gemma verso il citoplasma. Questa si chiama vescicola
rivestita a causa dello stato proteico di clatrina che ricopre la superficie citoplasmatica della membrana. Una
volta che queste vescicole sono passate nel citosol, si pensa che esse si fondano con altri organelli, come i
lisosomi, all'interno dei quali viene rilasciato il materiale introdotto. La clatrina ed i recettori vengono poi
riciclati e reintegrati nella membrana plasmatica. L'esocitosi, invece, è l'opposto dell'endocitosi.
Nell'esocitosi vescicole intracellulari si muovono verso la membrana cellulare, si fondono con essa e
rilasciano il contenuto extracellulare. Le cellule usano l'esocitosi per portare verso l'esterno grandi molecole
lipofobiche, come le proteine sintetizzate all'interno della cellula, e per sbarazzarsi degli scarti lisosomiali
della digestione intracellulare. In generale, l'esocitosi coinvolge due famiglie di proteine: Rab, che aiutano le
vescicole ad aderire alla membrana, e SNARE, che facilitano la fusione delle membrane. Nell'esocitosi
controllata, di solito, il processo inizia con un aumento della concentrazione di Ca2+ intracellulare che
agisce come segnale. Gli ioni di calcio interagiscono con una proteina sensibile a questo ione, che a sua
volta provoca l'adesione delle vescicole secretorie alla membrana e quindi la fusione con essa. Quando l'area
di membrana fusa si apre, il contenuto della vescicola diffonde nello spazio extracellulare, mentre la
membrana vescicolare rimane parte della membrana cellulare. L'esocitosi, come l'endocitosi, richiede
energia nella forma di ATP.

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16. Giunzioni tra le cellule


Negli animali, le cellule sono organizzate cooperativamente in strutture complesse chiamate tessuti. In
questi, le cellule adiacenti sono connesse tra di loro mediante speciali adattamenti delle loro superfici di
contatto. Queste strutture specializzate possono essere distinte in due gruppi principali: giunzioni
comunicanti (o gap junctions) e giunzioni strette. Le prime facilitano la comunicazione intercellulare
mediante piccoli canali acquosi mentre le seconde garantiscono la “cucitura” in lamine delle cellule. In
dettaglio, le giunzioni comunicanti favoriscono la comunicazione tra le cellule permettendo il passaggio di
ioni inorganici e piccole molecole idrosolubili direttamente dal citoplasma di una cellula al citoplasma
dell'altra. La distanza tra le due membrane di una gap junctions è di solo 2 nm. Inoltre, ciascuna delle due
membrane contigue contiene strutture esagonali che somigliano a delle ciambelle in miniatura i cui fori
centrali formano una via di comunicazione tra i citoplasmi delle due cellule adiacenti. La continuità di
questo corridoio attraverso le giunzioni comunicanti è stata dimostrata iniettando composti fluorescenti,
come la fluoresceina, in una cellula e seguendo poi la diffusione nelle cellule confinanti. Inoltre queste
giunzioni sono labili e si chiudono rapidamente in risposta a qualsiasi trattamento che provochi un aumento
delle concentrazioni di Ca2+ e H+. Le giunzioni strette, invece, saldano assieme le cellule in modo tale che
anche le più piccole molecole non possano passare. Le due membrane opposte formano punti di contatto
serrato che occludono completamente lo spazio intercellulare interposto. Questo tipo di giunzioni sono
particolarmente comuni nei tessuti epiteliali dove formano una zonula occludens, una stretta banda di
molecole proteiche che circonda una cellula come una sorta di guarnizione, formando così una barriera
impermeabile che impedisce il passaggio delle sostanze da un lato all'altro dell'epitelio per diffusione tra una
cellula e l'altra. Atri de tipi di giunzioni cellulari sono la zonula adherens ed il desmosoma. La loro funzione
è principalmente quella di facilitare l'associazione strutturale tra le cellule adiacenti.

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17. Trasporto epiteliale


Strati di cellule epiteliali rivestono le cavità e le superfici libere del corpo degli animali e formano barriere al
passaggio di acqua e soluti da un compartimento corporeo ad un altro. Ogni organo o compartimento interno
di un animale possiede un simile rivestimento di cellule superficiali. Alcuni di questi strati cellulari servono
esclusivamente come barriere passive tra compartimenti e non partecipano al trasporto di acqua e soluti. In
altri casi, essi sono invece coinvolti nei meccanismi di trasporto attivo, svolgendo funzioni di regolazione.
Ad esempio, il trasporto attivo di ioni da un lato all'altro di un epitelio è stato dimostrato in molteplici tessuti
epiteliali, compreso la pelle degli anfibi. In questi animali, infatti, la pelle agisce come principale organo di
osmoregolazione. Il sale viene trasportato attivamente dalla superficie mucosa (cioè, il lato bagnato
dall'acqua dello stagno) alla superficie sierosa della pelle per compensare la perdita dello stesso sale
attraverso la pelle verso l'acqua dolce in cui vive l'animale La pelle della rana venne originariamente
utilizzata nello studio del trasporto epiteliale dai fisiologi Ernst Huf e Hans Ussig. La loro procedura
prevede, dopo il sacrificio della rana, la rimozione di un pezzo di pelle, di qualche centimetro quadrato,
dall'addome dell'animale. Dopo il prelievo il pezzo di pelle viene posto tra due metà di una camera di
Ussing. Una volta che la pelle viene fissata tra le due semicamere, viene introdotta una soluzione di prova,
per esempio una soluzione salina che riproduce la composizione ionica del plasma della rana, con la pelle
dell'animale che agisce da divisorio tra i due compartimenti. Il compartimento che si trova sul lato della
superficie sierosa può essere considerato come il compartimento interno mentre quello sul lato della
superficie mucosa rappresenterà il compartimento esterno. Nelle due soluzioni viene fatta gorgogliare
continuamente aria per mantenerle ossigenate. Nei primi esperimenti effettuati da Ussing, venivano utilizzati
due isotopi dello stesso ione per poter misurare i flussi bidirezionali, cioè il movimento simultaneo di quella
specie ionica nelle due direzioni opposte dell'epitelio. Si vide infatti, che in tutti gli esperimenti vi era un
flusso netto di Na+, attraverso la pelle di rana, diretto dal compartimento esterno a quello interno. Da queste
prime prove quindi si stabili che il flusso di questi ioni era il risultato di un trasporto attivo ma non si riuscì a
capire come gli ioni fossero capaci di attraversare la membrana cellulare due volte, prima entrando nella
cellula da un lato e poi lasciando la cellula dall'altro lato. Quindi si iniziò ad ipotizzare che la membrana
plasmatica della cellula epiteliale abbia proprietà differenti a seconda che si trovi a costituire la superficie
sierosa o quella mucosa dell'epitelio. Successivamente, si notò, in accordo con questo modello che una
pompa di scambio Na+/K+ è localizzata nella membrana esterna all'estremità sierosa della cellula epiteliale.
Questa membrana si comporta nella maniera tipica di molte membrane cellulari che pompano Na+
all'esterno in cambio del K+, mantenendo così un'elevata concentrazione intracellulare di potassio ed una
bassa di sodio. La situazione sul lato mucoso deve essere diversa. La membrana cellulare a questa estremità
della cellula è relativamente permeabile al K+. Inoltre, un influsso netto di Na+ attraversa questa membrana
rimpiazza il Na+ espulso dalla cellula all'estremità sierosa. Questo modello spiega perché gli inibitori della
pompa del Na+ agiscono solo sul lato sieroso dell'epitelio e perché le variazioni della concentrazione del K+
influenzano la velocità di trasporto nel Na+ solo su questo stesso lato. Vi è dunque un flusso netto di Na+
dalla superficie mucosa a quella sierosa, consentito dalle asimmetrie funzionali delle membrane alle due
estremità della cellula epiteliale.

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18. Legge dell'equilibrio di massa e il trasporto dell'acqua


Per mantenere uno stato di omeostasi l'organismo utilizza il principio dell'equilibrio di massa. La legge
dell'equilibrio di massa dice che se la quantità di una qualche sostanza nell'organismo deve restare costante,
a ogni sua acquisizione deve corrispondere una perdita di eguale entità. Quindi, per poter funzionare
adeguatamente, i tessuti animali richiedono che la giusta quantità di acqua sia presente nel posto giusto in
ogni momento. La presenza dell'acqua è regolata attraverso gli epiteli. C'è da dire, inoltre, che in alcuni casi,
l'acqua passa attraverso un epitelio in assenza o addirittura contro un gradiente osmotico esistente tra le
soluzioni ai due lati dell'epitelio. Questo movimento energeticamente sfavorevole può essere riassunto in
due principali categorie:
(1) L'acqua è trasportata tramite un carrier specifico alimentato da energia metabolica;
(2) L'acqua è trasportata con un meccanismo secondario in conseguenza del trasporto dei soluti.
In quest'ultima ipotesi rientra il classico fenomeno dell'osmosi, in cui la diffusione netta dell'acqua in una
direzione è dovuta ai gradienti di concentrazione generati dal trasporto dei soluti. L'ipotesi osmotica del
trasporto dell'acqua ricevette slancio quando Curren dimostrò che un gradiente osmotico creato dal trasporto
attivo di sale da un compartimento all'altro dell'epitelio potrebbe, in teoria, produrre un flusso netto di acqua
attraverso l'epitelio stesso. Questa scoperta portò all'ipotesi del gradiente stazionario per il trasporto
dell'acqua accoppiato a quello dei soluti. Alla base di questa ipotesi vi è il trasporto attivo di sale attraverso
le porzioni delle membrane cellulari epiteliali che sono rivolte verso le fessure intercellulari. È stato
dimostrato che le membrane che delimitano le fessure laterali sono particolarmente attive nel pompare Na+
fuori dalla cellula. Ciò suggerisce che quando il sale viene pompato all'esterno della cellula in queste lunghe
e strette fessure, la sua concentrazione darà origine ad un gradiente osmotico tra gli spazi extracellulari ed
entrambi i lati delle giunzioni strette che uniscono le cellule epiteliali. A causa di questa elevata osmolarità
presente nelle fessure, l'acqua è attirata osmoticamente all'interno della fessura passando attraverso le
giunzioni, o possibilmente, dall'interno della cellula attraverso la membrana cellulare nello spazio
intercellulare. L'acqua che esce in questo modo dalla cellula dovrebbe essere rimpiazzata dall'acqua
chiamata osmoticamente all'interno a livello della superficie mucosa. In questo modo, quindi, l'espulsione
attiva e stazionaria del sale da parte di una porzione della membrana plasmatica crea un elevata
concentrazione negli stretti spazi intracellulari. Questa elevata concentrazione di sale provoca, a sua volta,
un flusso osmotico costante di acqua da un lato all'altro dell'epitelio. Il rene dei mammiferi è un esempio di
trasporto attivo attraverso gli epiteli, attraverso una regolazione omeostatica del contenuto di acqua.

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19. Funzioni del rene


La principale funzione renale, oltre che la rimozione dei prodotti di scarto, è soprattutto la regolazione
omeostatica del contenuto di acqua e di ioni nel sangue, definita anche bilancio “idrosalino” o
“idroelettrico”. I reni, infatti, mantengono le normali concentrazioni di acqua e ioni bilanciando l'apporto di
tali sostanze con la loro escrezione nelle urine, secondo il principio di conservazione della massa. Le
funzioni renali, comunque, possono essere classificate in sei categorie generali:
1.Regolazione del volume del liquido extracellulare e della pressione arteriosa. Quando il volume del
liquido extracellulare diminuisce, diminuisce anche la pressione arteriosa e l'organismo non riesce più a
garantire un flusso ematico adeguato al cervello e ad altri organi vitali. Per questo l'apparato urinario e
quello cardiovascolare cooperano per assicurare il mantenimento della pressione arteriosa;
2.Regolazione dell'osmolarità.
3.Mantenimento del bilancio ionico. I reni mantengono le concentrazioni degli ioni fondamentali entro
ambiti di valori normali, bilanciando l'apporto dietetico con la perdita renale. Il sodio è il principale ione
coinvolto nella regolazione del volume extracellulare e dell'osmolarità, insieme al potassio e al calcio;
4.Regolazione omeostatica del pH. Le oscillazioni del pH plasmatico sono normalmente mantenute entro un
intervallo molto spesso. Se, però, il liquido extracellulare diviene troppo acido, i reni rimuovono l'eccesso di
H+ e trattengono ioni bicarbonato (HCO3-) che agiscono da tampone. Viceversa, quando il liquido
extracellulare diviene troppo alcalino, i reni rimuovono ioni bicarbonato e trattengono H+.
5.Escrezione dei prodotti di scarto. I reni rimuovono prodotti metabolici di scarto e sostanze estranee, come
farmaci e tossine. I prodotti metabolici di scarto comprendono la creatinina che deriva dal metabolismo
muscolare e i metaboliti azotati urea e acido urico, nonché prodotti del metabolismo dell'emoglobina, come
l'urobilinogeno, che conferisce alle urine il tipico colore giallo.
6.Produzione di ormoni. I reni sintetizzano eritropoietina, la citochina/ormone che regola la produzione dei
globuli rossi, la renina, un enzima che regola la produzione di ormoni implicati nel controllo della pressione
arteriosa, e altri enzimi che partecipano alla conversione della vitamina D3 in un ormone che regola il
bilancio del Ca2+.

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20. Anatomia dell'apparato urinario


L'apparato urinario è costituito dai reni e da strutture accessorie. Lo studio della funzione renale è detto
fisiologia renale. Se seguiamo il percorso che una goccia d'acqua segue dal plasma fino all'escrezione nelle
urine, nella prima fase della produzione di urina, l'acqua e i soluti passando dal plasma a cavità tubulari
(nefroni) che costituiscono il parenchima tra i due reni. Questi tubuli modificano la composizione del
liquido che gli attraversa. Il liquido così modificato passa in un'altra cavità tubulare detta uretere. Ci sono
due ureteri, che collegano ciascun rene alle vescica urinaria. La vescica si espande ed è riempita dall'urina
fino a quando, per azione riflessa, si contrae ed espelle l'urina attraverso un'unica struttura tubulare, l'uretra.
Nell'uomo, l'uretra raggiunge l'esterno attraverso il pene, mentre nella donna, l'orifizio uretrale è localizzato
anteriormente agli orifizi vaginale e anale. I reni (150 grammi ognuno), comunque, rappresentano il sito di
produzione dell'urina e sono localizzati ai due lati della colonna vertebrale a livello dell'undicesima e
dodicesima costa e sono vascolarizzati dalle arterie renali. In generale, una sezione trasversale del rene
mostra che la struttura interna è organizzata in due strati: uno più esterno, la zona corticale, e uno più
interno, la zona midollare. Gli strati derivano dall'organizzazione di tubuli microscopici chiamati nefroni, le
unità funzionali del rene. Ciascun nefrone fra i milioni presenti in un rene è suddiviso in sezioni e ciascuna
sezione è strettamente associata ai vasi sanguigni specializzati, inoltre la maggior parte sono contenuti quasi
per intero nella corteccia (nefroni corticali) mentre i restanti penetrano nella midollare (nefroni
juxtamidollari, juxta=accanto).Il sangue, quindi raggiunge il rene attraverso l'arteria renale prima di passare
nelle arterie più piccole e infine nelle arteriole della porzione corticale. A questo punto l'organizzazione dei
vasi ematici diviene un sistema portale. Il sangue scorre nell'arteriola afferente attraverso una rete di
capillari detta glomerulo. Il sangue in uscita dal glomerulo fluisce in un'arteriola efferente, quindi in una rete
di capillari peritubulari, che circondano il tubulo. Infine, questi capillari si raccolgono in piccole vene, che
portano il sangue all'esterno del rene attraverso la vena renale. La funzione del sistema portale renale è
quella di filtrare dapprima liquido dal sangue nel lume del nefrone, a livello dei capillari glomerulari, quindi
di riassorbire liquido dal tubulo nel sangue a livello dei capillari peritubulari. Comunque, come dicevo
prima, il nefrone è diviso in più parti. Esso inizia con una struttura sferica cava, la capsula del Bowman, che
circonda il glomerulo. L'insieme di questi due elementi è detto corpuscolo renale. Da questa capsula il
liquido filtrato scorre nel tubulo prossimale, poi nelle anse di Henle, un segmento a forma d U che scende
verso la midollare e poi risale. Quindi l'ansa di Henle può essere divisa in due tratti, un tratto discendente e
un tratto ascendente, costituito da un segmento sottile e uno spesso. Il liquido si porta quindi nel tubulo
distale, che in alcuni nefroni, drenano in un singolo tubulo più grande, il dotto collettore. Un tubulo distale e
il suo dotto collettore costituiscono insieme il nefrone distale. A questo punto, i dotti collettori passano dalla
corteccia attraverso la midollare e drenano nella pelvi renale. Da questa, il liquido filtrato e modificato, che
ora è detto urina, passa agli ureteri per essere poi escreto.

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21. Visione di insieme della funzione renale


Tre sono i processi fondamentali che avvengono nel nefrone: la filtrazione, il riassorbimento e la secrezione.
La filtrazione è il movimento dei liquidi dal sangue al lume dei nefroni. Si verifica solo al livello del
corpuscolo renale, dove la parete dei capillari glomerulari e della capsula del Bowman sono modificate per
permettere il passaggio di elevati volumi di liquido. Quando il filtrato abbandona la capsula del Bowman va
incontro a modificazioni tramite processi di riassorbimento e secrezione. Il riassorbimento è il processo di
trasporto di sostanze presenti nel filtrato dal lume del tubulo al sangue che scorre nei capillari peritubulari.
Mentre, la secrezione rimuove selettivamente molecola dal sangue e le aggiunge al liquido presente nel
lume. I 180 litri di liquido filtrati nella capsula del Bowman ogni giorno hanno composizione
sostanzialmente identica a quella del plasma e sono a esso quasi isoosmotici (osmolarità di circa 300 mOsM,
milliosmolare). Mentre tale filtrato scorre lungo il tubulo prossimale, circa il 70% del suo volume è
riassorbito grazie al trasporto di soluti fuori dal lume con l'acqua che segue per osmosi, lasciando 54 litri nel
lume. Dopo aver lasciato il tubulo prossimale, il filtrato passa nell'ansa di Henle, il sito principale deputato
alla diluizione delle urine. Mentre il filtrato passa, sono riassorbiti più soluti che acqua, quindi il filtrato
diventa ipoosmotico rispetto al plasma (100mOsM). A questo punto, il 90% del volume originariamente
filtrato nella capsula del Bowman è stato riassorbito nei capillari. Dall'ansa di Henle, il filtrato passa nel
tubulo distale e nel dotto collettore. In questi due segmenti si ha la regolazione del bilancio idrosalino sotto
il controllo di diversi ormoni. All'uscita dal dotto collettore il filtrato avrà un osmolarità che può variare da
50 a 1200 mOsM che dipende dalla necessita dell'organismo di trattenere o eliminare acqua e soluti. Quindi,
in conclusione, possiamo dire che la filtrazione avviene nel corpuscolo renale, mentre il riassorbimento e la
secrezione avvengono nel tratto restante del tubulo mediante il trasferimento di sostanze tra il lume e i
capillari peritubulari. Il filtrato che resta nel lume al termine del nefrone è escreto come urina. Di
conseguenza la quantità escreta corrisponde alla quantità filtrata nel tubulo, meno la quantità riassorbita nel
sangue, più la quantità secreta nel lume tubulare.

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22. Filtrazione
La filtrazione del plasma nei tubuli renali rappresenta la prima tappa della formazione delle urine. Questo
processo crea un filtrato molto simile al plasma, ma senza tutte le proteine plasmatiche, dunque il filtrato
sarà costituito solo da acqua e soluti. La filtrazione avviene a livello del corpuscolo renale, costituiti dai
capillari glomerulari circondati dalla capsula del Bowman. Le sostanze che lasciano il plasma devono
attraversare tre diverse barriere di filtrazione prima di raggiungere il lume tubulare: (1) La prima barriera è
rappresentata dall'endotelio capillare. I capillari glomerulari sono capillari fenestrati, con grandi pori, che
permettono alla maggior parte dei costituenti del plasma di filtrare attraverso l'endotelio. Tuttavia, i pori
sono abbastanza piccoli da impedire agli elementi corpuscolari ematici di uscire dai capillari. Inoltre,
proteine cariche negativamente alla superficie dei pori contribuiscono a respingere le proteine plasmatiche,
anch'esse cariche negativamente; (2) La seconda barriera di filtrazione è costituita da uno strato privo di
cellule formato da matrice extracellulare, detto lamina basale (o membrana basale), che separa l'endotelio
dei capillari dal rivestimento epiteliale della capsula del Bowman. La lamina basale è costituita da
glicoproteine cariche negativamente e da materiale simile al collagene che agiscono come filtro escludendo
la maggior parte delle proteine plasmatiche; (3) La terza barriera è l'epitelio della capsula del Bowman.
Quest'ultimo è costituito da speciali cellule chiamate podociti, che presentano delle lunghe estensioni
citoplasmatiche chiamate pedicelli, che avvolgono i capillari glomerulari e s'intrecciano, determinando la
formazione di strette fessure di filtrazione, chiuse da una membrana.
Questo processo di ultrafiltrazione è condizionato da tre forze:
1.La pressione idrostatica (PI) del sangue che scorre nei capillari glomerulari spinge il liquido a uscire
attraverso l'endotelio fenestrato. Questa pressione ematica capillare è circa 55 mmHg e favorisce la
filtrazione nella capsula di Bowman;
2.La pressione colloido-osmotica () all'interno dei capillari glomerulari è maggiore di quella del liquido
nella capsula del Bowman. Tale gradiente di pressione è dovuto alla presenza di proteine nel plasma. Il
gradiente di pressione osmotica è di circa 30 mmHg e favorisce il ritorno del liquido all'interno dei capillari;
3.La capsula del Bowman, a differenza dello spazio interstiziale, è uno spazio chiuso, perciò il liquido
all'interno della capsula genera una pressione idrostatica (Pcb) che si oppone al passaggio di liquido nella
capsula. La pressione idrostatica del liquido nella capsula è circa 15 mmHg e contrasta la filtrazione.
A questo punto sottraendo alla pressione idrostatica la pressione colloido osmotica e quella generata dal
liquido nella capsula del Bowman (PI––Pcb = pressione netta di filtrazione) avremo la pressione netta di
filtrazione che sarà di 10 mmHg nel verso favorente la filtrazione.
Il volume del liquido che filtra nella capsula del Bowman nell'unità di tempo è detto, invece, velocità di
filtrazione glomerulare (VFG). Il valore medio della VFG è 125 mL/min, cioè 180 L/giorno, un valore
enorme se si considera che il volume totale del plasma è di soli 3 litri. Questo significa che i reni filtrano
l'intero volume plasmatico 60 volte al giorno! La VFG, pur rimanendo costante, è influenzata da due fattori:
(1) la pressione netta di filtrazione, come appena descritto, e (2) il coefficiente di filtrazione. La prima è
determinata principalmente dal flusso ematico renale e dalla pressione ematica. Il coefficiente di filtrazione
dipende, invece, da due componenti: l'area della superficie dei capillari glomerulari disponibili per la

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filtrazione e la permeabilità dell'interfaccia che separa i capillari dalla capsula del Bowman. La VFG,
quindi, è controllata soprattutto mediante la regolazione del flusso ematico attraverso le arteriole renali. Se
le resistenze delle arteriole renali aumentano a livello delle arteriole afferenti la pressione idrostatica
diminuisce a valle della costrizione. Questo si riflette in una diminuzione della VFG. Se l'aumento delle
resistenze avviene a livello delle arteriole efferenti, il sangue è “bloccato” a monte della costrizione e la
pressione idrostatica nei capillari glomerulari aumenta. Di conseguenza aumenta anche la VFG. La
situazione opposta si ha quando si ha, invece, una diminuzione delle resistenze a livello dei due tipi di
arteriole.
Come abbiamo detto, la VFG, anche di fronte a normali fluttuazioni della pressione arteriosa, rimane
costante. Questo processo di autoregolazione è molto complesso e coinvolge la risposta miogena e il
feedback tubulo-glomerulare. La risposta miogena coinvolge le arteriole afferenti. Quando il muscolo liscio
di queste arteriole è stirato dall'aumento della pressione arteriosa si aprono canali ionici sensibili allo
stiramento, la cellula muscolare si depolarizza e quindi si contrae. La vasocostrizione aumenta la resistenza
al flusso, in modo che questo diminuisca. Quindi, la diminuzione del flusso ematico determina una riduzione
della pressione di filtrazione nel glomerulo. Il feedback tubulo-glomerulare, invece, rappresenta una via di
controllo locale in cui il flusso di liquido all'interno del tubulo è in grado di influenzare la VFG. La porzione
modificata dell'epitelio del tubulo è una placca di cellule detta macula densa. La parete adiacente
dell'arteriola afferente contiene cellule muscolari lisce specializzate, dette cellule granulari. Quest'ultime
secernano renina, un enzima coinvolto nel bilancio idrosalino. Quando l'apporto di NaCl a livello della
macula densa aumenta a causa di un aumento della VFG, le cellule della macula densa inviano un
messaggio paracrino alla vicina arteriola afferente. Quindi quest'ultima si contrae, aumentando le resistenze
e diminuendo la VFG. Bisogna ricordare che anche diversi ormoni influenzano la resistenza arteriolare. Tra i
più importanti vi sono l'angiotensina II, un potente vasocostrittore, e le prostaglandine, che sono
vasodilatatori.

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23. Riassorbimento renale: attivo e passivo


Ogni giorno, 180 litri di liquido filtrato passano dai capillari glomerulari ai nefroni, però ne sono escreti solo
1,5 litri nelle urine. Quindi più del 99% del liquido che entra nei tubuli deve essere riassorbito nel sangue
mentre il filtrato scorre lungo i nefroni. La quota maggiore di tale riassorbimento avviene nel tubulo
prossimale, mentre una quota minore nei segmenti distali del nefrone. Il riassorbimento di acqua e soluti dal
lume tubulare al liquido extracellulare dipende da meccanismi di trasporto attivo. Infatti, il filtrato che
fluisce dalla capsula del Bowman ha la medesima concentrazione di soluti del liquido extracellulare, per
questo motivo, per trasportare soluti al di fuori del lume, le cellule tubulari devono impiegare meccanismi di
trasposto attivi per creare dei gradienti di concentrazione o elettrochimici. L'acqua, a quel punto, seguirà per
osmosi i soluti quando questi sono riassorbiti. Il riassorbimento, comunque, coinvolge sia il trasporto
transepiteliale (anche detto trasporto transcellulare), nel quale le sostanze attraversano la membrana apicale
e quella basolaterale della cellula epiteliale tubulare, sia la via paracellulare, in cui le sostanze passando
attraverso le giunzioni tra due cellule adiacenti. Il tubulo prossimale è la porzione più importante per il
riassorbimento attivo di sali. In questo segmento viene rimosso il 70% del Na+, spostamento che determina
l'assorbimento passivo di quantità pressapoco proporzionali di acqua e di alcuni altri soluti come il Cl-. In
questo modo circa il 75% del filtrato viene assorbito prima di raggiungere l'ansa di Henle. Il risultato di
questo riassorbimento è la formazione di un liquido tubulare isoosmotico rispetto al plasma ed ai liquidi
interstiziali. Si è visto, infatti, che il tubulo prossimale possiede una struttura particolarmente adatta al
riassorbimento passivo di sali e acqua. Numerosi microvilli presenti sul bordo luminare delle cellule
epiteliari costituiscono il così detto orletto a spazzola. Queste estroflessioni aumentano notevolmente l'area
di superficie della membrana, promuovendo così la diffusione di sale ed acqua dal lume tubulare verso le
cellule epiteliali. Quindi, come ben si può capire, il trasporto attivo di Na+ è la forza propulsiva principale
per la maggior parte dei processi di riassorbimento renale. Come già visto, il filtrato che raggiunge il tubulo
prossimale ha una composizione ionica simile a quella del plasma, con una concentrazione di Na+ superiore
a quella presente all'interno delle cellule. Di conseguenza, il Na+ presente nel filtrato può entrare nelle
cellule del tubulo con un processo passivo, muovendosi secondo gradiente di concentrazione. Il trasporto
apicale di Na+, invece, avviene tramite una varietà di proteine di simporto e antiporto. Nel tubulo
prossimale, un antiporto Na+/H+ ha un ruolo fondamentale nel riassorbimento di Na+. Quando è all'interno
di una cellula tubulare, il sodio è attivamente trasportato all'esterno attraverso la membrana basolaterale
tramite la Na+-K+-ATPasi. Il risultato finale è il riassorbimento di Na+ attraverso l'epitelio del tubulo. Nel
nefrone, invece, il trasporto attivo secondario dipendente dal sodio è responsabile del riassorbimento di
molte sostanza, fra cui il glucosio, amminoacidi, ioni e vari metaboliti organici. Il ramo discendente ed il
segmento sottile del ramo ascendente dell'ansa di Henle sono costituiti da cellule molto sottili che
contengono pochi mitocondri e non possiedono l'orletto a spazzola. Per questo è altri motivi in queste
porzioni non avviene alcun trasporto attivo dei sali. Tuttavia questo segmento presenta una permeabilità
molto bassa per il NaCl e per l'urea, ma elevata per l'acqua. Questa differenza nella permeabilità alle diverse
sostanze svolge un ruolo chiave nel meccanismo di concentrazione dell'urina nel nefrone. Il segmento
spesso midollare del ramo ascendente differisce dalla restante porzione dell'ansa di Henle in quanto trasporta

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attivamente NaCl verso l'esterno, dal lume del tubulo verso lo spazio interstiziale. Poi abbiamo il tubulo
distale che è importante nel trasporto di K+, H+ e NH3 all'interno del lume e di Na+, Cl- e HCO3-
all'esterno del lume e verso il liquido interstiziale. Quando i sali vengono pompati fuori dal tubulo, l'acqua li
segue passivamente per osmosi.
L'urea, invece, un catabolita azotato di scarto, non dispone di meccanismi di trasporto attivo nel tubulo
prossimale, ma può diffondere attraverso l'epitelio in presenza di un gradiente di concentrazione creato dal
trasporto attivo del Na+ e dagli altri soluti presenti nel tubulo prossimale. Infatti quando questi soluti si
trovano nel tubulo prossimale, il liquido extracellulare risulta più concentrato rispetto al liquido che resta nel
lume. Quindi, in risposta al gradiente osmotico, l'acqua si sposta per osmosi attraverso l'epitelio. Fino a
questo punto le molecole di urea non si sono spostate dal lume, poiché non è stato creato alcun gradiente di
concentrazione. Tuttavia, quando l'acqua l'acqua lascia il lume, la concentrazione di urea aumenta rispetto a
quella nel filtrato, visto che lo stesso numero di molecole è contenuto in un volume inferiore. Una volta che
si è creato un gradiente di concentrazione dell'urea, questa diffonde fuori dal lume tubulare.
Molto spesso per studiare in vitro la funzione delle diverse porzioni del tubulo renale si usa la tecnica di
perfusione a flusso interrotto. Una micropipetta viene inserita nella capsula del Bowman ed attraverso essa
si inietta olio affinché entri nel tubulo prossimale. Il liquido di perfusione viene iniettato attraverso una
seconda pipetta nel mezzo della colonna di olio, spingendo una goccia di quest'ultimo in avanti. Il tubulo è
pieno quando la goccia di olio ne raggiunge la fine. Dopo circa 20 min, si raccoglie il liquido per le
microanalisi, iniettando un secondo liquido all'interno dell'olio che è rimasto vicino al glomerulo. La
capacità del tubulo di riassorbire o secernere la sostanza studiata può essere studiata comparando la
composizione del perfusato prima e dopo la sua iniezione.

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24. Definizione di secrezione


La secrezione è il trasferimento di molecole dal liquido extracellulare all'interno del lume del nefrone. Come
il riassorbimento, la secrezione dipende principalmente dai sistemi di trasporto della membrana. La
secrezione di K+ e H+ da parte del nefrone è una componente importante della regolazione omeostatica di
questi ioni. Inoltre, molti composti organici sono secreti nel rene. Questi composti comprendono sia
metaboliti prodotti dall'organismo sia sostanze introdotte nell'organismo dall'esterno. La secrezione,
comunque, è un processo attivo, poiché richiede il movimento di substrati contro gradiente di
concentrazione. Per questo, la maggior parte dei composti organici è trasportata attraverso l'epitelio tubulare
mediante trasporto attivo secondario.
Definizione di escrezione e clearance
La formazione dell'urina è il risultato di tutti i processi che si verificano a livello renale. Quando il liquido
raggiunge l'estremità terminale del nefrone, esso è completamente differente da quello che era stato filtrato
nella capsula del Bowman. Il glucosio, gli amminoacidi e i metaboliti utili sono riassorbiti nel sangue e i
prodotti di scarto organici divengono più concentrati. Sebbene la misura dell'escrezione possa fornire
informazioni sulle sostanze che il corpo sta eliminando, non può fornire dettagli sulle funzioni renali. In
generale, si ricordi che per ogni sostanza:
escrezione = filtrazione – riassorbimento + secrezione
Per valutare la filtrazione, il riassorbimento e la secrezione è stata sviluppata una tecnica che permette di
valutare la funzione renale dalla semplice analisi delle urine e del sangue. Da questo approccio è derivato il
concetto di clearance. La clearance di un soluto è la velocità a cui tale soluto scompare dal corpo tramite
processi di escrezione. Per ogni soluto che è eliminato solo tramite escrezione renale, la clearance è espressa
come il volume di plasma fluito attraverso i reni che è stato completamente depurato da quel soluto
nell'unità di tempo. Per capire meglio questo concetto, prendiamo come esempio l'inulina, un polisaccaride
isolato dalle radici tuberose di diverse piante. Pensiamo di iniettare inulina fino a raggiungere una
concentrazione plasmatica di 4 molecole di inulina per 100 ml di plasma. Se la VFG è 100 ml di plasma
filtrati ogni minuto, si può calcolare la velocità di filtrazione, o carico filtrato, di inulina (X) utilizzando la
seguente equazione:
carico filtrato di X = [X] nel plasma X VFG
Man mano che l'inulina e il plasma filtrati scorrono lungo il nefrone, il plasma è riassorbito, ma l'inulina
rimane nel tubulo. Il plasma riassorbito non contiene inulina, dunque è totalmente depurato dall'inulina. La
clearance dell'inulina corrisponde quindi a 100 ml di plasma depurato in un minuto. Da l'equazione
precedente, inoltre, si può notare che per ogni sostanza che filtra liberamente ma non viene né assorbita né
secreta, la clearance è uguale alla VFG. Quest'ultima affermazione si può dimostrare matematicamente;
come abbiamo detto:
carico filtrato di inulina = [inulina] nel plasma X VFG
Si sa che il 100% dell'inulina filtrata nel tubulo è secreta. In altre parole:
carico filtrato dell'inulina = velocità di escrezione di inulina
In seguito tale equazione si può sostituire alla prima, in maniera più dettagliata la velocità di escrezione al

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posto del carico filtrato:
velocità di escrezione dell'inulina = [inulina] nel plasma X VFG
Quindi questa equazione per la VFG può essere riscritta come:
VFG = velocità di escrezione dell'inulina / [inulina] nel plasma
Ne risulta che il termine di destra dell'equazione corrisponde alla clearance dell'inulina. Dunque l'equazione
generale per la clearance di una data sostanza X è:
clearance di X = velocità di escrezione di X (mg/min) / [X] nel plasma (mg/ml di plasma)
Avremo quindi: VFG = clearance dell'inulina
In questo modo abbiamo dimostrato come sia possibile misurare la VFG in un essere umano utilizzando
semplicemente sangue e un campione urinario. Inoltre, se utilizziamo come esempio tre molecole (glucosio,
urea e penicillina) ipotizzando che abbiano la medesima concentrazione nel sangue che entra nel glomerulo
(4 molecole/100 ml di sangue e una VFG di 100ml/min e che tutti i 100 ml siano riassorbiti) è possibile per
ogni soluto valutare la clearance che rifletterà i processi a cui è sottoposto a livello renale. Per esempio, il
100% del glucosio filtrato è riassorbito e la clearance del glucosio è uguale a zero. L'urea, invece, è
riassorbita parzialmente; ogni 4 molecole filtrate, due sono riassorbite. Di conseguenza, la clearance
dell'urea è 50 ml di plasma depurati in un minuto. La penicillina, invece, è filtrata ma non riassorbita;
inoltre, una quota addizionale presente nel plasma dei capillari peritubulari è secreta nel tubulo. In questo
esempio, altri 50 ml di plasma sono stati depurati dalla penicillina oltre agli iniziali 100 ml di plasma
filtrato. Dunque, la clearance della penicillina è superiore a quella dell'inulina, pari a 100 ml/min, il che
indica che c'è secrezione netta di penicillina.

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25. Equilibrio idro-elettrolitico


Il corpo umano è in uno stato di equilibrio dinamico. Nel corso di una giornata si ingeriscono circa 2 litri di
cibo e acqua che contengono da 6 a 15 g di NaCl. Inoltre, si assume una quantità variabile di altri elettroliti,
quali K+, H+, Ca2+, HCO3- e ioni fosfato. L'organismo, quindi, deve soddisfare la legge dell'equilibrio di
massa, ossia quello che entra nell'organismo ne deve uscire, se l'organismo non ne ha bisogno. Questo
concetto è molto importante in quanto squilibri di questi elettroliti potrebbero portare a variazioni del
volume cellulare, sia raggrinzamento e sia rigonfiamento, che possono compromettere la funzionalità
cellulare. Per questo, il controllo del bilancio idro-elettrico, è un processo altamente integrato, perché
coinvolge non solo risposte renali come abbiamo visto, ma anche gli apparati cardiovascolare e respiratorio.
Gli aggiustamenti prodotti da quest'ultimi due apparati sono principalmente sotto il controllo nervoso e
possono essere attuati molto rapidamente. Mentre, la compensazione omeostatica operata dal rene avviene
molto più lentamente, perché il controllo della funzione renale è esercitato soprattutto attraverso vie
endocrine e neuroendocrine. Inoltre, a causa delle loro sovrapposizioni funzionali, un cambiamento prodotto
da uno degli apparati avrà probabilmente conseguenze che influenzeranno gli atri. Per esempio le risposte
endocrine promosse dal rene hanno effetti diretti sull'apparato cardiovascolare. E allo stesso tempi, gli
ormoni rilasciati dalle cellule miocardiche agiscono al livello renale.

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26. I reni: bilancio idrico


L'acqua è la molecola più abbondante e costituisce circa il 50% del peso corporeo in una donna e il 60% in
un uomo. Inoltre, circa 2/3 dell'acqua si trovano all'interno delle cellule, 3 litri nel plasma e i restanti
all'interno del liquido interstiziale. La sola via attraverso la quale l'acqua entra normalmente nell'organismo
umano dall'ambiente esterno è l'assorbimento lungo il tratto digerente. Mentre la principale via attraverso
cui è persa acqua è l'urina, per un volume giornaliero di circa 1,5 litri. Un piccolo volume di acqua, circa
100 ml, è perso con le feci. Una quota ulteriore è persa dall'organismo per perdita insensibile di acqua. Tale
perdita, che è definita insensibile perché di norma non è avvertita, avviene attraverso la superficie cutanea e
durante l'espirazione di aria satura di vapor acqueo. Comunque, normalmente il bilancio idrico avviene
automaticamente. Ad esempio, i cibi salati inducono la sete. Bere più di un litro di una qualsiasi bibita
implica necessariamente l'eliminazione di un maggior volume di urina. Il bilancio idrosalino è un processo
complesso di cui si è consapevoli sono in parte, come avviene anche per la respirazione e la contrazione del
cuore. Come precedentemente abbiamo detto il ruolo dei reni è molto importante nel bilancio idrico.
Schematizziamo quest'ultimo come un boccale. Il boccale rappresenta l'organismo e il suo manico cavo
rappresenta i reni, dove il liquido corporeo è filtrato nei nefroni per essere poi riassorbito o meno
dall'organismo. Parte dei soluti e dell'acqua sono eliminati con le urine, ma il volume eliminato può essere
regolato. L'ambito normale del volume di un liquido nel boccale si trova tra la linea tratteggiata e la
superficie aperta. Il liquido del boccale entra nel manico (ciò simboleggia la filtrazione dei reni) e rifluisce
nel corpo del boccale per mantenere il volume. Se è aggiunto liquido nel boccale, che rischia così di
traboccare, al liquido in eccesso è permesso di uscire dal manico (ciò simboleggia l'escrezione con le urine).
La traduzione di questo modello in termini fisiologici sottolinea il fatto che i reni non possono rigenerare
l'acqua perduta: tutto ciò che possono fare e conservarla. Inoltre se la perdita di liquido è grave e il volume
scende sotto la linea tratteggiata, il liquido non scorre più attraverso il manico: allo stesso modo, una
riduzione severa del volume ematico e della pressione ematica blocca la filtrazione renale.

La concentrazione, o osmolarità, delle urine è una misura dell'entità dell'escrezione di acqua da parte dei
reni. Quando l'organismo deve eliminare un eccesso di acqua, i reni espellono una grande quantità di urina
diluita, con osmolarità inferiore a 50 mOsM. La rimozione dell'eccesso di acqua tramite l'urina è detta
diuresi. Quando, invece, i reni conservano acqua le urine divengono piuttosto concentrate, fino a 4 volte più
concentrate del sangue (1200 mOsM rispetto ai 300 mOsM del sangue). Quindi, come ben si può capire, per
produrre urina diluita, il rene deve riassorbire i soluti impedendo al contempo all'acqua di seguirli per
osmosi. Questo significa che le membrane cellulari attraverso cui sono trasportati i soluti non devono essere
permeabili all'acqua. Viceversa, per produrre urine concentrate il nefrone deve riassorbire acqua lasciando i
soluti nel lume tubulare. Tutto questo quindi dipende dal contenuto di acqua che è riassorbita nel nefrone
esclusivamente per osmosi. Come sappiamo, il filtrato che lascia il tubulo prossimale è entra nell'ansa di
Henle è isoosmotico con osmolarità di circa 300 mOsM, mentre quando lascia l'ansa di Henle diventa
ipoosmotico (100 mOsM). Tale liquido ipoosmotico è generato quando le cellule della branca ascendente
dell'ansa trasportano Na+, K+ e Cl- fuori dal lume del tubulo ma non acqua essendo impermeabili, quindi

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non favorendo l'osmosi. Quando, a questo punto, il liquido ipoosmotico lascia l'ansa di Henle e passa nel
tubulo distale e nel dotto collettore, la sua concentrazione è determinata dalla permeabilità all'acqua delle
cellule epiteliali nel neurone distale. Se la membrana di queste cellule non è permeabile, l'acqua rimane nel
tubulo e il filtrato rimane diluito. Al contrario, se l'urina che è escreta deve essere più concentrata, l'epitelio
tubulare nel nefrone distale deve diventare permeabile all'acqua tramite l'inserzione di pori per l'acqua. Le
cellule del tubulo distale e del dotto collettore variano la propria permeabilità all'acqua grazie alla rimozione
o all'aggiunta di pori per l'acqua sotto il controllo dell'ormone vasopressina (o ormone antidiuretico o ADH),
prodotto dall'ipofisi posteriore. Quando la vasopressina esercita la propria azione sulla cellule, nella
membrana apicale sono espressi pori per l'acqua, consentendo all'acqua di fluire fuori dal lume per osmosi,
in quanto la concentrazione dei soluti è maggiore nel liquido interstiziale della zona midollare del rene. In
assenza di vasopressina, invece, il dotto collettore risulta impermeabile all'acqua. Quindi, l'effetto graduato
di questo ormone permette all'organismo di aggiustare la concentrazione delle urine alle necessità corporee.

I pori per l'acqua, presenti su queste cellule, sono acquaporine, una famiglia di canali di membrana con
almeno 10 diverse isoforme. Nel rene l'acquaporina controllata dalla vasopressina è l'acquaporina 2 (AQP2).
Quando questo ormone dall'ipofisi posteriore giunge al proprio bersaglio, questa si lega al proprio recettore
sul lato basolaterale della cellula. Il legame attiva un sistema di secondi messaggeri che porta alla
fosforilazione di proteine intracellulari che, a loro volta, determinano lo spostamento delle vescicole
contenenti AQP2 verso la membrana apicale, con cui si fondono. Il meccanismo dell'esocitosi determina
l'inserzione dei pori per l'acqua AQP2 nella membrana apicale. La cellula, quindi, è ora diventata permeabile
all'acqua. Comunque, la secrezione della vasopressina da parte dell'ipofisi posteriore è controllata da tre
stimoli: l'osmolarità del plasma, il volume ematico e la pressione arteriosa. Ma sicuramente lo stimolo più
potente è dato dall'osmolarità. Questa è controllata dagli osmorecettori, cellule sensibili che si trovano
nell'ipotalamo. Quando l'osmolarità è sotto il valore soglia di 280 mOsM gli osmorecettori non scaricano e
la secrezione di vasopressina dall'ipofisi cessa. Se l'osmolarità del plasma sale al di sopra di 280 mOsM gli
osmorecettori stimolano il rilascio di vasopressina. Inoltre, quando la pressione arteriosa o il volume
ematico sono bassi alcuni recettori posti negli atri cardiaci segnalano all'ipotalamo di secernere vasopressina
e conservare i liquidi.
La vasopressina rappresenta, quindi, il segnale che attiva il riassorbimento di acqua dal tubulo del nefrone,
ma la chiave della capacità renale di produrre urina concentrata è l'elevata osmolarità dell'interstizio della
zona midollare. Quest'ultima è legata alla configurazione anatomica dell'ansa di Henle e dei vasa recta, i vasi
ematici a essa associati, che formano un sistema di scambio controcorrente. I sistemi di scambio
controcorrente richiedono la presenza di vasi ematici arteriosi e venosi che passano molto vicino gli uni agli
altri e nei quali il flusso scorre in verso opposto (da qui il termine controcorrente). Questa disposizione
anatomica permette il trasferimento di calore o di molecole da un vaso all'altro. Ad esempio il sangue
arterioso più caldo che entra nel sistema cede calore al sangue venoso più freddo che torna al corpo
dell'apice dell'ansa; mentre il sistema di scambio controcorrente renale (l'ansa di Henle) lavora utilizzando lo
stesso principio, solo che scambia soluti e non calore. Tuttavia, poiché il rene forma un sistema chiuso, i
soluti non sono ceduti all'ambiente ma si concentrano nell'interstizio della zona midollare. Tale processo è

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favorito anche dal trasporto attivo di soluti fuori dal segmento ascendente che rende l'osmolarità ancora più
elevata. Per tale ragione l'ansa di Henle è definita moltiplicatore controcorrente. Analizzando in dettaglio
vedremo che il filtrato dal tubulo prossimale fluisce nella branca discendente dell'ansa di Henle. Questa
branca è permeabile all'acqua. Quindi, mentre l'ansa scende in profondità nella midollare, l'acqua si muove
per osmosi dalla branca discendente verso il liquido interstiziale progressivamente più concentrato
lasciando, i soluti all'interno del lume tubulare. Il filtrato diventa progressivamente più concentrato
portandosi verso l'interno della midollare. Però, quando il flusso di liquido inverte il proprio verso ed entra
nella branca ascendente dell'ansa, le proprietà dell'epitelio tubulare cambiano. L'epitelio in questo segmento
del nefrone è impermeabile all'acqua, ma trasporta attivamente Na+, K+ e Cl- fuori dal tubulo verso il
liquido interstiziale. La fuoriuscita di soluti dal lume determina una diminuzione costante dell'osmolarità del
filtrato, da 1200 mOsM a 100 mOsM al punto in cui la branca ascendente lascia la midollare ed entra nella
zona corticale. Il risultato netto del moltiplicatore renale in controcorrente è la produzione di un liquido
interstiziale iperosmotico a livello della midollare e di un filtrato ipoosmotico alla fine dell'ansa di Henle. A
questo punto però, l'acqua che lascia il tratto discendente dell'ansa di Henle potrebbe andare a diluire troppo
il liquido interstiziale presente nella zona midollare. A questo punto bisogna pensare all'associazione tra
l'ansa di Henle e i vasi peritubulari definiti vasa recta. Questi capillari scendono, come l'ansa, verso la
midollare e tornano alla corteccia ma lo scorrimento del sangue è opposto a quello dell'ansa di Henle.
Quindi avviene il contrario. Quando il sangue scorre in profondità nella midollare, cede acqua e raccoglie i
soluti trasportati fuori dalla branca ascendente dell'ansa di Henle, portando tali soluti più avanti nella
midollare. Quindi quando il sangue raggiunge l'estremità midollare dell'ansa presenta un osmolarità simile a
quella del liquido interstiziale, circa 1200 mOsM. Poi, quando il sangue dei vasa recta scorre risalendo verso
la zona corticale, l'elevata osmolarità del plasma richiama l'acqua che esce dalla branca discendente dell'ansa
di Henle. Questo passaggio dell'acqua verso l'interno dei vasa recta diminuisce l'osmolarità del sangue
impedendo contemporaneamente all'acqua di diluire il liquido interstiziale concentrato.

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27. Bilancio del sodio e volume del liquido extracellulare -LEC


Ogni giorno ingeriamo circa 2 cucchiaini, circa 9 grammi di sale (NaCl) al giorno. Siccome il sodio è un
soluto non diffusibile attraverso le membrane, se non ci fosse nessun meccanismo osmoregolatore, esso
rimarrebbe nel liquido extracellulare. L'elevata osmolarità del LEC richiamerebbe acqua dalle cellule,
producendo un raggrinzamento e compromettendo la normale funzionalità. Per questo l'aggiunta di NaCl,
producendo un aumento dell'osmolarità, stimola l'attivazione di due risposte: secrezione di vasopressina e
sete. La vasopressina rilasciata fa sì che i reni conservino acqua (riassorbendo acqua dal filtrato) e
concentrino le urine. La sete, invece, ci spinge a bere acqua o altri liquidi. Quindi, l'aumento dell'assunzione
dei liquidi diminuisce l'osmolarità, ma l'assunzione combinata di sali e acqua determina un aumento del
volume del LEC e della pressione ematica. Tali aumenti attivano a loro volta un altra serie di meccanismi di
controllo che riportano il volume del liquido extracellulare, la pressione ematica e l'osmolarità corporea
nell'ambito dei loro valori normali mediante l'escrezione dell'eccesso di sali e acqua. La regolazione dei
livelli plasmatici di sodio si attua attraverso una delle vie più complesse dell'organismo. Il riassorbimento di
sodio nel tubulo distale e nel dotto collettore è regolato dall'ormone steroideo aldosterone: maggiore è la
concentrazione di aldosterone, maggiore sarà il riassorbimento di sodio. Poiché uno dei bersagli di questo
ormone è la Na+/K+-ATPasi, l'aldosterone determina anche la secrezione di K+. Comunque, l'aldosterone è
un ormone steroideo sintetizzato a livello della corteccia surrenale, la porzione più esterna della ghiandola
surrenale che è situata al di sopra di ciascun rene. Il bersaglio principale di questo ormone sono le cellule
principali o cellule P situate nell'ultimo terzo del tubulo distale e in parte del dotto collettore. L'aldosterone
entra in queste cellule per diffusione semplice. Una volta entrato si combina con un recettore citoplasmatico.
Nella fase precoce della risposta i canali apicali per Na+ e K+ aumentano la frazione di tempo in cui sono
aperti. Quando i livelli di Na+ aumentano, aumenta anche l'attività della Na+/K+-ATPasi, trasportando Na+
citoplasmatico nel LEC e trasportando K+ dal LEC nella cellula P. Il risultato netto è un aumento rapido del
riassorbimento di Na+. Nella fase più lenta dell'azione dell'aldosterone sono sintetizzati nuovi canali e nuove
pompe, che attuano lo stesso scopo. Bisogna ricordare che in questa fase l'acqua non segue per osmosi il
sodio, in quanto nel nefrone distale i due riassorbimenti sono regolati separatamente. L'acqua è regolata
dalla vasopressina, come abbiamo detto precedentemente. Comunque, la secrezione fisiologica di
aldosterone è controllata da due stimoli: (1) l'aumento della concentrazione extracellulare di K+ che agisce
direttamente sulla corteccia surrenale e (2) la riduzione della pressione arteriosa che attiva una via
complessa che inizia dal rilascio dell'ormone angiotensina II, che a sua volta stimola dunque la secrezione di
aldosterone. L'angiotensina II è, comunque, un componente del sistema renina-angiotensina-aldosterone
(RAAS), una via complessa per il mantenimento della pressione arteriosa. La via RAAS è attivata quando le
cellule juxtaglomerulari delle arteriole afferenti del nefrone secernano un enzima, la renina. Questo converte
una proteina plasmatica inattiva, l'angiotensinogeno, in angiotensina I. Questa quando nel sangue incontra
un enzima chiamato enzima di conversione dell'angiotensina, è convertita in angiotensina II. Alla fine,
quando l'ANG II raggiunge la ghiandola surrenale stimola la sintesi e il rilascio di aldosterone. Infine, come
abbiamo detto, l'aldosterone, innesca nel nefrone distale una serie di reazioni intracellulari che determinano
il riassorbimento tubulare del Na+. Gli stimoli che innescano la via RAAS sono principalmente tre: (1) le

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cellule granularti rispondono alla diminuzione della pressione nelle arteriole renali con la secrezione di
renina, (2) i neuroni simpatici che terminano sulle cellule granulari, quando la pressione arteriosa
diminuisce, influenzano queste cellule facendogli produrre renina e (3) la retroazione paracrina delle cellule
della macula densa del tubulo distale che quando il flusso lungo il tubulo è relativamente altro rilasciano
sostanze paracrine che inibiscono il rilascio di renina, quando invece il flusso diminuisce, le cellule della
macula densa inducono le cellule granulari ad aumentare la secrezione di renina. In conclusione, il
riassorbimento di sodio non corregge direttamente una riduzione della pressione arteriosa, ma la ritenzione
di Na+ aumenta l'osmolarità che, a sua volta, stimola la sete. L'assunzione di liquidi che consegue alla
maggiore assunzione di acqua aumenta il volume del LEC. Quando il volume ematico aumenta, anche la
pressione arteriosa aumenta.
Quando fu dimostrato che aldosterone e vasopressina aumentano il riassorbimento di Na+ e acqua, si
ipotizzò che altri ormoni potessero invece determinare la perdita di sodio (natriuresi, natrium, sodio+ourein,
urinare) e acqua nelle urine. Fu scoperto per primo il peptide natriuretico atriale (ANP), un ormone
peptidico sintetizzato come grande molecola da cellule miocardiche atriali specializzate e successivamente
spezzata in diversi frammenti ormonali attivi. Questo peptide aumenta l'escrezione di Na+ e di acqua, ma gli
esatti meccanismi con i quali agiscono sono ancora sconosciuti. L'ANP aumentano la VFG, apparentemente
facendo aumentare l'area della superficie disponibile per la filtrazione. Inoltre, diminuiscono direttamente il
riassorbimento di NaCl e acqua nel dotto collettore e inibiscono il rilascio di renina con meccanismi ancora
sconosciuti.

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28. Equilibrio acido base


L'equilibrio acido-base, detto anche omeostasi del pH, è una delle funzioni essenziali dell'organismo. Il pH
di una soluzione è la misura della sua concentrazione di H+, e poiché quest'ultima nell'organismo è molto
bassa, di solito, viene espressa sulla scala logaritmica del pH che va da 0 a 14, dove il pH di 7,0 è neutro. Il
valore normale del pH dell'organismo è 7,40, lievemente alcalino. La concentrazione di ioni H+ è finemente
controllata. Le proteine intracellulari quali enzimi e i canali di membrana sono particolarmente sensibili al
pH, poiché la loro funzione dipende dalla loro forma tridimensionale che può essere alterata da alte
concentrazioni di H+. Il pH anomalo può, anche, influenzare significativamente l'attività del sistema
nervoso. Se il pH diminuisce significativamente (acidosi) i neuroni sono meno eccitabili e il sistema nervoso
centrale risulta depresso. I pazienti diventano confusi e disorientati, poi entrano in coma. Se, invece, il pH
aumenta significativamente (alcalosi), i neuroni sono ipereccitabili, e scaricano potenziali di azione in
risposta a stimoli minimali. Se l'alcalosi diviene severa, la contrazione muscolare si trasforma in uno stato di
contrazione mantenuta nel tempo che paralizza i muscoli respiratori. Comunque, le alterazioni dell'equilibrio
acido-base sono associate ad alterazioni del bilancio del potassio. Questo dipende in parte dal trasportatore
renale che trasporta ioni K+ e H+ per antiporto. Nell'acidosi, il rene espelle H+ ed assorbe K+ mentre
nell'alcalosi avviene il contrario. La maggior parte dei metaboliti intermedi e dei cibi sono acidi organici che
si ionizzano e quindi forniscono ioni H+ ai liquidi organici. Ma la maggior fonte di acidi in condizioni
normali coinvolge la CO2 prodotta durante la respirazione aerobica. L'anidride carbonica non è un acido
perché non contiene alcun atomo di idrogeno. Tuttavia, la CO2 prodotta dalla respirazione si combina con
acqua per formare acido carbonico (H2CO3), che si dissocia in H+ e HCO3- (bicarbonato). L'organismo fa
fronte a queste variazioni di pH tramite tre meccanismi: (1) i sistemi tampone che sono sempre presenti e
impediscono ampie variazioni di pH (come ad esempio l'emoglobina che tampona gli ioni H+ prodotti dalla
reazione CO2 con H2O), (2) la ventilazione da parte dei polmoni che può tamponare il 75% della maggior
parte delle alterazioni di pH e, infine, (3) la regolazione renale di H+ e HCO3-. I reni, infatti, modificano il
pH in due modi: direttamente, per escrezione o riassorbimento di H+ e, indirettamente, modificano la
velocità a cui il tampone HCO3- è riassorbito o escreto. Nell'acidosi, il rene secerne gli ioni H+ nel lume
tubulare usando il trasporto attivo sia diretto sia indiretto. A questo punto l'ammoniaca derivante dagli
amminoacidi, nei reni agisce come tampone, intrappolando gli ioni H+ sotto forma di NH4+ e consentendo
l'escrezione di una maggiore quantità di ioni H+. In corso di alcalosi, invece, i reni invertono questo
processo, secernendo HCO3- e riassorbendo ioni H+, nel tentativo di riportale il pH a livelli normali. Nel
primo caso, quello di acidosi, il tubulo prossimale secerne H+ e riassorbe HCO3- attraverso due vie:
1.La prima via converte HCO3- filtrato in CO2, e quindi nuovamente in HCO3-. Infatti, l'H+ secreto dalle
cellule del tubulo prossimale nel lume, in scambio con Na+ filtrato, si combina con HCO3- per formare
CO2 nel lume. Questa diffonde nelle cellule del tubulo prossimale e si combina con l'acqua per formare
H2CO3, che si dissocia formando H+ e HCO3- nel citoplasma. A questo punto, l'H+ è secreto mentre
l'HCO3- è trasportato fuori dalla cellula dal simporto Na+/HCO3-. Il risultato finale di questo processo è il
riassorbimento degli ioni Na+ e HCO3- filtrati e la secrezione dello ione H+;
2.La seconda via deriva dal metabolismo dell'amminoacido glutammina. Questa nelle cellule del tubulo

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prossimale perde i suoi gruppi amminici, che diventano ammoniaca (NH3). A sua volta l'ammoniaca
tampona gli ioni H+ divenendo ione ammonio, che è trasportato nel lume in scambio con uno ione Na+, e
consente l'escrezione di una maggiore quantità di ioni H+.
Anche il nefrone distale svolge un compito significativo nella regolazione fine dell'equilibrio acido-base. Le
cellule intercalate disseminate tra le cellule principali, sono responsabili della regolazione acido-base.
Queste sono caratterizzate da un'elevata concentrazione di anidrasi carbonica nel citoplasma. Questo enzima
permette loro di convertire rapidamente CO2 e acqua in ioni H+ e HCO3-. Gli ioni H+ sono pompati fuori
dalle cellule intercalate dalla H+-ATPasi, invece, il bicarbonato lascia le cellule tramite lo scambiatore per
antiporto HCO3--Cl-. Vi sono due tipi di cellule intercalate, i cui trasportatori sono localizzati su versanti
diversi della cellula epiteliale. In periodi di acidosi, le cellule intercalate di tipo A secernano H+ e
riassorbono bicarbonato. In periodi di alcalosi, invece, le cellule intercalate di tipo B secernano HCO3- e
riassorbono H+.

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29. Potenziali bioelettrici di membrana


Il sistema nervoso è costituito da una rete di miliardi di cellule nervose legate insieme in maniera altamente
organizzata a formare il sistema di controllo rapido del nostro organismo. Le cellule nervose, o neuroni,
trasportano segnali elettrici rapidamente, e in alcuni casi, a grande distanza. Hanno una conformazione
particolare, e la maggior parte di esse ha lunghe e sottili estensioni, o processi, che possono raggiungere il
metro di lunghezza. Nella maggior parte dei casi i neuroni rilasciano segnali chimici, i neurotrasmettitori,
nel liquido extracellulare. In alcuni altri casi, invece, i neuroni sono legati da giunzioni comunicanti, il che
permette ai segnali elettrici di passare direttamente da una cellula all'altra. Comunque, quello che
caratterizza in maniera specifica il sistema nervoso è la sua sofisticata organizzazione in una serie di reti
interconnesse. Le vie riflesse non seguono necessariamente una linea retta da un neurone all'altro. Infatti, un
neurone può agire su molti neuroni, e viceversa. La complessità delle reti nervose è alla base delle proprietà
emergenti del sistema nervoso.

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30. Organizzazione del sistema nervoso


Il sistema nervoso può essere suddiviso in due sezioni: il sistema nervoso centrale (SNC) è formato
dall'encefalo e dal midollo spinale. Il sistema nervoso periferico (SNP) è formato da neuroni afferenti (o
sensitivi) e da neuroni efferenti. I recettori sensitivi distribuiti nel corpo tengono sotto controllo le
condizioni degli ambienti esterno e interno, e inviano informazioni lungo neuroni sensitivi, o afferenti, al
sistema nervoso centrale. Il SNC rappresenta, quindi, il centro di integrazione per la maggior parte dei
riflessi nervosi. I neuroni del SNC integrano le informazioni in entrata dalle branche afferenti del SNP e
decidono se è necessaria una risposta. Se quest'ultima è necessaria, il SNC per mezzo di neuroni efferenti
invia segnali che raggiungono le cellule effettrici che sono poste in periferia, e che provocano la risposta
appropriata. I neuroni efferenti del sistema nervoso periferico sono suddivisi nella sezione motoria somatica,
che controlla i muscoli scheletrici, e nella sezione autonoma (SNA), che governa muscolatura liscia e
miocardio, ghiandole esocrine ed alcune di quelle endocrine, alcuni tipi di tessuto adiposo e altri parenchimi.
La sezione autonoma del SNP è definita anche sistema nervoso viscerale, poiché controlla contrazione e
secrezione nei vari organi interni. I neuroni autonomi si dividono nei sistemi simpatico e parasimpatico, che
si distinguono per la loro organizzazione anatomica e per i mediatori con cui comunicano con le cellule
bersaglio. Molti organi interni hanno una doppia innervazione, simpatica e parasimpatica, e di solito le due
divisioni hanno effetto antagonista su un singolo bersaglio. Negli ultimi anni è stata definita una terza
divisione del SNA, il sistema nervoso enterico (SNE), costituito da una rete neuronale che si trova nella
parete del tratto digerente. Questa sezione del sistema nervoso autonomo lavora di solito sotto il controllo
del sistema nervoso viscerale, ma è anche in grado di funzionare indipendentemente.

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31. Le cellule del sistema nervoso


Il sistema nervoso è composto principalmente da due tipi cellulari: i neuroni, che sono le unità fondamentali
di produzione e scambio di segnali, e le cellule di supporto, le cosiddette cellule gliali, che
complessivamente costituiscono la glia, o neuroglia. Il neurone è l'unità funzionale del sistema nervoso.
Esso ha una conformazione del tutto unica, con lunghi processi che si allontanano dal corpo cellulare. Questi
processi di solito vengono classificati come dendriti, se ricevono informazioni in entrata, oppure come
assoni, se conducono segnali in uscita. Forma, numero e lunghezza di assoni e dendriti sono variabili, ma
questi processi sono una caratteristica essenziale che permette ai neuroni di comunicare tra di loro e con le
altre cellule. In generale, i neuroni possono essere classificati in base alla struttura o secondo la funzione.
Dal punto di vista strutturale, si classificano in base al numero di processi che si dipartono dal corpo
cellulare: possono essere descritti come pseudounipolari (quando gli assoni e i dendriti si fondono durante lo
sviluppo creando un unico processo), bipolari (con un singolo assone e un singolo dendrite), multipolari
(con un assone e vari dendriti) o anassonici (cioè che non presentano un assone identificabile). In base,
invece, alla loro funzione, i neuroni si differenziano in neuroni afferenti (sensitivi), interneuroni e neuroni
efferenti, sia motori somatici sia autonomi. I neuroni sensitivi trasportano informazioni su temperatura,
pressione, luce e altri stimoli, dai recettori sensitivi periferici al SNC. Gli interneuroni sono, invece, situati
internamente entro il SNC e spesso rappresentano ramificazioni molto complesse, che permettono loro di
comunicare con molti altri neuroni. I neuroni efferenti, invece, sia quelli della sezione motoria sia quelli
della sezione vegetativa, sono molto simili al modello neuronale per eccellenza (vedi immagine). Nella
sezione vegetativa, alcuni neuroni hanno regioni dilatate lungo l'assone, definite varicosità, che
immagazzinano e rilasciano neurotrasmettitori. Comunque, i lunghi assoni dei neuroni periferici, sia
afferenti che efferenti, sono raccolti insieme con tessuto connettivo interposto a formare cordoni detti nervi,
che si estendono dal SNC a tessuti e organi che fungono da bersaglio e che sono situati in periferia. I nervi
possono trasportare solo segali afferenti (nervi sensitivi), solo segnali efferenti (nervi motori), oppure
segnali che vanno in entrambe le direzioni (nervi misti).
In maggior dettaglio, i dendriti sono ramificazioni sottili la cui principale funzione è ricevere segnali in
entrata. I dendriti aumentano la superficie del neurone, in maniera che esso possa comunicare con molti altri
neuroni. I neuroni più semplici possono avere un dendrite singolo; all'estremo opposto, alcuni neuroni hanno
invece molti dendriti a ramificazione molto complessa. La superficie di un dendrite può essere ulteriormente
espansa per la presenza di spine dendritiche che hanno aspetto variabile, da sottili punte a bottoni fungiformi
(queste sono anche coinvolte in patologie, si è visto, infatti, che loro modificazioni della morfologia portano
al morbo di Alzheimer). La maggior parte dei neuroni, invece, ha un solo assone, che ha origine da una
regione specializzata del corpo cellulare, la cosiddetta cresta assonale. Gli assoni hanno lunghezza variabile
da pochi micrometri fino ad oltre un metro. Essi possono ramificarsi in vari punti per tutta la loro lunghezza
e ognuno di questi termina in un rigonfiamento, il terminale assonale, che contiene mitocondri e vescicole
membranose che contengono molecole neurocrine. La funzione principale degli assoni è, infatti, quella di
trasportare segnali elettrici in uscita dal centro integrativo del neurone alla periferia. All'estremità distale
dell'assone, il segnale elettrico viene tradotto in messaggio chimico, cioè viene secreto un

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neurotrasmettitore, un neuromodulatore, oppure un neuroormone. Alcuni terminali assonali si trovano
presso i vasi sanguigni, così che le sostanze prodotte possano entrare nel torrente circolatorio (neuroormoni).
Invece i neuroni che secernano neurotrasmettitori e neuromodulatori terminano nelle vicinanze delle cellule
bersaglio che, di solito, sono altri neuroni, muscoli o ghiandole. La struttura formata da un terminale
assonale che incontra la sua cellula bersaglio è detta sinapsi. Il neurone che rilascia il segnale è definito
presinaptico, la cellula che riceve il segnale è detta postsinaptica. Lo stretto spazio fra le due cellule, invece,
è detto fessura sinaptica. Comunque, ogni proteina destinata all'assone viene generata dal corpo cellulare
dove si trovano i ribosomi ed il reticolo endoplasmatico. Le proteine vengono poi trasportate lungo l'assone
con un processo di trasporto assonale, che può essere lento o veloce. Soprattutto nel caso sia veloce, è anche
bidirezionale. Il trasporto anterogrado (in avanti) trasporta vescicole sinaptiche e secretorie dal corpo
cellulare al terminale assonale, mentre quello retrogrado (all'indietro) trasporta vecchie componenti di
membrana dal terminale assonale al corpo cellulare affinché siano riciclate.
Le cellule gliali, anche se spesso vengono sottovalutate, sono molto importanti e superano in numero i
neuroni con un rapporto 10-50 a 1. Sebbene queste cellule supporto non partecipano direttamente alla
trasmissione dei segnali elettrici, esse svolgono un importante ruolo di sostegno sia fisico sia biochimico ai
neuroni. Il sistema nervoso ha una matrice extracellulare assai scarsa, perciò la glia fornisce stabilità
strutturale ai neuroni avvolgendoli; alcune cellule gliali, inoltre, contribuiscono al metabolismo dei neuroni e
a mantenere l'omeostasi del liquido extracellulare eliminando l'eccesso di metaboliti e potassio. Il sistema
nervoso periferico contiene due tipi di cellule gliali, le cellule di Schwann e le cellule satelliti, mentre il
SNC ne contiene quattro tipi: oligodendrociti, microglia, astrociti e cellule ependimali. Le cellule di
Schwann del SNP e gli oligodendrociti nel SNC sostengono gli assoni e gli isolano formando la mielina, una
sostanza composta da multipli strati concentrici di membrane fosfolipidiche. La mielina si forma quando
queste cellule gliali avvolgono un assone: il citoplasma della cellula gliale viene spremuto fuori in modo che
ogni avvolgimento aggiunge due strati di membrana alla guaina. La differenza tra le cellule di Schwann e gli
oligodendrociti sta che le prime nel SNP ogni cellula si associa ad un solo assone (un assone può essere
ricoperto da 500 cellule di Schwann) mentre i secondi nel SNC formano mielina introno a porzioni di diversi
assoni. Comunque, tra due porzioni di assone rivestite da mielina, una piccola regione di membrana rimane
a diretto contatto del liquido extracellulare. Questi intervalli, detti nodi di Ranvier, hanno un ruolo
importante nella trasmissione dei segnali elettrici lungo l'assone. Il secondo tipo di cellule della glia del
SNP, è dato da una cellula di Schwann che non forma mielina, nota come cellula satellite. Queste cellule
formano capsule di sostegno intorno ai corpi cellulari localizzati nei gangli. Un ganglio è un piccolo
ammasso di corpi cellulari che si trova al di fuori del SNC. Le cellule gliali che definiamo, invece, microglia
sono cellule di difesa specializzate che si stabiliscono permanentemente nel SNC; esse rimuovono cellule
danneggiate e agenti estranei. Gli astrociti, sono cellule altamente ramificate che sono in contatto sia con i
neuroni sia con i vasi sanguigni e contribuiscono a mantenere l'omeostasi del liquido extracellulare captando
ioni potassio e neurotrasmettitori. Infine, le cellule ependimali sono cellule specializzate che creano uno
strato selettivamente permeabile che separa i vari compartimenti liquidi del SNC.

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32. Segnali elettrici nei neuroni: eccitazione della membrana


Sebbene un voltaggio (o differenza di potenziale) stabile esista attraverso le membrane di tutte le cellule
animali, soltanto le membrane delle cellule elettricamente eccitabili (vale a dire, neuroni, cellule muscolari e
cellule sensoriali) sono in grado di rispondere a variazioni delle differenza di potenziale generando
potenziali di azione. Lo studio dell'”elettricità animale” ha una lunga storia che inizia dalle osservazioni
effettuate nel diciottesimo secolo da Luigi Galvani. Questo scienziato, lavorando con una preparazione
nervo-muscolo prelevata da una zampa di rana, osservò che i muscoli si contraevano se il nervo ed il
muscolo venivano toccati in un certo modo con barrette metalliche. Le due barrette dovevano essere
costituite da metalli diversi (per esempio una di rame e l'altra di zinco). Nell'esempio di Galvani, una
barretta veniva posta a contatto con il muscolo e l'altra con il nervo, innervante lo stesso muscolo; quando
queste due barrette venivano messe a contatto tra di loro, il muscolo si contraeva. Galvani e suo nipote
interpretarono questo fenomeno come una scarica di elettricità animale che era accumulata nel muscolo e
veniva liberata dai nervi. Essi ipotizzarono che un “fluido elettrico” passasse dal muscolo attraverso il
metallo e poi tornasse indietro ed inoltre che la scarica di elettricità dal muscolo ne provocasse la
contrazione. Noi ora sappiamo che questa interpretazione è in gran parte inesatta.
Questo esperimento, però, stimolo molti scienziati ad occuparsi del fenomeno. Primi fra tutti, Alessandro
Volta, che nel 1972, suggerì che lo stimolo elettrico che induceva il muscolo a contrarsi nei preparati di
Galvani era generato all'esterno del tessuto dal contatto tra i differenti metalli ed i liquidi salini del tessuto,
quindi Volta ipotizzò un origine elettrolitica della corrente elettrica da metalli diversi. Ma la prima
dimostrazione che i tessuti eccitabili producono effettivamente corrente elettrica la si deve a Carlo
Matteucci, che dimostrò come l'attività elettrica di un muscolo in contrazione poteva stimolare un secondo
preparato nervo-muscolo. Oggi sappiamo, che correnti elettriche vengono generate nei tessuti viventi
laddove vi sia un flusso netto di particelle cariche attraverso la membrana. Queste correnti possono essere
direttamente rilevate utilizzando due elettrodi per misurare la variazione di potenziale elettrico causata dal
flusso di corrente attraverso la membrana cellulare. Un elettrodo di misura viene posto a contatto elettrico
con il liquido interno della cellula mentre l'altro, l'elettrodo di riferimento, è posto a contatto con il mezzo
extracellulare in modo tale che i due elettrodi forniscano una misura del voltaggio, o differenza di
potenziale, esistente tra il citosol e il liquido extracellulare. La differenza di potenziale misurata attraverso la
membrana (il potenziale di membrana, Vm) è amplificata elettronicamente e visualizzata mediante uno
strumento di registrazione che fino a pochi anni fa era l'oscilloscopio, oggi invece si usano i computer.
Comunque, molto di ciò che oggi sappiamo sulle modalità di generazione dei potenziali d'azione si basa sui
risultati degli esperimenti condotti da A.L. Hodgkin e A.F Huxley negli anni Quaranta e Cinquanta, Per la
loro registrazione dei potenziali di membrana, questi ricercatori usarono per la prima volta gli assoni giganti
di calamaro. In un tipico esperimento, il neurone è immerso in una soluzione fisiologica in contatto elettrico
con un elettrodo di riferimento. Prima che la punto del microelettrodo di registrazione penetri all'interno
della cellula, questo e l'elettrodo di riferimento sono entrambi a contatto con la soluzione salina e si trovano
allo stesso potenziale elettrico; la differenza di potenziale registrata tra i due elettrodi è, dunque, zero.
Quando la punta del microelettrodo penetra all'interno della cellula ed entra nel citosol, appare

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immediatamente una deflessione verso il basso della traccia del voltaggio indicata nella traccia
oscillografica, indicando che ora l'elettrodo è all'interno della cellula e sta misurando la differenza di
potenziale attraverso la membrana cellulare. Il potenziale stazionario, negativo all'interno, registrato
dall'elettrodo dopo la sua penetrazione nel citosol è il potenziale di riposo, Vrip della membrana cellulare ed
è espresso in millivolt. Per potenziale di riposo si intende il potenziale della membrana quando non sono in
corso eventi attivi o risposte postsinaptiche. Praticamente tutte le cellule che sono state studiate hanno un
potenziale di riposo negativo con una valore oscillante tra -20 mV e -100 mV. Questa differenza di
potenziale costituisce un gradiente elettrico che funge da forza motrice per il movimento degli ioni
attraverso la membrana. Il campo elettrico, E, è uguale al voltaggio in volt diviso la distanza d, in metri
(E=V/d). Poiché d, lo spessore della membrana è un numero molto piccolo (5 nm) il campo elettrico
esistente attraverso le membrane cellulari è molto elevato.
Il potenziale di membrana a riposo, come sappiamo, risulta da un'ineguale distribuzione di ioni sui due
versanti della membrana. Due fattori incidono sul potenziale di membrana:
1.I gradienti di concentrazione dei diversi ioni a cavallo della membrana . Gli ioni sodio (Na+), cloro (Cl-) e
calcio (Ca2+) sono più concentrati nel liquido extracellulare, mentre gli ioni potassio (K+) sono più
concentrati nella cellula; tutto ciò dà luogo ad un potenziale elettrochimico;
2.La permeabilità della membrana a questi ioni: la membrana cellulare a riposo è molto più permeabile al
K+ che al Na+ e Ca2+. Ciò significa che il K+ è lo ione che più contribuisce al potenziale di membrana a
riposo.
L'equazione di Nernst descrive il potenziale di membrana che un singolo ione produrrebbe a cavallo di una
membrana permeabile solamente a quello ione. Infatti, per un qualsiasi ione questo potenziale viene definito
potenziale di equilibrio per quello ione, o Eione, ed è dato da:
Ex = (RT/zF) ln([X]e/[X]i)
dove Ex è il potenziale di equilibrio per lo ione X, R è la costante dei gas, T la temperatura assoluta
(Kelvin), z valenza dello ione, F costante di Faraday ed [X]e e [X]i le concentrazioni dello ione ai due lati
della membrana. In base all'equazione di Nernst si può predire un aumento del potenziale di equilibrio di 58
mV quando il rapporto di concentrazione dello ione diffusibile aumenta di un fattore 10.
L'equazione di Goldman, invece, viene utilizzata per calcolare il potenziale di membrana che risulta dal
contributo di tutti gli ioni che possono attraversare la membrana. Nelle cellule dei mammiferi, Na+, K+ e
Cl- sono i tre principali ioni che influenzano il potenziale di membrana nella cellula a riposo. Il contributo di
ciascuno ione al potenziale di membrana è proporzionale alla sua capacità di attraversare la membrana.
L'equazione di Goldman per cellule permeabili a questi tre ioni è:
Vm = (RT/zF) log (PK[K+]est + PNa[Na+]est + PCl[Cl-]int / (PK[K+]int + PNa[Na+]int + Pcl[Cl-]est)
dove Vm è il potenziale di membrana a riposo a 37°C, e PK, PNa e PCl rappresentano le permeabilità della
membrana ai rispettivi ioni. Nonostante questa equazione possa sembrare difficile, può essere spiegata a
parole dicendo che: il potenziale di membrana a riposo è determinato dal contributo combinato del gradiente
di concentrazione, moltiplicato per la permeabilità, per ciascuno ione.

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33. Resistenza e conduttanza della membrana


In generale, le membrane dei neuroni e di altre cellule eccitabili mostrano sia proprietà elettriche passive che
attive. Le proprietà elettriche passive della membrana cellulare possono essere misurate facendo passare un
impulso di corrente attraverso la membrana per produrre una lieve perturbazione del potenziale di
membrana. A questo scopo, due microelettrodi vengono inseriti in una cellula. Uno di questi, l'elettrodo
erogatore di corrente, fornisce una corrente che può essere fatta fluire attraverso la membrana sia in una
direzione (dal mezzo extracellulare verso il citosol) sia nella direzione opposta (dal citosol verso il mezzo).
L'altro elettrodo quello di registrazione, permette di misurare l'effetto di questa corrente sul potenziale della
membrana, Vm. In questo modo, se l'elettrodo è reso positivo, la corrente fluirà, per definizione,
direttamente all'elettrodo erogatore di corrente nella cellula e poi fuori dalla stessa attraverso la membrana.
Al contrario, se l'elettrodo viene reso negativo, attirerà cariche positive al di fuori della cellula e provocherà
un flusso di corrente entrante attraverso la membrana cellulare. In quest'ultimo caso, l'interno negativo della
cellula diventa ancora più negativo; questo aumento della differenza di potenziale attraverso la membrana
cellulare viene detto iperpolarizzazione, quindi il valore di riposo diminuisce, per esempio da -60 mV a -70
mV. È importante sottolineare che un cambiamento del potenziale di membrana da -70 mV a un valore
positivo per esempio +30 mV, non significa che i gradienti di concentrazione degli ioni si siano invertiti. Per
avere una significativa variazione del potenziale di membrana, è sufficiente il movimento di pochissimi ioni.
Comunque, le membrane neuronali rispondono in modo passivo all'iperpolarizzazione, non producendo altra
risposta se non la variazione di potenziale dovuta alla corrente elettrica (dovuta alle leggi di Ohm, vedere
successivamente). Quando, invece, tramite l'elettrodo erogatore di corrente, si genera un impulso di corrente
che aggiunge cariche positive all'interno della cellula, la differenza di potenziale esistente attraverso la
membrana diminuirà dando luogo ad una depolarizzazione della membrana. In tal caso, il potenziale
intracellulare diventerà meno negativo (per esempio da -60 mV a -50 mV). All'aumentare della corrente
applicata aumenta anche il grado di depolarizzazione.
Comunque, in entrambi i casi, la permeabilità agli ioni delle cellule viene modificata grazie all'apertura e
alla chiusura di canali ionici. Quattro sono i principali tipi di canali ionici presenti nel neurone: (1) canali per
il Na+, (2) canali per il K+, (3) canali per il Ca2+ e (4) canali per il Cl-. Questi canali ionici possono essere
sempre aperti (canali ionici non regolati) oppure possono avere cancelli che si aprono e chiudono in risposta
a stimoli particolari (canali ionici regolati). Tra questi ultimi troviamo 3 tipi di canali:
1.Canali ionici regolati meccanicamente, si trovano in recettori sensitivi e si aprono in risposta a stimoli
fisici come la pressione o lo stiramento;
2.Canali ionici regolati chimicamente, presenti in tutti i neuroni, rispondono a vari ligandi come
neurotrasmettitori e neuromodulatori extracellulari;
3.Canali ionici a voltaggio-dipendenti, che rispondono a variazioni del potenziale di membrana della cellula
e per questo svolgono un ruolo importante nella generazione e nella conduzione di segnali elettrici.
Non tutti i canali voltaggio-dipendenti si comportano nello stesso modo. Il potenziale soglia (o stimolo
minimo) a cui avviene l'apertura varia da un tipo all'altro di canale. Comunque, quando i canali ionici si
aprono, gli ioni possono entrare o uscire dalla cellula. Il flusso della carica elettrica trasportata da un certo

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ione viene definita corrente di quel determinato ione, ed è indicata come Iione. Quindi come abbiamo visto
prima il movimento di cariche elettriche a cavallo della membrana depolarizza o iperpolarizza la cellula,
generando un segnale elettrico. I segnali elettrici possono essere classificati in due tipi fondamentali:
potenziali graduati o potenziali d'azione. I potenziali graduati sono segnali a intensità variabile che si
estendono per piccole distanze e si smorzano viaggiando lungo la cellula. Se un potenziale graduato in
depolarizzazione è abbastanza intenso quando raggiunge la regione di integrazione del neurone, farà partire
un potenziale d'azione. I potenziali di azione sono ampie depolarizzazioni di entità costante che possono
viaggiare sul neurone per lunghe distanze senza perdere intensità. Per questo hanno la funzione di
trasmettere rapidamente segnali a lunga distanza. Quest'ultimi sono anche definiti “fenomeni tutto o nulla”,
perché si verificano come depolarizzazioni massimali (se lo stimolo raggiunge la soglia) oppure non si
verificano affatto (se lo stimolo è sotto soglia). In generale, quando la polarità di una membrana eccitabile
supera un valore soglia si innesca una depolarizzazione rapida ed esplosiva che oltre a depolarizzare
completamente la membrana provoca una transitoria inversione di polarità, con l'interno della cellula che
diventa positivo rispetto all'esterno, seguito da una rapida ripolarizzazione fino a raggiungere nuovamente il
valore del potenziale di riposo. Per illustrare le proprietà generali di un potenziale d'azione, immaginiamo di
far passare brevi impulsi di corrente depolarizzante attraverso la membrana di una cellula nervosa. Queste
correnti produrranno depolarizzazioni passive fino a quando la loro intensità non sarà sufficientemente
grande da depolarizzare la membrana al suo valore soglia (di solito -30/-50 mV), superato il quale verrà
innescato un potenziale d'azione . Si dice corrente di soglia quella corrente di stimolazione la cui intensità è
giusto sufficiente per portare la membrana al potenziale soglia e avviare un potenziale d'azione. Una volta
raggiunto il potenziale soglia la depolarizzazione diventa rigenerativa; cioè l'evento si autosostiene ed il
potenziale di membrana continua a variare senza bisogno di un ulteriore stimolazione. Via via che l'interno
della cellula acquisisce ioni positivi, il potenziale di membrana diventa progressivamente meno negativo
fino a raggiungere lo zero e portarsi a valori positivi (inversione di polarità). Questa brevissima inversione di
potenziale viene chiamata eccedenza o overshoot. Questa descritta fino ad esso risulta essere la fasce
ascendente del potenziale d'azione. La fase discendente del potenziale d'azione corrisponde, invece, a un
aumento della permeabilità al potassio. I suoi canali cominciano ad aprirsi in risposta alla depolarizzazione
mentre quelli per il sodio cominciano a chiudersi. Quindi il potassio fuoriesce dalla cellula quindi il
potenziale di membrana diventa più negativo, provocando la fase discendente de potenziale d'azione e
portando la cellula verso il suo potenziale di riposo. Comunque, quando l'intervallo che separa due
potenziali di azione si riduce, il secondo potenziale di azione diventa progressivamente più piccolo e non
insorge affatto se uno stimolo cade troppo presto dopo il primo potenziale d'azione. Durante questo periodo
di refrattarietà assoluta il neurone non è in grado di rispondere ad uno stimolo indipendentemente dalla sua
intensità. Dopo questo periodo, la membrana entra in un periodo di refrattarietà relativa, durante il quale il
potenziale soglia è più elevato del normale ma uno stimolo sufficiente può provocare un potenziale d'azione.
In generale, comunque, la refrattarietà durante e subito dopo il potenziale d'azione impedisce la fusione
degli impulsi e permette la propagazione di impulsi separati. Questi periodi di refrattarietà comunque sono
collegati fisicamente all'inattivazione e attivazione rispettivamente dei canali per il sodio e per il calcio.

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Il doppio strato lipidico delle membrane, impermeabile agli ioni, agendo come un isolate che separa due
strati di ioni carichi, conferisce alla membrana una capacità elettrica. I canali ionici, attraverso cui passano le
cariche elettriche, dotano invece la membrana di una propria conduttanza elettrica. Queste due proprietà
elettriche della membrana possono essere convenientemente rappresentate tramite un circuito equivalente in
cui un condensatore è collegato in parallelo con una resistenza. La resistenza rappresenta la conduttanza dei
canali ionici mentre il condensatore rappresenta la capacità del doppio strato lipidico. Quindi, come ben si
può capire, la resistenza di una membrana è una misura della sua impermeabilità agli ioni mentre la
conduttanza è una misura della sua permeabilità agli ioni. In presenza di un dato voltaggio transmembrana,
tanto minore sarà la resistenza della membrana (cioè, tanto maggiore la sua conduttanza), quanto maggiore
sarà il numero di ioni carichi che attraversano la membrana tramite i canali ionici nell'unità di tempo. La
relazione esistente tra la corrente, la resistenza ed il voltaggio attraverso una membrana è data dalla legge di
Ohm, la quale afferma che la variazione di voltaggio causata da una corrente che fluisce attraverso la
membrana è direttamente proporzionale alla corrente moltiplicata per la resistenza della
membrana: Vm = I x R
dove Vm è la variazione di voltaggio, I è la corrente (in ampere) attraverso la membrana e R è la resistenza
elettrica (in ohm, ) della membrana. La resistenza d'ingresso di una cellula (cioè la resistenza totale
incontrata dalla corrente che fluisce verso l'interno o l'esterno della cellula) varia in funzione dell'area, A,
della sua membrana, in quanto la membrana di una cellula grande conterrà normalmente un numero di canali
maggiori rispetto ad una cellula più piccola. A questo scopo di definisce la resistenza specifica, Rm, della
membrana, come:
Rm = R x A
dove A è l'area della membrana e Rm è la resistenza per unità di area della membrana. Riarrangiando la
legge di Ohm possiamo ottenere Rm = Vm/I e sostituendo:
Rm = (Vm/I) x A
dove il rapporto Vm/I è in Ohm e l'area in centimetri quadrati, dunque Rm sarà espressa in ohm x cm2. Il
reciproco della resistenza R, è la conduttanza, g (la cui unità di misura è il siemens S):
gm = 1/R
Sostituendo questa espressione nella legge di Ohm, avremo:
Vm = I/gingresso
Il reciproco della resistenza specifica di una membrana è la conduttanza specifica, gm. La conduttanza
dipende fortemente dalla permeabilità ionica della membrana. Inoltre per una data specie ionica la
conduttanza è definita in base alla legge do Ohm come la corrente trasportata da quella specie ionica divisa
per la forza elettrica agente sulla specie ionica stessa:
gx = Ix/femx
dove gx è la conduttanza della membrana per la specie ionica X, Ix è la corrente trasportata da X e femx
rappresenta la forza elettromotrice che agisce su X. Quindi anche se la membrana è potenzialmente
permeabile allo ione X, la conduttanza gx, dipende ovviamente dalla presenza e dalla concentrazione di
questo ione in soluzione.

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34. Capacità elettrica della membrana


Comunque, sebbene gli ioni non possano attraversare il doppio strato lipidico se non tramite i canali ionici,
essi possono interagire tra un lato e l'altro della membrana, che funziona come una sottile pellicola isolante,
per produrre una corrente capacitativa (o spostamento di carica) anche quando le cariche non attraversano
fisicamente la membrana. Quando viene applicata una differenza di potenziale attraverso una membrana, gli
ioni positivi tendono a migrare dal lato positivo (anodo) verso il lato negativo (catodo) in conseguenza della
forza del campo elettrico applicato. Poiché gli ioni non possono attraversare il doppio strato lipidico, essi
tendono ad ammassarsi sulle due superfici della membrana, i cationi sul lato anodico e gli anioni su quello
catodico, producendo in tal modo un eccesso netto di ioni di carica opposta ai due lati della membrana. La
membrana può quindi accumulare cariche analogamente ad un condensatore inserito in un circuito elettrico.
Come abbiamo già detto in precedenza, l'abilità della membrana nel separare e accumulare cariche elettriche
in questo modo costituisce la sua capacità elettrica, misurata in coulomb/volt, o farad (F). La quantità di
carica che può essere separata da uno strato di materiale isolante dipende dallo spessore di quest'ultimo e
dalla sua costante dielettrica, una proprietà che riflette l'abilità di un isolante di accumulare carica. Quindi,
se si conoscono lo spessore della membrana e la costante dielettrica dei lipidi di membrana è possibile
calcolare la capacità delle membrane neuronali. Se si considera, infatti, uno spessore di 5 nm e una costante
dielettrica di 3 la capacità di membrana si aggira introno ad 1 microfarad per centimetro quadrato. Questa
capacità di membrana influenza decisamente la velocità alla quale il voltaggio transmembrana può
cambiare in determinate condizioni. Infatti, se prendiamo come esempio un circuito equivalente della
membrana neuronale e applichiamo una corrente costante Im, di 1 ampere, questa provoca una diminuzione
del voltaggio. Questa variazione passiva del potenziale, detta potenziale elettrotonico, è dovuta alla corrente
che passa attraverso la membrana. Quando viene fatta passare corrente attraverso la membrana, all'inizio, le
cariche si muovono con relativa facilità andando a caricare il condensatore, mentre poca corrente fluisce
attraverso la resistenza della membrana. L'accumulo di carica sulle armature del condensatore è una forma
di corrente elettrica anche se nessuna carica si sposta fisicamente attraverso il condensatore stesso. Infatti, la
corrente capacitativa, Ic, è dovuto allo spostamento di cariche che si depositano, o si allontanano, ai lati
opposti del doppio strato lipidico. Man mano che il tempo passa ed il condensatore si carica, tra le sue
armature si crea una differenza di potenziale che rallenta la velocità di un ulteriore caricamento, mentre una
sempre maggiore frazione di corrente fluisce attraverso la resistenza. Dunque, la corrente capacitativa, Ic,
decade esponenzialmente nel tempo, mentre il potenziale di membrana, Vm, cresce con lo stesso andamento
temporale. Allo stesso tempo, la corrente resistiva, II, che fluisce attraverso la conduttanza della membrana
(cioè, attraverso i canali ionici) aumenta esponenzialmente, dato che la somma Ic e II deve essere
necessariamente uguale alla corrente totale applicata. La relazione tra potenziale e il tempo durante il
caricamento del condensatore è data dalla seguente equazione: Vt = V(1 – e-t/RC)
dove V è il potenziale attraverso il condensatore al tempo t = prodotto da una corrente costante applicata al
circuito, t è il tempo in secondi trascorso dall'inizio dell'impulso di corrente, R è la resistenza del circuito in
ohm, C è la capacità del circuito in farad, e Vt è il potenziale attraverso il condensatore ad ogni istante di
tempo t. Quando t è uguale al prodotto RC, il valore di t è noto come costante di tempo () del processo).

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Essa rappresenta il tempo richiesto perché il voltaggio attraverso un condensatore in carica raggiunga il 63%
del suo valore asintotico.

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35. Basi ioniche del potenziale d'azione


Comunque, la nostra conoscenza sui meccanismi attraverso i quali i canali ionici nel loro stato aperto
generano i potenziali d'azione è dovuta in gran parte al lavoro di alcuni fisiologi. Nel 1962, J. Young fu il
primo a descrivere che le strutture longitudinali che erano state descritte nei calamari e nelle seppie non
erano vasi, come si era pensato, ma si trattava invece di grandi assoni. Queste strutture nervose divennero
note come assoni giganti e ben presto si dimostrarono di grande utilità per i biofisici che potevano sfruttare
il loro notevole diametro (1 mm) per poter inserire lunghi elettrodi. Lavorando con gli assoni giganti due
gruppi di ricerca, Cole e Curtis in America, e Hodgking e Huxley in Inghilterra, arrivarono ad alcune
scoperte fondamentali sui meccanismi alla base del potenziale d'azione. I primi dimostrarono che durante un
potenziale d'azione la conduttanza aumenta mentre la sua capacità rimane costante. La scoperta indicava che
la variazione di conduttanza può essere interamente responsabile della variazione delle correnti ioniche.
Hodgkin e Huxley trovarono invece che il potenziale di membrana non si annullava semplicemente durante
l'impulso nervoso ma in realtà si inverte di segno. Questi due scienziati furono, inoltre, in grado di misurare
direttamente le correnti associate a singole specie ioniche, grazie all'impiego di una nuova tecnica chiamata
blocco del voltaggio, o voltage clamp. Questo metodo, applicato inizialmente all'assone gigante di calamaro,
si basa su un dispositivo elettronico in cui un circuito a retroazione (feedback) permette allo sperimentatore
di cambiare bruscamente il valore di Vm e mantenerlo poi a qualsiasi valore preselezionato. Mentre Vm
viene tenuto costante, è possibile effettuare la misura della corrente ionica transmembrana che fluisce sotto
la spinta del voltaggio imposto. Inoltre, in questa tecnica, era possibile utilizzare le leggi di Ohm per
calcolare la variazione della conduttanza durante il potenziale d'azione. Nei loro esperimenti, Hodgking e
Huxley misurarono le correnti che fluiscono attraverso la membrana quando Vm viene bruscamente
cambiato dal suo valore di riposo ad un nuovo valore. Quando il potenziale di membrana viene ridotto,
membrana depolarizzata, si può registrare una corrente precoce transitoria diretta all'interno, seguita da una
prolungata corrente diretta all'esterno. Si dimostrò che la rapida corrente iniziale diretta verso l'interno è
dovuta all'entrata di ioni sodio attraverso la membrana mentre la corrente uscente è dovuta agli ioni potassio.
Questi esperimenti condussero alla formulazione dell'ipotesi che un'improvvisa depolarizzazione provochi la
breve apertura di un numero significativo di canali selettivi per il Na+ inducendo un aumento della
conduttanza di questo ione attraverso la membrana tale da permettergli di fluire verso l'interno dell'assone.
In un mezzo extracellulare normale, il gradiente elettrochimico che agisce sul Na+(Vm-ENa) dovrebbe
spingere gli ioni sodio ad entrare nella cellula. In accordo con al legge di Ohm, quando gNa aumenta, anche
INa cresce: INa = gNa (Vm - ENa)

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36. Canali voltaggio-dipendenti per il sodio


Allo scopo di correlare le proprietà molecolari dei canali al ruolo nella genesi dei potenziali d'azione,
dobbiamo comprendere quattro caratteristiche fondamentali dei canali ionici:(1) la loro distribuzione nelle
membrane neuronali; (2) la natura del flusso di corrente attraverso un singolo canale; (3) il meccanismo
attraverso il quale la depolarizzazione della membrana può aprire un canale sensibile al campo elettrico e (4)
le basi fisiche della selettività dei canali per le varie specie ioniche. La caratterizzazione e la localizzazione
dei canali voltaggio-dipendenti sono state facilitate dalla disponibilità di alcune neurotossine che si legano in
modo specifico ai diversi canali. Tra queste troviamo la tetrodotossina (TTX)che blocca selettivamente i
canali voltaggio-dipendenti rapidi per il Na+. Quando molecole di TTX marcate radioattivamente vengono
aggiunte al mezzo extracellulare si legano a questi canali e in questo modo si può risalire ad una stima della
densità dei canali sulle membrane. Più recentemente sono stati utilizzati gli anticorpi. Lo studio, invece,
delle proprietà del flusso si corrente attraverso un singolo canale di membrana è stato a lungo reso
difficoltoso dal fatto che le normali tecniche del blocco del voltaggio non permettono di registrare le correnti
relative ad un singolo canale. Tuttavia, nella seconda metà degli anni Settanta, fu per la prima volta
utilizzata la patch-clamp, una nuova tecnica che permette di registrare correnti da singoli canali. In questo
metodo una micropipetta viene posta a stretto contatto con la membrana cellulare e viene poi applicata una
leggera suzione in maniera tale che si realizzi una saldatura molto stretta tra pipetta e superficie cellulare.
Quando viene applicato uno stimolo depolarizzante, gli eventi registrati appaiono come correnti tutto-o-nulla
aventi un profilo rettangolare che indica un'improvvisa apertura e chiusura del canale ionico sotto
registrazione. Quindi una depolarizzazione della membrana influenzava l'apertura dei canali ionici
voltaggio-dipendenti. Hodgking e Huxley allora ipotizzarono che la depolarizzazione della membrana
porterebbe al movimento della carica di apertura dall'interno verso l'esterno della membrana, essi
suggerirono anche che questo movimento di carica dovesse corrispondere ad una piccola corrente di
apertura, Ig. La corrente di apertura può essere effettivamente osservata quando la preponderante corrente
ionica attraversa i canali per il Na+ viene bloccata farmacologicamente mediante tetrodotossina.
Riassumendo, in un potenziale d'azione i canali per il Na+ rispondono aprendosi ad un iniziale
depolarizzazione, permettendo così al sodio di entrare nella cellula e depolarizzare ulteriormente la
membrana. Questa depolarizzazione induce più canali ad aprirsi, permettendo l'entrata nella cellula di altro
sodio ancora ed innescando un evento esplosivo rigenerativo.

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37. I circuiti neuronali


La sopravvivenza di tutti gli animali dipende dalla loro capacità di rispondere alle continue sfide lanciate da
altri animali e dall'ambiente in generale. Spesso, per essere efficaci, le risposte devono essere rapide e ben
coordinate e gli animali possono darle solo quando l'informazione è raccolta, elaborata e trasmessa
rapidamente. Le unità funzionali che permettono all'animale di rispondere efficacemente al proprio ambiente
sono costituite da neuroni collegati tra di loro in modo tale da consentire all'informazione nervosa di essere
trasferita da una cellula all'altra. Queste associazioni di cellule sono dette circuiti neuronali, dato che le loro
interconnessioni sono per molti versi analoghe ai circuiti elettrici. I segnali si spostano da un punto all'altro
lungo la membrana plasmatica di un singolo neurone sotto forma o di potenziali graduali o conduzione
elettrotonica o di potenziali d'azione (impulsi tutto-o-nulla). Pertanto, quando un segnale (stimolo)
proveniente dall'ambiente viene captato e trasmesso attraverso i neuroni, esso viene alternativamente
codificato in potenziali graduali o potenziali d'azione tutto-o-nulla. I potenziali graduali vengono prodotti a
livello delle membrane recettoriali e postsinaptiche, mentre i potenziali d'azione sono in larga misura
confinati alle strutture specializzate per la conduzione a lunga distanza, come gli assoni. Con poche
eccezioni, tutti i segnali che rientrano in queste due categorie principali di trasmissione vengono generati
dall'attivazione di specifici tipi di canali di membrana. Nel corso del suo trasferimento attraverso il sistema
nervoso, l'informazione subisce continue trasformazioni. A volte, essa è trasferita tramite variazioni graduali
del potenziale di membrana, che possono tradursi in potenziali d'azione tutto-o-nulla che si propagano
attivamente. A livello delle sinapsi, i segnali codificati elettricamente si traducono, invece, in segnali
chimici sotto forma di molecole di neurotrasmettitore che trasferiscono l'informazione da una cellula
all'altra. Il segnale chimico viene poi ritrasformato in un segnale elettrico nel neurone postsinaptico. Questa
interconversione tra conduzione elettrica e chimica dei segnali lungo una rete di neuroni nel sistema nervoso
porta a cambiamenti nelle proprietà del segnale originario.

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38. Trasmissione dell'informazione in un singolo neurone


Dal suo punto di origine, l'informazione diffonde lungo un neurone grazie all'interazione di due meccanismi
fondamentali: la conduzione elettrotonica passiva e i potenziali d'azione, fenomeni quest'ultimi attivi e
rigenerativi. La conduzione elettrotonica avviene in tutti i neuroni, mentre i potenziali d'azione possono
generarsi solo in quei neuroni che sono dotati di canali ionici voltaggio-dipendenti. Come sappiamo, molti
neuroni sono dotati di lunghi processi che conducono i segnali elettrici per lunghe distanze. Se si inietta una
corrente in un punto della membrana di una struttura cilindrica lunga e sottile, il segnale elettrico può
diffondere a partire da quel punto poiché le cellule possiedono proprietà di cavo. Queste proprietà
dipendono dai parametri fisici delle cellule e prevedono che qualsiasi corrente che diffonda
longitudinalmente lungo l'assone decada con la distanza poiché (1) vi è una qualche resistenza al flusso da
parte del citoplasma e (2) la resistenza della membrana cellulare ai segnali elettrici è elevata ma finita.
Quindi, come ben si può capire, la corrente longitudinale in una cellula nervosa diminuisce lungo il tragitto
dato che una parte di essa si disperde progressivamente diffondendo al di fuori della cellula attraverso la
membrana plasmatica. La frazione di corrente fuoriuscita in questo modo ritorna indietro per via
extracellulare in modo da chiudere il circuito elettrico. Per una migliore comprensione di come la corrente si
distribuisca lungo un assone è utile ricorrere ad un circuito elettrico avente proprietà equivalenti a quelle
presenti nell'assone. In un circuito elettrico, come in qualsiasi sistema fisico, l'energia deve essere
conservata. La conservazione dell'energia in un circuito elettrico richiede che la somma di tutte le correnti
che lasciano un punto in un circuito debba essere uguale alla somma di tutte le correnti che entrano in quel
punto (prima legge di Kirchoff). Oltre questo, il flusso di corrente deve soddisfare la legge di Ohm, che
afferma che, in un circuito, il voltaggio è uguale al prodotto tra la corrente e la resistenza. Pertanto, l'impulso
di corrente ad intensità costante fluirà attraverso la membrana equivalente dividendosi ad ogni punto di
ramificazione. In corrispondenza di ciascun nodo, una parte della corrente passera attraverso la resistenza
della membrana (Rm) mentre il resto fluirà attraverso la resistenza longitudinale (Rl). La corrente lungo
l'assone risulterà diminuita ad ogni incremento di Rl incontrato, dato che la resistenza longitudinale è
cumulativa. Quindi, la variazione del potenziale di membrana causata dal flusso di corrente non è istantanea.
Il tempo necessario affinché Vm possa stabilizzarsi dipende dalla capacità elettrica della membrana, in
quanto le cariche devono accumularsi su entrambi i lati della membrana per poter produrre un dato valore di
Vm. Dunque, la componente capacitativa della membrana determina sia un rallentamento della trasmissione
passiva dei segnali lungo l'assone e la corrente transmembrana attraverso resistenza (Rm) decresce
esponenzialmente con la distanza dal suo punto di applicazione. Dalla legge di Ohm, quindi, se decresce la
resistenza diminuirà esponenzialmente anche il potenziale transmembrana (Vm) lungo l'assone in funzione
della distanza. Questo decadimento in funzione della distanza può essere descritto matematicamente
come: Vx = V0 e-x/
Dove Vx è la variazione di potenziale misurata ad una distanza x dal punto di iniezione della corrente e V0 è
la variazione di potenziale nel punto x=0. Con il simbolo è indicata la costante di spazio, che è in relazione
con le resistenze della membrana assonale, del citoplasma e del mezzo extracellulare secondo la seguente
espressione:

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= Rm / Ri + R0 = Rm / Rl
in cui Rm è la resistenza di una lunghezza unitaria della membrana assonale e Rl è la somma delle resistenze
longitudinali interna ed esterna (Ri+R0) in una lunghezza unitaria. Quindi dalla prima equazione si può
dedurre che per x= è:
Vx = V0 e-1 = V0(1/e) = 0,37 V0
Di conseguenza è definita come la distanza alla quale il potenziale mostra un decadimento della sua
ampiezza paria al 63%. Infine, si noti che il valore della costante di spazio è direttamente proporzionale alla
radice quadrata di Rm e di 1/Rl, così che la diffusione della corrente elettrica lungo l'interno di un assone è
aumentata da un elevata resistenza di membrana e da una bassa resistenza longitudinale.

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39. Propagazione dei potenziali d'azione


Le cellule nervose sono tipicamente dotate di lunghi assoni, in modo da poter trasferire l'informazione
raccolta in una parte del corpo ad altre parti, spesso poste a distanze notevoli, mediante la propagazione di
potenziali d'azione. Altri neuroni, invece, sono troppo piccoli e incapaci di generare potenziali d'azione e
sono pertanto chiamati neuroni a circuito locale. I loro segnali graduali vengono condotti elettrotonicamente
alle terminazioni assoniche senza l'aiuto di impulsi tutto-o-nulla. In questi neuroni, l'ampiezza del segnale
tende ad attenuarsi man mano che essi diffondono attraverso la cellula, ma arrivano comunque alle
terminazioni con sufficiente intensità da poter controllare il rilascio di neurotrasmettitori. Nella maggior
parte dei casi, comunque, la comunicazione tra le diverse parti del sistema nervoso dipende in modo
determinante dalla propagazione dei potenziali d'azione lungo gli assoni dei neuroni. I potenziali d'azione
sono il risultato di ampie variazioni di voltaggio attraverso la membrana neuronale, caratterizzate da
ampiezza e andamento temporale costanti e dal fatto che possono propagarsi lungo gli assoni senza subire
decremento. E per questo, il segnale si propaga quando ciascuna porzione attivata della membrana eccita le
porzioni adiacenti. Il potenziale d'azione è prodotto da due tipi di canali ionici, uno selettivo per il Na+ e
l'altro selettivo per il K+; questi canali si aprono e si chiudono con una precisa sequenza temporale per
produrre un inversione transitoria del potenziale di membrana. Questa inversione della polarità di Vm può
viaggiare lungo l'assone a velocità elevata (fino a 120 m/s). All'avvio di un potenziale d'azione, i canali
voltaggio-dipendenti per il Na+ si aprono, aumentando la permeabilità della membrana plasmatica a questo
ione. Quando questi canali sono aperti, gli ioni Na+ trasportano un intensa e transitoria corrente nella
regione assonica sottostante. Questa corrente in entrata si propaga in senso longitudinale lungo l'interno
dell'assone e diffonde poi all'esterno attraverso la membrana per completare il circuito del flusso di corrente.
Quindi questa diffusione elettrotonica della corrente a partire dal segmento attivo della membrana è alla base
della propagazione del potenziale d'azione. Quando gli ioni carichi positivamente entrano nella porzione di
membrana assonica antistante questa si depolarizza parzialmente. Infatti Hodgkin, quando era ancora uno
studente, confermò l'ipotesi che la membrana inattiva a valle del fronte di avanzamento di un potenziale
d'azione viene depolarizzata dalla corrente propagata elettrotonicamente. Infatti, non appena la membrana
antistante l'impulso si depolarizza in virtù della corrente a circuito locale, i canali voltaggio dipendenti per il
Na+ presenti in quel tratto di membrana passano nel loro stato di apertura, generando in tal modo un nuovo
potenziale d'azione. A sua volta questa regione neoattiva genera una corrente a circuito locale che
depolarizza, e quindi eccita, parti successive dell'assone. Man mano che ogni segmento dell'assone
raggiunge il picco di potenziale d'azione, i suoi canali del Na+ si inattivano. Nella fase discendente i canali
del K+ sono aperti e permettono allo ione di lasciare il citoplasma; infine i canali K+ si chiudono e la
membrana di quel segmento dell'assone torna al potenziale di riposo (pensare ad effetto domino). Sebbene la
carica positiva da un segmento di membrana depolarizzato possa fluire all'indietro verso il corpo cellulare, la
depolarizzazione in questa direzione non ha effetto: infatti, la sezione di assone prossimale alla regione
attiva si trova in un periodo refrattario assoluto a causa dell'inattivazione del canali del Na+, quindi la
propagazione del potenziale d'azione non potrà muoversi in senso retrogrado. In questo modo il segnale
viene continuamente alimentato e mantenuta alla sua massima ampiezza durante il suo percorso lungo

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l'assone.

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40. Velocità di propagazione del potenziale d'azione


Come abbiamo visto, il potenziale d'azione è dato da una corrente elettrica costituita da ioni che fluiscono
attraverso particolari canali e caricano un condensatore di membrana, e pertanto questa specie di segnale
viaggia molto più lentamente della comune elettricità. Nel 1845, Hermann von Helmholtz, misurò la
velocità di propagazione dell'impulso nei nervi della rana utilizzando un metodo semplice ed elegante. In
tale esperimento si misura la latenza con cui si raggiunge la sommità della scossa muscolare quando il nervo
è stimolato in ognuno di due punti distanti fra loro 3 cm. Se supponiamo che questa latenza aumenti di 1 ms
quando l'elettrodo di stimolazione viene spostato dalla posizione 1 alla posizione 2. La velocità di
propagazione, vp, può essere calcolata:
vp = d / t = 3 cm / 1ms = 3x103 cm/s = 30 m/s
Da tali esperimenti, Helmholtz concluse correttamente che l'impulso nervoso è un fenomeno più complesso
di un semplice flusso longitudinale di corrente in una fibra nervosa. Infatti, la velocità di propagazione
dell'impulso varia in funzione del diametro dell'assone (più grande è l'assone più è veloce la propagazione) e
della presenza di una guaina mielinica. Comunque, la velocità di conduzione di un potenziale d'azione
dipende principalmente dalla rapidità con la quale la membrana antistante la regione attiva viene
depolarizzata a livello di soglia dalle correnti a circuito locale. Quanto maggiore è la costante di spazio,
tanto più lontano fluisce la corrente a circuito locale prima di diventare troppo debole per portare le regioni
adiacenti della membrana al livello di soglia e tanto più rapidamente si depolarizza la membrana antistante
la regione eccitata. Tra gli animali, la velocità di conduzione dei potenziali d'azione è andata aumentando
nel corso dell'evoluzione di pari passo con gli aumenti nella costante di spazio degli assoni. Una delle
strategie attraverso cui la costante di spazio è andata aumentando consiste in un aumento del diametro
dell'assone, una situazione che riduce la resistenza longitudinale interna (Ri).
Alcuni tipi di cellule gliali avvolgendosi ripetutamente attorno ai segmenti di assoni formano strati di
membrane lipidiche , collettivamente note come mielina. Questi strati lipidici hanno due effetti sulle
proprietà elettriche dei neuroni: (1) aumentano la resistenza transmembrana e (2) riducono la capacità
elettrica effettiva della membrana neuronale. La mielina produce questi effetti poiché gli strati di membrana
agiscono elettricamente come elementi resistivi e capacitativi aggiunti nel circuito equivalente della
membrana. La resistenza tra il citoplasma ed i liquidi extracellulari aumenta in funzione del numero di strati
di membrana avvolti attorno all'assone, mentre, la capacità elettrica diminuisce in quanto lo strato di mielina
è molto spesso. La riduzione della componente Cm significa che, essendo richiesta meno corrente
capacitativa per cambiare Vm, una maggiore quantità di cariche può fluire lungo l'assone per depolarizzare
il segmento successivo della membrana. I cambiamenti di resistenza e capacità aumentano fortemente,
anche, la costante di spazio aumentando pertanto l'efficienza di diffusione longitudinale della corrente.
Tuttavia, questo isolamento mielinico non avrebbe un simile effetto se rivestisse completamente l'assone,
perché la corrente condotta elettrotonicamente si ridurrebbe a zero in funzione della distanza. Per questo, i
neuroni mielinici sono interrotti da tratti non mielinizzati, detti nodi di Ranvier, in presenza dei quali una
parte dell'assone è direttamente esposta al mezzo extracellulare. Pertanto, quando una corrente a circuito
locale fluisce anticipando il potenziale d'azione, essa esce dall'assone quasi esclusivamente a livello di questi

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nodi. Tutto questo, ci fa capire, che i potenziali d'azione non si propagano in modo continuo lungo la
membrana dell'assone, come succede nelle fibre amieliniche, ma abbiamo una conduzione saltatoria, una
serie di depolarizzazioni rigenerative e discontinue che avvengono solo nei nodi di Ranvier. La velocità di
trasmissione del segnale risulta fortemente accelerata in quanto la diffusione elettrotonica delle correnti a
circuito locale avviene rapidamente lungo i segmenti internodali (ricoperti da mielina). La velocità di
conduzione delle fibre mieliniche varia da pochi millimetri al secondo ad oltre 100 m/s, a differenza delle
fibre amieliniche di corrispondente diametro, che conducono gli impulsi a velocità pari a frazioni di metro al
secondo. Nei pazienti affetti da sclerosi multipla, la guaina mielinica è ridotta o quasi nulla e la velocità di
trasmissione neuronale altamente variabile tra i neuroni, una situazione che compromette severamente il
controllo e la coordinazione del movimento.

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41. Struttura e funzione delle sinapsi


L'elaborazione dell'informazione effettuata dalle cellule nervose dipende dalla trasmissione dei segnali da un
neurone all'altro; il meccanismo di trasmissione ha luogo a livello di strutture specializzate dette sinapsi, la
cui scoperta è attribuibile a Sir Charles Sherringtom. Nelle sinapsi elettriche, il neurone presinaptico è
accoppiato elettricamente al neurone postsinaptico tramite proteine particolari presenti nelle membrane.
Questo tipo di sinapsi è comunque molto rara. La maggior parte dell'attività di comunicazione tra i neuroni
avviene invece tramite sinapsi chimiche. In questo tipo di sinapsi, i potenziali d'azione che si propagano alla
terminazione del neurone presinaptico provocano il rilascio di molecole di neurotrasmettitore che
diffondono attraverso la fessura sinaptica, uno stretto spazio che separa le membrane pre- e postsinaptica.

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42. Sinapsi elettriche


Le sinapsi elettriche trasferiscono l'informazione da una cellula all'altra per accoppiamento ionico diretto. In
una sinapsi elettrica, infatti, le membrana plasmatiche delle cellule pre- e postsinaptica si trovano in stretto
contatto e sono accoppiate tramite strutture proteiche chiamate giunzioni comunicanti (gap junctions) che
possono essere direttamente attraversate dalle correnti elettriche. La trasmissione elettrica tra cellule
eccitabili fu descritta per la prima volta nel 1959 da Edwin J. Furshpan e David D. Potter, i quali stavano
allora studiando il sistema nervoso del gambero. Questi scienziati videro che un segnale elettrico nella
cellula presinaptica produce un segnale simile, sebbene in qualche misura attenuato, nella cellula
postsinaptica per un semplice meccanismo di conduzione attraverso le giunzioni. Pertanto, in una sinapsi
elettrica, il trasferimento dell'informazione avviene direttamente, senza alcuna mediazione di trasmettitori
chimici, e quindi con una grande rapidità, caratteristica chiave delle sinapsi elettriche.

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43. Sinapsi chimiche


La grande maggioranza delle sinapsi del sistema nervoso è costituita da sinapsi chimiche, che usano
neurotrasmettitori per trasmettere informazione tra le cellule. La prima prova diretta dell'esistenza di un
neurotrasmettitore fu ottenuta da Otto Loewi nel 1921. Nei suoi celebri esperimenti, egli isolava un cuore di
rana con il nervo vago attaccato. Quando stimolava elettricamente il nervo vago, la frequenza cardiaca
rallentava ma questo rallentamento doveva essere mediato dal rilascio di una sostanza diffusibile nella
soluzione salina di incubazione dato che un secondo cuore a contatto con la stessa soluzione veniva indotto a
rallentare i propri battiti. In seguito a questa scoperta venne identificata l'acetilcolina e questo tipo di
trasmissione venne denominata trasmissione sinaptica chimica rapida. Si vide che, nelle giunzioni
neuromuscolari, il neurotrasmettitore acetilcolina è concentrato all'interno di vescicole di membrana ed è
secreto per esocitosi nello spazio extracellulare che separa la terminazione nervosa dal muscolo. In breve,
quando un potenziale d'azione viene condotto lungo un assone e si propaga alle sue terminazioni, le
molecole di neurotrasmettitore che sono immagazzinate nelle vescicole, chiamate vescicole sinaptiche,
all'interno della terminazione stessa vengono rilasciate nella fessura sinaptica, lo spazio extracellulare che
separa le cellule pre- e postsinaptica. Una volta rilasciate, queste molecole si legano a specifiche proteine
recettoriali presenti sulla membrana postsinaptica che sono associate a canali ionici ligando-dipendenti.
Quindi, quando il neurotrasmettitore si lega al recettore, si attiva una breve corrente ionica attraverso la
membrana della cellula postsinaptica. Oltre alla trasmissione rapida, ora sappiamo, che la maggior parte
delle specie possiede anche sinapsi chimiche che producono una trasmissione sinaptica lenta, in cui la
comunicazione tra le cellule pre- e postsinaptica è più lenta che nella giunzione neuromuscolare. Inoltre, è
stato scoperto che molti neuroni sintetizzano e rilasciano più di una sostanza trasmettitrice; in tali neuroni,
una delle sostanze può produrre una trasmissione rapida mentre l'altra produce una trasmissione sinaptica
lenta. Come per quella rapida, nella trasmissione sinaptica lenta, le molecole di neurotrasmettitore sono
concentrate all'interno delle vescicole sinaptiche nella terminazione presinaptica e vengono rilasciate per
esocitosi indotta dai potenziali d'azione. Vi sono tuttavia delle differenze tra i due meccanismi d'azione.
Nella trasmissione sinaptica lenta, i neurotrasmettitori sono tipicamente sintetizzati a partire da uno o più
amminoacidi e vengono chiamati ammine biogene, se contengono un singolo amminoacido (ad esempio
l'amminoacido tirosina viene convertito in dopamina, adrenalina e noraadrenalina), oppure neuropeptidi, se
costituiti da diversi residui amminoacidici. Come indica il nome, in questo tipo di trasmissione, inoltre,
l'avvio della risposta postsinaptica è più lento (centinaia di millisecondi) e la sua durata più lunga (da
secondi a ore). Inoltre, le vescicole utilizzate nel sistema di trasmissione rapida sono sintetizzate e riempite a
livello delle terminazioni nervose, mentre le vescicole coinvolte nel sistema lento sono più grandi e vengono
generalmente sintetizzate nel corpo cellulare e successivamente trasferite nella terminazione nervosa.
Inoltre, il contenuto di quest'ultime vescicole di solito non influenza la cellula postsinaptica tramite
l'attivazione di canali ligando-dipendenti ma alterando i livelli intracellulari di secondi messaggeri mediante
l'attivazione di proteine trasduttrici note come proteine G. Invece, il rilascio del neurotrasmettitore nella
fessura sinaptica è regolato dagli stessi meccanismi sia nel caso della trasmissione lenta che di quella veloce.
Quando l'onda di depolarizzazione invade le terminazioni assoniche, vengono attivati canali voltaggio-

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dipendenti per il Ca2+, con il conseguente ingresso di questi ioni nelle terminazioni stesse. L'aumento del
Ca2+ nel citoplasma provoca l'esocitosi delle vescicole sinaptiche che riversano il loro contenuto nella
fessura sinaptica. In entrambi i casi, comunque, la corrente postsinaptica prodotta dal neurotrasmettitore
provoca una variazione del potenziale di membrana della cellula postsinaptica. Se la somma delle variazioni
di potenziale causata da molti di questi eventi sinaptici è sufficiente da superare il potenziale di soglia della
cellula postsinaptica si avrà la generazione di un potenziale d'azione. Comunque, in generale, i criteri
generali per definire una sostanza come neurotrasmettitore sono cinque: (1) deve essere sintetizzato e
rilasciato dal neurone presinaptico, (2) deve essere rilasciato, in una forma chimicamente e
farmacologicamente caratterizzabile, durante l'attività del neurone presinaptico ed il rilascio deve essere
Ca2+-dipendente, (3) sulla cellula postsinaptica devono esserci recettori specifici e, se applicato
direttamente su una cellula postsinaptica deve evocare esattamente gli stessi effetti di una stimolazione
presinaptica, (4) la sua azione deve essere bloccata dagli stessi agenti farmacologici (antagonisti) che
bloccano la trasmissione naturale di quella data sinapsi con una modalità dose-dipendente e (5) deve esistere
un meccanismo appropriato di terminazione dell'azione del neurotrasmettitore putativo. In base a questi
criteri sono state definite sette classi di neurotrasmettitori, classificate in base alla loro struttura: acetilcolina,
ammine biogene, amminoacidi (come il glutammato e l'aspartato), le purine (come l'adenosina monofosfato
e trifosfato importanti nei tessuti eccitabili come il miocardio), i gas (come il monossido d'azoto, NO, anche
se tossico diffonde in piccole quantità liberamente senza legarsi a un recettore di membrana), peptidi (che
agiscono da neurotrasmettitori, neuromodulatori e neuroormoni come la vasopressina) e infine, i lipidi.
Ognuno di questi neurotrasmettitori è trasportato in vescicole che variano in forma e densità a seconda del
neurotrasmettitore stesso.
Tutti questi recettori, a parte il monossido di azoto, hanno uno o più tipi di recettori con cui si legano. Ogni
tipo di recettore può avere diversi sottotipi, e questo permette ad un singolo neurotrasmettitore di esercitare
diverse azioni su cellule diverse, o addirittura anche sulla stessa cellula, se su questa sono presenti recettori
diversi. Comunque, i recettori per i neurotrasmettitori appartengono a due categorie dei recettori di
membrana: canali ionici regolati chimicamente e recettori collegati a proteine G, che attivano secondi
messaggeri. I recettori che sono canali ionici vengono detti recettori ionotropi, mentre quelli che esercitano
la loro funzione attraverso sistemi di secondi messaggeri vengono dette recettori metabotropi. Altri tipi di
recettori molto studiati sono i recettori colinergici nella quale fanno parte quelli nicotici, definiti così poiché
la nicotina vi agisce come antagonista. Questi sono localizzati sul muscolo scheletrico e sono essenzialmente
canali cationici attraverso cui possono passare sia Na+ che K+, anche se l'entrate degli ioni sodio e in
eccesso rispetto a quelli potassio in maniera tale che si possa depolarizzare la cellula postsinaptica e
aumentare, dunque, la probabilità che insorga un potenziale d'azione. Infine abbiamo i recettori adrenergici,
che sono divisi in due classi: alfa e beta, ciascuna delle quali ha vari sottotipo. Anche loro sono collegati a
proteine G e iniziano cascate di secondi messageri.

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44. Potenziali postsinaptici


Nel 1942, Stephen Kuffler, dopo numerosi esperimenti sulle fibre di muscolo di rana, concluse che l'arrivo
di un potenziale d'azione nella terminazione presinaptica poteva causare una depolarizzazione locale della
membrana postsinaptica ed iniziare in tal modo la propagazione di un potenziale d'azione attraverso il
muscolo. Le variazioni di potenziale avevano la massima ampiezza in corrispondenza della placca motrice e
si attenuavano allontanandosi da questa e, pertanto, furono chiamati potenziali di placca, o più
genericamente, potenziali postsinaptici. Infatti, analogamente ai neuroni, le fibre muscolari hanno un
potenziale di riposo attraverso le loro membrane. Quindi, in analogia, se si inserisce un microelettrodo
all'interno di una fibra muscolare, in un punto distante qualche millimetro dalla placca motrice, è possibile
registrare sia questo potenziale di riposo che il potenziale d'azione. Per capire la natura della sinapsi
neuromuscolare si usarono agenti farmacologici in grado di interferire con le reazioni biochimiche che vi
hanno luogo. Per esempio, se una preparazione nervo-muscolo di rana viene trattata con il curano, un
veleno, a concentrazioni sempre maggiori, ad una certa concentrazione si ha un improvvisa soppressione del
potenziale d'azione del muscolo il quale non è più in grado di contrarsi. Si vide che quando la
concentrazione del curano viene aumentata gradualmente, si osserva che il potenziale d'azione del muscolo
si origina sempre a partire da una depolarizzazione ma la pendenza iniziale della fase ascendente non è così
rapida come accade in un normale potenziale d'azione muscolare. Aumentando la concentrazione del curano
si osserva un ulteriore riduzione del potenziale postsinaptico, fin quando un eccessiva concentrazione di
questo veleno causa una riduzione del potenziale al di sotto del valore soglia e non si registra più alcun
potenziale. Questi risultati suggeriscono che il curano possa interferire con la trasmissione sinaptica
bloccando la generazione dei potenziali sinaptici proporzionalmente alla concentrazione. Inoltre, fu notato,
che se l'elettrodo di registrazione veniva inserito un certo numero di volte a distanze progressivamente
maggiori dalla placca motrice, l'ampiezza del potenziale postsinaptico misurato calava in modo esponenziale
alla distanza . Quindi, si concluse, che a differenza del potenziale d'azione, che si propaga in virtù della sua
natura rigenerativa, il potenziale sinaptico diffonde passivamente e pertanto decade con la distanza.

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45. Corrente sinaptica


Come sappiamo, una variazione della permeabilità della membrana per una o più specie ioniche, tramite
l'apertura o la chiusura di specifici canali, sposta il potenziale di membrana ad un nuovo livello. Questa
variazione di Vm avviene in virtù del fatto che, quando si aprono i canali, gli ioni fluiscono attraverso di essi
trasferendo cariche elettriche da un lato all'altro della membrana. Nelle sinapsi chimiche, i canali della
membrana postsinaptica si aprono in risposta al legame con il neurotrasmettitore con i recettori, permettendo
così il flusso di una corrente sinaptica. La direzione e l'intensità della corrente sinaptica determinano la
polarità e l'ampiezza del potenziale postsinaptico. La natura ionica delle correnti sinaptiche è stata stabilita
tramite esperimenti in cui venivano cambiate le concentrazioni extracellulari di specifici ioni. Proprio grazie
a questa strategia, è stato possibile dimostrare che le correnti sinaptiche depolarizzanti, indotte nella
giunzione neuromuscolare dei vertebrati, sono dovute all'entrata di ioni Na+, in parte contrastata da una
simultanea o meno intensa uscita di ioni K+. Inoltre, bisogna dire, che le correnti sinaptiche hanno una
durata considerevolmente breve a quella dei potenziali sinaptici. I canali attivati dall'acetilcolina rimangono
aperti solo per un breve istante, dato che il neurotrasmettitore viene rapidamente rimosso dalla fessura
sinaptica per degradazione enzimatica, dopodiché i canali si chiudono ed il flusso di corrente sinaptica cessa.

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46. Potenziale di inversione


In ogni sinapsi chimica rapida una o più specie di ioni trasferisce corrente attraverso la membrana
postsinaptica e la variazione del potenziale di membrana che ne consegue determina se la sinapsi è
eccitatoria o inibitoria. Se prendiamo come riferimento una sinapsi in cui solo una specie ionica, X, conduce
la corrente sinaptica, vedremo che man mano che il potenziale di membrana, Vm, si sposta verso il
potenziale di equilibrio, Ex, la forza motrice agente su X (Vm-Ex) diminuirà. Quando Vm=Ex, il flusso di
corrente transmembrana si annulla, anche se i canali continuano ad essere aperti, poiché è nulla la forza
motrice agente sugli ioni X. Se ora regoliamo, sperimentalmente, il valore di Vm sull'altro lato rispetto a Ex,
la corrente ricomincerà nuovamente a fluire, perché Vm-Ex sarà ancora diverso da zero, ma il segno risulta
cambiato, indicando che la forza motrice è diretta ora in direzione opposta. Di conseguenza, X fluirà
attraverso i canali in direzione opposta rispetto alla situazione precedente. Poiché la direzione della corrente
ionica ed il segno del potenziale postsinaptico si invertono quando Vm passa da un lato all'altro di Ex,
quest'ultimo è detto potenziale di inversione, Einv. Quando i canali sinaptici si aprono, la corrente sinaptica
provoca lo spostamento di Vm verso Einv della corrente. Il potenziale di inversione è una proprietà che si è
dimostrata molto utile per capire come gli ioni trasportino la corrente. Comunque, questo tipo di potenziale
dipende dalle concentrazioni e dalla permeabilità relative di tutti gli ioni coinvolti. Detto questo, possiamo
dire che ogni evento sinaptico che accresce la probabilità di innesco di un potenziale d'azione nella cellula
postsinaptica viene detto potenziale postsinaptico eccitatorio (ppe); al contrario, ogni evento sinaptico che
riduce la probabilità che un potenziale d'azione insorga nella cellula postsinaptica è un potenziale
postsinaptico inibitorio (ppi). Se il potenziale di inversione di una corrente sinaptica è più positivo della
soglia della cellula postsinaptica, allora quella sinapsi è eccitatoria. Se invece Einv è più negativo della
soglia, la sinapsi è inibitoria. Nelle sinapsi chimiche rapide, le correnti eccitatorie fluiscono tipicamente
attraverso i canali permeabili al Na+ o al Ca2+, mentre, le correnti sinaptiche inibitorie sono tipicamente
riconducibili ai flussi ionici attraverso i canali per il K+ o per il Cl-. Si deve, comunque, notare che non vi è
nulla di intrinsecamente eccitatorio o inibitorio in ogni particolare sostanza neurotrasmettitrice. Sono infatti
le proprietà dei canali attivati dal neurotrasmettitore ed il tipo di ioni che fluiscono attraverso questi canali
che determinano il tipo di risposta nella cellula postsinaptica. Per fare un esempio, l'acetilcolina è un
neurotrasmettitore eccitatorio nella giunzione neuromuscolare dei vertebrati, dove determina l'apertura dei
canali che determinano il passaggio per il sodio e il potassio. Al contrario, la stessa acetilcolina esercita
un'azione inibitoria a livello delle terminazioni dei neuroni parasimpatici che innervano il cuore dei
vertebrati, dove ad essere attivati sono i canali ionici selettivi per il K+.

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47. Rilascio presinaptico dei neurotrasmettitori


Le proprietà del rilascio del neurotrasmettitore dalle terminazioni presinaptiche determinano l'efficacia della
trasmissione sinaptica, in quanto il numero delle molecole liberate nella fessura sinaptica è in relazione
all'ampiezza della risposta postsinaptica. Nei loro studi sulla trasmissione neuromuscolare, Paul Fatt e
Bernard Katz, scoprirono che nelle vicinanze della placca motrice del muscolo di rana potevano essere
registrate depolarizzazioni spontanee, di ampiezza inferiore a 1 mV. L'ampiezza di questi segnali si riduceva
progressivamente quando l'elettrodo di registrazione intracellulare veniva inserito a distanze crescenti dalla
placca motrice, fino a scomparire completamente. Questi furono chiamati potenziali di placca in miniatura,
dal momento che questi potenziali avevano forma, profilo temporale e sensibilità farmacologica simile ai
potenziali di placca. Siccome in precedenza era stato scoperto che aumentando progressivamente la
concentrazione extracellulare di ioni Mg2+, o riducendo la concentrazione extracellulare di Ca2+, si
otteneva una riduzione dell'ampiezza dei potenziali di placca evocati, Katz e i suoi collaboratori sfruttarono
questa osservazione per individuare le concentrazioni di questi cationi in presenza delle quali i potenziali di
placca evocati diventavano così piccoli da corrispondere ad un singolo potenziale di placca in miniatura.
Grazie a queste osservazioni, si accorsero che un normale potenziale di placca è prodotto da un gran numero
di unità di trasmissione (equivalenti alle unità che danno luogo ai potenziali spontanei in miniatura)
rilasciate simultaneamente durante un potenziale d'azione presinaptico. Dal momento che il rilascio
sinaptico sembra avvenire sotto forma di unità discrete, pacchetti o quanti di neurotrasmettitore, Katz allora
chiamò questo processo rilascio quantico. A questo punto, questi scienziati si chiesero quale fosse la
composizione di un'unità, cioè si trattava di una singola molecola di acetilcolina o di tante? Se un potenziale
di placca spontaneo in miniatura fosse stato dovuto ad una singola molecola di acetilcolina fuoriuscita dalla
terminazione presinaptica, allora l'aggiunta di piccole quantità di acetilcolina alla soluzione salina esterna al
muscolo avrebbero dovuto aumentare decisamente il numero di potenziali in miniatura. Partendo da
bassissime concentrazioni di acetilcolina e passando poi a concentrazione progressivamente più elevate,
questi ricercatori non riuscirono mai ad osservare un aumentato numero di potenziali in miniatura, ma
videro piuttosto che nella membrana muscolare si sviluppava una depolarizzazione la cui ampiezza
aumentava linearmente in funzione della concentrazione di acetilcolina. Katz e colleghi, dunque, conclusero
che i potenziali di placca in miniatura non fossero prodotti in risposta a singole molecole di acetilcolina.
Infatti, essi calcolarono che ogni potenziale di placca in miniatura fosse dovuto al rilascio di un pacchetto di
10000 molecole di neurotrasmettitore, l'acetilcolina in questo caso, e che queste molecole fossero in grado di
attivare circa 2000 canali postsinaptici.

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48. Funzioni del sistema muscolo scheletrico


I muscoli hanno due funzioni in comune: generare movimento e generare forza. I muscoli scheletrici
generano anche calore e contribuiscono in misura significativa alla termoregolazione. Quando l'omeostasi
termica è minacciata da un ambiente freddo, il cervello invia segnali ai muscoli che inducono contrazioni
non finalizzate al movimento (brivido), che producono calore. L'organismo umano ha tre tipi di tessuto
muscolare: scheletrico, cardiaco e liscio. La maggior parte dei muscoli scheletrici è inserita sulle ossa dello
scheletro e controlla i movimenti del corpo. Il muscolo cardiaco si trova solo nel cuore ed è responsabile del
movimento del sangue nel sistema circolatorio. Il muscolo scheletrico e quello cardiaco sono classificati
come muscoli striati, a causa dell'alternarsi di bande chiare e scure visibili al microscopio. Il muscolo liscio,
invece, è il muscolo degli organi interni e cavi, come lo stomaco, la vescica e i vasi sanguigni. La sua
principale funzione è di spingere materiali all'interno e all'esterno del corpo. Al microscopio, il muscolo
liscio non mostra bande evidenti, a causa dell'organizzazione meno precisa dei filamenti contrattili. I
muscoli scheletrici, inoltre, sono spesso descritti come volontari, mentre, quelli lisci e quello cardiaco come
volontario, anche se questa classificazione non è precisa. Comunque, i muscoli scheletrici hanno la
caratteristica peculiare di contrarsi solo in risposta a stimoli provenienti dai motoneuroni, al contrario, il
muscolo cardiaco e quello liscio hanno vari livelli di controllo, come quello endocrino tramite ormoni.

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49. Il sistema muscolo scheletrico: organizzazione generale


I muscoli scheletrici rappresentano la maggior parte dei muscoli dell'organismo, circa il 40% del peso
corporeo, e sono responsabili, grazie alla loro aderenza alle ossa per mezzo di tendini costituiti da collagene,
alla postura e al movimento dei vari segmenti ossei dello scheletro. Quando due ossa sono attaccate a un
muscolo sono connesse da un'articolazione mobile, la contrazione del muscolo provoca un movimento dello
scheletro. Se i centri di queste ossa si avvicinano durante la contrazione, il muscolo viene detto flessore e il
movimento flessione; se, invece, le ossa si allontanano quando il muscolo si contrae, questo viene detto
estensore e il movimento estensione. La maggior parte delle articolazioni hanno sia muscoli flessori sia
estensori, perché la contrazione di un muscolo può spostare un osso in una direzione, ma non può riportarlo
indietro. Le coppie di flessori-estensori sono dette gruppi muscolari antagonisti, perché esercitano effetti
opposti sull'articolazione (braccio: abbiamo il bicipite, che è un flessore, e il tricipite, che è un estensore).
Microscopicamente il muscolo scheletrico è un insieme di cellule, o fibre muscolari. Ciascuna fibra
muscolare scheletrica è una cellula lunga e cilindrica, con diverse centinaia di nuclei in prossimità della
superficie, dovuti a sincizi ossia dalla fusione di diverse cellule muscolari embrionali. Le singole fibre di un
muscolo scheletrico sono avvolte da tessuto connettivo e disposte con gli assi longitudinali in parallelo,
costituendo i fascicoli, nei quali si trovano collagene, fibre elastiche, nervi e vasi sanguigni. Per quanto
riguarda l'anatomia delle fibre muscolari, bisogna dire, che la membrana della cellula muscolare viene
definita sarcolemma, mentre il citoplasma si chiama sarcoplasma. La principale struttura intracellulare delle
fibre muscolari è rappresentata dalle miofibrille, fasci di proteine contrattili ed elastiche responsabili della
contrazione. Le fibre del muscolo scheletrico contengono un esteso reticolo sarcoplasmatico (RS) che
avvolge ogni miofibrilla e consiste di tubuli longitudinali che riaccumulano ioni Ca2+, e di cisterne
terminali, che concentrano e sequestrano Ca2+. Strettamente associata alle cisterne terminali troviamo una
rete ramificata di tubuli trasversi, noti come tubuli T. L'insieme di un tubulo T e delle cisterne terminali, che
lo affiancano, è detta triade. Le membrane dei tubuli T sono in continuità con il sarcolemma, quindi il lume
dei tubuli T è in comunicazione con il liquido extracellulare. Comunque, questi tubuli permettono ai
potenziali d'azione che originano sulla superficie cellulare a livello della giunzione neuromuscolare di
raggiungere velocemente l'interno della fibra. Se questi non ci fossero, il potenziale d'azione sarebbe un
processo molto lento che ritarderebbe la risposta muscolare. Infine, dobbiamo dire, che il citosol tra le
miofibrille contiene molti granuli di glicogeno e mitocondri. Il glicogeno, cioè la forma in cui viene
immagazzinato il glucosio nelle cellule animali, è una riserva di energia. Mentre, i mitocondri, forniscono la
maggior parte dell'ATP necessario per la contrazione muscolare, mediante la fosforilazione ossidativa del
glucosio e di altre biomolecole.

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50. Le miofibrille: le strutture contrattili della fibra muscolare


Ogni fibra muscolare contiene migliaia di miofibrille, che occupano la maggior parte del volume
intracellulare. Ciascuna miofibrilla è composta da diversi tipi di proteine: la miosina e l'actina, che sono
proteine contrattili; la tropomiosina e la troponina, che sono proteine regolatrici; la titina e la nebulina, che
sono proteine accessorie giganti (citoscheletro). La miosina è il motore delle miofibrille. Ogni molecola di
miosina è composta da due catene proteiche pesanti che si intrecciano a formare una lunga coda a spirale e
due teste globose. Due catene proteiche leggere sono associate alle catene pesanti di ogni testa. Nel muscolo
scheletrico, circa 250 molecole di miosina si uniscono a formare un filamento spesso. Ciascun filamento
spesso è sistemato in modo tale che le teste della miosina sono raggruppate all'estremità, mentre la regione
centrale del filamento è un fascio di code di miosina. Quindi, le porzioni di -elica delle catene pesanti sono
avvolte tra di loro, costituendo regioni del collo e della coda della molecola. Quando vengono trattate con
l'enzima proteolitico tripsina, le molecole di miosina si separano in due parti chiamate meromiosina leggera
e meromiosina pesante. La prima costituisce la maggior parte della regione della cosa, mentre la seconda
include la testa globulare e il collo. In vitro, le molecole di miosina possono polimerizzare spontaneamente a
ricostituire i filamenti spessi con un organizzazione identica a quella presente nel muscolo. L'actina, invece,
forma i filamenti sottili della fibra muscolare. La molecola di actina è una molecola globulare. Molte
molecole di questa proteina polimerizzano a formare lunghe catene o filamenti, detti F-actina. Nel muscolo
scheletrico, due polimeri di F-actina si avvolgono l'uno sull'altro come due collane di perle, dando origine al
filamento sottile della miofibrilla. Comunque, i filamenti spessi e quelli sottili paralleli sono connessi tra di
loro da ponti trasversali, che si formano quando le teste della miosina si legano debolmente all'actina. Al
microscopio ottico, la disposizione dei filamenti spessi e sottili nella miofibrilla dà origine ad una sequenza
ripetitiva di bande chiare e scure alternate. Ogni singola ripetizione di bande costituisce un sarcomero, che è
formato dai seguenti elementi:
Dischi Z: un sarcomero è costituito dai filamenti compresi da due dischi Z successivi. Questi dischi sono
formati da una struttura proteica a zig-zag su cui si attaccano i filamenti sottili;
Bande I: sono le bande di colore chiaro all'estremità del sarcomero, composte solo da filamenti sottili. Un
disco Z attraversa a metà ogni banda I, quindi le due metà della banda I appartengono a due sarcomeri
adiacenti;
Banda A: sono le bande più scure del sarcomero e coprono l'intera lunghezza di un filamento spesso.
All'estremità esterne della banda A, il filamento spesso e quello sottile si sovrappongono, mentre il centro
della banda A è occupato solo da filamenti spessi;
Zona H: regino centrale della banda A. E' più chiara delle estremità perché è occupata solo da filamenti
spessi;
Linea M: banda a cui si attaccano i filamenti spessi, l'equivalente dei dischi Z per i filamenti sottili. Ogni
linea M divide a metà la bada A.
In un immagine tridimensionale, l'actina e la miosina formano un intreccio di filamenti spessi e sottili
paralleli e in parte sovrapposti. Visto in sezione trasversa, ciascun filamento sottile è circondato da tre
filamenti spessi e sei filamenti circondano ogni filamento spesso, formando una specie di cerchio. In

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generale, il corretto allineamento dei filamenti all'interno del sarcomero è garantito dalle proteine titina e
nebulina. La titina è un'enorme molecola elastica, la più grande proteina conosciuta, formata da una catena
di più di 25000 amminoacidi. Una singola molecola di titina si estende da un disco Z alla linea M adiacente.
Questa proteina ha due funzioni: (1) stabilizza la posizione dei filamenti contrattili e (2) la sua elasticità
consente al muscolo striato di tornare alla lunghezza di partenza. La titina collabora con la nebulina, una
proteina gigante anelastica, che si estende lungo i filamenti sottili e si attacca ai dischi Z. La nebulina
favorisce l'allineamento dei filamenti di actina del sarcomero.

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51. La contrazione muscolare


La contrazione delle fibre muscolari scheletriche consente di generare forza per produrre un movimento o
per sostenere un carico. La forza generata dalla contrazione si dice tensione muscolare, mentre, il carico è il
peso o la forza che si oppone alla contrazione, cioè la produzione di tensione in un muscolo che è un
processo che richiede l'apporto di energia sotto forma di ATP. Le tappe principali che conducono alla
contrazione del muscolo scheletrico sono tre: (1) un segnale chimico liberato da un motoneurone è
convertito in un segnale elettrico nella fibra muscolare a livello della giunzione neuromuscolare, (2)
l'accoppiamento eccitazione-contrazione è il processo in cui i potenziali d'azione muscolari provocano un
aumento della concentrazione citoplasmatica di Ca2+, che a sua volta attiva il ciclo contrazione-
rilasciamento e (3) a livello molecolare, un ciclo contrazione-rilasciamento può essere spiegato dalla teoria
dello scorrimento dei filamenti. Nei secoli scorsi, gli scienziati osservarono che quando i muscoli muovono
un carico si accorciano. Queste osservazioni portarono alle prime teorie della contrazione. Però, nel 1954,
Andrew Huxley e Rolf Niedeigerke scoprirono che la lunghezza della banda A di una miofibrilla rimane
constante durante la contrazione. Poiché la banda A rappresenta il filamento di miosina, essi compresero che
l'accorciamento del filamento d miosina non poteva essere responsabile della contrazione. Successivamente
proposero un modello alternativo, la teoria dello scorrimento dei filamenti. In questo modello, i filamenti di
miosina e di actina mantengono una lunghezza fissa, ma slittano l'uno sull'altro, in un processo che richiede
energia e che genera una contrazione muscolare. In una miofibrilla a riposo, all'interno di ogni sarcomero le
estremità dei filamenti spessi e sottili si sovrappongono di poco. Quando il muscolo si contrae, i filamenti
spessi e sottili slittano l'uno sull'altro facendo avvicinare i dischi Z e muovendosi verso la linea M. Quindi
microscopicamente, nella fase di rilasciamento, il sarcomero ha un ampia banda I (solo filamenti sottili) e
una banda A la cui lunghezza corrisponde a quella dei filamenti spessi. Quando si contrae, il sarcomero si
accorcia. I dischi Z, a ciascuna estremità, si avvicinano mentre la banda I e la zona H, quasi scompaiono.
Comunque, nonostante l'accorciamento del sarcomero, la lunghezza della banda A rimane costante. La forza
che spinge il filamento di actina è il movimento dei ponti trasversali che legano actina e miosina. Ogni testa
della miosina presenta due siti di legame, uno per la molecola di ATP e uno per l'actina. Le molecole di
actina fungono da “funi” alle quali si legano le teste della miosina. Durante il colpo di forza, che è la base
della contrazione muscolare, il movimento delle teste della miosina spinge i filamenti di actina verso il
centro del sarcomero. Al termine del colpo di forza, ogni testa della miosina si stacca dall'actina a cui è
legata, si ritrae e si lega ad una nuova molecola di actina per iniziare un altro ciclo. Meccanicamente
possiamo dire che la tensione attiva prodotta dal muscolo è massima quando la sovrapposizione tra i
filamenti consente la formazione del numero più elevato di ponti trasversali tra actina e miosina.
All'aumentare della lunghezza, invece, la tensione diminuisce perché la sovrapposizione dei filamenti è
minore e si formano meno ponti trasversali. La tensione cala anche con la diminuzione della lunghezza,
perché i filamenti sottili si urtano l'uno con l'altro, riducendo ulteriormente l'accorciamento.

Per generare forza è necessario che i ponti trasversali della miosina si attacchino ai siti di legame presenti
sui filamenti di actina, ma deve essere possibile anche il loro distacco. Infatti, se i ponti trasversali non si

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staccassero mai dall'actina, un muscolo non si potrebbe mai rilasciare. Per capire meglio questo fenomeno,
si è visto che quando l'actina (A) e la miosina (M) sono mescolate in assenza di ATP, formano un complesso
stabile chiamato actomiosina. L'aggiunta di ATP alla soluzione, tuttavia, causa la rapida dissociazione del
complesso in actina e miosina-ATP (questo ci spiega anche il rigor mortis, in quanto non è prodotto più ATP
e per questo i morti non riescono a dissociare il complesso actomiosina). Quando, l'ATP si lega alla miosina,
viene rapidamente idrolizzato ad ADP e Pi, ma i prodotti dell'idrolisi si staccano dalla miosina molto
lentamente. Tuttavia quando l'actina si lega alla miosina il rilascio di ADP e Pi viene notevolmente
accelerato mediante un cambiamento allosterico nella conformazione della miosina. A questo punto, poiché
il legame dell'actina al complesso miosina-ADP-Pi libera energia, viene cinematicamente favorita la
formazione di actomiosina. La combinazione di queste reazioni produce un ciclo di attacco e distacco. Uno
dei problemi principali è però chiarire come questa energia chimica fornita dai ponti trasversi possa essere
trasformata in energia meccanica, ossia come fanno i ponti trasversali a sviluppare una forza che permette ai
filamenti spessi e sottili di scorrere l'uno sull'altro? Gli studi di F. Huxley e R.M. Simmons su fibre
muscolari “nude”, ossia prive di membrana plasmatica, hanno portato ad ipotizzare che questo processo
ciclico avviene in quattro tappe: (1) la testa di ogni ponte trasverso si attacca al filamento di actina in
corrispondenza de primo di una serie di siti stabili. Essa si trasferisce quindi sul secondo, sul terzo e sul
quarto sito successivo, ognuno dei quali presenta un'affinità miosina-actina maggiore della precedente; (2)
questa interazione determina un'oscillazione, della testa della miosina che provoca una trazione sul ponte
trasverso che collega la testa di miosina al filamento spesso. L'elasticità del ponte consente la rotazione
graduale della testa senza brusche e marcate variazioni; (3) la tensione del ponte si trasmette al filamento di
miosina e (4) quando la rotazione della testa è completa la testa della miosina si stacca dal filamento di
actina e riassume la posizione rilasciata.

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52. Tappe del ciclo contrattile muscolare


Invece, tutti gli eventi molecolari di un ciclo contrattile, possono essere descritti in sei tappe:
(1) Lo stato di rigor. Le teste della miosina sono strettamente legate alle molecole di G-actina. In questo
stadio non ci sono nucleotidi (ADP o ATP) sul secondo sito di legame della testa di miosina;
(2) L'ATP si lega e la miosina si sgancia. Una molecola di ATP si lega alla testa della miosina cambiando la
sua affinità di legame per l'actina; come risultato, la testa si stacca dalla G-actina;
(3) Idrolisi dell'ATP. Il sito della testa della miosina che lega l'ATP, lo circonda e lo idrolizza ad ADP e
fosfato inorganico. Entrambi i prodotti rimangono legati alla miosina;
(4) La miosina lega nuovamente l'actina: legame debole. L'energia rilasciata dall'ATP induce una rotazione
della testa della miosina, che si lega debolmente a una nuova molecola di G-actina, distante una o due
posizioni dalla molecola con cui era legata prima. A questo punto la miosina possiede energia potenziale, ed
è pronta ad eseguire il colpo di forza che fa scorrere l'actina;
(5) Rilascio di Pi e colpo di forza. Il colpo di forza inizia quando il fosfato inorganico è rilasciato dal suo
sito di legame con la miosina. Quando la testa della miosina ruota verso la linea M (passando da un angolo
di 90° ad uno di 45° rispetto ai due filamenti), tira anche il filamento di actina nella stessa direzione;
(6) Rilascio di ADP. Nell'ultima tappa del ciclo contrattile, la miosina rilascia ADP. A questo punto, la testa
della miosina è strettamente legata all'actina, nello stato di rigor. Il ciclo è pronto a ricominciare quando una
nuova molecola di ATP si lega alla miosina.
Nel muscolo scheletrico, i filamenti sottili di actina e della miofibrilla sono associati a due proteine
regolatrici che impediscono alle teste di miosina di completare il colpo di forza, proprio come la sicura di
una pistola che impedisce al grilletto di scattare. La tropomiosina che avvolge il filamento di actina
bloccando parzialmente i siti di legame per la miosina e la troponina che è una proteina legante il calcio che
controlla la posizione della tropomiosina. Quando la tropomiosina è nella posizione di blocco (off) possiamo
avere un legame actina-miosina debole, ma la miosina non può portare a termine il colpo di forza. Perché
avvenga una contrazione, la tropomiosina deve passare nella posizione “on” (acceso), in cui la parte
rimanente del sito di legame si scopre, permettendo l'esecuzione del corpo di forza. Questi meccanismi della
tropomiosina sono regolati dalla troponina, un complesso di tre proteine associate alla precedente. Quando
comincia la contrazione, in risposta al segnale del calcio, una proteina del complesso, la troponina C, si lega
reversibilmente al Ca2+. Questo legame spinge la tropomiosina verso l'incavo del filamento di actina e
sblocca i siti di legame per la miosina. Questa posizione “on” permette alla testa della miosina di effettuare
il colpo di forza e di spostare il filamento di actina. Come ben si può notare, in tutti questi processi che
portano alla contrazione muscolare vi è bisogno di ATP. La quantità di questa molecola presente in una fibra
muscolare è sufficiente solo per circa otto contrazioni. Per questo, come fonte di energia di riserva, il
muscolo contiene fosfocreatina, una molecola i cui legami fosfato ad alta energia vengono generati a partire
da creatina e ATP quando i muscoli sono a riposo. Quando i muscoli entrano in attività, come durante un
esercizio fisico, il gruppo fosfato ad alta energia della fosfocreatina viene trasferito all'ADP, grazie
all'enzima creatina chinasi, formando nuovo ATP che fornisce ulteriore energia. Poiché, però l'energia
contenuta nei legami fosfato ad alta energia è limitata, i muscoli devono ricorrere anche a reazioni

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metaboliche per trasferire energia dai legami chimici dei nutrienti, come il glucosio, all'ATP. Il glucosio
viene metabolizzato attraverso la glicolisi fino a piruvato. In presenza di ossigeno, quest'ultimo composto
entra nel ciclo dell'acido citrico dando origine a 30 molecole di ATP, in concentrazioni basse di ossigeno, si
passa invece alla glicolisi anaerobica. In questa via, il glucosio viene metabolizzato in acido lattico con un
guadagno di soli 2 ATP per molecola di glucosio. Un altro processo, però lento, per dare ATP è la beta-
ossidazione degli acidi grassi.

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53. Accoppiamento eccitazione-contrazione muscolare


L'acetilcolina rilasciata nella sinapsi alla giunzione neuromuscolare si lega ai recettori-canale nella placca
motrice. Quando questi canali si aprono, consentono sia al sodio che al potassio di attraversare il
sarcolemma. Tuttavia, l'ingresso di Na+ eccede l'uscita di K+ perché il gradiente elettrochimico del Na+ è
maggiore a quello del K+. L'aggiunta di carica positiva netta alla fibra muscolare depolarizza la membrana,
dando origine ad un potenziale di placca (PP). I potenziali di placca sono sempre sopra soglia e danno
origine ad un potenziale d'azione muscolare. Il potenziale d'azione di propaga sulla superficie della cellula e
nei tubuli T grazie all'apertura dei canali del Na+ voltaggio-dipendenti. Il potenziale d'azione che si muove
lungo la membrana e lungo i tubuli T è responsabile del rilascio di Ca2+ del reticolo endoplasmatico. La
membrana dei tubuli T contiene recettori sensibili al voltaggio (recettori per la diidropiridina, o DHP)
collegati meccanicamente a canali per il rilascio del Ca2+, chiamati recettori per la rianodina (RyR), nella
membrana delle adiacenti cisterne del reticolo sarcoplasmatico. Quando un'onda di depolarizzazione
raggiunge un recettore DHP, ne cambia la conformazione, ed induce il rilascio di Ca2+ da una Ca2+-ATPasi
e questo ione diffonde nel citosol secondo il proprio gradiente elettrochimico aumentando di 100 volte la sua
concentrazione extracellulare e dando inizio alla contrazione. Quando la concentrazione citoplasmatica di
calcio libero scende, lo ione si stacca dalla troponina, la tropomiosina scivola all'indietro bloccando il sito di
legame per la miosina e la fibra si rilascia. Quindi, ricapitolando, il potenziale d'azione del motoneurone
somatico è seguito dal potenziale d'azione del muscolo scheletrico, a sua volta seguito dalla contrazione. Un
singolo ciclo contrazione-rilasciamento in una fibra muscolare scheletrica è detta scossa muscolare. Inoltre,
da notare che c'è un breve periodo di latenza tra il potenziale d'azione muscolare e lo sviluppo della tensione
muscolare; questo intervallo rappresenta il tempo necessario per l'accoppiamento eccitazione-contrazione.

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54. Affaticamento muscolare


Il termine fatica viene usato dai fisiologi per descrivere una condizione in cui un muscolo non è in grado di
generare o mantenere una determinata tensione. Diversi fattori svolgono un ruolo nell'affaticamento e
possono essere classificati in fattori di affaticamento centrale, che hanno origine nel sistema nervoso
centrale, e in fattori di affaticamento periferico, che hanno origine a livelli compresi tra la giunzione
neuromuscolare e l'apparato contrattile del muscolo. Comunque, nell'esercizio massimale di breve durata, la
fatica sembra derivante dalla concentrazione di fosfato inorganico (Pi) derivato dalla scissione dell'ATP e
dalla fosfocreatina, utilizzati per fornire energia alla fibra. L'aumento della concentrazione di fosfato
inorganico può rallentare il rilascio di Pi dalla miosina e quindi allentare il colpo di forza. Un'altra teoria
suggerisce che l'elevato livello di fosfato riduce il rilascio di Ca2+, a causa della formazione di complessi
fosfato di calcio. Alcuni studiosi, inoltre, ritengono che il fosfato modifichi la dinamica del rilascio del Ca2+
dal reticolo sarcoplasmatico. Un altro fattore implicato nella fatica muscolare è il K+. Durante l'esercizio
massimale, il potassio lascia la cellula a ogni potenziale d'azione e la sua concentrazione cresce nel liquido
extracellulare dei tubuli T. La variazione della concentrazione di K+ modifica il potenziale di membrana
della fibra muscolare e probabilmente diminuisce il rilascio di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico.

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55. Classificazione delle fibre dei muscoli scheletrici


Possiamo classificare le fibre dei muscoli scheletrici in base alla velocità di contrazione e alla resistenza alla
fatica conseguente a stimolazioni ripetute. Si possono identificare due gruppi: fibre ossidative a contrazione
lenta, o fibre toniche, fibre glicolitiche a contrazione rapida, o fibre fasiche. Le fibre fasiche sviluppano
tensioni due o tre volte più velocemente delle fibre toniche. La velocità di contrazione di un muscolo è
determinata dall'isoforma di miosina presente nei filamenti spessi. Le fibre a contrazione rapida scindono
l'ATP più rapidamente e quindi completano i cicli contrattili più velocemente di quelle a contrazione lenta.
Questa maggiore velocità si traduce in un più rapido sviluppo di tensione nelle fibre fasiche. Anche la
durata della contrazione varia in base al tipo di fibra. La durata di ogni scossa è determinata soprattutto dalla
velocità di rimozione del Ca2+ dal citosol da parte del reticolo sarcoplasmatico. Quando la concentrazione
di Ca2+ nel citosol scende, lo ione si scinde dalla troponina, consentendo alla tropomiosina di rimettersi
nella posizione in cui blocca parzialmente i siti leganti la miosina. In questo modo la fibra muscolare si
rilascia. Le fibre a contrazione rapida pompano Ca2+ nel reticolo sarcoplasmatico più rapidamente di quelle
toniche, rendendo questi muscoli utili per i movimenti rapidi e fini, come per esempio suonare il piano. Le
fibre lente, vengono, però usate molto più spesso per il mantenimento della postura e della stazione eretta o
per la deambulazione. Un'altra importante proprietà che differenzia i due tipi di fibre muscolari è la capacità
di resistere alla fatica. Le fibre fasiche utilizzano principalmente la glicolisi anaerobica per produrre ATP, di
conseguenza l'accumulo di H+ prodotto dall'idrolisi dell'ATP contribuisce all'acidosi, una condizione che
favorisce l'insorgenza della fatica. Le fibre ossidative, quelle toniche, come dice lo stesso nome utilizzano,
invece, per la produzione di ATP soprattutto la fosforilazione ossidativa, avendo molti più mitocondri, che
non produce molto affaticamento. Comunque, i muscoli dell'uomo sono costituiti da fibre di diverso tipo. I
rapporti relativi tra i diversi tipi di fibre variano da muscolo a muscolo e da individuo ad individuo.

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56. Tensione e contrazione delle fibre muscolari


La tensione sviluppata da una fibra muscolare durante una contrazione dipende dalla lunghezza dei singoli
sarcomeri prima dell'inizio della contrazione stessa. Ogni sarcomero, durante la contrazione, sviluppa una
forza massimale se si trova alla lunghezza ottimale (né troppo lungo né troppo corto) prima che la
contrazione inizi. A livello molecolare, la lunghezza del sarcomero riflette la sovrapposizione tra filamenti
spessi e sottili. La teoria dello scorrimento dei filamenti prevede che la tensione della fibra muscolare sia
direttamente proporzionale al numero di ponti trasversali che si formano tra i filamenti spessi e sottili. Se la
fibra comincia la contrazione quando il sarcomero è troppo lungo, i filamenti sottili e spessi sono
scarsamente sovrapposti e formano pochi ponti trasversali, se invece il sarcomero è troppo corto, i filamenti
sono troppo sovrapposti, e di conseguenza i filamenti spessi possono trascinare quelli sottili solo per una
breve distanza prima che questi comincino a sovrapporsi, impedendo la formazione di ponti trasversali. Alla
lunghezza ottimale, invece, si può formare il massimo numero di ponti trasversali e la fibra può generare la
massima forza contrattile. Comunque, è importante notare che una singola contrazione non rappresenta il
massimo della forza che una fibra muscolare può sviluppare. La forza generata dalla contrazione di una
singola fibra può essere aumentata incrementando, anche, la frequenza dei potenziali d'azione che stimolano
quest'ultima. Se potenziali d'azione ripetuti sono separati da lunghi intervalli di tempo, le fibre muscolari
hanno il tempo di rilasciarsi completamente tra gli stimoli. Se invece gli intervalli fra le contrazioni si
accorciano, la fibra muscolare non si rilascia completamente tra due stimoli e sviluppa una contrazione più
forte per effetto di una sommazione di forza. In quest'ultimo caso, quindi, il grado di rilasciamento tra le
contrazioni diminuisce e la fibra muscolare raggiunge uno stato di contrazione noto come tetano. Due sono i
tipi di tetano: in quello incompleto (non fuso) la frequenza di stimolazione non è massimale e la fibra si
rilascia leggermente tra i singoli stimoli, nel tetano completo o fuso, invece, la frequenza di stimolazione è
così alta che la fibra non ha tempo di rilasciarsi per nulla tra uno stimolo e l'altro, e sviluppa la massima
tensione possibile.

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57. L'unita' motoria e contrazione di un muscolo in toto


L'unità fondamentale contrattile del muscolo scheletrico intatto è l'unità motoria, composta da un gruppo di
fibre muscolari e dal motoneurone somatico che le innerva. Quando il motoneurone genera un potenziale
d'azione, tutte le fibre muscolari dell'unità motoria si contraggono assieme. È da notare che, sebbene un
motoneurone innervi molte fibre, ciascuna fibra muscolare è innervata da un solo neurone. Comunque,
l'intero muscolo è composto da molte unità motorie di diverso tipo. Questa varietà dli permette di modificare
la durata e la forza della contrazione in due modi: (1) reclutando tipi diversi di unità motorie; (2) cambiando
il numero di unità motorie che rispondono in un certo momento. Infatti, la forza della contrazione in un
muscolo scheletrico può essere aumentata reclutando nuove unità motorie con un meccanismo controllato
dal sistema nervoso, chiamato reclutamento. Uno stimolo debole diretto a un pool di motoneuroni somatici
del sistema nervoso centrale attiva solo i neuroni che hanno la soglia bassa, che attiveranno le fibre lente
resistenti alla fatica, che sviluppano una forza minima. Man mano che lo stimolo che arriva al pool di
motoneuroni aumenta di intensità, altri motoneuroni a soglia più alta cominciano a scaricare. Questi neuroni
stimolano unità motorie, invece, composte da fibre veloci ossidative, resistenti alla fatica. Poiché un numero
maggiore di unità motorie partecipa alla contrazione, il muscolo genera una forza maggiore. Quando lo
stimolo aumenta ancora altri motoneuroni con soglia ancora più alta stimolano unità motorie composte da
fibre veloci glicolitiche. A questo punto, la forza della contrazione muscolare si avvicina al valore
massimale. Quest'ultime fibre però si affaticheranno facilmente e quindi sarà impossibile mantenere una
contrazione muscolare al valore massimale per lungo tempo. Un modo per evitare la fatica in una
contrazione sostenuta è il reclutamento asincrono delle unità motorie. Infatti, il sistema nervoso modula la
frequenza di scarica dei motoneuroni, in modo che diverse unità motorie a turno mantengano la tensione
muscolare. L'alternanza di unità motorie attive permette ad alcune di esse di riposare tra le contrazioni,
prevenendo la fatica.

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58. Meccanica del movimento corporeo


Come abbiamo notato precedentemente, la funzione dei muscoli è quella di generare forza per ottenere
movimento e che possono, però, anche generare forza senza produrre movimento. Entrami i fenomeni
possono essere dimostrati utilizzando dei pesi da palestra. Se afferriamo un peso con una mano e lo
solleviamo piegando il gomito finché il peso tocca la spalla, abbiamo eseguito una contrazione isotonica, in
quanto abbiamo generato forza e spostato un carico. Durante la flessione del gomito e lo spostamento del
peso, il muscolo bicipite si accorcia in una contrazione concentrica. Se ora estendiamo lentamente
l'avambraccio, resistendo al peso che spinge verso il basso, compiamo un altro tipo di contrazione isotonica,
detta contrazione eccentrica o in allungamento. Se, invece, afferriamo i pesi e li teniamo fermi di fronte a
noi, i muscoli delle braccia generano tensione (forza) per controbilanciare il carico dei pesi, ma non
generano movimento. Questo tipo di contrazione che genera forza senza spostare carichi è detta isometrica.

Per produrre sperimentalmente una contrazione isotonica, possiamo fissare un peso a un muscolo e stimolare
elettricamente quest'ultimo a contrarsi. Il muscolo, quindi, si contrae sollevando il peso. Per dimostrare
invece una contrazione isometrica possiamo, invece, fissare al muscolo un peso maggiore. In questo caso,
quando il muscolo viene stimolato sviluppa tensione, ma la forza generata non è sufficiente a spostare il
carico. Quindi si genera forza senza che la lunghezza del muscolo vari, in quanto, vi sono elementi elastici
nel muscolo (come fibre elastiche nei tendini, nel tessuto connettivo che fissa i muscoli alle ossa) che so
comportano collettivamente come se fossero connessi in serie (uno dopo l'altro) agli elementi contrattili. Per
questo sono definiti elementi elastici in serie. Quando i sarcomeri si accorciano nella contrazione isometrica,
gli elementi elastici si allungano. Questo stiramento consente alle fibre di mantenere una lunghezza
relativamente costante anche quando i sarcomeri si accorciano e generano tensione. In generale, la
disposizione anatomica di muscoli e ossa è correlata al modo in cui i muscoli lavorano. Il nostro organismo
utilizza le ossa e le articolazione come leve e fulcri, su cui i muscoli esercitano una forza per muovere un
carico o per esercitare una resistenza. Una leva è una barra rigida che bascula attorno a un punto detto
fulcro. Nell'organismo, le ossa rappresentano le leve, le articolazioni mobili sono il fulcro e i muscoli inseriti
nelle ossa generano forza contraendosi. Nella maggior parte dei sistemi di leve presenti nel nostro
organismo, il fulcro si trova ad un'estremità della leva, il carico è vicino all'altra e il muscolo è inserito tra il
fulcro e il carico. Questa posizione porta al massimo la distanza e la velocità con cui una leva può spostare il
carico, ma richiede anche che i muscoli facciano più lavoro. Nel caso, ad esempio, dell'avambraccio,
l'articolazione del gomito è il fulcro attorno al quale ha luogo il movimento dell'avambraccio, che
rappresenta la leva. Il muscolo bicipite parte dalla spalla e s'inserisce sul radio dell'avambraccio (la leva) a
pochi centimetri dal gomito (il fulcro).

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59. Circuiti nervosi semplici: il controllo del movimento corporeo


Da quando la specie Homo sapiens è comparsa sulla Terra, l'uomo ha cominciato ad osservare e a cercare di
prevedere il comportamento degli animali. Attualmente, lo studio del modo in cui il comportamento animale
viene prodotto e controllato è sicuramente motivato dalla ricerca di modelli di comportamento umano.
L'”hardware” alla base del comportamento, comunque, è costituito da reti neuronali, o circuiti neuronali
interconnessi. A differenza dei circuiti elettrici, collegati in modo predeterminato, le reti neuronali non sono
“installate in modo rigido”. Infatti, una delle proprietà delle reti neuronali è la plasticità, cioè la capacità di
modificarsi da un punto di vista funzionale, e in parte anche anatomico, in risposta all'esperienza. Il più
semplice circuito nervoso è rappresentato dall'arco riflesso, in cui l'entrata sensoriale viene trasmessa
attraverso un certo numero di sinapsi ad un motoneurone che produce l'uscita motoria che determina la
contrazione muscolare. Si suppone che l'arco riflesso primordiale fosse costituito da un recettore sensoriale
che innervava direttamente una cellula effettrice. Nella faringe del nematode Caenorhabditis elegans sono
state infatti identificate cellule che probabilmente svolgono sia la funzione di percepire lo stimolo che quella
di produrre il segnale motorio. Nel corso dell'evoluzione, i neuroni sono diventati sempre più numerosi, i
circuiti nervosi progressivamente più complessi e il sistema nervoso si è compattato e centralizzato
formando il sistema nervoso centrale. La contiguità spaziale tra i neuroni e il sistema nervoso centrale
aumentano la possibilità che si stabiliscano connessioni tra singole cellule nervose. Inoltre, poiché molti dei
neuroni sono localizzati nel sistema nervoso centrale, recettori ed effettori periferici sono connessi al sistema
nervoso centrale attraverso lunghi assoni sensitivi e motori. Un circuito semplice, molto comune negli
animali moderni è l'arco riflesso monosinaptico. In questo tipo di arco riflesso un neurone sensoriale
(recettore) sinapta con un motoneurone situato nel sistema nervoso centrale, che innerva un muscolo
(effettore); sono dunque tre gli elementi di questa semplice via riflessa: il neurone sensoriale, il
motoneurone e la fibra muscolare. Ogni volta che il recettore sensoriale viene attivato da uno stimolo in
modo sufficiente, eccita il motoneurone che, a sua volta, controlla per via riflessa la contrazione del
muscolo. Nelle vie riflesse postsinaptiche, molto più frequenti, invece, uno o più interneuroni localizzati nel
sistema nervoso centrale mettono in connessione i recettori sensoriali e i motoneuroni. Nel corso
dell'evoluzione, gli organismi animali sono diventati sempre più complessi e parallelamente gli interneuroni
sono diventati progressivamente più numerosi; è aumentata di conseguenza anche la complessità del
comportamento, che è estremamente elaborato negli animali superiori.

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60. L'evoluzione del sistema nervoso


A differenza dell'evoluzione delle ossa degli arti dei vertebrati, per esempio, l'evoluzione del sistema
nervoso non può essere ricostruita direttamente da reperti fossili; i tessuti nervosi, non rigidi, lasciano infatti
ben poche tracce. Può essere tuttavia utile esaminare il modo in cui il sistema nervoso è organizzato in phyla
viventi progressivamente più complessi. Con questo approccio, si è visto che per quanto riguarda la
fisiologia cellulare, sembra che il sistema nervoso sia andato decisamente incontro, nel corso
dell'evoluzione, a poche modificazioni. Infatti, le proprietà elettriche e chimiche delle cellule nervose, sia
nei vertebrati che negli invertebrati, sono molto simili. Per questo motivo molti principi generali del
funzionamento dei neuroni sono stati spiegati attraverso studi condotti sui sistemi nervosi relativamente
semplici di invertebrati e vertebrati inferiori, più adatti a certi tipi di esperimenti di quanto lo siano i sistemi
nervosi più complessi dei vertebrati superiori. I sistemi nervosi ad organizzazione anatomica più semplice
sono costituiti da assoni molto sottili che si incrociano a formare una rete diffusa. Tali reti nervose sono
molto comuni nei celenterati (come le meduse). Gli assoni formano contatti sinaptici nei punti di
intersezione; uno stimolo applicato in un punto del corpo determina una risposta che si propaga da quel
punto in tutte le direzioni. Se lo stimolo viene ripetuto a intervalli brevi, la conduzione viene facilitata e il
segnale nervoso si propaga per una distanza maggiore. Un progresso di notevole importanza nell'evoluzione
del sistema nervoso si è realizzato con l'organizzazione dei corpi cellulari dei neuroni in gangli. I gangli
sono presenti sia nei celenterati ma sono molto comuni nella maggior parte del mondo animale. Un ganglio
è costituito dai corpi cellulari di molti neuroni, organizzati attorno ad un gomitolo di processi nervosi (assoni
e dendriti), chiamato neuropilo. Questo tipo di organizzazione permette di stabilire numerosissime
interconnessioni tra i singoli neuroni e, allo stesso tempo, consente alle cellule nervose di emettere un
numero minimo di prolungamenti collaterali, cioè di ramificazioni laterali degli assoni. Negli invertebrati a
struttura segmentale, come anellidi e artropodi, il sistema nervoso è piuttosto decentrato. La trasmissione di
informazioni tra singoli gangli avviene attraverso tronchi di fibre nervose, chiamati connettivi. La corda
nervosa ventrale, caratteristica degli anelli e degli artropodi, è pertanto costituita da un insieme di gangli e
connettivi. Nei suddetti phyla, uno o più aggregati relativamente grandi, formano all'estremità anteriore della
corda nervosa ventrale, un cervello, o superganglio, che riceve le informazioni sensoriali dalla parte cefalica
dell'animale e che controlla i movimenti della testa. Inoltre, i neuroni presenti nel cervello esercitano in
diversa misura un controllo sugli altri gangli che costituiscono la corda nervosa ventrale e possono
contribuire a coordinare i movimenti in modo che i diversi segmenti del corpo dell'animale possano
comportasi come unità. La fusione di neuroni all'estremità anteriore del corpo di un animale (non sempre,
per esempio sanguisuga sia anteriore che posteriore), in cui sono concentrati molti recettori sensoriali, viene
chiamata cefalizzazione ed è una caratteristica comune dei sistemi nervosi centrali. Comunque, la struttura
del sistema nervoso varia notevolmente negli altri phyla di invertebrati. Ad esempio, il sistema nervoso del
polpo, anch'esso invertebrato, è molto complesso e si valuta che soltanto nel cervello di questo mollusco
siano presenti 108 neuroni, organizzati a formare una serie di lobi altamente specializzati. In generale, lo
studio dell'organizzazione nervosa nei diversi phyla del regno animale ha permesso di estrapolare alcuni
principi dell'evoluzione del sistema nervoso:

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1.In tutti gli organismi, il sistema nervoso si basa su di un unico tipo di cellula, il neurone. Benché nel corso
dello sviluppo filogenetico i neuroni assumano miriadi di forme, le proprietà elettriche e la natura dei segnali
chimici sono fortemente conservate;
2.L'evoluzione dell'organizzazione del sistema nervoso si è realizzata attraverso l'elaborazione di un modulo
funzionale fondamentale: l'arco riflesso. Così come il neurone è l'unità strutturale di base del sistema
nervoso, l'arco riflesso rappresenta l'unità funzionale di base;
3.L'evoluzione del sistema nervoso è stata caratterizzata dalla tendenza di compattare i neuroni, connessi ai
recettori sensoriali periferici e ai muscoli per mezzo di lunghi assoni, nel sistema nervoso centrale;
4.Gli organismi complessi possiedono un numero di neuroni maggiore di quello degli organismi più
semplici, e sono concentrati in una regione denominata cervello;
5.Nel corso dell'evoluzione, via via che il sistema nervoso diventava più complesso, le strutture più arcaiche,
piuttosto che essere sostituite, sono state integrate con nuove strutture;
6.Le dimensioni delle singole aree del cervello di un animale sono in genere proporzionali alla rilevanza
fisiologica delle entrate sensoriali elaborato o dalle uscite motorie prodotte da tali aree.

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61. L'organizzazione del sistema nervoso dei vertebrati


Il sistema nervoso dei vertebrati è organizzato in parti identificabili sia da un punto di vista strutturale che
funzionale. Il sistema nervoso si divide in sistema nervoso centrale (SNC) e in sistema nervoso periferico
(SNP). Il primo contiene i corpi cellulari della maggior parte dei neuroni, compresi i corpi cellulari di tutti
gli interneuroni e della maggioranza dei neuroni che innervano i muscoli. Il sistema nervoso periferico,
invece, è formato dai nervi, costituiti da fasci di assoni di neuroni sensoriali e motori e dai gangli che
contengono i corpi cellulari della maggior parte dei neuroni sensoriali. I nervi afferenti conducono le
informazioni verso il cervello, mentre i nervi efferenti conducono le informazioni dal cervello alla periferia.
Molti dei nervi dei vertebrati sono nervi misti, contengono cioè sia assoni afferenti che efferenti. Comunque,
i neuroni efferenti possono essere divisi in due principali sistemi: il sistema somatico e il sistema autonomo.
Il primo è anche chiamato sistema volontario, in quanto i motoneuroni appartenenti a questa divisione
controllano i muscoli scheletrici e producono movimenti volontari. Al sistema nervoso autonomo, invece,
appartengono i motoneuroni che controllano la contrazione dei muscoli lisci e del muscolo cardiaco e
l'attività secretoria delle ghiandole. I neuroni del sistema nervoso autonomo vengono ulteriormente distinti,
per le loro differenze anatomiche e funzionali, in simpatici e parasimpatici. In dettaglio, i tessuti del SNC
sono divisi in sostanza grigia e sostanza bianca. La sostanza grigia non contiene mielina, infatti è costituita
dai corpi delle cellule nervose, dai dendriti e dai terminali assonali. La sostanza bianca, invece, è costituita
principalmente da assoni mielinizzati e contiene pochissimi corpi cellulari: il colore chiaro deriva appunto
dalle guaine di mielina che rivestono gli assoni. I fasci di assoni che connettono le differenti regioni del
sistema nervoso centrale sono noti come tratti, o fasci, ed equivalgono ai nervi del sistema nervoso
periferico. Nei vertebrati, l'encefalo (cervello) è racchiuso in una scatola ossea protettiva, il cranio, e il
midollo spinale corre in un canale della colonna vertebrale. I nervi spinali entrano ed escono dal midollo
spinale passando attraverso incisioni presenti tra le vertebre. Tra il tessuto osseo e il sistema nervoso
centrale ci sono tre membrane, le meningi, che partendo dall'osso sono denominate: (1) la pia madre, una
sottile membrana che aderisce alla superficie dell'encefalo e del midollo spinale e in questa si trovano le
arterie che irrorano il sistema nervoso, (2) l'aracnoide, che è simile ad una tela di ragno ed è connessa con la
pia madre stabilizzando ancora di più il tessuto nervoso e proteggendolo dalle contusioni e, infine, (3) la
dura madre, una membrana spessa che contiene i vasi venosi che drenano il sangue dal SNC attraverso
cavità dette seni venosi. L'ultimo elemento protettivo del sistema nervoso centrale è il liquido extracellulare
(liquido cerebrospinale), che contribuisce ad attutire gli urti sul delicato tessuto nervoso.

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62. Il midollo spinale


Nel midollo spinale passano le principali vie attraverso cui le informazioni corrono bidirezionalmente tra
l'encefalo e la periferia. Inoltre, questo contiene i centri nervosi responsabili della locomozione. Il midollo
spinale ha quattro regioni (cervicale, toracica, lombare e sacrale), in base alle corrispondenti sezioni della
colonna vertebrale. Ogni regione è ulteriormente suddivisa in segmenti e da ogni segmento origina un paio
di nervi spinali, uno da ogni lato. Un nervo spinale vicino alla giunzione con il midollo spinale si divide in
due branche dette radici. La radice dorsale di ogni nervo spinale è specializzata nel trasportare informazioni
in entrata (afferenti); i gangli della radice dorsale, che sono rigonfiamenti che si trovano nella radice dorsale
appena al di fuori del midollo spinale, contengono i corpi cellulari dei neuroni sensoriali. La radice ventrale
trasporta, invece, le informazioni del SNC agli effettori, per esempio muscoli e ghiandole. In sezione
trasversale, il midollo spinale presenta una parte centrale a forma di farfalla costituita dalla sostanza grigia,
circondata da un bordo di sostanza bianca. Le fibre sensoriali dalla radice dorsale fanno sinapsi con
interneuroni delle corna dorsali della sostanza grigia, mentre, i corpi cellulari dei neuroni motori somatici si
trovano nei nuclei delle corna ventrali, comunque sempre nella sostanza grigia. La sostanza bianca del
midollo spinale, invece, può essere divisa in colonne costituite da fasci di assoni che trasferiscono
l'informazione verso l'alto o verso il basso del midollo. I fasci, o tratti ascendenti trasportano principalmente
informazioni sensoriali dal midollo spinale all'encefalo e occupano porzioni dorsali e laterali esterne del
midollo. I tratti discendenti, invece, trasportano soprattutto i segnali efferenti (motori) dall'encefalo al
midollo e occupano per lo più porzioni anteriori e laterali interne del midollo. I tratti propriospinali sono
quelli che restano all'interno del midollo spinale. Comunque, il midollo spinale stesso funziona
automaticamente come centro di integrazione per riflessi semplici, detti appunto riflessi spinali, in cui
segnali provenienti dai neuroni sensoriali passano attraverso la materia grigia spinale a un neurone efferente.
Inoltre, gli interneuroni spinali possono trasmettere informazioni sensoriali all'encefalo attraverso i tratti
ascendenti oppure comandi motori dall'encefalo ai motoneuroni.

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63. I riflessi nervosi


Tutti i riflessi nervosi sono innescati da uno stimolo che attiva un recettore sensoriale. Il recettore invia
l'informazione, sotto forma di potenziale dazione, lungo i neuroni sensoriali al SNC. Quest'ultimo è il centro
di integrazione che valuta tutte le informazioni in entrata e seleziona una risposta appropriata, generando dei
potenziali d'azione nei neuroni efferenti per provocare la risposta agli organi effettori, muscoli e ghiandole.
Una caratteristica di molte vie riflesse è la retroazione negativa (feedback negativo). I segnali di retroazione
negativa provenienti dai muscoli e dalle articolazioni informano continuamente il sistema nervoso centrale
sui cambiamenti della posizione corporea. Alcuni riflessi, invece, presentano una componente anticipatoria
(feedforward) che permette all'organismo di anticipare uno stimolo e di innescare la risposta. Per esempio, il
fatto di reggerci forte quando ci aspettiamo di ricevere un urto è un esempio di risposta anticipatoria. In
generale, le vie riflesse del sistema nervoso sono costituite da reti di neuroni che collegano i recettori agli
effettori. I riflessi nervosi possono essere classificati secondo vari criteri:
(1) In base alla sezione efferente del SNC che controlla la risposta. I riflessi che coinvolgono i neuroni
motori somatici e i muscoli scheletrici sono definiti riflessi somatici. I riflessi che, invece, presentano
risposte controllate dai neuroni del sistema autonomo sono detti riflessi autonomi o viscerali;
(2) In base alla sede del SNC in cui viene integrata la risposta. I riflessi spinali vengono integrati a livello
del midollo spinale mentre i riflessi integrati a livello encefalico sono detti riflessi cranici;
(3) Il base al fatto che il riflesso sia innato o acquisito. Molti riflessi sono innati, cioè già presenti alla
nascita o geneticamente determinati, come ad esempio il riflesso patellare quando la gamba si estende
quando viene colpito questo tendine, altri invece sono acquisiti con l'evoluzione.
(4) In base al numero di neuroni presenti nella via riflessa. La via riflessa più semplice è il riflesso
monosinaptico, che comprende una sola sinapsi tra due neuroni: un neurone sensoriale afferente e un
neurone motorio somatico efferente. Ma quasi tutti i riflessi presentano tre o più neuroni nella via (e almeno
due sinapsi) e sono perciò definiti riflessi polisinaptici. Infatti la comunicazione nervosa non è sempre un
processo “uno a uno”: spesso i neuroni si ramificano, e le loro collaterali fanno sinapsi su molti altri
neuroni. Questa modalità di connessione è nota come divergenza. D'altra parte, un singolo neurone
postsinaptico può ricevere sinapsi da migliaia di neuroni presinaptici; in questo casi si parla di convergenza.
Per il fenomeno della convergenza, un singolo neurone del SNC può ricevere sinapsi da varie decine di
migliaia di neuroni.

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64. I riflessi muscolari scheletrici


I riflessi muscolari scheletrici sono coinvolti in quasi tutte le nostre azioni. I recettori che avvertono le
variazioni di posizione delle articolazioni, lo stiramento e la tensione muscolare inviano le informazione al
SNC, che a sua volta risponde in due modi: (1) se la contrazione muscolare è la risposta appropriata, il SNC
attiva i motoneuroni diretti alle fibre muscolari; (2) se, invece, la risposta appropriata richiede che i muscoli
si rilascino, l'informazione sensoriale attiva degli interneuroni inibitori del SNA che, a loro volta, inibiscono
i neuroni motori che controllano il muscolo. Infatti, non esistono motoneuroni somatici inibitori, quindi il
rilasciamento muscolare viene ottenuto con l'assenza di eccitazione da parte del neurone motorio somatico.
Gli elementi costitutivi dei riflessi muscolari scheletrici sono:
I recettori sensoriali, detti propriorecettori, sono localizzati all'interno dei muscoli scheletrici, nelle capsule
articolari e nei legamenti. Rilevano la posizione dei vari segmenti del nostro corpo nello spazio, i nostri
movimenti e lo sforzo che esercitiamo;
I neuroni sensoriali che conducono l'informazione dai propriorecettori al SNC;
Il sistema nervoso centrale integra i segnali di ingresso attraverso circuiti modulatori costituiti da
interneuroni sia eccitatori che inibitori;
I motoneuroni somatici trasportano i segnali in uscita. I motoneuroni somatici, che innervano le fibre
contrattili del muscolo scheletrico, sono detti -motoneuroni;
Gli effettori sono le fibre contrattili del muscolo scheletrico che ricevono i potenziali d'azione dei
motoneuroni alfa determinando la contrazione muscolare.
A livello del muscolo scheletrico si trovano tre tipi di propriorecettori: i fusi muscolari, gli organi tendinei
del Golgi e i meccanorecettori articolari. Quest'ultimi si trovano nei legamenti di ogni articolazione e
vengono stimolati da distorsioni meccaniche. I fusi neuromuscolari, invece, sono recettori di stiramento,
cioè inviano al midollo spinale e all'encefalo informazione relative alla lunghezza muscolare. I fusi sono
strutture piccole, di forma allungata e disposte in parallelo con le fibre muscolari. Ogni fuso è costituito da
una capsula di tessuto connettivo che avvolge un gruppo di piccole fibre muscolari dette fibre intrafusali.
Quest'ultime sono fibre muscolari modificate, per cui le loro estremità sono contrattili mentre la parte
centrale è priva di miofibrille. Le estremità delle fibre sono innervate da motoneuroni gamma. La porzione
centrale, invece, è avvolta da terminazioni di neuroni sensoriali che sono sensibili allo stiramento. Questi
neuroni sensoriali proiettano al midollo spinale e fanno sinapsi direttamente con i motoneuroni alfa che
innervano lo stesso muscolo entro cui si trovano i fusi da cui viene l'afferenza. Quindi, quando un muscolo è
alla lunghezza di riposo, la porzione centrale del fuso è sufficientemente stirata da attivare le fibre sensoriali.
Per questo i neuroni sensoriali afferenti dai fusi sono tonicamente attivi e inviano un flusso continuo di
potenziali d'azione al SNC. A causa di questa attività tonica, anche un muscolo a riposo mantiene sempre un
certo livello di tensione, che viene detta tono muscolare. Quindi, al contrattempo, ogni movimento che
aumenta la lunghezza muscolare stira anche i fusi e causa un aumento della frequenza di scarica della fibra
sensoriale. Questo innesca la contrazione riflessa del muscolo, facendo sì che la lunghezza del muscolo
rimanga costante ed evitando il danno determinato da un eccessivo stiramento. Questo riflesso, in cui
l'allungamento del muscolo innesca una risposta contrattile che ne mantiene costante la lunghezza, è detto

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riflesso da stiramento o riflesso miotatico. A questo punto, si potrebbe pensare, che il rilascio di tensione
sulla porzione centrale delle fibre intrafusali provochi la riduzione o la completa interruzione della scarica
dei neuroni afferenti. Tuttavia, in un muscolo normale questo non succede a causa del fenomeno noto come
coattivazione alfa-gamma. Il ruolo dei motoneuroni gamma è quello di aggiustare la sensibilità dei fusi
neuromuscolari allo stiramento, così che il fuso sia attivo anche quando il muscolo è accorciato,
indipendentemente dalla lunghezza del muscolo. I motoneuroni gamma innervano l'estremità contrattile
delle fibre intrafusali; quando i motoneuroni gamma scaricano, l'estremità delle fibre si contraggono e si
accorciano. La contrazione di entrambe le estremità delle fibre esercita una trazione che allunga la parte
centrale e mantiene stirate le terminazioni nervose sensoriali. Nel meccanismo della coattivazione alfa-
gamma, i motoneuroni gamma ai fusi vengono attivati contemporaneamente alla scarica dei motoneuroni
alfa sulle fibre extrafusali (muscolari). Quest'ultime si contraggono e il muscolo si accorcia; tuttavia la
coattivazione gamma, provocando la contrazione dell'estremità delle fibre intrafusali, stira le porzioni
centrali delle fibre e si contrappone al rilascio di tensione. In questo modo il fuso rimane attivo anche
durante la contrazione muscolare.

Un secondo tipo di propriorecettore muscolare, come abbiamo detto, è l'organo tendineo del Golgi. Questi
recettori sono localizzati a livello della giunzione tra i tendini e le fibre muscolari, in serie con quest'ultime,
e rispondono principalmente alla tensione sviluppata dal muscolo durante la contrazione isometrica, e
causano un riflesso di rilassamento. Questo è l'opposto di quanto succede per i fusi neuromuscolari, che
provocano una contrazione fissa. Gli organi tendinei del Golgi sono costituiti da terminazioni nervose libere,
intrecciate tra fibre di collagene all'interno di una capsula di tessuto connettivo. Quando il muscolo si
contrae, i tendini si stirano e questa contrazione sottopone a una trazione le fibre collagene dell'apparato del
Golgi, determinando una pressione sulle terminazioni sensoriali dei neuroni afferenti causando la loro
attivazione. L'attivazione dell'organo tendineo del Golgi eccita degli interneuroni inibitori nel midollo
spinale, che a loro volta inibiscono i motoneuroni alfa che innervano il muscolo, quindi la contrazione
muscolare diminuisce o cessa. Nella maggior parte dei casi, questo riflesso rallenta la contrazione muscolare
quando la forza di contrazione aumenta. In altri casi, gli organi tendinei del Golgi prevengono l'eccessiva
contrazione che potrebbe danneggiare il muscolo (esempio nel caso abbiamo troppi libri in mano, quando la
tensione del muscolo è massima, facciamo cadere i libri prima che le fibre muscolari vengano danneggiate).
Il movimento delle articolazioni è controllato da gruppi di muscoli sinergici e antagonisti che interagiscono
in modo coordinato. I neuroni afferenti da un muscolo e i neuroni motori efferenti che innervano lo stesso
muscolo sono collegati tra loro, a livello del midollo spinale, da vie convergenti e divergenti costituite da
interneuroni. L'insieme delle vie che controllano una singola articolazione è detto unità miotatica. Il riflesso
più semplice di un unità miotatica è il riflesso da stiramento, un riflesso monosinaptico che coinvolge sono
due neuroni: il neurone sensoriale proveniente dal fuso neuromuscolare e il neurone motorio somatico che
va al muscolo. Il riflesso patellare è un esempio di questo stiramento, nonché un esempio di arco riflesso
spinale. Quando la patella viene colpita si stira il muscolo quadricipite della coscia facendo sollevare la
gamba. Questo allungamento attiva i fusi neuromuscolari presenti all'interno del muscolo, i quali inviano
potenziali d'azione attraverso in neurone sensoriale fino al midollo spinale. Il neurone sensoriale fa sinapsi

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direttamente sul motoneurone, che controlla la contrazione del muscolo quadricipite, configurando così un
riflesso monosinaptico. La scarica del motoneurone determina la contrazione delle fibre muscolari del
quadricipite e la gamba si solleva di scatto verso l'alto. Affinché si verifichi l'estensione della gamba, oltre
alla contrazione dei muscoli estensori si deve anche verificare il rilasciamento dei muscoli flessori
antagonisti (inibizione reciproca). Infatti, il singolo stimolo dato dal colpo sul tendine provoca sia la
contrazione del muscolo quadricipite che l'inibizione reciproca dei muscoli flessori. Il neurone sensoriale si
ramifica quando entra nel midollo spinale; alcune sue ramificazioni attivano i motoneuroni che innervano il
muscolo quadricipite, mentre altre collaterali fanno sinapsi su interneuroni inibitori che inibiscono i
motoneuroni che controllano i muscoli flessori.
I riflessi flessori sono invece vie riflesse polisinaptiche che causano l'allontanamento di un arto da uno
stimolo doloroso, come per esempio una puntura di spillo o una piastra calda. Per esempio, quando un piede
tocca una puntina, i recettori per il dolore inviano informazioni sensoriali al midollo spinale. Qui il segnale
diverge e attiva diversi interneuroni eccitatori. Alcuni di questi interneuroni eccitano i motoneuroni alfa e
determinano la contrazione dei muscoli flessori dell'arto interessato. Gli altri interneuroni,
contemporaneamente, attivano interneuroni inibitori che determinano il rilasciamento del gruppo di muscoli
antagonisti (inibizione reciproca). Con questo meccanismo l'arto viene flesso e si allontana dallo stimolo
dolorifico. Per verificarsi, questo tipo di riflesso richiede un tempo maggiore rispetto a un riflesso di
stiramento, in quanto è un riflesso polisinaptico e non monosinaptico. Inoltre, i riflessi flessori, in modo
particolare quelli degli arti inferiori, di solito sono accompagnati da un riflesso estensorio crociato, un
riflesso posturale che aiuta a mantenere l'equilibrio quando un piede viene sollevato dal suolo. Nell'esempio
precedente questo riflesso è rappresentato dall'estensione della gamba che non ha subito lo stimolo
dolorifico.

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65. Circuiti nervosi semplici: controllo motorio autonomo e il


muscolo liscio
La sezione autonoma del sistema nervoso efferente (o sistema nervoso autonomo, SNA) è così chiamata
perché in genere le sue funzioni non sono sotto il controllo della volontà. È nota anche come sistema
nervoso vegetativo, o viscerale, poiché controlla gli organi interni e le funzioni viscerali. Il sistema
autonomo è suddiviso in simpatico (detto anche ortosimpatico) e parasimpatico. Sebbene queste due
branche possano essere distinte dal punto di vista anatomico non è sempre facile separare gli effetti sui
bersagli. Il miglior modo di generalizzare è quello di caratterizzare le due sezioni in base al tipo di
situazione in cui vengono maggiormente attivate. Quando ci riposiamo tranquillamente dopo un pranzo, è il
sistema parasimpatico a prevalere, in quanto controlla la routine e le attività tranquille del vivere quotidiano,
come la digestione. Si conseguenza, il sistema parasimpatica viene anche detto dagli anglosassoni sistema
rest and digest (riposo-e-digestione). Al contrario, la divisione simpatica è dominante nelle situazioni di
stress, come la potenziale minaccia rappresentata da un serpente. Per questo motivo, sempre gli
anglosassoni, definiscono il sistema simpatico con risposta fight or flight (attacco-o-fuga). Mentre
l'organismo si prepara a combattere o a fuggire, il cuore accelera e aumenta la propria forza di contrazione, i
vasi sanguigni dei muscoli degli arti e del cuore si dilatano e il fegato comincia a produrre glucosio per
fornire l'energia necessaria per la contrazione muscolare. In generale, comunque, le due branche cooperano
tra di loro nell'aggiustamento fine dei vari processi.

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66. Caratteristiche e anatomia del Sistema Nervoso Autonomo


Il sistema nervoso autonomo lavora in stretta collaborazione con il sistema endocrino e con il sistema che
controlla il comportamento per mantenere l'omeostasi corporea. Le informazioni sensoriali dai recettori
somato-sensoriali e viscerali vanno ai centri di controllo omeostatico nell'ipotalamo e nel midollo allungato.
Questi centri monitorano e regolano funzioni importanti, come la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa,
la regolazione della temperatura e il bilancio idrico. L'ipotalamo stesso contiene neuroni che rilevano
l'osmolarità, e i termorecettori che rilevano la temperatura corporea. L'uscita efferente dell'ipotalamo e dal
tronco encefalico dà origine a risposte autonome, a risposte endocrine e a risposte comportamentali, come
per esempio bere, mangiare, vestirsi o spogliarsi per regolare la temperatura corporea. Comunque, la
maggior parte degli organi interni è sottoposta a un controllo antagonista, in cui una delle branche autonomo
è eccitatoria e l'altra è inibitoria. Per esempio, l'innervazione simpatica aumenta la frequenza cardiaca,
mentre la stimolazione parasimpatica la diminuisce; di conseguenza, la frequenza cardiaca può essere
regolata da modifiche del perso relativo del controllo simpatico e di quello parasimpatico. Eccezioni alla
regola del doppio controllo antagonista sono le ghiandole sudoripare e il muscolo liscio della maggior parte
dei vasi; in entrambi i casi i tessuti sono innervati unicamente dal sistema simpatico e la loro regolazione
dipende esclusivamente da un aumento o da una diminuzione della sua scarica tonica. In generale, tutte le
vie del sistema nervoso autonomo, sia simpatiche che parasimpatiche sono costituite da due neuroni posti in
serie. Il primo neurone è detto neurone pregangliare, origina nel sistema nervoso centrale e proietta un
ganglio autonomo situato all'esterno del sistema nervoso centrale. Qui il neurone pregangliare fa sinapsi con
il secondo neurone della via, il neurone postgangliare, che ha il corpo cellulare nel ganglio e proietta il suo
assone verso il tessuto bersaglio. La divergenza è una caratteristica importante delle vie autonome; infatti,
ogni neurone pregangliare dalla divisione autonoma fa sinapsi nel ganglio in media con otto o nove neuroni
postgangliari. Ogni neurone postgangliare a sua volta innerva differenti bersagli; in questo modo un singolo
segnale originato nel SNC può influenzare più cellule bersaglio contemporaneamente.

Le principali differenze anatomiche tra la sezione simpatica e parasimpatica del sistema nervoso autonomo
sono principalmente due: (1) le origini delle vie nel SNC e (2) la localizzazione dei gangli. Infatti, la
maggior parte delle vie simpatiche origina a livello della regione toracica e lombare del midollo spinale. I
gangli simpatici sono situati in due catene che decorrono parallelamente ai lati della colonna vertebrale. Gli
assoni dei neuroni postgangliari escono dai gangli e formano lunghi nervi che raggiungono i tessuti
bersaglio. Dal momento che la maggior parte dei gangli simpatici si trova in prossimità del midollo spinale,
le vie simpatiche di solito hanno assoni pregangliari brevi e assoni postgangliari lunghi. Molte vie
parasimpatiche, invece, originano nel tronco encefalico e lasciano il sistema nervoso centrale tramite alcuni
nervi cranici. Altre vie, invece, originano nella regione sacrale, verso l'estremità terminale del midollo
spinale, e controllano gli organi pelvici. In genere, i gangli parasimpatici si trovano direttamente in
prossimità dei loro organi bersaglio, pertanto i neuroni parasimpatici pregangliari possiedono assoni lunghi,
mentre i neuroni postgangliari hanno assoni corti. Comunque, l'innervazione parasimpatica riguarda
primariamente la testa, il collo e gli organi interni. La principale efferenza parasimpatica è il nervo vago, che

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comprende quasi il 75% di tutte le fibre parasimpatiche. Il vago trasporta sia informazioni sensoriali dagli
organi interni all'encefalo , sia segnali efferenti dall'encefalo agli organi interni.
Dal punto di vista chimico, i sistemi simpatico e parasimpatico vengono distinti in base ai rispettivi
neurotrasmettitori e recettori:
I neuroni autonomi postgangliari sia simpatici sia parasimpatici secernono acetilcolina (ACh) su recettori
colinergici nicotinici localizzati sui neuroni postgangliari;
La maggior parte dei neuroni simpatici rilascia noradrenalina sui recettori adrenergici delle cellule bersaglio;
I neuroni parasimpatici rilasciano ACh sui recettori colinergici delle cellule bersaglio.
Esistono alcune eccezioni a queste regole: alcuni neuroni postgangliari simpatici, come quelli che innervano
le ghiandole sudoripare, secernano ACh anziché noradrenalina, e sono perciò chiamati neuroni simpatici
colinergici. Inoltre, un piccolo numero di neuroni del sistema autonomo non secerne né noradrenalina né
acetilcolina: perciò sono definiti come neuroni non colinergici-non adrenergici. I bersagli dei neuroni
autonomi comprendono il muscolo liscio, li muscolo cardiaco, molte ghiandole esocrine, alcune ghiandole
endocrine, il tessuto linfatico e un tipo di tessuto adiposo. La sinapsi tra il neurone postgangliare e le sue
cellule bersaglio è detta giunzione neuroeffettrice. La struttura di una sinapsi autonoma si differenza dai
modelli di sinapsi presi come modello finora, in quanto all'estremità degli assoni autonomi postgangliari
presenta una serie di aree rigonfie simili alle perle di una collana. Ognuno di questi rigonfiamenti, detti
varicosità, contiene vescicole piene di neurotrasmettitore. Le vie parasimpatiche, invece, presentano
terminali assonali, detti bottoni terminali, che rilasciano il neurotrasmettitore. Le estremità ramificate
dell'assone si trovano in prossimità della superficie del tessuto bersaglio, ma la membrana sottostante non
possiede siti specifici ad alta densità di recettori. Infatti, il neurotrasmettitore viene rilasciato semplicemente
nello spazio interstiziale e diffonde verso i recettori, a volte distanti dal sito di rilascio. Il risultato è una
forma di comunicazione meno diretta di quella tra il neurone motore somatico e il muscolo scheletrico. Dal
momento che il neurotrasmettitore autonomo viene rilasciato diffusamente, un singolo neurone
postgangliare può influenzare un'ampia rea del tessuto bersaglio. Comunque, nel SNA la sintesi del
neurotrasmettitore avviene direttamente nella varicosità dell'assone. I principali neurotrasmettitori del SNA
sono l'acetilcolina e la noradrenalina, entrambe piccole molecole, facilmente sintetizzate dagli enzimi
citoplasmatici. In neurotrasmettitore, sintetizzato nelle varicosità, viene quindi immagazzinato in vescicole
sinaptiche. In questo caso, il processo del rilascio segue lo stesso modello delle sinapsi che abbiamo visto
finora. Quando un potenziale d'azione giunge alla varicosità si aprono dei canali per il Ca2+ voltaggio-
dipendenti, il Ca2+ entra nel neurone e il contenuto delle vescicole sinaptiche viene rilasciato per esocitosi.
Una volta rilasciati nello spazio sinaptico, i neurotrasmettitori diffondono nel liquido interstiziale fino a
incontrare un recettore sulla cellula effettrice, in questo caso maggiore sarà la sua concentrazione più
prolungata o più intensa sarà la sua risposta, oppure si allontanano dalla sinapsi e vengono degradati.
A questo punto, la maggior parte delle vie simpatiche rilascia noradrenalina su recettori adrenergici. Infatti,
la noradrenalina prodotta dai neuroni simpatici e l'adrenalina prodotta dalla midollare del surrene si legano a
recettori adrenergici, che si trovano sulle loro cellule bersaglio. I recettori adrenergici possono essere di due
tipi: e , con vari sottotipi per ciascuna classe. I recettori alfa sono quelli più diffusi del sistema nervoso
simpatico. Essi rispondono intensamente alla noradrenalina e solo debolmente all'adrenalina. I tre principali

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sottotipi dei recettori beta, invece, differiscono l'uno all'altro per la diversa sensibilità: i recettori 1
rispondono con uguale intensità all'adrenalina e alla noradrenalina, mentre i recettori 2 sono più sensibili
all'adrenalina e i recettori 3, che si trovano principalmente nel tessuto adiposo, più sensibili alla
noradrenalina. Comunque, tutti i recettori adrenergici sono accoppiati a proteine G. Questo implica che la
risposta sia di solito più lenta e di più lunga durata. La risposta funzionale delle cellule bersaglio dipende poi
dalla via specificamente attivata. Per esempio l'attivazione dei recettori 1 potenzia la contrazione cardiaca,
mentre l'attivazione dei recettori 2 fa rilasciare la muscolatura liscia di molti tessuti. I recettori 1, invece,
attivano la fosfolipasi C e provocano la produzione di IP3, che apre i canali per il Ca2+, e DAG che innesca
una serie di reazioni a cascata che porta alla fosforilazione di varie proteine. In generale, l'attivazione di
questi recettori provoca la contrazione muscolare o secrezione per esocitosi. L'attivazione dei recettori 2,
infine, causa riduzione dell'cAMP che determina il rilasciamento della muscolatura liscia (come nel tratto
gastrointestinale) o la riduzione della secrezione (come quella del pancreas).
Le vie parasimpatiche rilasciano acetilcolina su recettori muscarinici. Di regola, infatti, i neuroni
postgangliari secernano ACh sulle loro cellule bersaglio. I recettori muscarinici sono tutti accoppiati a
proteine G. La stimolazione dei recettori attiva vie mediate da secondi messaggeri, alcuni dei quali causano
l'apertura di canali per il K+ o per il Ca2+.
In questi ultimi anni, numerosi ricercatori hanno scoperto e sintetizzato una grande varietà di molecole
agoniste e antagoniste. Gli agonisti e antagonisti che definiamo diretti si legano al recettore e mimano,
oppure bloccano, l'azione del neurotrasmettitore. Mentre gli agonisti e antagonisti che definiamo indiretti
agiscono indirettamente influenzando la secrezione, la ricaptazione o la degradazione dei neurotrasmettitori.
Per esempio, la cocaina è un agonista indiretto, in quanto blocca la ricaptazione dell'adrenalina a livello
delle terminazioni nervose adrenergiche, incrementando in tal modo l'effetto stimolante sulle cellule
bersaglio. Anche molti farmaci utilizzati per curare la depressione sono agonisti indiretti sui trasportatori di
membrana per i neurotrasmettitori, oppure sul loro metabolismo. Comunque, a partire dagli studi su agonisti
e antagonisti, sono stati sviluppati molti nuovi farmaci.
Tutto quello che abbiamo detto finora può essere riassunto in quattro punti:
1.Le vie simpatiche e parasimpatiche sono entrambe costituite da due neuroni in serie (pregangliari e
postgangliari). Un'eccezione a questa regola è la midollare del surrene, i cui neuroni simpatici postgangliari
sono stati trasformati in un organo neuroendocrino;
2.Tutti i neuroni autonomi pregangliari secernano acetilcolina, che agisce sui recettori nicotinici. La maggior
parte dei neuroni simpatici postgangliare secerne noradrenalina, che agisce su recettori adrenergici; i neuroni
parasimpatici postgangliari secernano acetilcolina, che agisce su recettori muscarinici;
3.Le vie simpatiche originano dalle regioni toraciche e lombari del midollo spinale e la maggior parte dei
gangli simpatici è localizzata vicino al midollo spinale. I neuroni parasimpatici, invece, lasciano il SNC a
livello del tronco encefalico e della regione sacrale del midollo spinale. I gangli di quest'ultimi si trovano in
prossimità dei tessuti bersaglio;
4.Il sistema simpatico controlla funzioni utili soprattutto nelle situazioni di stress e di emergenza. Il sistema
parasimpatico è dominante durante il riposo e la digestione.

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67. Il muscolo liscio


Sebbene la maggior parte della muscolatura del nostro corpo sia costituita da muscolo scheletrico, il
muscolo liscio è molto importante. La maggior parte di questa muscolatura si trova nelle pareti degli organi
cavi, dove la sua contrazione modifica la forma degli organi e spesso genera la forza per spostare materiale
al loro interno. Il muscolo liscio è notevolmente diverso da quello striato per il modo in cui si sviluppa la
tensione. Nella scossa muscolare del muscolo liscio, contrazione e rilasciamento sono molto più lenti di
quelli del muscolo scheletrico o del muscolo cardiaco. Tuttavia, la muscolatura liscia richiede meno energia
per generare una data forza e può sostenere la contrazione per lunghi periodi di tempo. Per esempio, è stato
stimato che una cellula muscolare liscia genera la tensione massimale impiegando appena il 25-30% dei
propri ponti trasversali. In aggiunta, il muscolo liscio ha una bassa velocità di consumo di ossigeno, per cui
può sostenere la contrazione per lunghi periodi senza affaticamento. Il muscolo liscio presenta diverse
differenze da quello scheletrico:
Il muscolo liscio è più eterogeneo. Nel regno animale si trovano molti tipi di muscolo liscio con proprietà
diverse. Nell'uomo può essere suddiviso in sei tipi fondamentali: vascolare (nella parete dei vasi sanguigni),
gastrointestinale (nella parete del tratto gastrointestinale), urinario (nella parete della vescica urinaria),
respiratorio (nelle vie aeree), riproduttivo (nell'utero e in altre strutture dell'apparato genitale in entrambi i
sessi) e oculare (nell'occhio). Questi tipi di muscolo hanno funzioni diverse nell'organismo e la loro
fisiologia riflette la loro specializzazione funzionale;
L'anatomia del muscolo liscio rende più difficili gli studi funzionali. Le fibre contrattili del muscolo liscio
sono disposti in fasci intrecciati invece che in sarcomeri paralleli, perciò la contrazione esercita una trazione
sulla membrana cellulare in molte direzioni;
La contrazione del muscolo liscio è controllata da ormoni e da segnali paracrini oltre che da
neurotrasmettitori. A differenza di quanto accade per il muscolo scheletrico, che è controllato
dall'acetilcolina rilasciata dai motoneuroni somatici;
Le fibre muscolari lisce mostrano proprietà elettriche variabili. Mentre le fibre muscolari scheletriche
normalmente rispondono ad un potenziale d'azione con una scossa muscolare, le cellule muscolari lisce
possono iperpolarizzarsi o depolarizzarsi e possono anche depolarizzarsi senza produrre potenziale d'azione.
Inoltre, la contrazione può avvenire dopo un potenziale d'azione, dopo un potenziale elettrotonico o anche in
assenza di variazioni del potenziale di membrana;
La contrazione e il rilasciamento del muscolo liscio sono modulati da vari meccanismi. Mentre i muscoli
scheletrici si contraggono in risposta al rilascio di acetilcolina da parte del motoneurone somatico e si
rilasciano quando termina lo stimolo, la contrazione del muscolo liscio può essere stimolata o inibita da
diversi neurotrasmettitori, ormoni e segnali paracrini.

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68. Anatomia del muscolo liscio e la sua contrazione


Le fibre muscolari lisce sono piccole, a forma di fuso, con un solo nucleo, in netta contrapposizione con il
muscolo scheletrico che era multinucleato. Nel muscolo liscio sotto controllo nervoso, il neurotrasmettitore
è rilasciato in prossimità delle varicosità dal neurone autonomo in prossimità delle fibre muscolari e
diffonde semplicemente fino a raggiungere un recettore, in quanto non vi sono regioni specializzate ricche di
recettori. La maggior parte della muscolatura liscia è detta unitaria, perché le singole fibre muscolari si
contraggono come se fossero una sola entità. Il muscolo liscio unitario è detto anche muscolo liscio viscerale
perché entra nella costituzione delle pareti degli organi interni (viscerali). Tutte le fibre muscolari sono
accoppiate elettricamente, così che un potenziale d'azione in una cellula può propagarsi rapidamente
attraverso le giunzioni comunicanti alle altre cellule e provocare la contrazione dell'intera lamina di tessuto.
Inoltre, vi è il muscolo liscio multi-unitario che è composto da cellule che non sono accoppiate
elettricamente: ogni fibra è strettamente associata a un terminale o a una varicosità assonica e può essere
stimolata indipendentemente. Questa disposizione consente un controllo fine della contrazione del tessuto
muscolare. Il muscolo liscio multi-unitario si trova nell'iride e nel corpo ciliare dell'occhio, in parte del tratto
genitale maschile e nell'utero, tranne che prima del travaglio e del parto in cui ormoni rendono le fibre
unitarie e sincronizzando i segnali elettrici consentono alla muscolatura uterina di contrarsi più
efficacemente per espellere il nascituro. Comunque, come nel muscolo scheletrico, anche nel muscolo liscio
sono presenti filamenti di miosina e di actina. Quest'ultimi però sono più lunghi e un'isoforma di miosina
diversa da quella del muscolo scheletrico. L'attività ATPasica della miosina del muscolo liscio è molto più
lenta e la fase contrattile è più lunga. Nel muscolo liscio l'actina è più abbondante della miosina ed è
associata alla tropomiosina, ma manca della troponina. Comunque, actina e miosina sono disposte in lunghi
fasci che si estendono in diagonale alla periferia cellulare, formando una struttura a rete intorno al nucleo
centrale. Questa disposizione intrecciata e obliqua degli elementi contrattili al di sotto della membrana
cellulare fa sì che le fibre muscolari divengano globulari durante la contrazione, invece di accorciarsi
semplicemente come succede nel muscolo scheletrico. I filamenti lunghi di actina nel muscolo liscio si
attaccano ai corpi densi formati da proteine citoplasmatiche e le loro estremità terminano in placche di
attacco proteiche poste sulla membrana cellulare. I filamenti di miosina, invece, meno abbondanti, sono
presenti in fasci tra i lunghi filamenti di actina e sono disposti in modo che la loro superficie sia interamente
coperta dalle teste della miosina. La serie continua delle teste della miosina consente all'actina di scivolare
sulla miosina per distanze maggiori.
Benché gli eventi molecolari implicati nella contrazione del muscolo liscio siano per molti aspetti simili a
quelli del muscolo scheletrico, una importante differenza sta nel ruolo della fosforilazione nella regolazione
della contrazione. Nel muscolo liscio, infatti, la contrazione inizia quando la concentrazione di Ca2+ nel
citoplasma aumenta in seguito all'ingresso dello ione dal liquido extracellulare e al suo rilascio del reticolo
sarcoplasmatico. Gli ioni calcio si legano alla calmodulina (CaM). Il complesso Ca2+-calmodulina attiva
poi un enzima chiamato chinasi della catena leggera della miosina. Questo enzima aumenta l'attività
ATPasica della miosina tramite la fosforilazione delle catene leggere della miosina. Quando l'attività
ATPasica della miosina è elevata, il legame con l'actina e il ciclo dei ponti trasversali aumentano la tensione

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nel muscolo. Quindi la contrazione del muscolo liscio è controllata principalmente da processi regolatori
legati alla miosina, piuttosto che alla regolazione dell'actina come avviene nel muscolo scheletrico. Il
rilasciamento della fibra muscolare liscia, invece, è un processo multifasico. Come nel muscolo scheletrico,
il Ca2+ libero è rimosso dal citosol quando una Ca2+-ATPasi lo pompa nel reticolo sarcoplasmatico. Inoltre
una parte del calcio è pompato fuori dalla cellula, tramite un antiporto Ca2+-Na+. Per la legge di azione di
massa, la riduzione di Ca2+ libero nel citosol provoca il distacco del calcio alla calmodulina. Questo
processo rende inattiva la chinasi della catena leggera della miosina. La tappa ulteriore del rilasciamento del
muscolo liscio è la defosforilazione della catena leggera della miosina, che riduce l'attività ATPasica della
miosina. La rimozione del gruppo fosfato è portata a termina da una miosina fosfatasi.
Come abbiamo visto, un aumento della concentrazione citoplasmatica di Ca2+ è il segnale di inizio della
contrazione. Il calcio entra nella cellula tramite i canali di membrana aperti dalla depolarizzazione, dallo
stiramento della membrana o da segnali chimici. Infatti una quota importante dell'ingresso di Ca2+ nel
muscolo liscio avviene tramite canali del Ca2+ voltaggio dipendenti. Nel muscolo liscio il potenziale
d'azione, che nel muscolo scheletrico crea sempre una contrazione, non è essenziale per l'apertura dei canali
Ca2+ voltaggio-dipendenti. Anche potenziali elettrotonici possono aprire alcuni canali del Ca2+,
permettendo l'ingresso di piccole quantità di questo ione nella fibra muscolare. Questo ingresso depolarizza
la cellula e determina l'apertura di ulteriori canali. Inoltre, molti tipi di muscolo liscio hanno potenziali di
membrana instabili, variabili tra i -40 e -80 mV. Si dice che le fibre muscolari che presentano cicli di
depolarizzazione /iperpolarizzazione del loro potenziale di membrana a riposo hanno potenziali a onde lente.
Talvolta il potenziale di membrana della cellula oscilla semplicemente in una serie di onde lente sotto soglia.
Tuttavia, se il picco di depolarizzazione raggiunge il valore soglia, si scatena un potenziale d'azione, seguito
dalla contrazione. Altri tipi di muscolo liscio con potenziali di membrana instabili presentano regolari
depolarizzazioni che raggiungono sempre la soglia e determinano la scarica di un potenziale d'azione.
Queste depolarizzazioni si dicono potenziali pacemaker, poiché generano regolari ritmi di contrazione.
Comunque, sia i potenziali a onde lente sia quelli pacemaker sono dovuti all'apertura e alla chiusura
spontanea dei canali ionici di membrana. Inoltre, la membrana cellulare delle cellule muscolari lisce
contiene canali del Ca2+ attivati dallo stiramento, che si aprono quando la membrana cellulare è distorta da
una pressione o da altre forze. Poiché la contrazione, in questo caso, è originata da una proprietà intrinseca
alla fibra muscolare stessa, è detta contrazione miogena. Le contrazioni miogene sono comuni nei vasi
sanguigni, dove mantengono costante un tono basale.

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69. Fisiologia del sistema cardiovascolare


Nel corso dell'evoluzione, semplici organismi unicellulari hanno cominciato a raggrupparsi tra loro, prima in
colonie e poi in organismi pluricellulari. Negli animali di massa corporea cospicua, il consumo di ossigeno
da parte delle cellule interne supera la velocità alla quale l'ossigeno può diffondere dalla superficie corporea.
Una soluzione a questo problema di trasporto legato alla diffusione è stato lo sviluppo evolutivo dei sistemi
circolatori, che spostano liquidi dalla superficie dell'organismo verso le porzioni più profonde. Negli animali
più semplici, lo scorrimento del liquido è determinato dall'attività di muscoli durante il movimento. Negli
animali più complessi, invece, una specifica pompa muscolare, il cuore, permette la circolazione del liquido
all'interno dell'organismo. Nei sistemi circolatori più efficienti, il cuore pompa sangue in un sistema chiuso
di vasi. Questo circuito permette di dirigere il flusso sanguigno lungo direzioni prestabilite e assicura
un'efficiente distribuzione di sostanze gassose, nutrienti, molecole segnale e scorie metaboliche. Un sistema
circolatorio costituito da un cuore, da vasi sanguigni e dal sangue è definito sistema cardiovascolare.

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70. Visione d'insieme del sistema cardiovascolare


Descritto nei termini più semplici, un sistema cardiovascolare è dato da una serie di tubi (i vasi) pieni di
liquido (il sangue) e connessi a una pompa (il cuore). La pressione generata a livello cardiaco spinge
continuamente il sangue attraverso il sistema. Il sangue riceve ossigeno dai polmoni e nutrienti dall'intestino
e li trasporta alle cellule, rimuovendo allo stesso tempo i cataboliti cellulari destinati all'escrezione. Inoltre,
il sistema cardiovascolare svolge una funzione importante nella comunicazione intercellulare e nella difesa
dell'organismo contro gli agenti estranei. Quindi, abbiamo detto, che il sistema cardiovascolare è costituito
dal cuore, dai vasi sanguigni (che nell'insieme formano il sistema vascolare), dal plasma e dagli elementi
corpuscolari del sangue. I vasi che trasportano il sangue dal cuore verso la periferia sono detti arterie;
mentre, i vasi che dalla periferia tornano al cuore sono detti vene. Il sangue si muove lungo il sistema
cardiovascolare in un'unica direzione grazie alla presenza dei sistemi valvolari cardiaco e venoso. Come i
cancelli girevoli di un parco divertimento, le valvole impediscono che il sangue inverta la sua direzione di
flusso. Partendo dal cuore diremo che è suddiviso da una parete centrale, il setto, in una parte destra e una
parte sinistra. Ogni parte è costituita da un atrio, che riceve il sangue di ritorno al cuore, e da un ventricolo,
che pompa il sangue nei vasi. La parte destra del cuore riceve il sangue proveniente dai tessuti periferici e lo
invia ai polmoni per essere ossigenato; la parte sinistra riceve il sangue appena ossigenato a livello
polmonare e lo pompa verso tutti i tessuti dell'organismo. In condizioni normali il sangue ben ossigenato è
rosso brillante mentre quello meno ossigenato diventa di colore rosso scuro, per convenzione, nelle
immagini il primo viene colorato in rosso e in secondo in blu. Partendo dall'atrio destro il sangue passa nel
ventricolo destro. Qui è pompato attraverso le arterie polmonari nei polmoni, dove viene ossigenato. Dai
polmoni il sangue torna verso il lato sinistro del cuore attraverso le vene polmonari. L'insieme dei vasi che si
portano dal ventricolo destro ai polmoni e tornano all'atrio sinistro viene definito complessivamente
circolazione polmonare. Il sangue proveniente dai polmoni rientra, quindi, nel cuore a livello dell'atrio
sinistro e successivamente passa nel ventricolo sinistro. Il sangue pompato dal ventricolo sinistro entra in
una grande arteria, l'aorta. Questa si ramifica in una serie di arterie sempre più piccole fino a sfociare in una
rete di capillari. Il sangue sangue dei capillari passa poi nel versante venoso della circolazione, muovendosi
dalle piccole vene verso quelle più grandi. Le vene provenienti dalla parte superiore del corpo confluiscono
a formare la vena cava superiore, le vene, invece, provenienti dalla parte inferiore del corpo formano la vena
cava inferiore. Le due vene cave si svuotano nell'atrio destro. Ritornando alle divisioni dell'aorta, dobbiamo
dire che la sua prima diramazione è rappresentata dalle arterie coronarie che hanno il compito di irrorare il
miocardio. Dalle arterie coronarie il sangue scorre nei capillari e poi nelle vene coronarie che lo veicolano
direttamente verso l'atrio destro attraverso il seno coronario. La parte ascendente dell'aorta, invece, produce
ramificazioni che si portano agli arti superiori e al capo. La aorta addominale porta il sangue al tronco, agli
arti inferiori e agli organi interni come i reni (arterie renali), al fegato (arteria epatica) e al tratto digerente.

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71. Pressione, volume, flusso e resistenza


Il movimento dei liquidi e dei gas nel sangue si verifica lungo un gradiente di pressione (P) da regioni a
pressione maggiore verso regioni a pressione minore. Il sangue può quindi scorrere nel sistema
cardiovascolare solo se in una regione si sviluppa una pressione maggiore rispetto ad un'altra regione. Negli
essere umani, l'aumento della pressione è generato a livello delle camere cardiache quando queste si
contraggono. Il sangue scorre dal cuore (regione ad alta pressione) verso il circuito chiuso dei vasi sanguigni
(regione a bassa pressione). Quando il sangue scorre attraverso il sistema, la pressione diminuisce a causa
dell'attrito tra il liquido e la parete dei vasi sanguigni. Di conseguenza, la pressione diminuisce
continuamente man mano che il sangue si allontana dal cuore. La pressione più elevata nei vasi del sistema
circolatorio si trova a livello dell'aorta e delle arterie sistematiche, dato che esse ricevono il sangue dal
ventricolo sinistro; la pressione più bassa è invece riscontrabile a livello delle vene cave proprio nel punto in
cui queste si svuotano nell'atrio di destra. In generale, la pressione di un liquido corrisponde alla forza
esercitata dal liquido stesso sulle pareti del contenitore ed è, spesso, misurata in millimetri di mercurio
(mmHg). Se il liquido non è in movimento, la pressione è definita pressione idrostatica. Invece, la pressione
esercitata da un liquido in movimento presenta due componenti: (1) una componente dinamica, che
rappresenta l'energia cinetica del sistema e (2) una componente laterale, che rappresenta la pressione
idrostatica (energia potenziale) esercitata sulle pareti del sistema. Di solito, la pressione all'interno del nostro
sistema cardiovascolare è definita pressione idrostatica, nonostante questo sia un sistema in cui il liquido è
in movimento. Se le pareti di un contenitore pieno di liquido si contraggono (si riducono), la pressione
esercitata sul liquido aumenta. Possiamo dimostrarlo riempendo un palloncino di acqua e schiacciandolo con
la mano. Poiché l'acqua non può essere compressa, la pressione applicata al palloncino sarà trasmessa al
liquido, e si formeranno dei rigonfiamenti. A livello cardiaco, la contrazione del ventricolo ripieno di sangue
è simile allo schiacciamento del palloncino pieno d'acqua: la pressione generata dalla contrazione muscolare
è trasferita al sangue. Questo liquido ad alta pressione presente nel ventricolo fluisce poi vero le arterie,
spostando il liquido che esse già contengono. La pressione generata all'interno dei ventricoli è definita
pressione di spinta poiché corrisponde alla forza che spinge il sangue nei vasi sanguigni. Inoltre, se le pareti
di un contenitore pieno di liquido si espandono, la pressione esercitata sul liquido diminuisce. Perciò quando
il cuore si rilascia e si espande, la pressione presente nelle camere ripiene di sangue diminuisce. Variazioni
di pressione possono verificarsi anche a livello dei vasi sanguigni: se i vasi si dilatano, la pressione al loro
interno diminuisce, se invece, i vasi si contraggono, la pressione del sangue aumenta.
Come abbiamo visto prima, affinché il sangue possa scorrere attraverso il sistema circolatorio deve essere
presente un gradiente di pressione; questo gradiente di pressione è analogo alla differenza di pressione
presenta tra le due estremità di un tubo attraverso il quale scorre il liquido. Il flusso attraverso il tubo è
direttamente proporzionale () al gradiente di pressione (P): Flusso P, dove P=P1-P2. Questa relazione
afferma che tanto più è elevato il gradiente di pressione tanto maggiore sarà il flusso di liquido. Dunque se
un tubo ha una pressione assoluta, ad esempio, di 100 mmHg ad entrambe le estremità, il gradiente di
pressione è nullo e non ci sarà alcun flusso attraverso il tubo. Se invece, abbiamo un tubo che presenta ad un
estremità una pressione idrostatica di 100 mmHg e all'altra di 75 mmHg, ha un gradiente di pressione di 25

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mmHg, quindi il fluido attraverserà il tubo. Bisogna ricordare che se abbiamo un altro tubo con lo stesso
gradiente di pressione (25 mmHg) ma diversa pressione idrostatica alle due estremità, il flusso del liquido
sarà identico nei due condotti.

In un sistema ideale, un oggetto o del materiale in movimento dovrebbero restare in movimento. Non esiste
tuttavia un sistema ideale poiché tutti i movimenti generano attrito. Anche il sangue che scorre nei vasi
incontra attrito: questo è dovuto allo scorrimento del sangue sulle pareti del vasi e alle cellule del sangue
stesso che scorrono le une sulle altre durante il movimento. La tendenza del sistema cardiovascolare a
opporsi allo scorrimento del sangue è detta resistenza del sistema al flusso. Il flusso sanguigno sceglie il
percorso che presenta la resistenza minore. Un aumento della resistenza di un vaso sanguigno determina una
diminuzione del flusso attraverso quel vaso. Possiamo descrivere questa relazione nel modo seguente:
Flusso 1/R
Questa espressione afferma che il flusso è inversamente proporzionale alla resistenza: se la resistenza
aumenta, il flusso diminuisce; se la resistenza diminuisce, il flusso aumenta. Di solito, per un liquido che
scorre in un tubo, la resistenza è influenzata da tre parametri: (1) il raggio del tubo, r, (2) la sua lunghezza,
L, e (3) la viscosità (densità) del liquido, (eta). La seguente equazione, descritta dal medico francese Jean
Leonard Poiseuille e nota come legge di Poiseuille, mostra la relazione tra questi fattori: R=
8 L / r4
Poiché il valore 8/ è costante, questo fattore può essere omesso dall'equazione e la relazione può essere
riscritta, in questo modo: R L / r4
Questa equazione afferma che: (1) la resistenza al flusso aumenta se la lunghezza del tubo aumenta; (2) la
resistenza al flusso aumenta se la viscosità del liquido aumenta; ma (3) la resistenza al flusso diminuisce se
aumenta il raggio del tubo. Comunque, la lunghezza della circolazione sistematica è determinata
dall'anatomia del sistema ed è essenzialmente costante. La viscosità del sangue è determinata dal rapporto
tra globuli rossi e plasma e dalla concentrazione delle proteine plasmatiche. Anche in questo caso, in
condizioni non patologiche, si mantiene costante. Quindi, ciò rende i cambiamenti del raggio dei vasi il
principale fattore che influenza la resistenza nel sistema circolatorio. Quindi se consideriamo solo la
resistenza (R) e il raggio (r) nell'ultima equazione, la relazione tra raggio e resistenza può essere espressa
come segue:
R 1/r4
Infatti, un piccolo cambiamento del raggio del tubo avrà un grande effetto sul flusso del liquido che scorre in
quel tubo. Ne consegue che una piccola variazione del raggio di un vaso sanguigno ha un notevole effetto
sulla resistenza al flusso offerta da quel vaso. Una diminuzione del diametro dei vasi sanguigni è definita
vasocostrizione, mentre un aumento del diametro dei vasi è detto vasodilatazione. La vasocostrizione
diminuirà il flusso del sangue attraverso il vaso, mentre la vasodilatazione lo aumenterà. In conclusione,
dalla combinazione delle equazione Flusso P e Flusso 1/R, viste in precedenza, possiamo ricavare
l'equazione:
Flusso P/R
Quindi, possiamo dedurre, che il flusso del sangue all'interno del sistema circolatorio è direttamente

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proporzionale al gradiente di pressione nel sistema e inversamente proporzionale alla resistenza del sistema
al flusso.

In generale il termine flusso, in fisiologia, è inteso nel senso di portata (flusso di volume), cioè il volume di
sangue che passa attraverso una sezione trasversale di un condotto nell'unità di tempo. Nel sistema
circolatorio, il flusso è espresso in litri al minuto (L/min) o in millilitri al minuto (mL/min). Per esempio, il
flusso di sangue attraverso l'aorta in un uomo di 70 Kg a riposo è di circa 5 L/min. La portata non deve
essere confusa con la velocità di flusso, la distanza che un determinato volume di sangue percorre in un'unità
di tempo. La velocità di flusso misura la rapidità con cui il sangue attraversa una sezione perpendicolare
all'asse longitudinale del vaso. Mentre, la portata misura la quantità (volume) di sangue che attraversa una
sezione perpendicolare dell'asse longitudinale del vaso in un dato periodo di tempo. La relazione tra velocità
di flusso (v), portata (Q) e area della sezione trasversa di un tubo (A) è espressa dall'equazione:
v = Q/A
che afferma che la velocità di flusso attraverso un tubo equivale al rapporto tra la portata e l'area della
sezione trasversa. In un tubo di diametro costante (area costante) la velocità di flusso è direttamente
proporzionale alla portata. In un tubo di diametro variabile, se la portata è costante, la velocità di flusso
varierà in modo inversamente proporzionale al diametro del condotto. In altri termini, la velocità sarà
maggiore attraverso una sezione stretta e minore attraverso una sezione ampia.

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72. Il miocardio e il cuore


Il cuore è un organo muscolare, grande circa quanto un pugno, situato al centro della cavità toracica.
L'apice, l'estremità a punta (se lo si prende in considerazione come un cono), è piegata verso sinistra, mentre
la base più larga, si trova dietro allo sterno. All'interno della cavità toracica, il cuore si trova sul lato ventrale
(anteriore) in mezzo ai due polmoni, e con l'apice che entra in contatto con il diaframma. Il cuore è avvolto
da u robusto sacco membranoso, il pericardio. Uno strato sottile di un liquido limpido, il liquido pericardico,
lubrifica la superficie esterna del cuore mentre questo batte all'interno del sacco pericardico. In generale, il
cuore è costituito principalmente dal muscolo cardiaco, o miocardio, avvolto da sottili strati interni ed
esterni di tessuto epiteliale connettivo. Vista dall'esterno, la maggior parte del cuore è costituita dalle spesse
pareti dei ventricoli, le due camere inferiori. I due atri, che hanno pareti più sottili, sono situati sopra i
ventricoli. I grandi vasi sanguigni emergono dalla base del cuore (cioè dalla parte superiore): l'aorta e
l'arteria polmonare portano il sangue dal cuore rispettivamente verso i tessuti periferici e verso i polmoni; le
vene cave e polmonari riportano il sangue al cuore. Quando, invece, il cuore è visto frontalmente le vene
polmonari sono nascoste dietro gli altri vasi. Sulla superficie dei ventricoli corrono tre solchi contenenti le
arterie coronarie e le vene coronarie che forniscono e raccolgono il sangue dal miocardio. Comunque, la
relazione tra i ventricoli e gli atri può essere visualizzata in uno spaccato del cuore. Come già ricordato, i lati
destro e sinistro del cuore sono separati fra loro da un setto (setto interatriale che separa gli atri; setto
interventricolare che separa i ventricoli), e quindi il sangue presente in un lato non può mescolarsi con
quello dell'altro lato. Nonostante il flusso del sangue nel cuore destro sia separato da quello nel cuore
sinistro, i due lati si contraggono in maniera coordinata: prima si contraggono gli atri, poi i ventricoli. Il
sangue fluisce dalle vene agli atri, e da qui, attraverso valvole unidirezionali, passa nei ventricoli, le camere
di pompaggio. Il sangue lascia il cuore attraverso l'arteria polmonare del ventricolo destro e attraverso l'aorta
del ventricolo sinistro. Le uscite dai ventricoli sono controllate da valvole che impediscono il riflusso del
sangue verso il cuore una volta pompato nelle arterie. Inoltre, il cuore presenta quattro anelli di tessuto
connettivo fibroso su cui si inseriscono i lembi delle quattro valvole cardiache e agisce da isolante elettrico.
Come abbiamo detto, il flusso del sangue nel cuore procede in un unica direzione. Due gruppi di valvole
assicurano questa unidirezionalità: le valvole atrioventricolari poste fra gli atri e i ventricoli, e le valvole
semilunari, poste tra i ventricoli e le arterie. Nonostante i due tipi di valvole presentino una struttura molto
differente, tutte perseguono lo stesso scopo: prevenire il flusso retrogrado di sangue. I punti di passaggio tra
gli atri e i ventricoli sono controllati dalle valvole atrioventricolari, o valvole AV. Queste sono costituite da
sottili lembi di tessuto attaccati con la loro base a un anello di tessuto connettivo. I lembi sono lievemente
ispessiti a livello del bordo libero e si attaccano sul versante ventricolare a corde di tessuto ricco in
collagene, le corde tendinee. La maggior parte delle corde si salda ai bordi dei lembi valvolari, alcune alla
base o alla parte centrale. Le estremità opposte delle corde tendinee sono inserite su estensioni del muscolo
ventricolare, i muscoli papillari. Questi muscoli conferiscono stabilità alle corde; tuttavia, né i muscoli
papillari né le corde sono in grado di aprire e chiudere in modo attivo le valvole AV. Quest'ultime, infatti, si
aprono e si chiudono passivamente in base alla spinta del flusso ematico. Quando il ventricolo si contrae, il
sangue urta contro la faccia inferiore dei lembi della valvola AV e li spinge con forza verso l'altro nella

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posizione di chiusura. Le corde tendinee impediscono che la valvola sia spinta nell'atrio. Le due valvole AV
non sono identiche. La valvola che separa l'atrio dal ventricolo destro presenta tre lembi ed è detta valvola
tricuspide. La valvola tra l'atrio sinistro e il ventricolo sinistro possiede solo due lembi ed è detta valvola
bicuspide, o valvola mitrale. Le valvole semilunari, invece, si trovano nel punto di passaggio tra ventricoli e
grosse arterie. La valvola aortica si trova tra il ventricolo sinistro e l'aorta, mentre la valvola polmonare è
localizzata tra il ventricolo di destra e l'arteria polmonare. Entrambe le valvole semilunari presentano tre
lembi che si chiudono di scatto quando il sangue, tentando di fluire indietro verso il ventricolo, le riempie.

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73. Le cellule miocardiche e la loro contrazione


Gran parte della massa del cuore è costituita dalle cellule muscolari cardiache, o miocardio. La maggior
parte del miocardio è contrattile, ma circa l'1% delle cellule miocardiche è specializzato nel generale
spontaneamente potenziali d'azione. Queste cellule sono responsabili della proprietà caratteristica del cuore
di contrarsi in assenza di uno stimolo esterno (ecco perché il cuore batte per pochi minuti anche quando
strappato via, nei riti medioevali!). Il segnale per la contrazione del miocardio non proviene dal sistema
nervoso, perciò miogeno, ma da cellule miocardiche specializzate dette cellule autoritmiche. Quest'ultime
sono anche definite pacemaker perché controllano la frequenza del battito cardiaco. Queste cellule, però,
sono anatomicamente distinte dalle cellule contrattili in quanto sono molto più piccole e contengono una
quantità minore di fibre contrattili. Di conseguenza e dal momento che non possiedono sarcomeri
organizzati, le cellule autoritmiche non contribuiscono alla forza contrattile del cuore. Le cellule contrattili,
invece, sono tipiche cellule muscolari striate, con fibre contrattili organizzate in sarcomeri. Le cellule
muscolari cardiache, però, differiscono per diversi aspetti da quelle del muscolo scheletrico, mentre
presentano alcune proprietà del tipiche del muscolo liscio:
(1) Le cellule muscolari cardiache sono molto più piccole di quelle muscolari scheletriche e possiedono un
singolo nucleo, quindi non sono multinucleate;
(2) Le singole cellule miocardiche si ramificano e si collegano con le cellule adiacenti tramite le loro
estremità per formare una rete complessa. Le giunzioni cellulari, note come dischi intercalari, sono costituiti
da membrane che contengono desmosomi, strutture robuste che mantengono unite tra loro cellule adiacenti e
permettono di trasferire la tensione generata in cellula a cellula adiacente;
(3) Le giunzioni comunicanti presenti nei dischi intercalari consentono la connessione elettrica di cellule
adiacenti. Ne consegue che l'onda di depolarizzazione possa diffondere velocemente da cellula a cellula,
facendo sì che le cellule cardiache si contraggano quasi simultaneamente;
(4) I tubuli T delle cellule miocardiche sono più grandi di quelli presenti nelle cellule muscolari scheletriche
e si ramificano all'interno della cellula miocardica;
(5) Il reticolo sarcoplasmatico delle cellule miocardiche è meno esteso di quelle scheletriche, riflettendo il
fatto che il miocardio pende in parte dal Ca2+ extracellulare per iniziare la contrazione;
(6) Circa un terzo del volume di una cellula cardiaca contrattile è occupato da mitocondri, a dimostrazione
della forte richiesta di energia da parte di queste cellule.
Come abbiamo visto per il muscolo scheletrico, in cui l'acetilcolina rilasciata da un motoneurone somatico
determinata la comparsa di un potenziale d'azione e poi l'inizio del processo noto come accoppiamento
eccitazione-contrazione, anche nel miocardio il potenziale d'azione avvia l'accoppiamento eccitazione-
contrazione, con la differenza che tale potenziale d'azione è originato in modo spontaneo a livello delle
cellule pacemaker cardiache e si diffonde alle cellule contrattili attraverso le gap junctions (i
neurotrasmettitori rilasciati dai neuroni, in questo caso, modulano la frequenza del pacemaker). Quando un
potenziale d'azione raggiunge una cellula contrattile, esso diffonde lungo il sarcolemma e i tubuli T, a livello
dei quali determina l'apertura dei canali voltaggio-dipendenti per il Ca2+ presenti nella membrana cellulare.
Attraverso questi canali, il calcio entra nella cellula e promuove l'apertura dei recettori-canali per la

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rianodina presenti nel reticolo endoplasmatico. I recettori per la rianodina sono dei canali per il Ca2+ e la
loro apertura innesca un processo noto come rilascio del Ca2+ calcio-indotto. Il Ca2+ accumulato nel
reticolo sarcoplasmatico fluisce nel citosol, provocando una “scarica” di Ca2+. Il calcio diffonde attraverso
il citosol verso gli elementi contrattili, dove gli ioni si legano alla troponina e innescano il ciclo di
formazione dei ponti trasversali e quindi il movimento. La contrazione del miocardio si verifica attraverso lo
stesso meccanismo di scorrimento dei filamenti che si ha nel muscolo scheletrico. Il rilasciamento del
miocardio, invece, si verifica in modo simile a quanto visto nel muscolo scheletrico. Non appena la
concentrazione di Ca2+ diminuisce, questi ioni si staccano dalla troponina, la miosina rilascia l'actina e i
filamenti contrattili scorrono indietro verso la loro posizione di riposo, rilasciata. Gli ioni Ca2+ sono quindi
trasportati nel reticolo sarcoplasmatico con l'aiuto di una Ca2+-ATPasi e da una proteina antiporto Na+-
Ca2+.

Una proprietà caratteristica delle cellule muscolari cardiache è la capacità di una singola cellula muscolare
di eseguire una contrazione graduata, in cui la cellula varia la quantità della forza che genera (ricordiamo
che nel muscolo scheletrico la contrazione di una singola cellula è di tipo tutto-o-nulla per una certa
lunghezza iniziale della fibra). La forza generata dal miocardio è proporzionale al numero di ponti trasversi
attivi: questo numero è a sua volta determinato dalla quantità di Ca2+ legato alle molecole di troponina. Se
la concentrazione del calcio nel citosol è bassa, alcuni ponti trasversali non vengono attivanti e la forza
sviluppata sarà piccola. Se, invece, la concentrazione di Ca2+ è elevata abbiamo un maggior numero di
ponti trasversali e la forza generata aumenterà. Un altro fattore che influenza la forza di contrazione nel
miocardio è rappresentata dalla lunghezza del sarcomero all'inizio della contrazione. Infatti, la tensione
generata è direttamente proporzionale alla lunghezza della fibra muscolare. Quando la lunghezza della fibra
muscolare e la lunghezza del sarcomero aumentano, la tensione aumenta fino ad un valore massimo. Per
quando riguarda i potenziali d'azione, dobbiamo dire che le cellule miocardiche contrattili sono simili sotto
vari aspetti a quelli del muscolo scheletrico e dei neuroni. La fase di depolarizzazione rapida del potenziale
d'azione è determinata dall'ingresso di Na+, mentre la fase di ripolarizzazione rapida è causata dall'uscita
degli ioni K+ dalla cellula. Schematicamente avremo:
Fase 4: potenziale di membrana a riposo. Le cellule contrattili miocardiche possiedono un potenziale di
risposo di circa -90 mV;
Fase 0: depolarizzazione. Quando un'onda di depolarizzazione invade una cellula contrattile attraverso le
giunzioni comunicanti, il potenziale di membrana diventa più positivo. I canali voltaggio-dipendenti del
Na+ si aprono, permettendo al sodio di entrare nella cellula e di depolarizzarla rapidamente. Il potenziale di
membrana raggiunge circa +20 mV;
Fase 1: ripolarizzazione iniziale. Quando i canali Na+ si chiudono, la cellula comincia a ripolarizzarsi per
l'uscita di K+ attraverso i canali K+ aperti;
Fase 2: il plateau. La ripolarizzazione iniziale è di breve durata. Il potenziale d'azione poi si “appiattisce” nel
cosiddetto plateau, che si verifica in seguito a due eventi: una diminuzione della permeabilità al K+ e un
aumento della permeabilità al Ca2+;
Fase 3: ripolarizzazione rapida. Il plateau termina quando i canali del Ca2+ si chiudono e la permeabilità

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della membrana al K+ aumenta di nuovo quando si aprono dei canali. Quindi il potassio esce rapidamente
riportando la cellula al suo potenziale di riposo.
L'ingresso del Ca2+ durante la fase 2 prolunga la durata del potenziale d'azione miocardico. Questo
impedisce che si verifichi una contrazione mantenuta nel tempo, denominata tetano. Questa è una
caratteristica importante nella funzione del cuore, perché il miocardio tra una contrazione e l'altra deve
rilasciarsi per permettere ai ventricoli di riempirsi di sangue.

Le cellule miocardiche autoritmiche possiedono, come abbiamo precedentemente detto, la peculiare capacità
di generare potenziali d'azione spontaneamente in assenza di uno stimolo proveniente dal sistema nervoso.
Questa proprietà deriva dal loro potenziale di membrana instabile che, partendo da -60 mV, lentamente sale
verso il valore soglia per la scarica dei potenziali. Poiché il potenziale di membrana non è mai fisso su un
valore costante, viene definito potenziale pacemaker piuttosto che potenziale di riposo. Ogni vota che il
potenziale pacemaker depolarizza la cellula portandola al valore soglia, la cellula autoritmica genera un
potenziale d'azione. Oggi sappiamo che quando il potenziale di membrana della cellula è -60 mV sono aperti
canali ionici permeabili sia al K+ che al Na+. Questi canali chiamati canali If, si aprono a potenziali di
membrana negativi e l'ingresso di Na+ supera l'uscita di K+. L'ingresso netto di cariche positive depolarizza
lentamente le cellule autoritmiche. Man mano che il potenziale di membrana diventa sempre più positivo, i
canali If gradualmente si chiudono e alcuni canali per il Ca2+ si aprono. Il successivo ingresso di calcio
continua a depolarizzare la cellula e il potenziale di membrana si sposta gradualmente verso il valore soglia.
Quando il potenziale di membrana raggiunge questo valore, altri canali del calcio si aprono. Gli ioni calcio
irrompono nella cellula determinando la fase di depolarizzazione rapida del potenziale d'azione. Quindi
come ben si può capire, la velocità con cui le cellule pacemaker si depolarizzano determina la frequenza alla
quale il cuore si contrae (frequenza cardiaca). L'intervallo di tempo che separa i potenziali d'azione può
essere modificato alterando la permeabilità della membrana delle cellule autoritmiche ai diversi ioni.
L'aumento della permeabilità al Na+ e al Ca2+ accelererà la depolarizzazione e quindi la frequenza cardiaca.
Invece, la diminuzione della permeabilità al Ca2+ o l'aumento della permeabilità al K+ diminuirà la velocità
di depolarizzazione rallentando così la frequenza cardiaca. Ad esempio, la stimolazione ortosimpatica delle
cellule pacemaker accelera la frequenza cardiaca. La noradrenalina (rilasciata dai neuroni ortosimpatici) e
l'adrenalina (liberata dalla midollare del surrene) incrementano il flusso di ioni sia attraverso i canali If sia
attraverso quelli per il Ca2+, accelerando la depolarizzazione della membrana, permettendo alle cellule di
raggiungere più velocemente il potenziale soglia, e quindi la frequenza cardiaca aumenta. Invece, il
neurotrasmettitore parasimpatico acetilcolina rallenta la frequenza cardiaca, attivando i recettori colinergici
che influenzano i canali del K+ e del Ca2+ delle cellule pacemaker. La permeabilità al potassio aumenta,
iperpolarizzando la cellula in modo che il potenziale pacemaker parte da un valore più negativo, mentre la
permeabilità al Ca2+ diminuisce rallentando la velocità di depolarizzazione.

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74. Il cuore come pompa


Le singole cellule miocardiche devono depolarizzarsi e contrarsi in modo coordinato per consentire al cuore
di produrre una forza sufficiente per far circolare il sangue. La comunicazione elettrica nel cuore inizia con
un potenziale d'azione generato da una cellula autoritmica. La depolarizzazione si propaga rapidamente alle
cellule adiacenti attraverso le giunzioni comunicanti (gap junctions) presenti nei dischi intercalari. In
dettaglio, la depolarizzazione inizia nel nodo senoatriale (nodo SA), un gruppo di cellule autoritmiche
situato nell'atrio destro in prossimità dello sbocco della vena cava superiore e che rappresenta il principale
pacemaker cardiaco. Una via internodale ramificata collega il nodo SA al nodo atrioventricolare (nodo AV),
un gruppo di cellule autoritmiche poste in prossimità del pavimento dell'atrio destro. Dal nodo AV la
depolarizzazione passa alle fibre del Purkinje del fascio atrioventricolare (fascio AV) (o fascio di His)
situato sulla parete (setto) che separa i ventricoli. Queste fibre sono cellule di conduzione specializzate che
trasmettono i segnali elettrici molto rapidamente, fino a 4 m/s. Dopo aver percorso un breve tratto nel setto,
il fascio AV si divide in una branca destra e in una branca sinistra. Le fibre delle due branche raggiungono
l'apice cardiaco dove si suddividono in fibre del Purkinje più piccole, che si diramano tra le cellule
contrattili. In generale, quindi, il segnale elettrico che innesca la contrazione origina quando il nodo SA
genera un potenziale d'azione e la depolarizzazione si propaga alle cellule adiacenti attraverso le giunzioni
comunicanti. La conduzione elettrica è rapida attraverso la via di conduzione internodale, mente è più lenta
attraverso le cellule contrattili dell'atrio. Questa contrazione dall'apice verso la base permette l'espulsione del
sangue verso le vie valvolari arteriose poste alla base (in alto) del cuore. Una seconda funzione del nodo AV
è di ritardare lievemente la trasmissione dei potenziali d'azione, permettendo agli atri di completare la loro
contrazione prima che abbia inizio la contrazione ventricolare. Il ritardo del nodo AV è determinato da un
rallentamento della conduzione attraverso le cellule nodali. A questo livello i potenziali d'azione si
propagano a una velocità pari ad 1/20 rispetto a quella che si ha nella via internodale atriale. Comunque,
sono le cellule pacemaker che determinano la frequenza cardiaca. Nel cuore, è il nodo SA che, inviando un
segnale elettrico a tutte le altre cellule, le induce a seguire il proprio ritmo, quindi determina la frequenza. Se
questo nodo viene danneggiato e non riesce a compiere normalmente la sua funzione, uno dei pacemaker più
lenti prende il suo posto e il ritmo cardiaco si adegua al ritmo del nuovo pacemaker.

Alla fine del XIX secolo, i fisiologi scoprirono che potevano collocare degli elettrodi sulla superficie
cutanea e registrare l'attività elettrica del cuore. Questa registrazione denominata elettrocardiogramma, o
ECG, fornisce informazioni indirette sul funzionamento del cuore. L'ECG presenta due componenti
principali: onde e segmenti. Le onde si presentano come deflessioni del tracciato al di sopra o al di sotto
della linea di base. I segmenti sono i tratti di linea di base compresi tra due onde. Gli intervalli, invece, sono
dati da combinazioni di onde e segmenti. In un ECG normale, si possono distinguere tre onde principali. La
prima onda è l'onda P che corrisponde alla depolarizzazione degli atri. L'insieme delle tre onde successive,
complesso QRS, rappresenta la progressione dell'onda di depolarizzazione nei ventricoli. L'ultima onda,
onda T, rappresenta la ripolarizzazione dei ventricoli. La ripolarizzazione atriale non è rappresentata da
alcuna onda specifica, ma è inclusa nel complesso QRS. Gli eventi meccanici del ciclo cardiaco iniziano con

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lieve ritardo rispetto ai segnali elettrici, proprio come la contrazione di una singola cellula muscolare
cardiaca segue il suo potenziale d'azione. La contrazione atriale inizia nell'ultima fase dell'onda P e continua
durante il segmento PR. Invece, la contrazione ventricolare inizia subito dopo l'onda Q e continua fino
all'onda T. Bisogna, però, tener presente che dall'osservazione dell'andamento rispetto alla linea di base, non
è possibile stabilire se una deflessione (onda)nel tracciato ECG rappresenti una depolarizzazione o una
ripolarizzazione. Per esempio, l'onda P rappresenta la depolarizzazione atriale e l'onda T corrisponde alla
ripolarizzazione ventricolare, ma entrambe sono deflessioni al di sopra della linea di base. Comunque, per
interpretare al meglio un elettrocardiogramma, dobbiamo sapere che la frequenza cardiaca viene misurata
contando il numero dei battiti nell'unità di tempo. Un battito viene definito partendo dall'inizio di un'onda P
fino all'inizio dell'onda P successiva, oppure tra i picchi R di due complessi QRS successivi (di solito varia
da 60 a 100 battiti al minuto). Un'accelerazione della frequenza è detta tachicardia, un rallentamento invece
brachicardia. Inoltre, il ritmo del battito può essere irregolare nel caso delle aritmie, in cui il nodo SA ha
perso la sua funzione di pacemaker. In generale tutte queste patologie è possibile osservare nel ECG.

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75. Il ciclo cardiaco


Un ciclo cardiaco presenta due fasi: la diastole, il periodo in cui il miocardio è rilasciato, e la sistole, in cui il
muscolo è contratto. Quando si pensa al flusso sanguigno nel corso di un ciclo cardiaco, bisogna tener
presente che il sangue scorre da un'area ad alta pressione verso un'area a bassa pressione e che la contrazione
aumenta la pressione, mentre il rilasciamento la diminuisce. Il ciclo cardiaco può essere suddiviso in cinque
fasi:
(1) Il cuore a riposo: diastole atriale e ventricolare. Si può cominciare l'analisi del ciclo cardiaco dal breve
momento in cui sia gli atri che i ventricoli sono rilasciati. Gli atri sono in fase di riempimento mentre i
ventricoli hanno appena terminato la loro contrazione. Appena i ventricoli si rilasciano, le valvole AV si
aprono permettendo al sangue di fluire dagli atri verso i ventricoli. I ventricoli rilasciati si espandono per
accogliere il sangue che entra;
(2) Completamento del riempimento ventricolare: sistole atriale. Nonostante la maggior parte del sangue
entri nei ventricoli quando gli atri sono rilasciati, un ulteriore 20% del riempimento si verifica durante la
contrazione atriale che spinge il sangue nei ventricoli. La sistole, o contrazione, atriale inizia a seguito
dell'onda di depolarizzazione che attraversa gli atri. L'aumento di pressione che accompagna la contrazione
spinge il sangue nei ventricoli;
(3) Fase iniziale della contrazione ventricolare e primo tono cardiaco. Mentre gli atri si contraggono, l'onda
di depolarizzazione si muove lentamente attraverso le cellule di conduzione del nodo AV, poi rapidamente
lungo le cellule del Purkinje fino a raggiungere l'apice del cuore. La sistole (contrazione) ventricolare inizia
a questo livello, con fasci muscolari disposti a spirale che spingono il sangue in alto verso la base del cuore.
Il sangue spinto verso l'alto esercita una pressione sulla faccia inferiore dei lembi delle valvole AV,
determinandone la chiusura in modo da impedire il reflusso del sangue negli atri. Le vibrazioni generate
dalla chiusura delle valvole AV danno origine al primo tono cardiaco S1. Con tutte le valvole chiuse, sia AV
sia semilunari, il sangue rimane intrappolato nei ventricoli. Tuttavia i ventricoli continuano a contrarsi
determinando una fase detta contrazione ventricolare isovolumetrica, per sottolineare il fatto che il volume
di sangue presente nel ventricolo non cambia. Mentre i ventricoli iniziano a contrarsi, le fibre muscolari
atriali si ripolarizzano e si rilasciano;
(4) Il cuore come pompa: l'eiezione ventricolare. I ventricoli in contrazione, ad un certo punto, riescono a
generare una pressione sufficiente a determinare l'apertura delle valvole semilunari, permettendo il
passaggio del sangue nelle arterie. La pressione generata dalla contrazione ventricolare diventa la forza
motrice per il flusso sanguigno. Durante questa fase le valvole AV rimangono chiuse e gli atri continuano a
riempirsi;
(5) Rilasciamento ventricolare e secondo tono cardiaco. Al termine dell'eiezione ventricolare, i ventricoli
iniziano a rilassarsi. Appena ciò accade la pressione ventricolare diminuisce è diventa inferiore a quella
presente nelle arterie, quindi il sangue comincia a rifluire verso il cuore: questo flusso retrogrado riempie le
cuspidi delle valvole semilunari forzandole verso la posizione di chiusura. Le vibrazioni successive alla
chiusura delle valvole semilunari danno origine al secondo tono cardiaco, S2. Inoltre, quando la pressione
ventricolare diventa inferiore a quella atriale, le valvole AV si aprono. Il sangue accumulato a livello atriale

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durante la contrazione ventricolare rapidamente fluisce nei ventricoli. Il ciclo cardiaco riprende dall'inizio.
Un altro modo per descrivere il ciclo cardiaco è quello di utilizzare un grafico pressione-volume. In questo
sono rappresentate le variazioni di volume (asse x) e di pressione (asse y) che si verificano durante il ciclo
cardiaco. Il ciclo inizia nel punto A. Il ventricolo ha terminato la contrazione è rilasciato e la pressione è al
valore minimo. Il sangue sta passando dalle vene polmonari verso l'atrio. Quando la pressione atriale supera
quella ventricolare, la valvola mitrale, che si trova tra l'atrio e il ventricolo sinistro, si apre (punto A). Il
sangue si dirige verso il ventricolo, aumentandone il volume (passaggio dal punto A al punto B). Mentre il
sangue scorre, il ventricolo rilasciato si espande per accoglierlo: di conseguenza il volume ventricolare
aumenta mentre la pressione resta costante. L'ultima parte del riempimento ventricolare è completata dalla
contrazione atriale. I ventricoli ora contengono il volume massimo di sangue di tutto il ciclo (punto B).
poiché il riempimento massimo si verifica alla fine del rilasciamento ventricolare (diastole), questo volume
viene definito volume telediastolico (EDV). All'inizio della contrazione ventricolare, la valvola mitrale si
chiude. Con le valvole AV e quelle semilunari chiuse, il sangue presente nei ventricoli non può uscire. I
ventricoli, tuttavia, continuano a contrarsi, facendo sì che la pressione intraventricolare aumenti rapidamente
durante la contrazione isovolumica (BC). Quando la pressione ventricolare supera quella presente a livello
dell'aorta, la valvola aortica si apre (punto C). La pressione continua ad aumentare man mano che il
ventricolo prosegue la contrazione, mentre il volume ventricolare diminuisce perché il sangue viene spinto
nell'aorta (CD). Il cuore non si svuota completamente ad ogni contrazione ventricolare. La quantità di
sangue che rimane al termina della sistole viene definita volume telesistolico (ESV). L'ESV (punto D) è la
quantità minima di sangue che il ventricolo conterrà durante un ciclo cardiaco. Dopo la contrazione, il
ventricolo inizia a rilasciarsi; quando ciò si verifica la pressione interventricolare decresce. Non appena tale
pressione diventa inferiore a quella aortica, le valvole semilunari si chiudono e il ventricolo diventa di nuovo
una camera chiusa. La rimanente fase del rilasciamento si verifica senza modifiche del volume del sangue,
pertanto la fase viene detta di rilasciamento isovolumico (DA). Quando la pressione ventricolare scende a tal
punto che la pressione atriale diventa superiore, la valvola mitrale si apre e il ciclo riprende dall'inizio.

Il volume telesistolico di 65 mL che si ha a riposo fornisce un margine di sicurezza: il cuore può, mediante
una contrazione più energetica, diminuire il suo ESV, pompando un ulteriore quantità di sangue verso i
tessuti. Comunque, la quantità di sangue pompata da un ventricolo durante una contrazione è detta gittata
sistolica. Si misura in millilitri per battito cardiaco e può essere calcolata:
volume del sangue prima della contrazione – volume di sangue nel ventricolo dopo la contrazione = gittata
sistolica (EDV – ESV = gittata sistolica). Per la contrazione media in una persona a riposo: 135 mL – 65 mL
= 70 mL, che rappresenta la gittata sistolica normale. L'efficacia del cuore come pompa, invece, è data dalla
misura della gittata cardiaca, corrispondente al volume di sangue pompato dal cuore in un periodo di tempo
stabilito. Poiché tutto il sangue che lascia il cuore raggiunge i tessuti, la gittata cardiaca è un indice del
flusso ematico totale attraverso il corpo. La gittata cardiaca (GC) può essere calcolata moltiplicando la
frequenza cardiaca (battiti al minuto) per la gittata sistolica. Per un valore medio di frequenza cardiaca a
riposo di 72 battiti al minuto e una gittata sistolica di 70 mL per battito, otteniamo: GC = 72 battiti/minuto x
70 mL/battito = 5040 mL/minuto (circa 5 L/minuto). Il volume totale del sangue in media è di circa 5 litri;

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questo significa che a riposo un ventricolo pompa tutto il sangue presente nell'organismo in un solo minuto!
Di solito tutti questi parametri sono regolati. Ad esempio, la frequenza cardiaca, che di solito in un soggetto
a riposo è di 70 battiti per minuto (bpm) e viene determinata dalle cellule autoritmiche del nodo SA, viene
modulata da segnali nervosi e ormonali. Le branche ortosimpatica e parasimpatica del sistema nervoso
autonomo influenzano la frequenza cardiaca per mezzo di un controllo antagonista. L'attività parasimpatica
rallenta la frequenza cardiaca, mentre l'attività ortosimpatica l'aumenta. Un aumento della frequenza
cardiaca può essere ottenuto anche aumentando la velocità di depolarizzazione delle cellule autoritmiche
grazie alla presenza di noradrenalina e adrenalina, secrete dai neuroni ortosimpatici. Oppure, l'acetilcolina,
rilasciata dai neuroni parasimpatici rallenta la conduzione dei potenziali d'azione del nodo AV. La gittata
sistolica, invece, è direttamente correlata alla forza generata dal miocardio durante la contrazione stessa: più
elevata è la forza, maggiore darà la gittata sistolica. Nel cuore isolato (denervato), la forza della contrazione
ventricolare è influenzata da due parametri: la lunghezza della fibra muscolare all'inizio della contrazione
(quando aumenta, aumenta anche la tensione), a sua volta influenzata dal volume di sangue presente nel
ventricolo, e la contrattilità miocardica, che rappresenta la capacità della fibra muscolare cardiaca di
contrarsi e dipende dall'interazione del Ca2+ con i filamenti contrattili; quindi la contrattilità aumenta
quando la disponibilità di calcio per la contrazione è maggiore.

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76. Il flusso sanguigno e il controllo della pressione arteriosa


Il cuore può essere rappresentato come due pompe separate che lavorano in serie (una dopo l'altra): la parte
destra pompa il sangue verso i polmoni e successivamente alla parte sinistra; quest'ultima pompa quindi il
sangue in tutto il resto dell'organismo fino a farlo tornare alla parte destra. A valle delle arterie troviamo le
arteriole, che costituiscono un passaggio a elevata resistenza per il flusso di sangue arterioso. Tramite la loro
costrizione o dilatazione selettiva, le arteriole indirizzano la distribuzione del flusso verso i singoli tessuti. Il
diametro delle arteriole è regolato sia da fattori locali, quali la concentrazione di ossigeno del tessuto, sia da
meccanismi di controllo omeostatici. Quando il sangue raggiunge i capillari, la presenza di un epitelio
permeabile permette lo scambio di sostanze tra plasma, liquido interstiziale e cellule. A livello dell'estremità
distale dei capillari, il sangue entra nel compartimento venoso della circolazione per tornare al lato destro
del cuore.

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77. I vasi sanguigni


La parete dei vasi sanguigni è costituita da strati di muscolo liscio, di tessuto connettivo elastico e di tessuto
connettivo fibroso. Il rivestimento interno di tutti i vasi è rappresentato da un sottile strato di endotelio, un
tipo di epitelio. L'endotelio è circondato da una membrana basale e nell'insieme formano la cosiddetta
tonaca intima. Attorno a questa tonaca si dispongono, quindi, gli strati di tessuto connettivo e di muscolo
liscio. La spessore di questi strati varia a seconda dei vasi. Di solito, il muscolo liscio dei vasi sanguigni è
noto come muscolo liscio vascolare. La maggior parte dei vasi contiene muscolo liscio disposto in strati
circolari oppure a spirale. Queste cellule muscolari lisce mantengono nei vasi uno stato di parziale
contrazione in ogni momento, generando un tono muscolare. La contrazione del muscolo liscio, al pari di
quella del muscolo cardiaco, dipende dall'ingresso di Ca2+ dal liquido extracellulare attraverso i canali per il
calcio. Diverse sostanze chimiche influenzano il tono del muscolo liscio vascolare: tra queste vi sono
neurotrasmettitori, ormoni e sostanze paracrine. Comunque, iniziando la nostra descrizione dall'aorta e dalle
arterie, dobbiamo dire che sono caratterizzate dalla presenza di pareti dotate di compattezza ed elasticità.
Inoltre, possiedono spessi strati di muscolo liscio con abbondate tessuto connettivo, in maniera tale che per
distendere le pareti vi sia bisogno di una grande quantità di energia. Man mano che le arterie principali si
suddividono nelle arterie più piccole, la parete si modifica, diventando meno elastica e più muscolare. La
parete delle arteriole contiene diversi strati di muscolo liscio che si contrae e si rilascia sotto l'influenza di
diversi segnali chimici. Alcune arteriole si suddividono in vasi detti metarteriole. Il sangue circolante nelle
metarteriole può essere diretto verso i vicini letti di capillari, oppure può aggirare i capillari per dirigersi
direttamente verso la circolazione venosa nel caso in cui gli sfinteri precapillari siano in contatto. La parete
delle arteriole vere e proprie contiene uno strato continuo di cellule muscolari lisce; nelle metarteriole,
invece, solo parte della parete è rivestita dal muscolo liscio. L'insieme delle arteriole, capillari e venule è
definito microcircolazione.
I capillari, invece, sono i vasi più piccoli del sistema circolatorio e, insieme alle venule postcapillari,
costituiscono il sito di scambio tra il sangue e il liquido interstiziale. Per facilitare lo scambio di sostanze, le
pareti dei capillari sono prive di muscolo liscio e di tessuto connettivo. Presentano invece solo l'endotelio,
costituito da un singolo strato di cellule, sostenuto da una matrice amorfa, la membrana basale. Molti
capillari, inoltre, sono strettamente associati a cellule denominate periciti, che contribuiscono a determinare
la permeabilità capillare: maggiore è il numero di periciti, minore è la permeabilità dell'endotelio. I periciti
secernano, anche, dei fattori che influenzano la crescita dei capillari e possono differenziarsi in nuove cellule
endoteliali o muscolari lisce. Successivamente, il flusso sanguigno si porta dai capillari a piccoli vasi detti
venule. Le venule più piccole sono simili ai capillari, con un endotelio di scambio e poco tessuto connettivo.
Il muscolo liscio comincia a comparire a livello della parete delle venule di dimensioni maggiori. Dalle
venule il flusso passa, dunque, nelle vene che procedendo verso il cuore diventano via via di diametro
maggiore. Infine le vene più grosse, le vene cave, si svuotano nell'atrio destro. Le vene sono più numerose
rispetto alle arterie, presentano un diametro maggiore, e tendono a decorrere in prossimità della superficie
del corpo, mentre le arterie hanno una sede più profonda.

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78. La pressione arteriosa


La pressione generata dalla contrazione ventricolare costituisce la forza propulsiva che spinge il sangue
attraverso i vasi del sistema cardiovascolare. Quando il sangue lascia il ventricolo sinistro, l'aorta e le grosse
arterie si espandono per accoglierlo. Quando, invece, il ventricolo si rilascia e le valvole semilunari si
chiudono, si ha un ritorno elastico delle pareti arteriose che spinge il sangue verso le arterie più piccole e le
arteriole. Comunque, il flusso del sangue segue le leggi termodinamiche: ossia è direttamente proporzionale
al gradiente pressorio tra due punti qualsiasi della rete vascolare, e inversamente proporzionale alla
resistenza che i vasi offrono allo scorrimento del sangue. La pressione del sangue è alta nelle arterie e
decresce in modo continuo man mano che il sangue fluisce lungo il sistema circolatorio. La diminuzione
della pressione è dovuta alla perdita di energia determinata dalla resistenza dei vasi al flusso. La resistenza
al flusso dipende anche dall'attrito che si esercita tra le cellule del sangue in movimento. Nel circolo, la
pressione più elevata è presente a livello aortico e riflette la pressione generata dal ventricolo sinistro. La
pressione aortica raggiunge un valore massimo intorno ai 120 mmHg durante la sistole ventricolare
(pressione sistolica o massima), poi scende in modo regolare fino a 80 mmHg durante la diastole
ventricolare (pressione diastolica o minima). Invece, il rapido incremento pressorio che si verifica quando il
ventricolo spinge il sangue nell'aorta può essere percepito come un'onda pressoria, onda sfigmica o polso,
che viene trasmessa attraverso le arterie. L'ampiezza del polso si affievolisce con la distanza a causa
dell'attrito nel sistema e infine scompare a livello dei capillari. La pressione differenziale, che è una misura
dell'intensità dell'onda sfigmica, è data dalla pressione sistolica meno la pressione diastolica (per esempio,
nell'aorta 120 mmHg–80 mmHg=40 mmHg, pressione differenziale). Quando il sangue raggiunge le vene, la
pressione all'interno dei vasi è diminuita a causa dell'attrito e l'onda sfigmica non è più presente. Il sangue a
bassa pressione presente nelle vene deve scorrere verso l'alto, cioè contro la forza di gravità, per poter
tornare al cuore. Per agevolare il flusso venoso, alcune vene possiedono internamente valvole. Comunque, il
ritorno al cuore viene sostenuto anche dalla pompa muscolare, è la denominazione data alle contrazioni del
muscolo scheletrico che comprimono le vene (in modo particolare quelle delle gambe) producendo
un'azione di spremitura che spinge il sangue verso il cuore, e dalla pompa respiratoria, è generata dal
movimento del torace durante l'inspirazione. In quest'ultima, si viene a sviluppare una bassa pressione
intratoracica durante l'inspirazione, che determina una riduzione di pressione nella vena cava inferiore al suo
ingresso nel torace favorendo così il richiamo di sangue delle vene addominali.

Quindi, la pressione arteriosa riflette la pressione propulsiva generata dall'azione di pompa del cuore. Poiché
risulta difficile misurare la pressione ventricolare, è consuetudine assumere che la pressione arteriosa sia
indicativa della pressione ventricolare. Dato che la pressione arteriosa è pulsatile, è utile avere un singolo
valore che sia rappresentativo della pressione di propulsione. Questo valore è la pressione arteriosa media
(PAM), che viene stimata calcolando la somma della pressione diastolica più un terzo della pressione
differenziale. Per una persona che presenta una pressione sistolica di 120 mmHg e una pressione diastolica
di 80 mmHg avremo: PAM = 80 mmHg+1/3(120-80 mmHg) = 93 mmHg. La presenza di una pressione
arteriosa abnormalmente alta o bassa può indicare un problema nel sistema cardiovascolare. Se la pressione

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diventa troppo bassa, la forza propulsiva che sostiene il flusso sanguigno può non essere in grado di
contrastare la forza di gravità, se invece è tropo alta (ipertensione arteriosa), spingendo sulle pareti dei vasi
può causare la rottura di quelle aree meno resistenti con conseguente fuoriuscita di sangue nei tessuti. Se
questo avviene a livello cerebrale, viene definita emorragia cerebrale e può provocare ictus. In generale, la
pressione arteriosa viene misurata con lo sfigmomanometro. Comunque, la pressione arteriosa è dovuta da
un equilibrio tra la quantità di sangue che entra nelle arterie e la quantità che ne esce. Se il flusso in entrata
eccede quello in uscita, il sangue si accumula nelle arterie e la pressione arteriosa aumenta. Se, invece,
avviene il contrario, la pressione arteriosa media diminuisce. Il flusso di sangue in entrata nell'aorta
corrisponde alla gittata cardiaca del ventricolo sinistro. Il flusso in uscita delle arterie, invece, è influenzato
principalmente dalla resistenza periferica, definita come la resistenza al flusso offerta dalle arteriole.
Possiamo esprimere matematicamente la relazione tra la gittata cardiaca, resistenza periferica e pressione
arteriosa media nel seguente modo: PAM = GC x Rarteriole. Quindi se la gittata cardiaca aumenta, il cuore
pompa nell'unità di tempo una quantità di sangue maggiore verso le arterie. Se all'uscita delle arterie la
resistenza al flusso ematico non cambia, allora il flusso in ingresso alle arterie supera quello in uscita: il
volume di sangue arterioso aumenta e di conseguenza la PAM aumenterà. Se, invece, la gittata cardiaca
rimane inalterata e la resistenza periferica aumenta, il flusso di sangue in ingresso alle arterie non cambia,
mentre quello in uscita si riduca: di nuovo il sangue tende ad accumularsi nelle arterie e la PAM aumenterà.
Due ulteriori fattori che possono influenzare la pressione arteriosa media sono: (1) il volume totale di sangue
e (2) la distribuzione del sangue nella circolazione sistematica. Infatti, nonostante il volume di sangue sia
relativamente costante, se aumenta la pressione aumenta, se invece diminuisce, diminuisce anche la
pressione. Di solito, se il volume di sangue aumenta, i reni ripristinano il volume normale con l'escrezione
urinaria dell'acqua in eccesso, se invece il volume sanguigno diminuisce, la risposta cardiovascolare
comprende la vasocostrizione e l'incremento della stimolazione ortosimpatica al cuore. Oltre al volume
assoluto di sangue presente a livello del sistema cardiovascolare, la distribuzione relativa del sangue tra i
versanti arterioso e venoso della circolazione può essere un fattore importante nel mantenimento della
pressione arteriosa. Le arterie contengono l'11% del volume del sangue totale mentre le vene sono vasi di
capacità e raccolgono circa il 60% del volume del sangue circolante. Quindi, quando la pressione arteriosa
cade, una un aumento dell'attività ortosimpatica fa costringere le vene, riducendo la capacità e causando una
ridistribuzione del sangue al versante arterioso del circolo.

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79. La resistenza a livello delle arteriole


Come abbiamo visto, la resistenza al flusso ematico è principalmente determinata dal raggio dei vasi
sanguigni secondo la relazione R1/r4. Le arteriole sono il sito principale di resistenza variabile nella
circolazione e contribuiscono per più del 60% della resistenza totale. La resistenza arteriolare è variabile
grazie alla notevole quantità di muscolo liscio presente nelle pareti del vaso. Quando il muscolo si contrae o
si rilascia il raggio delle arteriole cambia. In generale, la resistenza arteriolare è influenzata da meccanismi
di controllo sia riflessi sia locali, ma tutti sotto controllo di un autoregolazione miogena (vasocostrizione-
vasodilatazione):
(1) I riflessi ortosimpatici mediati dal sistema nervoso centrale mantengono la pressione arteriosa media e
regolano la distribuzione del sangue per soddisfare alcune necessità omeostatiche come, per esempio, la
regolazione della temperatura. Ad esempio, il rilascio di noradrenalina e successivamente di adrenalina,
sintetizzata nella midollare del surrene, legandosi ai recettori determinano vasocostrizione lieve all'inizio, e
successivamente forte per il secondo legame con l'adrenalina. Invece, il legame di adrenalina ai recettori ,
che si trovano a livello del muscolo liscio vasale delle arteriole del cuore, del fegato e del muscolo
scheletrico, determina vasodilatazione.
(2) Il controllo locale della resistenza arteriolare regola il flusso ad ogni tessuto in relazione alle esigenze
metaboliche del tessuto stesso. Questa regolazione locale è mediata da sostanze paracrine (comprendenti
anche gas come O2, CO2 e NO) rilasciate dall'endotelio vasale o dalle cellule irrorate. La concentrazione di
molte sostanze paracrine si modifica in base all'attività metabolica delle cellule. Per esempio, se aumenta il
metabolismo aerobico, i livelli tessutali di ossigeno diminuiscono mentre la produzione di CO2 aumenta;
questo porta ad una dilatazione delle arteriole e la conseguente vasodilatazione determina un aumento del
flusso ematico verso il tessuto in questione, apportando così più O2 per soddisfare le esigenze metaboliche e
rimuovere la CO2 prodotta in eccesso. Questo processo in cui un aumento del flusso di sangue consegue
all'aumento dell'attività metabolica è definito ipermia attiva. Se, invece, il flusso di sangue diretto a un
tessuto viene completamente bloccato per un tempo che va da pochi secondi a alcuni minuti, i livelli di O2
scendono mentre sostanze come la CO2 e l'H+, si accumulano nel liquido interstiziale. Questa situazione
porta le cellule a produrre ossido nitrico (NO) un vasodilatatore. L'aumento del flusso tessutale successivo a
un periodo di bassa perfusione è detto ipermia reattiva.
(3) Gli ormoni, in particolare quelli coinvolti nella regolazione dell'escrezione di acqua e sali da parte del
rene, influenzano la pressione sanguigna agendo direttamente sulle arteriole e alterando il controllo riflesso
autonomo.

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80. La distribuzione del sangue ai tessuti e lo scambio a livello dei


capillari
La distribuzione di sangue ai tessuti (perfusione) varia in relazione alle necessità metaboliche dei singoli
tessuti ed è regolata da una combinazione di meccanismi di controllo locale e di riflessi omeostatici. Le
variazione del flusso verso i singoli tessuti sono possibili perché le arteriole del nostro organismo sono
disposte in parallelo; questo significa che tutte ricevono contemporaneamente sangue dall'aorta. Il flusso
totale che passa in tutte le arteriole è, quindi, sempre uguale alla gittata cardiaca. Il flusso attraverso le
singole arteriole, tuttavia, dipende dalla loro resistenza: tanto più elevata è la resistenza dell'arteriola, tanto
minore sarà il flusso di sangue che l'attraversa. Se un arteriola si contrae la resistenza aumenta, il flusso
ematico in questa arteriola, dunque, diminuirà. In altre parole, il sangue viene dirottato dalle arteriole che
presentano un'elevata resistenza al flusso verso quelle con bassa resistenza, cioè il sangue circolante
attraversi le arteriole percorre la via di minore resistenza.
Quando il sangue raggiunge i capillari si ha scambio di sostanze tra plasma e cellule attraverso le sottili
pareti dei capillari stessi. La densità capillare in un determinato tessuto è direttamente proporzionale
all'attività metabolica cellulare. I tessuti con attività metabolica più elevata richiedono una maggiore
quantità di ossigeno e nutrienti: tali tessuti hanno più capillari per unità di area. Viceversa per quei tessuti a
bassa attività metabolica. Comunque, tra i vari tipi di vasi sanguigni, i capillari sono quelli dotati della
parete più sottile, composta da un singolo strato di cellule endoteliali piatte appoggiato su una membrana
basale. Sulla base della loro struttura i capillari possono essere distinti in due categorie. Il tipo più diffuso è
il capillare continuo, le cui cellule endoteliali sono unite mediante giunzioni che presentano una certa
permeabilità. Questi capillari si trovano a livello del tessuto muscolare, connettivo e nervoso. Il secondo tipo
di capillari è, invece, rappresentato dal capillare fenestrato che è caratterizzato dalla presenza di ampi pori
che permettono a grandi volumi di liquido di passare rapidamente dal plasma al liquido interstiziale. Questi
capillari si trovano principalmente a livello renale e intestinale. In tre tipi di tessuto (midollo osseo rosso,
fegato e milza), invece, non troviamo i tipici capillari appena descritti, ma dei vasi modificati denominati
sinusoidi, che sono molto più ampi. L'endotelio dei sinusoidi presenta delle fenestrature e delle interruzioni
tra cellule adiacenti, e sono tipici di questi tessuti in cui le nuove cellule del sangue e le proteine plasmatiche
entrano in circolo.
Lo scambio materiale tra plasma e liquido interstiziale avviene a livello degli interstizi tra cellule endoteliali
(via paracellulare) o attraverso le cellule endoteliali stesse (via transendoteliale). I piccoli soluti e i gas
disciolti si muovono per diffusione passando tra cellule adiacenti o attraverso di esse, sempre secondo
gradiente di concentrazione. I soluti più grandi e le proteine, invece, si muovono principalmente mediante
trasporto vescicolare, quindi per transcitosi. Una terza forma di scambio capillare è il flusso di massa in
entrata e in uscita attraverso la parete dei capillari. Con l'espressione flusso di massa ci riferiamo al
movimento in massa di acqua e soluti tra sangue e liquido interstiziale a causa dei gradienti di pressione
osmotica o idraulica. Se la direzione del flusso è orientata verso l'interno dei capillari, il movimento del
liquido è definito riassorbimento, mentre se la direzione del flusso è verso l'esterno dei capillari il processo è
detto filtrazione. Comunque, due forze regolano il flusso di massa a livello dei capillari. Una è costituita

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dalla pressione idraulica, precisamente la pressione laterale esercitata dal flusso sanguigno che spinge in
fuori il liquido attraverso i pori dei capillari; la seconda è la pressione osmotica. Quest'ultima dipende dalla
concentrazione di soluti in un dato compartimento. La principale differenza nei soluti tra plasma e liquido
interstiziale è rappresentata dalle proteine, presenti nel plasma e quasi assenti nel liquido interstiziale. La
pressione osmotica dovuta alla presenza di queste proteine è definita pressione colloido-osmotica, o
pressione oncotica (). poiché la pressione colloido-osmotica è maggiore nel plasma (22 mmHg) che nel
liquido interstiziale (0 mmHg), il gradiente osmotico favorisce il movimento dell'acqua dal liquido
interstiziale verso il plasma sanguigno. La pressione idraulica capillari, d'altro canto, diminuisce lungo il
capillare a causa della perdita di energia determinata dall'attrito. Mentre la pressione idraulica del liquido
interstiziale è molto bassa, e anche in questo caso la potremmo considerare uguale a zero. Ciò significa che
il movimento dell'acqua determinato dalla pressione idraulica è diretto verso l'esterno dei capillari. La
differenza tra le forze opposte della pressione colloido-osmotica (che favorisce il riassorbimento) e della
pressione idraulica (che favorisce la filtrazione) determinano il movimento netto di liquidi e soluti attraverso
i capillari. La maggior parte dei capillari mostra un passaggio dalla filtrazione netta a livello dell'estremità
arteriosa verso il riassorbimento netto a livello dell'estremità venosa.

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81. Meccanica respiratoria


Il metabolismo aerobico delle cellule dipende dal costante rifornimento di ossigeno e nutrienti dall'ambiente,
accompagnato dalla rimozione dell'anidride carbonica. Negli animali acquatici semplici e di piccole
dimensioni queste necessità vengono soddisfatte per diffusione semplice attraverso la superficie corporea.
La velocità di diffusione, tuttavia è limitata dalla distanza, perciò la maggior parte degli animali
pluricellulari si serve di un apparato respiratorio associato ad un apparato circolatorio. L'apparato
respiratorio assume varie forme, ma tutte presentano una grande area di superficie compressa in un piccolo
volume. Infatti, negli animali più complessi, l'apparato respiratorio è costituito da due componenti separate:
una pompa muscolare e una superficie di scambio sottile e umida. Negli esseri umani la pompa è
rappresentata dalla struttura muscoloscheletrica del torace, mentre i polmoni veri e propri sono formati
dall'epitelio di scambio e dai vasi sanguigni associati. Le quattro funzioni principali dell'apparato
respiratorio sono:
(1) Scambio di sostanze gassose tra atmosfera e sangue. L'ossigeno viene portato nell'organismo per essere
distribuito nei tessuti, mentre la CO2 prodotta dal metabolismo viene eliminata;
(2) Regolazione omeostatica del pH corporeo. I polmoni possono modificare il pH dell'organismo tramite
l'escrezione o la ritenzione selettiva di CO2;
(3) Protezione da patogeni inalati e da sostanze irritanti. Come tutti gli epiteli in contatto con l'ambiente
esterno, l'epitelio presente nell'apparato respiratorio è protetto da meccanismi che intrappolano e
distruggono sostanze nocive prima che possano entrare nell'organismo;
(4) Vocalizzazione. Il movimento dell'aria attraverso le corde vocali genera vibrazioni utilizzate per parlare,
cantare e altre forme di comunicazione.

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82. La struttura dell'apparato respiratorio


La respirazione esterna, ossia lo scambio di gas tra ambiente e cellule dell'organismo, può essere suddivisa
in quattro processi integrati: (1) lo scambio di aria tra atmosfera e polmoni è il processo noto come
ventilazione. L'inspirazione è l'ingresso di aria nei polmoni; l'espirazione è l'uscita di aria dai polmoni; (2) lo
scambio di ossigeno e anidride carbonica tra polmoni e sangue; (3) il trasporto di ossigeno e anidride
carbonica nel sangue; (4) lo scambio di gas tra sangue e cellule. La respirazione esterna richiede il
funzionamento coordinato degli apparati respiratorio e cardiovascolare. L'apparato respiratorio è costituito
dalle strutture coinvolte nella ventilazione e nello scambio dei gas, che comprendono:
Il sistema di conduzione, o vie aeree, che va dall'ambiente esterno fino alla superficie di scambio dei
polmoni.
Gli alveoli, una serie di sacchi interconnessi che formano collettivamente la superficie di scambio, attraverso
cui l'ossigeno diffonde dall'aria inspirata al sangue e l'anidride carbonica diffonde dal sangue all'aria che sta
per essere espirata.
Le ossa e i muscoli del torace e dell'addome, che permettono la ventilazione.
L'apparato respiratorio, inoltre, può essere suddiviso in due parti. Il tratto respiratorio superiore è costituito
da bocca, cavità nasale, faringe, laringe e trachea. Il tratto respiratorio inferiore è costituito, invece, dalla
trachea, dai due bronchi primari, dalle loro ramificazioni e dai polmoni. Quest'ultimo è detto anche porzione
toracica dell'apparato respiratorio essendo racchiuso nella cavità toracica. Come sappiamo, il torace è
delimitato dalle ossa della colonna vertebrale, dalle coste e dai muscoli a esse associati. Le coste della
colonna vertebrale formano le pareti laterali, mentre un muscolo scheletrico a forma i cupola, il diaframma,
ne forma il pavimento. Dal punto di vista funzionale, la cassa toracica è un contenitore sigillato che contiene
tre sacchi membranosi. Uno, il sacco pericardico, contiene il cuore. Gli altri due, i sacchi pleurici,
contengono i polmoni. L'esofago, i vasi sanguigni e i nervi passano tra i due sacchi pleurici. Comunque, i
polmoni sono costituiti da tessuto leggermente simile a una spugna, il cui volume è principalmente occupato
da spazi riempiti di aria. Questi organi a forma di cono irregolare occupano quasi completamente la cavità
toracica, con la base appoggiata sul diaframma. Ogni polmone si trova all'interno di un sacco pleurico
formato da due foglietti pleurici, di cui uno riveste l'interno della cavità toracica e l'altro la superficie esterna
del polmone. Le membrane o i foglietti pleurici, detti anche semplicemente pleure, sono costituiti da diversi
strati di tessuto connettivo elastico e numerosi capillari. I due foglietti sono tenuti insieme da uni strato
sottile di liquido pleurico. Il risultato è la costituzione di un sistema simile ad un palloncino pieno d'aria (i
polmoni) circondato dalle pareti di un palloncino pieno di liquido (il sacco pleurico). L'aria entra nel tratto
respiratorio superiore dalla bocca e dal naso e passa nella faringe, via di passaggio comune per cibi, liquidi e
aria. Dalla faringe, l'aria fluisce attraverso la laringe per raggiungere la trachea. Quest'ultima si estende nella
cavità toracica, dove si ramifica in una coppia di bronchi primari, uno per ogni polmone. All'interno dei
polmoni i bronchi si ramificano ripetutamente in bronchi progressivamente più piccoli. Come la trachea, i
bronchi sono tubi semirigidi sostenuti da cartilagine. Nei polmoni, i bronchi più piccoli diventano
bronchioli, piccole vie di passaggio comprimibili con pareti costituite da muscolo liscio. I bronchioli
continuano a ramificarsi fino ai bronchioli terminali che terminano a livello dell'epitelio di scambio

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polmonare. Il diametro delle vie aeree diventa progressivamente più piccolo dalla trachea ai bronchioli, ma
mentre le singole vie aeree diventano più strette, aumentano di numero. Di conseguenza, d'area della
superficie di sezione aumenta ad ogni divisione di queste vie. Comunque, gli alveoli, raggruppati
all'estremità dei bronchioli terminali, costituiscono la maggior parte del tessuto polmonare. La loro funzione
primaria è lo scambio di gas tra l'aria presente negli alveoli e il sangue. Ogni minuscolo alveolo è costituito
da un singolo strato di sottile epitelio di scambio. Sono presenti due tipi di cellule epiteliali, quasi in numero
uguale: le cellule alveolari di tipo I, sono molto grandi e sottili, in modo da permettere ai gas di diffondere
rapidamente attraverso di esse, mentre le cellule alveolari di tipo II, sono più piccole ma più spesse, e
sintetizzano una sostanza chimica detta surfactante, che si mescola con il sottile liquido di rivestimento
alveolare per facilitare l'espansione polmonare durante la ventilazione. Comunque, gli alveoli sono in stretta
vicinanza con i capillari. Come ben si può capire, le sottili pareti alveolari non hanno tessuto muscolare,
perché questo potrebbe ostacolare lo scambio gassoso; di conseguenza, il tessuto polmonare non può
contrarsi.. Tuttavia, il tessuto connettivo presente tra le cellule epiteliali alveolari contiene molte fibre
elastiche che contribuiscono al ritorno elastico quando il tessuto polmonare viene stirato.

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83. Le leggi dei gas


L'atmosfera che circonda la Terra è una miscela di gas e vapore acqueo. La legge di Dalton stabilisce che la
pressione totale esercitata da una miscela di gas corrisponde alla somma delle pressioni esercitate dai singoli
gas componenti. Perciò in aria a pressione atmosferica di 760 mmHg, il 78% della pressione totale è dovuto
a N2, il 21% da O2 e così via. Nella fisiologia dell'apparato respiratorio, occorre considerare non solo la
pressione atmosferica totale ma anche le singole pressioni dell'ossigeno e dell'anidride carbonica. La
pressione di un singolo gas in una miscela è nota come pressione parziale (Pgas). Per calcolare la pressione
parziale di un dato gas in un campione d'aria, occorre moltiplicare la pressione atmosferica (Patm) per il
contributo relativo del gas (%): pressione parziale di ossigeno = 760 mmHg x 21% = 760 x 0,21 = 160
mmHg. Il flusso dell'aria si verifica ogni volta che è presente un gradiente di pressione. Il flusso d'aria, come
quello del sangue, avviene da aree ad alta pressione verso aree a bassa pressione. Nella ventilazione, il
flusso di aria secondo gradiente di pressione spiega come si abbia scambio di aria tra ambiente esterno e
polmoni. Il movimento della cassa toracica durante la ventilazione genera ciclicamente condizioni di alta e
bassa pressione all'interno dei polmoni. Comunque, la pressione esercitata da un gas o da una miscela di gas
in un contenitore chiuso è determinata dalla collisione delle molecole di gas in movimento contro la parete
del contenitore e una contro l'altra. Se la grandezza del contenitore diminuisce, le collisioni tra le molecole
di gas e le pareti divengono più frequenti e la pressione aumenta. Questa relazione può essere espressa dalla
seguente equazione, denominata legge di Boyle: P1V1 = P2V2
Nell'apparato respiratorio, i cambiamenti di volume della cavità toracica durante la ventilazione generano
gradienti di pressione che determinano il flusso d'aria. Quando il volume del torace aumenta, la pressione
intratoracica diminuisce e l'aria entra nell'apparato respiratorio. Quando la cavità toracica diminuisce di
volume, la pressione aumenta e l'aria esce dai polmoni. Questo movimento dell'aria viene detto flusso di
massa, perché si muove l'intera miscela di gas, non solo uno o due dei gas presenti nell'aria.

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84. La ventilazione nell'attività fisiologica dell'apparato respiratorio


Il primo tipo di scambio che si realizza nell'attività fisiologica dell'apparato respiratorio è la ventilazione,
cioè lo scambio d'aria per flusso di massa tra l'atmosfera e gli alveoli. I fisiologi e i clinici valutano la
funzionalità polmonare tramite la misurazione del volume di aria che un soggetto riesce a spostare durante la
ventilazione a riposo, e in seguito durante la ventilazione forzata. Questi test di funzionalità ventilatoria
utilizzano lo spirometro, uno strumento che misura il volume di aria spostato ogni atto ventilatorio.
La quantità di aria spostata durante la ventilazione, in questo modo, può essere suddivisa in quattro volumi
polmonari: (1) volume corrente, (2) volume di riserva inspiratoria, (3) volume di riserva espiratoria e (4)
volume residuo. Questi volumi variano sostanzialmente in funzione dell'età, del sesso e dell'altezza. Quando
si respira tranquillamente, il volume di aria che si sposta durante una singola inspirazione o espirazione è
noto come volume corrente (VC). Il valore medio del volume corrente durante la ventilazione tranquilla è
circa 500 mL. Se, invece, al termine di un'ispirazione tranquilla inspiriamo tutta l'aria che possiamo, il
volume aggiunto inspirato oltre al volume corrente rappresenta il volume di riserva inspiratoria (VRI), circa
3000 mL. Invece, se alla fine di un'espirazione tranquilla, espiriamo tutta l'aria che possiamo, il volume
d'aria eliminato forzatamente è detto volume di riserva espiratoria (VRE) ed equivale a circa 1100 mL. Il
quarto volume non può essere misurato direttamente. Anche quando si elimina la maggior quantità di aria
possibile, ne resta ancora a livello polmonare e nelle vie aeree. Il volume d'aria presente nell'apparato
respiratorio dopo un'espirazione massimale, circa 1200 mL, viene definito volume residuo (VR). La somma
di due o più volumi polmonari è detta capacità. La capacità vitale (CV) è la somma del volume di riserva
inspiratoria, del volume di riserva espiratoria e del volume corrente. La capacità vitale rappresenta, quindi, il
massimo volume d'aria che può essere volontariamente spostata dentro e fuori l'apparato respiratorio durante
un atto ventilatorio.
Comunque, nel corso della ventilazione, le vie aeree superiori e i bronchi assolvono funzioni ulteriori
rispetto a quelle di semplice via di passaggio dell'aria, svolgendo un importante ruolo nel condizionare l'aria
prima che raggiunga i bronchi. Il condizionamento dell'aria inspirata è costituito di tre componenti: (1) il
riscaldamento dell'aria alla temperatura corporea (37 °C) in modo che la temperatura corporea centrale non
vari e gli alveoli non siano danneggiati dall'aria fredda; (2) L'aggiunta di vapore acqueo fino a che l'aria
raggiunga il 100% di umidità in modo che l'epitelio di scambio, che è umido, non si disidrati; (3) la
filtrazione del materiale estraneo in modo che virus, batteri e particelle inorganiche non raggiungano gli
alveoli. Quest'ultima condizione viene garantita dall'epitelio cigliato, a livello della trachea e dei bronchi,
che secerne muco e soluzione salina diluita. Il musco contiene immunoglobuline che possono inattivare
diversi patogeni.
Il flusso d'aria dentro e fuori i polmoni è determinato da gradienti di pressione generati da una pompa,
proprio come il flusso di sangue è determinato dall'azione di pompa del cuore. Poiché la maggior parte del
tessuto polmonare è costituita da un sottile epitelio di scambio, nell'apparato respiratorio sono i muscoli
della cassa toracica e il diaframma a fungere da pompa. Il flusso aereo nel tratto respiratorio obbedisce alla
medesima regola rispettata dal flusso di sangue nell'apparato cardiovascolare: Flusso P/R. Questa equazione
indica che il flusso aereo segue un gradiente di pressione e che il flusso decresce quando la resistenza del

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sistema al flusso aumenta. Comunque, la pressione dell'apparato respiratorio può essere misurata a livello
degli spazi aerei polmonari (pressione alveolare, PA) o nel liquido pleurico (pressione intrapleurica). Poiché
la pressione atmosferica è costante, la pressione all'interno dei polmoni deve essere superiore o inferiore a
quella atmosferica per permettere il flusso di aria tra ambiente esterno e alveoli. Infatti, perché l'aria fluisca
nei polmoni è necessario che la pressione nei polmoni divenga inferiore a quella atmosferica. Secondo la
legge di Boyle, un aumento del volume determina una riduzione di pressione. Durante l'inspirazione il
volume del torace aumenta in seguito alla contrazione di alcuni muscoli della gabbia toracica e del
diaframma. Quando il diaframma si contrae, perde la sua forma a cupola e si abbassa verso l'addome.
Questo movimento aumenta il volume della cavità toracica, appiattendone il pavimento. Inoltre, durante
l'ispirazione, i muscoli intercostali esterni e gli scaleni si contraggono esercitando una trazione sulle coste
verso l'alto e verso l'esterno. Gli scaleni contribuiscono all'inspirazione sollevando lo sterno e le coste
superiori. Il movimento delle coste durante l'inspirazione può essere paragonato al manico di una pompa
tirato in alto e lontano dalla pompa stessa (le coste si muovono verso l'alto e si allontanano dalla colonna
vertebrale) e al movimento di una coppia di manici di un secchio quando sono sollevati lontano dai lati del
secchio (le coste si muovono esternamente in direzione laterale). La combinazione di questi due movimenti
allarga la cassa toracica in tutte le direzioni. Quando il volume della cavità toracica aumenta, la pressione
diminuisce e l'aria fluisce nei polmoni.
Se seguiamo i cambiamenti della pressione alveolare durante una singola inspirazione avremo:
Tempo 0. Nella breve paura tra gli atti ventilatori, la pressione alveolare è uguale a quella atmosferica (0
mmHg al punto A1). In assenza di un gradiente di pressione non si ha flusso;
Tempo 0-2 s. Inspirazione. Quando l'inspirazione comincia, i muscoli inspiratori si contraggono e il volume
toracico aumenta. Parallelamente all'aumento di volume, la pressione intrapolmonare si riduce di circa 1
mmHg al di sotto della pressione atmosferica (punto A2) e l'aria comincia a muoversi verso gli alveoli (dal
punto C1 al punto C2);
Mentre l'aria entra negli alveoli, la pressione aumenta gradualmente fino a quando la cassa toracica smette di
espandersi, appena prima del termine dell'ispirazione. Il flusso d'aria continua per una frazione di secondo,
fino a quando la pressione all'interno dei polmoni è uguale a quella atmosferica (punto A3). Al termine
dell'ispirazione, il volume d'aria presente nei polmoni è al massimo valore raggiunto nel ciclo ventilatorio
(punto C2) e la pressione alveolare è uguale alla pressione atmosferica. Al termine dell'inspirazione, i
motoneuroni somatici cessano di stimolare i muscoli inspiratori, che si rilassano. Il ritorno elastico dei
polmoni riporta il diaframma e le coste alla posizione di partenza. Poiché l'espirazione durante la
ventilazione a riposo è causata da un ritorno elastico passivo, piuttosto che da una contrazione muscolare
attiva, è definita espirazione passiva.
Tempo 2-4 s. Espirazione. Mentre i volumi del polmone e del torace diminuiscono durante l'inspirazione, la
pressione dell'aria nei polmoni aumenta, raggiungendo un valore massimo di circa 1 mmHg sopra la
pressione atmosferica (punto A4). La pressione alveolare ora è superiore a quella atmosferica, quindi il
flusso d'aria si inverte e l'aria esce dai polmoni;
Tempo 4 s. Al termine dell'espirazione, il movimento dell'aria si blocca quando la pressione alveolare è
nuovamente uguale a quella atmosferica (punto A5). Il volume polmonare raggiunge il proprio valore

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minimo nel ciclo ventilatorio (punto C3). A questo punto, un ciclo ventilatorio termina e inizia quello
successivo.
Durante l'esercizio fisico o la ventilazione forzata, questi valori diventano proporzionalmente più grandi, ma
il meccanismo rimane il medesimo (30-40 atti/min contro i 12-20 atti/min della respirazione tranquilla).
Come abbiamo visto, la ventilazione richiede che i polmoni, che non sono in grado di espandersi e contrarsi
da soli, si muovano in associazione con la contrazione e il rilasciamento del torace. Per questo motivo, i
polmoni aderiscono alla cassa toracica tramite la forza di coesione esercitata dal liquido tra le due membrane
pleuriche. In questo modo, se si muove la gabbia toracica, i polmoni si muovono in concomitanza. La
pressione intrapleurica nel liquido tra le membrana pleuriche è inferiore di quella atmosferica. Infatti, la
combinazione della spinta verso l'esterno della gabbia toracica e del ritorno elastico polmonare verso
l'interno genera una pressione intrapleurica di circa -3 mmHg. Se si apre un passaggio tra la cavità pleurica
chiusa e l'atmosfera, come nel caso di una costa fratturata che perfora la membrana pleurica, l'aria che
penetra in questa cavità rompe il legame che mantiene il polmone adeso alla parete toracica. Il polmone
collassa al proprio volume di riposo come un pallone sgonfio, mentre la parete toracica si espande verso
l'esterno. Questa condizione, detta pneumotorace, determina il collasso del polmone e lo rende incapace di
funzionare normalmente. La correzione di uno pneumotorace richiede, quindi, due fasi: la rimozione della
maggiore quantità di aria con una pompa aspirante e la chiusura del passaggio per impedire l'ulteriore
ingresso di aria. Comunque, all'inizio dell'inspirazione, come dicevamo, la pressione intrapleurica è circa -3
mmHg (punto B1). Mentre l'inspirazione procede, le membrane pleuriche e i polmoni seguono il movimento
della cassa toracica in espansione per via della presenza del liquido pleurico. Il tessuto polmonare si oppone
però all'azione di allungamento e i polmoni tendono ad allontanarsi dalla parete toracica portando la
pressione intrapleurica a valori ancora più negativi (punto B2). Quindi al termine di un inspirazione, quando
i polmoni sono completamente espansi, la pressione intrapleurica scende attorno a -6 mmHg (punto B2).
Durante l'espirazione, invece, la cassa toracica torna alla propria posizione di partenza. I polmoni si
rilasciano dalla loro posizione di estensione forzata e la pressione intrapleurica torna al proprio valore
normale di circa -3 mmHg (punto B3). Si noti che la pressione intrapleurica non eguaglia mai la pressione
atmosferica, perché la cavità è un compartimento chiuso. Quindi, come ben si può capire dai movimenti
ventilatori, una ventilazione adeguata dipende dalla capacità dei polmoni di espandersi normalmente. La
maggior parte del movimento ventilatorio è utilizzato per vincere le resistenze dell'elasticità polmonare e
della cassa toracica all'estensione. Clinicamente, la capacità dei polmoni di espandersi è definita complianza.
Un polmone con elevata complianza si dilata facilmente, mentre uno a bassa complianza richiede un lavoro
maggiore dei muscoli inspiratori per dilatarsi. La complianza, comunque, è diversa dall'elastanza (elasticità).
Il fatto che un polmone si espanda facilmente (elevata complianza) non significa necessariamente che
riassuma il proprio volume a riposo quando la forza che tende a dilatarlo venga meno (elastanza).
Comunque, la maggiore resistenza all'espansione dei polmoni è data dalla tensione superficiale, determinata
dal sottile strato di liquido tra le cellule alveolari e l'aria. In corrispondenza di qualsiasi interfaccia tra aria e
liquido, la superficie del liquido è sottoposta a una tensione, come una sottile membrana sottoposta a
stiramento. La tensione superficiale alveolare è simile a quella che insorge in una bolla sferica. La tensione
superficiale generata dalla sottile lamina di liquido è diretta verso il centro della bolla e genera una pressione

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all'interno della bolla stessa. La legge di LaPlace descrive questa pressione. Questa legge afferma che la
pressione (P) all'interno di una bolla costituita da una lamina di liquido dipende da due fattori: tensione
superficiale del liquido (T) e raggio della bolla (r). Questa relazione è espressa dalla seguente
equazione: P = 2T/r
Dunque, se due bolle hanno diametro differente, ma sono costituite da liquidi che hanno la medesima
tensione superficiale, la pressione all'interno della bolla più piccola sarà maggiore di quella entro la bolla più
grande. La bolla può essere, in questo modo, assimilata a un alveolo ricoperto di liquido, anche se gli alveoli
non hanno forma perfettamente sferica. Il liquido che riveste tutti gli alveoli crea una tensione superficiale.
Se quest'ultima fosse la medesima negli alveoli piccoli e in quelli grandi, gli alveoli piccoli presenterebbero
una pressione verso l'interno maggiore e, dunque, maggiore resistenza allo stiramento. Come risultato,
sarebbe necessario più lavoro per espandere gli alveoli più piccoli. Normalmente, tuttavia, i polmoni
secernano un surfactante chimico che riduce la tensione superficiale. I surfactanti sono miscele contenenti
fosfolipidi e proteine che riducono la forza coesiva tra le molecole di acqua sostituendosi all'acqua stessa in
corrispondenza della superficie; infatti per definizione la tensione superficiale si sviluppa proprio a causa dei
legami idrogeno tra le molecole d'acqua. Il surfactante risulta essere, per ovvi motivi, più concentrato a
livello degli alveoli di minori dimensioni e rende la loro tensione superficiale inferiore a quella degli alveoli
di maggiori dimensioni.
L'altro fattore, oltre alla complianza, che determina il lavoro ventilatorio è la resistenza dell'apparato
respiratorio al flusso d'aria. Questa resistenza è per molti aspetti analoga a quella nell'apparato
cardiovascolare. Tre parametri contribuiscono a generare la resistenza (R): la lunghezza del sistema (L), la
viscosità del fluido che scorre nel sistema () e il raggio dei condotti del sistema (r). Le legge di Poiseuille
mette in relazione questi fattori in modo simile a quello relativo al flusso dell'apparato cardiovascolare: R
L/r4. Essendo lunghezza e viscosità praticamente costanti nell'apparato respiratorio, il raggio delle vie aeree
è il principale fattore che determina la resistenza. Di solito, tuttavia, il lavoro richiesto per vincere le
resistenze al flusso delle vie aeree è piccolo se paragonato al lavoro necessario per superare la resistenza
all'espansione dei polmoni e della cassa toracica. Comunque, circa il 90% della resistenza delle vie aeree
può essere attribuito a trachea e bronchi, strutture rigide, in modo che il loro diametro non subisca modifiche
e la resistenza al flusso aereo è costante. Tuttavia, l'accumulo di muco per allergie o infezioni può aumentare
drammaticamente le resistenze. Poi abbiamo i bronchioli, tubi che possono essere compressi, e una
diminuzione del loro diametro può trasformarli in una fonte importante di resistenza. La broncocostrizione
incrementa la resistenza al flusso aereo e diminuisce la quantità di aria che raggiunge gli alveoli. I
bronchioli, come le arterie, sono sottoposti al controllo riflesso dei sistemi nervoso ed endocrino, ma la
maggior parte dei cambiamenti minuto per minuto del diametro dei bronchioli si verifica in risposte a
sostanze paracrine. L'anidride carbonica nelle vie aeree è la principale sostanza paracrina che influenza il
diametro dei bronchioli. L'aumento della concentrazione di CO2 nell'aria espirata fa rilasciare la
muscolatura liscia dei bronchioli e determina la broncodilatazione. Comunque, il principale controllo
nervoso dei bronchioli è esercitato dai neuroni parasimpatici, che determinano broncocostrizione; questo è
un riflesso che protegge il tratto inferiore delle vie aeree dall'azione di eventuali sostanze irritanti inalate.
Come l'efficienza dell'attività cardiaca è valutata tramite la gittata cardiaca, allo stesso modo, si può stimare

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l'efficacia della ventilazione calcolando la ventilazione polmonare totale, cioè il volume di aria spostato
dentro e fuori dai polmoni a ogni minuto. La ventilazione polmonare totale, definita anche volume minuto,
viene calcolata nel seguente modo:
Ventilazione polmonare totale = Frequenza ventilatoria x Volume corrente
La frequenza ventilatoria normale in un soggetto adulto è 12-20 atti al minuto. Con un volume corrente di
500 mL e la ventilazione polmonare totale sarà:
Ventilazione polmonare totale = 12 atti/minuto x 500 mL/atto = 6000 mL/minuto = 6 L/min
La ventilazione polmonare totale, quindi, rappresenta il movimento fisico dell'aria dentro e fuori il tratto
respiratorio. Comunque, una quota dell'aria che entra nell'apparato non raggiunge gli alveoli poiché resta
nelle vie aeree di conduzione, cioè trachea e bronchi. Poiché queste vie non riescono a scambiare gas con il
sangue, vengono chiamate spazio morto anatomico; questo spazio ha un volume di circa 150 mL. Per
illustrare la differenza tra il volume totale di aria che entra nelle vie aeree e il volume di aria “fresca” che
raggiunge gli alveoli, si consideri un tipico atto respiratorio che determina il flusso di 500 mL di aria in un
ciclo ventilatorio:
1.Al termine dell'espirazione il volume polmonare è massimo e l'aria recentemente inspirata riempie lo
spazio morto;
2.Il volume corrente di 500 mL è espirato. Tuttavia, la prima parte di questi 500 mL che lascia le vie aeree è
costituita da quei 150 mL d'aria “fresca” che si trovano nello spazio morto, ed è seguita da 350 mL d'aria
“stantia” che si trova negli alveoli. Perciò, benché 500 mL di aria abbiano lasciato gli alveoli, solo 350 mL
di quel volume lasciano l'organismo. Il restante volume di 150 mL rimane nello spazio morto;
3.Al termine dell'espirazione, il volume polmonare è minimo e l'aria “stantia” recentemente espirata riempie
lo spazio morto anatomico;
4.all'ispirazione successiva, 500 mL di aria entrano nelle vie aeree. Ciò fa sì che negli alveoli entrino
dapprima i 150 mL di aria “stantia” che riempivano lo spazio morto, seguiti dai primi 350 mL di aria
“fresca”. Gli ultimi 150 mL di aria “fresca” inspirata rimangono nello spazio morto e non raggiungono gli
alveoli.

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85. Scambio e trasporto dei gas nella cellula


La diffusione semplice di ossigeno e anidride carbonica attraverso strati di cellule (tra gli alveoli e i capillari
polmonari) obbedisce alle regole delle diffusione semplice attraverso una membrana, descritte dalla legge di
diffusione di Fick: Velocità di diffusione (area della superficie x gradiente di concentrazione x permeabilità
della membrana) / spessore della membrana. Se si assume che la permeabilità della membrana sia costante,
allora tre fattori determinano la diffusione nei polmoni:
1.Area della superficie. La velocità di diffusione è direttamente proporzionale all'area della superficie
disponibile;
2.Gradiente di concentrazione. La velocità di diffusione è direttamente proporzionale al gradiente di
concentrazione della sostanza che diffonde;
3.Spessore della membrana. La velocità di diffusione è inversamente proporzionale allo spessore della
membrana.
In base alle regole generali della diffusione, si può aggiungere un quarto determinante: la distanza di
diffusione, la diffusione è massimamente rapida su brevi distanze. Nella maggior parte dei casi, la distanza
di diffusione, l'area di superficie di scambio e lo spessore della membrana sono costanti nell'organismo e
massimizzate per facilitare la diffusione. Perciò, il fattore più importante implicato nello scambio di gas in
condizioni fisiologiche è il gradiente di concentrazione. Comunque, quando un gas è posto in contatto con
l'acqua e c'è un gradiente di pressione, le molecole di gas passano da una fase all'altra. Se la pressione del
gas è superiore nella fase acquosa rispetto alla fase gassosa, allora le molecole di gas lasceranno l'acqua. Se
la pressione del gas è superiore nella fase gassosa che in quella acquosa, invece, allora il gas si discioglierà
nell'acqua. Il passaggio delle molecole di gas dall'aria nel liquido è direttamente proporzionale a tre fattori:
(1) il gradiente di pressione del gas, (2) la solubilità del gas nel liquido e (3) la temperatura. Essendo la
temperatura relativamente costante nei mammiferi, possiamo trascurare il suo contributo. La capacità di un
liquido di disciogliersi in un liquido è, appunto, la solubilità del gas in quel liquido. Se un gas è molto
solubile, molte molecole passeranno in soluzione anche in presenza di basse pressioni parziali. Per i gas
meno solubili, anche pressioni parziali elevate determinano la soluzione nel liquido solo di poche molecole
di gas. Questo è il caso dell'anidride carbonica che è circa 20 volte più solubile in acqua rispetto all'ossigeno.

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86. Lo scambio dei gas nei polmoni e nei tessuti


Le leggi dei gas stabiliscono che un singolo gas si sposta da regioni a maggiore pressione parziale verso
regioni a minore pressione parziale. Questa regola governa lo scambio di ossigeno e anidride carbonica a
livello polmonare e tissutale. La PO2 alveolare normale è circa 100 mmHg, mentre la PO2 del sangue
venoso che raggiunge i polmoni è di 40 mmHg. Di conseguenza, l'ossigeno si muove secondo il proprio
gradiente di pressione parziale (concentrazione) dagli alveoli verso i capillari. Il processo di diffusione
raggiunge l'equilibrio, e la PO2 nel sangue arterioso che lascia i polmoni è pari a quella negli alveoli, ossia
100 mmHg. Quando il sangue arterioso raggiunge i capillari, il gradiente si inverte. Le cellule impiegano
continuamente ossigeno per la fosforilazione ossidativa. In una cellula a riposo la PO2 intracellulare è in
media 40 mmHg. Il sangue arterioso che arriva alle cellule ha PO2 di 100 mmHg. Poiché la PO2 è minore
nelle cellule, l'ossigeno diffonde secondo il proprio gradiente di pressione parziale dal plasma alle cellule.
La diffusione raggiunge nuovamente l'equilibrio, e come risultato il sangue venoso presenta la medesima
PO2 delle cellule che ha appena irrorato. Al contrario, la PCO2 è maggiore nei tessuti che nei capillari
sistematici a seguito della produzione metabolica di CO2. La PCO2 cellulare in un soggetto a riposo è circa
46 mmHg, a fronte di una PCO2 nel plasma arterioso di 40 mmHg. Il gradiente determina il trasporto netto
dell'anidride carbonica dalle cellule nei capillari. La diffusione raggiunge l'equilibrio e il sangue venoso
sistematico ha PCO2 media di 46 mmHg. Al livello dei capillari polmonari, il processo si inverte. Il sangue
venoso che trasporta CO2 prodotta come catabolita dalle cellule ha PCO2 di 46 mmHg. La PCO2 alveolare
è 40 mmHg. Poiché la PCO2 è maggiore nel plasma la CO2 fluisce dai capillari agli alveoli. Quando il
sangue ha lasciato gli alveoli, esso ha PCO2 di 40 mmHg, identica alla PCO2 degli alveoli. Se la diffusione
dei gas tra gli alveoli e il sangue è significativamente compromessa insorge ipoossia (uno stato in cui
l'ossigeno è troppo scarso). L'ipoossia si accompagna frequentemente all'ipercapnia, ossia all'aumento della
concentrazione di anidride carbonica. Comunque, il primo fattore necessario a un adeguato apporto di
ossigeno ai tessuti è l'assunzione adeguata di ossigeno dall'atmosfera, rispecchiata dalla PO2 negli alveoli.
Se la PO2 alveolare diminuisce si riduce la quantità di ossigeno che diffonde nel sangue dai capillari
alveolari. Vi sono due cause possibili di una ridotta PO2 alveolare: (1) l'aria inspirata ha un contenuto di
ossigeno abnormemente basso , come nel caso dell'altitudine (infatti la pressione parziale di ossigeno
diminuisce proporzionalmente alla pressione atmosferica totale se ci si sposta dal livello del mare) o (2) la
ventilazione alveolare è inadeguata. Infatti, in quest'ultimo caso, se la PO2 alveolare è bassa ma la
composizione di aria inspirata è normale, la causa sarà un disturbo della ventilazione alveolare. Una bassa
ventilazione alveolare è nota come ipoventilazione. I fattori patologici di questa malattia sono una
diminuzione della complianza polmonare (fibrosi), l'aumento delle resistenze delle vie aeree (asma) e il
sovradosaggio di farmaci (fra cui alcool) che deprimono il sistema nervoso centrale e riducono la frequenza
e la profondità degli atti ventilatori. Se, invece, la composizione dell'aria che raggiunge gli alveoli è
normale, ma la PO2 del sangue arterioso che lascia i polmoni è bassa, è presente un qualche difetto del
processo di scambio di ossigeno tra gli alveoli e sangue, che come sappiamo, avviene attraverso la barriera
costituita dalle cellule alveolari di tipo I e dall'endotelio capillare. Le alterazioni patologiche che
compromettono questo scambio di gas includono: (1) la diminuzione dell'area della superficie alveolare

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disponibile per lo scambio gassoso, (2) un aumento dello spessore della membrana alveolare o (3) un
aumento della distanza di diffusione tra alveoli e sangue. La riduzione fisica dell'aria della superficie
alveolare è drammatica nell'enfisema, una patologia polmonare degenerativa prevalentemente causata dal
fumo di sigaretta. L'effetto irritante del fumo sugli alveoli attiva i macrofagi alveolari che rilasciano enzimi
proteolitici. Questi enzimi distruggono le fibre elastiche polmonari e inducono apoptosi delle cellule. Il
risultato è un polmone con complianza elevata ma ridotto ritorno elastico, con meno alveoli, ma più grandi,
e con minor superficie disponibile per lo scambi gassoso. Nella fibrosi polmonare, invece, la disposizione di
tessuto cicatriziale aumenta lo spessore della membrana alveolare, quindi la diffusione dei gas è molto più
lenta. Invece, nell'edema polmonare, la distanza di diffusione tra gli alveoli e il sangue aumenta, in quanto vi
è un eccessivo volume di liquido interstiziale nei polmoni.

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87. Il trasporto dei gas nel sangue


L'ossigeno è trasportato nel sangue con due meccanismi: (1) soluzione nel sangue e (2) legame
all'emoglobina (Hb). Ciò può essere riassunto come segue: contenuto totale di ossigeno nel sangue =
quantità disciolta nel plasma + quantità legata all'emoglobina. L'emoglobina, la molecole che lega l'ossigeno
negli eritrociti, si lega reversibilmente all'ossigeno, come descritto dalla formula: Hb+ O2HbO2. Nei
capillari polmonari, dove la PO2 plasmatica aumenta per via della diffusione dell'ossigeno dagli alveoli,
l'emoglobina lega l'ossigeno. Invece, a livello delle cellule, dove l'ossigeno è impiegato nel metabolismo e la
PO2 plasmatica diminuisce, l'emoglobina libera l'ossigeno. Gli eritrociti. La quota rimanente rimane
disciolta nel plasma. Comunque, l'emoglobina è una grande proteina complessa, la cui struttura quaternaria è
caratterizzata da quattro catene proteiche globulari, ognuna avvolta a un gruppo eme che contiene ferro. I
quattro gruppi eme presenti in una molecola di emoglobina sono identici. Ciascuno consiste di un anello
porfirinico costituito da carbonio, idrogeno e azoto con un atomo di ferro (Fe) al centro. Quest'ultimo in
ciascun gruppo eme si lega reversibilmente a una molecola di ossigeno. Poiché in una molecola di
emoglobina sono presenti quattro atomi di ferro, ogni molecola di emoglobina ha la potenzialità di legarsi a
quattro molecole di ossigeno. L'interazione ferro-ossigeno è un legame debole, che può essere rotto senza
alterare né l'emoglobina né l'ossigeno. Vi sono diverse forme di catene proteiche globiniche
nell'emoglobina. Le forme più comuni sono dette alfa, beta, gamma e delta in funzione della struttura della
catena. La maggior parte dell'emoglobina dell'adulto (detta HbA) presenta due catene alfa e due catene beta.
In generale, l'emoglobina legata all'ossigeno è detta ossiemoglobina, abbreviata HbO2. Il legame ossigeno-
emoglobina, come dicevamo prima, segue la legge di azione di massa: Hb+O2HbO2. Se la concentrazione
di ossigeno aumenta, questa reazione di legame ossigeno-emoglobina si sposta verso destra e aumenta la
quantità di ossigeno legata all'emoglobina. Se la concentrazione di ossigeno diminuisce, la reazione si sposta
verso sinistra e l'emoglobina rilascia una parte dell'ossigeno legato. A causa della legge di azione di massa,
la quantità di ossigeno legato all'emoglobina dipende principalmente dalla PO2 del plasma che circonda i
globuli rossi. Nei capillari polmonari l'O2 disciolto nel plasma diffonde negli eritrociti, ove si lega
all'emoglobina. Il processo rimuove dal plasma l'ossigeno sciolto, favorendo la diffusione dell'ossigeno dagli
alveoli. Quando il sangue arterioso raggiunge i tessuti, il processo di scambio avvenuto nei polmoni
s'inverte. L'ossigeno disciolto diffonde fuori dai capillari nelle cellule, e la risultante riduzione di PO2
plasmatica altera l'equilibrio della reazione di legame ossigeno-emoglobina rimuovendo ossigeno al lato
sinistro dell'equazione. L'equilibrio si sposta a sinistra per la legge di azione di massa e le molecole di
emoglobina rilasciano i propri depositi di ossigeno.
La quantità di ossigeno legata all'emoglobina a una qualsiasi data PO2 è espressa in percentuale:(quantità di
O2 legata / quantità massima che può essere legata) x 100 = saturazione percentuale dell'emoglobina. La
percentuale di saturazione dell'emoglobina si riferisce alla percentuale di siti di legame disponibili che sono
legati all'ossigeno. Se tutti i siti di legame di tutte le molecole di emoglobina sono occupati da molecole di
ossigeno, il sangue è ossigenato al 100% o saturato dall'ossigeno. Se metà dei siti di legame disponibili
trasportano l'ossigeno, l'emoglobina è saturata al 50% e così via. La relazione fisica tra PO2 e la quantità di
ossigeno legato all'emoglobina può essere studiata in vitro. I ricercatori espongono campioni di emoglobina

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a diversi livelli di PO2 e determinano la quantità di O2 che si lega, attraverso le curve di dissociazione
dell'ossiemoglobina (HbO2). La forma della curva di dissociazione dell'HbO2 riflette le proprietà della
molecola di emoglobina e la sua affinità per l'ossigeno. Osservando la curva, si nota che al livello della
normale PO2 alveolare e arteriosa (100 mmHg), il 98% dell'emoglobina è legata all'ossigeno. In altre parole,
al passaggio del sangue attraverso i polmoni in condizioni normali, l'emoglobina si carica con quasi tutta la
quantità di ossigeno che è in grado di legare. Si noti che la curva è quasi piatta (cioè la sua pendenza tende a
zero) a livelli di PO2 maggiori di 100 mmHg. A questa pressione, variazioni anche ampie di PO2
determineranno solo piccole variazioni della percentuale di saturazione. Di fatto, l'emoglobina non
raggiunge mai il 100% di saturazione. Tuttavia, quando la PO2 scende sotto 60 mmHg, la curva di
dissociazione diviene più rapida. Questa pendenza ripida indica che una piccola diminuzione di PO2
determina un rilascio relativamente ampio di ossigeno. Comunque, il significato fisiologico della cura di
dissociazione, ci fa notare come nel sangue che lascia i capillari con PO2 di 40 mmHg (la pressione normale
delle cellule a riposo), l'emoglobina è ancora saturata al 75%, indicando che essa ha rilasciato alle cellule
sono un quarto della quantità massima di ossigeno che può trasportare. L'ossigeno che resta legato funge da
riserva che le cellule possono utilizzare quando il metabolismo aumenta. Di fatto, se i tessuti
metabolicamente attivi utilizzano più ossigeno, la loro PO2 cellulare diminuisce ed è rilasciato più ossigeno
dall'emoglobina a livello di queste cellule. A una PO2 di 20 mmHg (un valore medio del muscolo in
esercizio), la percentuale di saturazione dell'emoglobina scende a circa il 35%. Con questo calo di PO2 di
200 mmHg (da 40 a 20), l'emoglobina rilascia una quota addizionale del 40% dell'ossigeno che è in grado di
trasportare.
Bisogna ricordare, che qualsiasi elemento in grado di cambiare la configurazione proteica dell'emoglobina
ne può modificare la capacità di legare l'ossigeno. Nell'uomo, i cambiamenti fisiologici di pH, PCO2 e
temperatura del plasma modulano l'affinità di legame dell'emoglobina per l'ossigeno. Le modificazioni
dell'affinità di legame si rispecchiano in modificazioni della forma della curva di dissociazione ossigeno-
emoglobina. Un aumento della temperatura, un aumento della PCO2 o una riduzione del pH diminuiscono
l'affinità delle molecole di emoglobina per l'ossigeno e spostano la curva di dissociazione verso destra. Ad
esempio a livelli di PO2 di 40 mmHg (equivalenti a quelli di una cellula a riposo) e pH di 7,4 (normale),
l'emoglobina è saturata per circa il 75%. Alla medesima PO2, se il pH scende a 7,2, diventando leggermente
più acido, la percentuale di saturazione diminuisce fino a circa il 62%. Una situazione del genere può
avvenire quando sotto sforzo fisico, le cellule sono spinte in anaerobiosi. Il metabolismo anaerobico delle
fibre muscolari sotto sforzo produce acido lattico, che rilascia H+ nel citoplasma, facendo scendere il pH. Di
conseguenza l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno diminuisce e la curva di dissociazione della HbO2 si
sposta verso destra. Lo spostamento della curva di saturazione dell'emoglobina derivante dal cambiamento
del pH è noto come effetto Bohr. Un altro fattore che influenza il legame ossigeno-emoglobina è il 2,3-
bifosfoglicerato (2,3-BFG), che è un composto derivato da un prodotto intermedio della glicolisi. Un
aumento dei livelli di 2,3-BFG diminuisce l'affinità di legame dell'emoglobina e determina lo spostamento a
destra della curva di dissociazione di HbO2. L'elevata altitudine e l'anemia sono due fra le più comuni
situazioni che determinano un aumento della produzione di 2,3-BFG. Anche le variazioni della struttura
dell'emoglobina ne modificano l'affinità di legame all'ossigeno. Per esempio, l'emoglobina fetale presenta

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isoforme gamma delle catene in due delle sue subunità. La presenza di catene gamma aumenta la capacità
dell'emoglobina fetale di legare l'ossigeno nell'ambiente placentare, che è a basso tasso di ossigeno. La
differente affinità di legame si riflette nella differente forma della cura di dissociazione di HbO2 fetale, che
differisce da quella dell'adulto.
Il trasporto dei gas nel sangue, come sappiamo, include la rimozione dell'anidride carbonica e l'apporto di
ossigeno alle cellule. La CO2 è un prodotto di scarto della respirazione cellulare ed è molto più solubile
dell'ossigeno nei liquidi corporei, ma le cellule producono una quantità di anidride carbonica assai superiore
a quella che può essere disciolta nel plasma. La rimozione della CO2 dell'organismo è molto importante, in
quanto l'elevata PCO2 causa un disturbo del pH noto come acidosi. Valori estremi di pH interferiscono con i
legami idrogeno delle proteine e possono denaturarle. Inoltre, livelli abnormi di PCO2 deprimono anche
l'attività del sistema nervoso centrale, causando confusione, coma e persino la morte. Comunque, circa il
70% delle molecole di CO2 che entrano nel sangue sono trasportate ai polmoni sotto forma di ioni
bicarbonato (HCO3-) disciolti nel plasma. La conversione di CO2 a HCO3- ha due finalità: (1) costituire un
meccanismo ulteriore mediante il quale la CO2 può essere trasportata dalle cellule ai polmoni e (2) rendere
disponibile il bicarbonato come tampone per gli acidi metabolici, aiutando quindi a mantenere la stabilità del
pH corporeo. La rapida conversione da anidride carbonica in ioni bicarbonato dipende dalla presenza
dell'anidrasi carbonica (AC), un enzima concentrato nei globuli rossi. La CO2 disciolta nel plasma diffonde
nei globuli rossi, dove reagisce con l'acqua in presenza di anidrasi carbonica formando acido carbonico.
Successivamente, quest'ultimo si dissocia in ione idrogeno e ione bicarbonato: CO2 + H2O H2CO3 H+ +
HCO3-. Per mantenere attiva la reazione, i prodotti (H+ e HCO3-) devono essere rimossi dal citoplasma del
globulo rosso. Per effettuare questo scopo vi sono due meccanismi. Nel primo, il bicarbonato esce dal
globulo rosso tramite una proteina antiporto. Questo processo di trasporto, definito scambio dei cloruri,
scambia uno ione HCO3- con uno ione Cl-. Lo scambio uno a uno mantiene la neutralità elettrica, perciò il
potenziale di membrana della cellula non è modificato. Il secondo meccanismo rimuove gli ioni H+ liberi
dal citoplasma degli eritrociti. L'emoglobina entro gli eritrociti agisce come tampone e lega ioni idrogeno
(H+ + Hb HbH). L'effetto tampone dell'emoglobina sugli ioni H+ è una tappa importante che previene
ampie variazioni del pH dell'organismo. Comunque, quando il sangue venoso raggiunge i polmoni, il
processo verificatosi a livello dei capillari procede in senso inverso. La PCO2 alveolare è inferiore a quella
del sangue venoso nei capillari polmonari. Perciò, CO2 diffonde secondo il proprio gradiente di pressione
(ossia, fuori dal plasma ed entro gli alveoli) e la PCO2 plasmatica inizia a diminuire. La diminuzione della
PCO2 permette alla CO2 disciolta di diffondere all'esterno dei globuli rossi. Quando i livelli di CO2 dei
globuli rossi scendono, è alterato l'equilibrio della reazione CO2-HCO3-, con spostamento verso la
produzione di CO2. La rimozione di CO2 fa sì che gli ioni H+ lascino le molecole di emoglobina, e lo
scambio di cloruri si inverte: il Cl- ritorna nel plasma scambiandosi con HCO3-, che torna all'interno dei
globuli rossi. Gli ioni HCO3- e quelli H+ appena rilasciati si riconvertono in acido carbonico, che a sua
volta è convertito in acqua e CO2. La CO2 è quindi libera di diffondere fuori dai globuli rossi negli alveoli.
Riassumendo, quindi, tutto il trasporto combinato di CO2 e O2 nel sangue avremo: a livello alveolare
l'ossigeno diffonde secondo gradiente di pressione, fluendo dagli alveoli nel plasma e quindi dal plasma ai
globuli rossi. L'emoglobina lega le molecole di O2 aumentando la quantità di ossigeno che può essere

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trasportata verso le cellule. A livello cellulare il processo si inverte. Poiché la PO2 nelle cellule è minore che
nel sangue arterioso, O2 diffonde dal plasma alle cellule. La diminuzione di PO2 plasmatica determina il
rilascio di O2 dall'emoglobina. Contemporaneamente, l'anidride carbonica prodotta dal metabolismo
aerobico lascia le cellule ed entra nel sangue, dissolvendosi nel plasma. Da qui, la CO2 entra nei globuli
rossi dove per la maggior parte è convertita in ioni HCO3- e H+. Gli ioni bicarbonato tornano al plasma
scambiandosi con Cl-, mentre H+ si lega all'emoglobina. Una frazione della CO2 che entra negli eritrociti si
lega direttamente all'emoglobina (formando carbaminoemoglobina). Nei polmoni, il processo si inverte con
la diffusione di CO2 fuori dai capillari polmonari ed entro gli alveoli.

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88. La regolazione della ventilazione


La ventilazione è un processo ritmico che si verifica normalmente in assenza di pensiero cosciente o di
consapevolezza. Da questo punto di vista, essa assomiglia quindi al battito cardiaco. Tuttavia, i muscoli
scheletrici, diversamente dalle fibre muscolari cardiache autoritmiche, non sono in grado di contrarsi
spontaneamente. Al contrario, la contrazione del muscolo scheletrico deve essere innescata dai motoneuroni
somatici, a loro volta controllati dal sistema nervoso centrale. La ritmicità intrinseca della ventilazione è
sottoposta a modulazione da una varietà di fattori, che includono i riflessi chemocettivi, l'interazione con il
centro di controllo cardiovascolare, le emozioni e il controllo conscio e inconscio da parte di centri
encefalici superiori. Nell'apparato respiratorio, la contrazione del diaframma e dei muscoli intercostali è
indotta da gruppi di neuroni localizzati nel ponte e nel bulbo del tronco encefalico. Questi neuroni
costituiscono una rete che comprende un generatore centrale di ritmi respiratori, che ha attività ritmica
intrinseca. Quest'ultimo è caratterizzato dal funzionamento automatico per tutta la vita del soggetto, eppure
può essere controllato fino a un certo punto volontariamente. Nonostante ancora non si conosca tutto del
generatore centrale, si sa che i neuroni ventilatori sono concentrati in due nuclei del bulbo. Il gruppo
ventilatorio dorsale (DRG) di neuroni contiene principalmente neuroni inspiratori che controllano il
diaframma. Il gruppo ventilatorio ventrale (VRG) controlla i muscoli utilizzati per l'espirazione attiva e
alcuni muscoli inspiratori, particolarmente quelli attivi nell'ispirazione più profonda del normale. Fibre del
VRG innervano anche i muscoli della laringe, faringe e della lingua per mantenere le vie aeree superiori
pervie durante la ventilazione. In dettaglio, all'inizio dell'inizio dell'inspirazione, i neuroni inspiratori sono
attivi e innescano l'attivazione di altri neuroni con un meccanismo di retroazione positiva. Man mano che
più neuroni sono attivati, è reclutato un maggior numero di fibre muscolari scheletriche. La cassa toracica si
espande progressivamente mentre il diaframma si contrae. Al termine dei 2 secondi, i neuroni inspiratori
repentinamente terminano la propria scarica e i muscoli inspiratori si rilasciano. Nei 3 secondi successivi, si
ha l'espirazione, che è un fenomeno passivo determinato dal ritorno elastico dei muscoli inspiratori e del
tessuto elastico polmonare. È tuttavia presente attività dei motoneuroni durante l'espirazione passiva,
suggerendo che forse i muscoli delle vie respiratorie superiori si contraggono per rallentare il flusso aereo in
uscita dell'apparato respiratorio.
Le informazioni sensoriali provenienti dai chemorecettori centrali e periferici modificano la ritmicità del
generatore centrale di ritmi ventilatori. L'anidride carbonica è lo stimolo principale che provoca
modificazioni della ventilazione, mentre ossigeno e pH plasmatico svolgono un ruolo minore. I
chemorecettori periferici localizzati nelle arterie carotidi (corpi carotidei) e aorta (corpi aortici) rilevano i
cambiamenti di PO2, pH e PCO2 nel plasma. Mentre, i chemorecettori centrali nell'encefalo rispondono ai
cambiamenti della concentrazione di CO2 nel liquido cerebrospinale. In dettaglio, nei chemorecettori
periferici, quando le cellule specializzate dei glomi sono attivate da una diminuzione di PO2 o pH, o da un
aumento di PCO2, esse evocano un aumento del riflesso di ventilazione. Il meccanismo segue il seguente
schema: uno stimolo inattiva dei canali per il K+, causando la depolarizzazione della cellula recettrice. La
depolarizzazione induce l'apertura di Ca2+ causando l'esocitosi del neurotrasmettitore in prossimità del
neurone sensoriale. Nei corpi carotidei e aortici, la dopamina evoca dei potenziali d'azione nei neuroni

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sensoriali afferenti ai centri ventilatori del tronco dell'encefalo, segnalando loro di aumentare la
ventilazione. I chemorecettori centrali, invece, riescono a rilevare i cambiamenti della PCO2. Questi
recettori stabiliscono la frequenza ventilatoria, fornendo continue informazioni al generatore centrale di
ritmi ventilatori. Quando la PCO2 arteriosa aumenta, l'anidride carbonica attraversa la barriera emato-
encefalica piuttosto rapidamente, provocando l'attivazione dei chemorecettori centrali. Questi recettori
segnalano al generatore centrale di ritmi ventilatori di aumentare frequenza e profondità della ventilazione,
aumentando la ventilazione alveolare e rimuovendo l'anidride carbonica dal sangue. Nonostante i
chemorecettori centrali rilevino l'anidride carbonica, in realtà quello che essi avvertono sono i cambiamenti
di pH nel liquido cerebrospinale. Infatti l'anidride carbonica che diffonde attraverso la barriera emato-
encefalica nel liquido cerebrospinale è convertita con aggiunta di acqua, in ioni H+ e ioni bicarbonato.
Quindi, se la PCO2 plasmatica aumenta, i chemorecettori centrali dapprima rispondono intensamente
aumentando la ventilazione. Tuttavia, se la PCO2 plasmatica resta elevata per diversi giorni, la ventilazione
diminuisce tornando ai propri valori normali a causa dell'adattamento dei chemorecettori. Questo
adattamento avviene perché nel corso del tempo i plessi coroidei trasportano HCO3- nel liquido
cerebrospinale. Questi ioni agiscono da tampone, rimuovendo H+ dal liquido cerebrospinale e diminuendo
la stimolazione del generatore centrale di ritmi ventilatori da parte di H+. Comunque, i chemorecettori
centrali rispondono anche a una riduzione di PCO2 arteriosa oltre che ad un suo aumento. Se la PCO2
alveolare diminuisce, per esempio a causa di un iperventilazione, la PCO2 nel plasma e quella nel liquido
cerebrospinale diminuiscono. Di conseguenza, l'attività dei chemorecettori centrali declina e il generatore
centrale di ritmi ventilatori rallenta la frequenza ventilatoria, l'anidride carbonica comincia ad accumularsi
negli alveoli e nel plasma. Infine, la PCO2 arteriosa supera il livello soglia dei chemorecettori. A questo
punto, i recettori si attivano e il generatore centrale di ritmi ventilatori aumenta nuovamente la ventilazione.

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89. Gli ormoni e il controllo omeostatico del metabolismo


Gli ormoni sono messaggeri chimici secreti nel plasma da cellule specializzate. Essi sono responsabili della
maggior parte delle funzioni a lungo termine del nostro organismo, come ad esempio, la crescita e lo
sviluppo, il metabolismo, la regolazione dell'ambiente interno (temperatura, bilancio idrico e ionico) e la
riproduzione. Gli ormoni agiscono sulla cellula bersaglio in tre modi fondamentali: (1) controllando la
velocità delle reazioni enzimatiche, (2) controllando il trasporto delle molecole attraverso la membrana
cellulare, (3) controllando l'espressione dei geni e la sintesi delle proteine. Comunque, il termine ormone fu
coniato nel 1905, dal verbo greco ormao, stimolare o risvegliare. La definizione tradizionale di ormone
afferma che si tratta di una sostanza chimica secreta nel sangue da una cellula o da un gruppo di cellule per
essere trasportata a un bersaglio distante, dove esercita il suo effetto a concentrazioni molto besse. Tuttavia,
oggi è noto, che le molecole che agiscono come ormoni non sono secrete solo dalle ghiandole endocrine
classiche, ma anche da cellule endocrine isolate, dai neuroni (neuroormoni) e da cellule del sistema
immunitario (citochine). Siccome gli ormoni vengono secreti al di fuori delle cellule, molto spesso, queste
sostanze chimiche vengono chiamate ecto-ormoni. Quest'ultimi, naturalmente, si distinguono dai ferormoni,
che sono ecto-ormoni speciali che agiscono su un altro organismo della medesima specie per provocare una
risposta fisiologica o comportamentale. Una caratteristica che distingue gli ormoni è la loro capacità di agire
a concentrazioni nanomolari (10-9 M) e picomolari (10-12 M) e di legarsi a recettori nelle cellule bersaglio,
innescando risposte biochimiche. Queste risposte sono il meccanismo d'azione cellulare dell'ormone. Un
dato ormone può agire su diversi tessuti e agire in maniera differente, anche non provocando nessun effetto.
L'insulina è un esempio di un ormone dagli effetti variabili in funzione del tessuto. Nel tessuto muscolare
adiposo, l'insulina agisce sulle proteine trasportatrici del glucosio e sugli enzimi del metabolismo glucidico.
Nel fegato, l'ormone modula l'attività enzimatica, ma non ha effetto diretto sulle proteine di trasporto del
glucosio. Nel tessuto nervoso e in altri tessuti, il metabolismo del glucosio è totalmente indipendente
dall'insulina. In generale, la variabilità della risposta di cellule diverse a un ormone dipende principalmente
dai recettori e dalle vie di trasduzione del segnale della cellula. Una volta finita la propria azione, gli ormoni,
presenti in circolo, vengono degradati (scissi) in metaboliti inattivi da enzimi presenti principalmente nel
fegato e nei reni.

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90. La classificazione degli ormoni


Gli ormoni possono essere classificati in base a criteri diversi. In generale, possono essere suddivisi in tre
classi principali in base alla propria struttura chimica: (1 )ormoni peptidici/proteici, (2) ormoni steroidei e
(3) ormoni aminici. I primi sono costituiti da catene di amminoacidi, gli ormoni steroidei derivano dal
colesterolo mentre gli ormoni aminici, infine, derivano da due tipi di amminoacidi, il triptofano o la tirosina.
Gli ormoni peptidici/proteici variano nella complessità della sequenza da piccoli peptidi di soli tre
amminoacidi fino a grandi proteine e glicoproteine. La loro sintesi e l'immagazzinamento in vescicole
secretorie parte da un peptide iniziale che esce dal reticolo endoplasmatico rugoso ma ancora è una grande
proteina inattiva, il preproormone. I preproormoni contengono una o più copie di un ormone peptidico, una
sequenza segnale e altre sequenze peptidiche che possono o meno possedere un'attività biologica. Mentre il
peptide inattivo si sposta attraverso il reticolo endoplasmatico e il complesso del Golgi, la sequenza è
rimossa, creando una molecola più piccola, ancora inattiva, chiamata proormone. Nel complesso del Golgi il
proormone è immagazzinato in vescicole secretorie contenenti enzimi proteolitici che scindono il proormone
nell'ormone attivo e in altri frammenti. Questo processo è chiamato modifica post-traduzionale. Le vescicole
secretorie contenenti i peptidi sono immagazzinate nel citoplasma della cellule d'origine fino a quando la
cellula riceve un segnale per la secrezione: a quel punto, le vescicole si muovono verso la membrana
cellulare e rilasciano il loro contenuto per esocitosi calcio-dipendente. Tutti i frammenti peptidici derivati
dal proormone sono rilasciati insieme nel liquido extracellulare, in un processo noto come co-secrezione. A
questo punto, gli ormoni peptidici, essendo idrosolubili, si sciolgono facilmente nel liquido extracellulare
per essere trasportati in circolo. Però questi ormoni sono anche lipofobi, quindi non sono in gradi di entrare
nelle cellule bersaglio. Gli ormoni peptidici, per questo motivo, si legano a recettori sulla superficie
cellulare. Il complesso ormone-recettore innesca la risposta cellulare per mezzo di un sistema di trasduzione
del segnale. La maggior parte degli ormoni peptidici agisce utilizzando cAMP come secondo messaggero.
Alcuni recettori per gli ormoni peptidici, come quello per l'insulina, invece, hanno cellula agli ormoni
peptidici è di norma rapida, dato che i secondi messaggeri modificano proteine già esistenti. I cambiamenti
innescati dagli ormoni peptidici comprendono l'apertura o la chiusura di canali di membrana e la
modulazione di enzimi metabolici o di proteine di trasporto.
Gli ormoni steroidei possiedono strutture chimiche simili tra loro perché sono tutti derivati dal colesterolo.
Diversamente dagli ormoni peptidici, sintetizzati nei tessuti di tutto l'organismo, gli ormoni steroidei sono
sintetizzati solo da pochi organi. Tre tipi di ormoni steroidei sono sintetizzati dalla corteccia surrenale, la
porzione più esterna del surrene. Ogni ghiandola surrenale si trova al di sopra del rispettivo rene. Le gonadi
producono, invece, gli ormoni sessuali (estrogeni, progesterone e androgeni). Comunque, le cellule che
secernono questo tipo di ormoni presentano una grande quantità di reticolo endoplasmatico liscio, in cui
vengono sintetizzati. Gli steroidi sono lipofili, perciò attraversano facilmente la membrana cellulare sia per
uscire dalla cellula di origine sia per entrare nella cellula bersaglio, quindi non vengono utilizzate vescicole.
Però, gli ormoni steroidei non sono solubili nel plasma, per questo hanno bisogno di proteine trasportatrici
(carrier), che proteggono l'ormone dalla degradazione enzimatica e lo portano verso le cellule bersaglio. I
recettori meglio studiati per gli ormoni steroidei si trovano nel compartimento intracellulare, nel citoplasma

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oppure nel nucleo. La destinazione finale del complesso recettore-ormone è il nucleo, dove il complesso
agisce come fattore di trascrizione, legandosi al DNA e attivando o reprimendo la trascrizione di uno o più
geni. Dai geni attivati è trascritto nuovo mRNA, che dirige la sintesi di nuove proteine. Si usa dire che gli
ormoni che alterano la trascrizione genica hanno un effetto genomico sulla cellula bersaglio. Negli ultimi
anni, però, i ricercatori hanno scoperto che diversi ormoni steroidei, tra cui gli estrogeni e l'aldosterone, si
legano anche a recettori situati sulla membrana della cellula bersaglio e associati a vie di trasduzione del
segnale, in modo analogo agli ormoni peptidici. Questi recettori permettono ai rispettivi ormoni di evocare
risposte rapide non genomiche accanto a quelle genomiche più lente. Gli ormoni aminici, infine, sono
piccole molecole sintetizzate a partire dall'amminoacido triptofano o dall'amminoacido tirosina. L'ormone
aminico melatonina deriva dal triptofano, mentre tutti gli altri ormoni aminici (le catecolamine e gli ormoni
tiroidei) derivano dalla tirosina, che si riconosce per la sua struttura ad anello. Comunque, le catecolamine
(adrenalina, noradrenalina, dopamina) sono neuroormoni che si legano ai recettori di membrana come
ormoni peptidici. Mentre, gli ormoni steroidei, sintetizzati nella ghiandola tiroide, si comportano più come
gli ormoni steroidei, legandosi ai recettori intracellulari che attivano la trascrizione genica.

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91. Controllo del rilascio ormonale


Le vie riflesse endocrine offrono un metodo utile per classificare gli ormoni e semplificare la comprensione
delle vie di controllo che ne regolano la secrezione. Tutte le vie riflesse hanno componenti simili: uno
stimolo, un segnale di ingresso, l'integrazione del segnale, un segnale in uscita e una risposta. Nei riflessi
endocrini e neuroendocrini, il segnale d'uscita è un ormone o un neuroormone. Nelle vie riflesse semplici, la
risposta della via funge di norma da segnale di retroazione negativa che disattiva il riflesso. Per esempio, un
aumento della glicemia induce la secrezione di insulina dal pancreas. Una volta rilasciata dal pancreas,
l'insulina è trasportata tramite la circolazione ematica ai tessuti bersaglio, aumentando la loro captazione e il
loro metabolismo del glucosio. La riduzione della glicemia che ne consegue funge da segnale di retroazione
negativa e disattiva il riflesso, terminando la secrezione di insulina. Tuttavia, non sempre gli ormoni sono
parte di una sola via riflessa. Per esempio, la secrezione di insulina può essere indotta anche da segnali in
ingresso provenienti dal sistema nervoso o da un ormone secreto dall'apparato digerente. Comunque, le vie
di controllo riflesso più semplici nel sistema endocrino sono quelle in cui una cellula endocrina rileva
direttamente lo stimo e risponde secernendo il proprio ormone. Il questo tipo di via, la cellula endocrina
agisce sia come sensore (recettore), sia come centro di integrazione. Il paratormone (PTH) è un esempio di
ormone controllato da un riflesso endocrino semplice; altri esempi includono ormoni classici come l'insulina
e glucagone. Le cellule endocrine paratiroidee formano quattro piccole ghiandole localizzate dorsalmente
alla ghiandola tiroidea. Queste cellule rilevano la concentrazione plasmatica di Ca2+ grazie a recettori di
membrana per il Ca2+ associati a proteine G. Quando un numero sogli di recettori è legato al Ca2+, la
secrezione di PTH viene inibita. Se la concentrazione plasmatica di Ca2+ diminuisce, il numero di recettori
legati al calcio diminuisce, l'inibizione cessa, e le cellule paratiroidee secernono PTH. L'ormone paratiroideo
viaggia tramite la circolazione ematica prima di agire sui suoi tessuti bersaglio, dove evoca risposte che
aumentano la concentrazione plasmatica di Ca2+.
Il sistema nervoso e il sistema endocrino presentano sovrapposizioni sia nella loro struttura, sia nella loro
funzione. Gli stimoli integrati dal sistema nervoso centrale controllano il rilascio di vari ormoni tramite
neuroni efferenti, come per l'insulina. Inoltre, gruppi specializzati di neuroni secernono i neuroormoni e due
strutture endocrine sono incorporate nell'encefalo: la ghiandola pineale e la ghiandola ipofisaria. I
neuroormoni, segnali chimici rilasciati nel sangue dagli ormoni, possono essere divisi in tre gruppi: (1) le
catecolamine sintetizzate dai neuroni modificati che costituiscono la midollare del surrene, (2) i
neuroormoni ipotalamici secreti dall'ipofisi anteriore e (3) i neuroormoni ipotalamici che controllano il
rilascio degli ormoni dall'ipofisi anteriore. La ghiandola ipofisaria è una struttura della grandezza di un
fagiolo che si estende verso il basso dal cervello tramite un sottile peduncolo ed è racchiusa in una nicchia
ossea di protezione. Quest'organo può essere suddiviso in due parti: l'ipofisi anteriore, detta anche
adenoiposifi, è una vera ghiandola endocrina di origine epiteliale e i suoi ormoni sono detti adenoipofisari, e
l'ipofisi posteriore, o neuroipofisi, è un estensione del tessuto nervoso cerebrale e secerne neuroormoni
sintetizzati dai neuroni dell'ipotalamo. Quest'ultimi neuroormoni sono, l'ossitocina e la vasopressina. Questi
ormoni peptidici sono sintetizzati dai neuroni dell'ipotalamo, ma le vescicole secretorie che gli contengono
sono trasportate nelle terminazioni delle cellule nervose che si estendono dall'ipotalamo all'ipofisi

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posteriore, dove sono accumulate e inseguito ad uno stimolo rilasciate in circolo. In generale, la
vasopressina (detta anche ormone antidiuretico) regola il bilancio idrico dell'organismo, mentre, nelle
donne, l'ossitocina, controlla l'eiezione del latte durante l'allattamento e le contrazione dell'utero durante il
travaglio e il parto ma ha anche molte altre funzioni che coinvolgono il comportamento. Oltre a questi due
neuroormoni, l'adenoipofisi secerna sei ormoni fisiologicamente rilevanti: la prolattina (che controlla la
produzione di latte nella mammella femminile e in entrambi i sessi prende parte nella regolazione del
sistema immunitario), la tirotropina (TSH: l'ormone stimolante la tiroide controlla la sintesi e la secrezione
ormonale nella ghiandola tiroide), l'adrenocorticotropina (ACTH: agisce su determinate cellule della
corteccia surrenale per controllare la sintesi e il rilascio di cortisolo, un ormone steroideo) , l'ormone della
crescita (GH: modula il metabolismo di molti tessuti oltre a stimolare la produzione di ormoni nel fegato),
l'ormone follicolostimolante e l'ormone luteinizzante (quest'ultimi due sono chiamati collettivamente
gonadotropine, in quanto hanno effetti sulle ovaie e sui testicoli maschili). Tutti questi ormoni, tranne uno,
hanno un'altra ghiandola o cellula endocrina come bersaglio, sono perciò noti come ormoni trofici. Il nome
degli ormoni trofici spesso termina con il suffisso -tropina, come per esempio le gonadotropine. La radice
del nome indica invece il tessuto bersagli: le gonadotropine sono ormoni che possiedono un effetto trofico
(nutriente) sulle gonadi.
Le vie in cui gli ormoni dell'ipofisi anteriore agiscono come fattori trofici cono tra i riflessi più complessi, in
quanto coinvolgono tre centri di integrazione: l'ipotalamo, l'ipofisi anteriore e il bersaglio endocrino
dell'ormone ipofisario. I processi di retroazione in queste vie complesse seguono uno schema diverso da
quello descritto in precedenza: il segnale di retroazione negativa non è più costituito dalla risposta, ma
piuttosto dagli ormoni stessi. Ogni ormone nella via retroagisce per inibire la secrezione ormonale sui centri
di integrazione che si trovano a monte lungo la via riflessa. Per esempio il cortisolo secreto dalla corteccia
surrenale retroagisce per sopprimente la secrezione degli ormoni trofici CRH (ormone rilasciante
l'adrenocorticotropina) e ACTH (ormone adenocorticotropo). Questa relazione è detta circuito lungo di
retroazione negativa. In generale, tramite i circuiti di retroazione negativa, gli ormoni mantengono di norma
l'ambito di concentrazioni necessario a produrre risposte appropriate. Comunque, gli ormoni trofici
ipotalamici che regolano la secrezione degli ormoni dell'ipofisi anteriore sono trasportati direttamente
all'ipofisi da una speciale rete di vasi sanguigni, il sistema portale ipotalamo-ipofisiario. Un sistema portale
è un letto circolatorio specializzato, costituito da due letti capillari direttamente connessi da una rete di vasi
non capillari. Vi sono tre sistemi portali nell'organismo: uno nel rene, uno nell'apparato digerente e quello in
esame dell'encefalo. Gli ormoni secreti nel sistema portale hanno chiaramente un vantaggio rispetto a quelli
secreti nella circolazione generale, perché in un sistema portale può essere secreta una quantità molto più
piccola di ormone per ottenere una data risposta; in quanto nel volume totale del sangue una piccola quantità
di ormone sarebbe diluita facilmente. Al contrario, una medesima quantità secreta nel piccolo volume di
sangue che passa attraverso il sistema portale resta concentrata e viene condotta direttamente al suo
bersaglio. In questo modo, un piccolo numero di neuroni secretori ipotalamici può efficacemente controllare
la ghiandola pituitaria anteriore.

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92. Controllo omeostatico del metabolismo


Le cellule endocrine del pancreas corrispondono a meno del 2% della massa totale dell'organo, poiché la
maggior parte del tessuto pancreatico è dedicata alla produzione e alla secrezione esocrina di enzimi
digestivi e bicarbonato. Vi sono piccoli gruppi di cellule, denominate isole di Langerhans, che contengono
quattro tipi cellulari distinti, ognuno responsabile della secrezione di uno o più ormoni peptidici diversi.
Quasi ¾ delle cellule insulari è rappresentato dalle cellule beta che producono insulina e un peptide
denominato amilina. Un altro 20% è rappresentato dalle cellule alfa che secernono glucagone. La maggior
parte delle restanti cellule è costituita dalle cellule D che producono somatostatina. Alcune cellule rare
denominate cellule PP (o cellule F) producono il polipeptide pancreatico. Come tutte le ghiandole endocrine,
le isole pancreatiche sono strettamente associate ai capillari, in cui vengono liberati gli ormoni. Le isole di
Langerhans sono innervate da fibre sia simpatiche sia parasimpatiche: in questo modo il sistema nervoso
può influenzare il metabolismo. In generale, l'insulina e il glucagone agiscono in antagonismo per mantenere
le concentrazioni plasmatiche del glucosio a livelli accettabili. Entrambi gli ormoni sono presenti nel circolo
ed il loro rapporto determina quale ormone sarà dominante. Nello stato di sazietà, quando l'organismo
assorbe nutrienti, l'insulina è dominante e nell'organismo predominano i processi anabolici. Quindi il
glucosio ingerito viene utilizzato per la produzione di energia (come la sintesi di lipidi) e quello in eccesso
viene accumulato come glicogeno o come grasso. Nello stato post-assimilativo, l'obbiettivo della
regolazione metabolica è impedire la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di glucosio
(ipoglicemia). Quando predomina il glucagone, il fegato utilizza il glicogeno e intermedi non glucidici per
sintetizzare glucosio da rilasciare in circolo (come nella chetogenesi e nella gluconeogenesi). Comunque,
l'insulina è un tipico ormone peptidico sintetizzato come proormone e successivamente attivato nelle stesse
cellule beta. I fattori principali per la secrezione di questo ormone sono principalmente quattro: (1)
l'aumento della concentrazione del glucosio, è lo stimolo principale, che viene captato dalle cellule beta
attraverso dei recettori che attivano attraverso una via di trasduzione complessa l'esocitosi dell'insulina; (2)
l'aumento della concentrazione di amminoacidi, contenuti anch'essi nei pasti, come il glucosio; (3) l'attività
parasimpatica, che diretta al tratto gastrointestinale e al pancreas aumenta durante e dopo un pasto,
stimolando la secrezione di insulina; (4) infine, l'attività simpatica, infatti la secrezione di insulina è inibita
dai neuroni simpatici che rilasciando adrenalina e noradrenalina inibiscono, nei momenti di stress, la
secrezione di insulina. Come accade per gli altri ormoni peptidici, l'insulina si lega a un recettore di
membrana presente sulle cellule bersaglio innescando delle complesse cascate intracellulari. I bersagli
principali dell'azione dell'insulina sono il fegato, il tessuto adiposo e il muscolo scheletrico. In tutte le cellule
di questi tessuti, l'insulina determina un abbassamento del glucosio plasmatico e di conseguenza un aumento
del metabolismo del glucosio con quattro meccanismi: (1) l'insulina aumenta l'ingresso di glucosio in molte
cellule, dette cellule insulino-sensibili. Di solito nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico a riposo alcuni
trasportatori sono rimossi dalla membrana, mentre in presenza di insulina questi trasportatori sono attivati e
trasportano glucosio all'interno delle cellule; (2) l'insulina potenzia l'utilizzo e l'accumulo cellulare del
glucosio, attivando gli enzimi per l'utilizzo del glucosio (glicolisi) e per la sintesi del glicogeno e dei grassi.
Allo stesso tempo inibisce quegli enzimi che favoriscono la degradazione del glicogeno, in modo da

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assicurare lo spostamento del metabolismo in direzione anabolica; (3) l'insulina potenzia l'utilizzo degli
amminoacidi, attivandogli enzimi per la sintesi proteica e inibendo gli enzimi che promuovono il
catabolismo delle proteine; (4) infine, l'insulina promuove la sintesi di grassi, inibendo la beta-ossidazione e
promuovendo la conversione dell'eccesso di glucosio o amminoacidi in trigliceridi. In conclusione, l'insulina
è un ormone anabolizzante perché promuove la sintesi di glicogeno, proteine e lipidi. Il glucagone, invece,
secreto dalle cellule alfa del pancreas, generalmente è un antagonista dell'insulina per i suoi effetti sul
metabolismo. Il fegato è il principale tessuto bersaglio del glucagone, che viene attivato quando si hanno
bassi valori di glicemia (concentrazione di glucosio nel sangue). Questo ormone stimola la glicogenolisi e la
gluconeogenesi per aumentare la liberazione epatica di glucosio. Le patologie più comuni del pancreas
endocrino sono rappresentate da una famiglia di disordini metabolici nota come diabete mellito. Il diabete è
caratterizzato da concentrazioni plasmatiche di glucosio elevate (iperglicemia) dovute ad un'inadeguata
secrezione di insulina, a una sensibilità anomala delle cellule bersaglio nei confronti dell'insulina o a
entrambe le cause. Abbiamo, generalmente, due tipi di diabete: il diabete mellito di tipo 1 è una condizione
di deficienza insulinica dovuta alla distruzione delle cellule beta ed è solitamente una malattia autoimmune
in quanto le cellule beta non sono più riconosciute come “self” e vengono attaccate, e il diabete mellito di
tipo 2, noto anche come diabete insulino-resistente perché, nella maggior parte dei pazienti, il livelli
plasmatici di insulina sono inizialmente normali o perfino elevati. Molti diabetici di tipo 1 (circa il 10% di
tutti i diabetici) sviluppano la malattia durante l'infanzia, da qui il nome di diabete giovanile, e hanno
bisogno per colmare il deficit di insulina di iniezioni dello stesso ormone. Nei malati, in seguito ad un pasto,
l'assorbimento dei nutrienti a livello dell'intestino procede normalmente perché questo processo non è
insulino-dipendente. I processi insulino-dipendenti della captazione e del metabolismo dei nutrienti a livello
del fegato, del muscolo scheletrico a riposo e del tessuto adiposo sono, tuttavia, fortemente ridotti in assenza
di insulina. Infatti in assenza di glucosio, i muscoli degradano le loro proteine per fornire substrati necessari
per la produzione di ATP e il tessuto adiposo, con un meccanismo tipico della condizione di digiuno,
degrada i propri depositi grassi, che conducono alla perdita di massa dei tessuti. Inoltre, in assenza di
insulina, non potendo essere captato dal fegato, il glucosio rimane in circolo provocando iperglicemia e il
centro della sazietà cerebrale essendo insulino-dipendente, non sarà in grado di captare il glucosio
circolante, interpretandolo come digiuno e per questo rimuove l'inibizione sul centro della fame. Inoltre, se
l'iperglicemia nel diabetico supera la soglia renale per il glucosio, il sistema di riassorbimento di questo
zucchero a livello del tubulo prossimale nel nefrone viene saturato. La presenza di una maggiore quantità di
soluti nel lume del dotto collettore determina un minor riassorbimento d'acqua, determinando un aumento
del volume urinario. Quest'ultimo fattore porterà, a sua volta, alla disidratazione, quindi alla riduzione del
volume ematico e della pressione arteriosa. Il diabete di tipo 2, invece, rappresenta il 90% di tutti i casi di
diabete e la caratteristica principale è la resistenza all'insulina. Infatti, nei pazienti diabetici, la
concentrazione plasmatica di glucosio a digiuno sono di solito superiori alla norma e subiscono un ulteriore
aumento a seguito dell'assorbimento di glucosio dopo un pasto. Si è visto che alcuni diabetici di tipo 2
presentano sia resistenza all'azione dell'insulina sia diminuzione della secrezione dell'ormone. Altri, invece,
hanno una secrezione di insulina normale o addirittura elevata, ma presentano una ridotta sensibilità delle
cellule bersaglio all'ormone. Ne consegue un metabolismo abnorme e i pazienti che soffrono di questo

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disturbo accusano problemi causati dalle alterazioni del metabolismo dei lipidi e del glucosio. Le
complicanze comprendono aterosclerosi, disturbi neuronali, problemi renali e cecità da retinopatia diabetica.
I farmaci impiegati per la cura del diabete di tipo 2 possono (1) stimolare le cellule beta a secernere insulina,
(2)rallentare la digestione o l'assorbimento intestinale dei carboidrati, (3) inibire la produzione epatica di
glucosio o (4) rendere i tessuti bersaglio più sensibili all'insulina.

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Indice
1. Introduzione alla fisiologia 1
2. Omeostasi 2
3. Interazioni molecolari 4
4. Definizione di biomolecola 6
5. Caratteristiche delle soluzioni acquose 9
6. Definizione di: acidi, basi e sistemi tampone 10
7. Struttura ed organizzazione della membrana cellulare 11
8. Movimenti attraverso la membrana cellulare: diffusione 14
9. Definizione di osmosi 16
10. Influenze elettriche sulla distribuzione degli ioni ai due lati della membrana 17
11. L'equilibrio di Donnan 18
12. Proprietà osmotiche delle cellule: stato stazionario ionico 19
13. Trasporto passivo attraverso la membrana 20
14. Trasporto attivo attraverso la membrana 22
15. Processi di endocitosi ed esocitosi 24
16. Giunzioni tra le cellule 25
17. Trasporto epiteliale 26
18. Legge dell'equilibrio di massa e il trasporto dell'acqua 27
19. Funzioni del rene 28
20. Anatomia dell'apparato urinario 29
21. Visione di insieme della funzione renale 30
22. Filtrazione 31
23. Riassorbimento renale: attivo e passivo 33
24. Definizione di secrezione 35
25. Equilibrio idro-elettrolitico 37
26. I reni: bilancio idrico 38
27. Bilancio del sodio e volume del liquido extracellulare -LEC 41
28. Equilibrio acido base 43
29. Potenziali bioelettrici di membrana 45
30. Organizzazione del sistema nervoso 46
31. Le cellule del sistema nervoso 47
32. Segnali elettrici nei neuroni: eccitazione della membrana 49
33. Resistenza e conduttanza della membrana 51

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34. Capacità elettrica della membrana 54


35. Basi ioniche del potenziale d'azione 56
36. Canali voltaggio-dipendenti per il sodio 57
37. I circuiti neuronali 58
38. Trasmissione dell'informazione in un singolo neurone 59
39. Propagazione dei potenziali d'azione 61
40. Velocità di propagazione del potenziale d'azione 63
41. Struttura e funzione delle sinapsi 65
42. Sinapsi elettriche 66
43. Sinapsi chimiche 67
44. Potenziali postsinaptici 69
45. Corrente sinaptica 70
46. Potenziale di inversione 71
47. Rilascio presinaptico dei neurotrasmettitori 72
48. Funzioni del sistema muscolo scheletrico 73
49. Il sistema muscolo scheletrico: organizzazione generale 74
50. Le miofibrille: le strutture contrattili della fibra muscolare 75
51. La contrazione muscolare 77
52. Tappe del ciclo contrattile muscolare 79
53. Accoppiamento eccitazione-contrazione muscolare 81
54. Affaticamento muscolare 82
55. Classificazione delle fibre dei muscoli scheletrici 83
56. Tensione e contrazione delle fibre muscolari 84
57. L'unita' motoria e contrazione di un muscolo in toto 85
58. Meccanica del movimento corporeo 86
59. Circuiti nervosi semplici: il controllo del movimento corporeo 87
60. L'evoluzione del sistema nervoso 88
61. L'organizzazione del sistema nervoso dei vertebrati 90
62. Il midollo spinale 91
63. I riflessi nervosi 92
64. I riflessi muscolari scheletrici 93
65. Circuiti nervosi semplici: controllo motorio autonomo e il muscolo liscio 96
66. Caratteristiche e anatomia del Sistema Nervoso Autonomo 97
67. Il muscolo liscio 100
68. Anatomia del muscolo liscio e la sua contrazione 101
69. Fisiologia del sistema cardiovascolare 103

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70. Visione d'insieme del sistema cardiovascolare 104


71. Pressione, volume, flusso e resistenza 105
72. Il miocardio e il cuore 108
73. Le cellule miocardiche e la loro contrazione 110
74. Il cuore come pompa 113
75. Il ciclo cardiaco 115
76. Il flusso sanguigno e il controllo della pressione arteriosa 118
77. I vasi sanguigni 119
78. La pressione arteriosa 120
79. La resistenza a livello delle arteriole 122
80. La distribuzione del sangue ai tessuti e lo scambio a livello dei capillari 123
81. Meccanica respiratoria 125
82. La struttura dell'apparato respiratorio 126
83. Le leggi dei gas 128
84. La ventilazione nell'attività fisiologica dell'apparato respiratorio 129
85. Scambio e trasporto dei gas nella cellula 134
86. Lo scambio dei gas nei polmoni e nei tessuti 135
87. Il trasporto dei gas nel sangue 137
88. La regolazione della ventilazione 141
89. Gli ormoni e il controllo omeostatico del metabolismo 143
90. La classificazione degli ormoni 144
91. Controllo del rilascio ormonale 146
92. Controllo omeostatico del metabolismo 148

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