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Documento di consenso ANMCO/ELAS/SIBioC:

Raccomandazioni sull’impiego dei biomarcatori


cardiaci nello scompenso cardiaco
Nadia Aspromonte1 (Coordinatore), Michele Massimo Gulizia2 (Coordinatore),
Aldo Clerico3 (Coordinatore), Giuseppe Di Tano4 (Coordinatore), Michele Emdin5, Mauro Feola6,
Massimo Iacoviello7, Roberto Latini8, Andrea Mortara9, Roberto Valle10, Gianfranco Misuraca11,
Claudio Passino5, Serge Masson8, Alberto Aimo5, Marcello Ciaccio12, Marco Migliardi13
U.O.C. Cardiologia-UTIC, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri, Roma
1

U.O.C. Cardiologia, Ospedale Garibaldi-Nesima, Azienda di Rilievo Nazionale e Alta Specializzazione “Garibaldi”, Catania
2
3
Laboratorio di Endocrinologia Cardiovascolare e Biologia Cellulare, Fondazione Toscana G. Monasterio-CNR,
Scuola Superiore Sant’Anna, Pisa
4
U.O. Cardiologia, Istituti Ospitalieri, Cremona
5
Cardiologia e Medicina Cardiovascolare, Fondazione Toscana G. Monasterio, Pisa
6
Riabilitazione Cardiologica - Unità Scompenso Cardiaco, Ospedale Maggiore SS. Trinità, Fossano (CN)
7
U.O. Cardiologia Universitaria, Ospedale Policlinico, Bari
8
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto Mario Negri, Milano
9
U.O. Cardiologia Clinica e Scompenso Cardiaco, Policlinico di Monza, Monza (MB)
10
U.O.C. Cardiologia, Ospedale Civile, Chioggia (VE)
11
U.O.C. Cardiologia, Ospedale SS. Annunziata, Cosenza
12
Sezione Biochimica Clinica e Medicina Molecolare Clinica, Dipartimento di Biopatologia e Biotecnologie Mediche,
Università degli Studi, Palermo
13
S.C. Laboratorio Analisi, A.O. Ordine Mauriziano, Torino

Revisori del Documento


Mario Chiatto, Maria Frigerio, Aldo Pietro Maggioni, Mario Plebani

Consensus Document Approval Faculty


in Appendice

Biomarkers have dramatically impacted the way heart failure (HF) patients are evaluated and managed. A
biomarker is a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological
or pathogenic processes, or pharmacological responses to a therapeutic intervention. Natriuretic peptides
(B-type natriuretic peptide [BNP] and N-terminal proBNP) are the gold standard biomarkers in determining
the diagnosis and prognosis of HF, and a natriuretic peptide-guided HF management looks promising.
In the last few years, an array of additional biomarkers has emerged, each reflecting different pathophys-
iological processes in the development and progression of HF: myocardial insult, inflammation, fibrosis
and remodeling, but their role in the clinical care of the patient is still partially defined and more studies
are needed before to be well validated. Moreover, several new biomarkers have the potential to identify
patients with early renal dysfunction and appear to have promise to help the management cardio-renal
syndrome.
With different biomarkers reflecting HF presence, the various pathways involved in its progression, as well
as identifying unique treatment options for HF management, a closer cardiologist-laboratory link, with a
multi-biomarker approach to the HF patient, is not far ahead, allowing the unique opportunity for specif-
ically tailoring care to the individual pathological phenotype.
Key words. Biomarkers; Cardiac troponins; Galectin 3; Heart failure; Natriuretic peptides; sST2.

G Ital Cardiol 2016;17(9):615-656

Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.


Per la corrispondenza:
Dr.ssa Nadia Aspromonte U.O.C. Cardiologia-UTIC, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri, Via G.Martinotti 20, 00135 Roma
e-mail: naspromonte@yahoo.it

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 615


N Aspromonte et al

1. Prefazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616 AREA IN-CHF Anti-remodeling Effect of Canrenone in Patients with


2. Caratteristiche metodologiche e biochimiche . . . . . . . . 617 Mild Chronic Heart Failure
2.1 Introduzione. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617 AUC area sotto la curva
2.2 Criticità dei metodi di misura dei biomarcatori cardiaci. . . 617 BIONICS-HF Biomonitoring and Cardiorenal Syndrome in Heart
2.3 S pecifiche di qualità dei metodi immunometrici Failure
dei biomarcatori cardiaci . . . . . . . . . . . . . . 618 BNP peptide natriuretico di tipo B
2.3.1 Metodi per la misura delle troponine cardiache I e T. 618 CHARM Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction
2.3.2 Metodi per la misura del peptide natriuretico in Mortality and Morbidity
di tipo B e del frammento N-terminale del propeptide CK creatina chinasi
natriuretico di tipo B . . . . . . . . . . . . . 619 CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
2.3.3 Metodi per la misura dei biomarcatori CNP peptide natriuretico di tipo C
di fibrosi cardiaca. . . . . . . . . . . . . . . 621 COACH Coordinating Study Evaluating Outcomes of Advising
3. Biomarcatori di funzione e stress emodinamico . . . . . . . 621 and Counseling in Heart Failure
3.1 Importanza fisiopatologica e interpretazione clinica. . . . 621 CORONA Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure
3.1.1 Produzione, secrezione e livelli circolanti . . . . . . 621 cTnI troponina cardiaca I
3.1.2 Interpretazione fisiopatologica. . . . . . . . . . 622 cTnT troponina cardiaca T
3.2 U  tilizzo clinico dei biomarcatori di funzionalità CV coefficiente di variazione
e stress miocardico. . . . . . . . . . . . . . . . 624 eGFR velocità di filtrazione glomerulare stimata
3.2.1 Limiti di riferimento e variabilità biologica . . . . . 624 ELAS European Ligand Assay Society
4. Biomarcatori di danno miocardico . . . . . . . . . . . . 624 ESC Società Europea di Cardiologia
4.1 Rilascio di troponina nell’insufficienza cardiaca. . . . . . 624 GISSI-HF Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
4.2 Troponina T o troponina I? . . . . . . . . . . . . . 625 nell’Insufficienza Cardiaca
5. Biomarcatori di fibrosi e rimodellamento cardiaco . . . . . . 625 GFR velocità di filtrazione glomerulare
5.1 Fibrosi cardiaca. . . . . . . . . . . . . . . . . . 625 HFmrEF scompenso cardiaco con riduzione moderata della
5.2 Sintesi e degradazione del collagene. . . . . . . . . . 626 frazione di eiezione
5.3 Valutazione della fibrosi in clinica . . . . . . . . . . . 626 HFpEF scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata
5.4 Marcatori del turnover del collagene. . . . . . . . . . 627 HFrEF scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta
5.5 P eptidi del collagene come marcatori circolanti HFSA Heart Failure Society of America
di alterata fibrosi cardiaca. . . . . . . . . . . . . . 627 IC intervallo di confidenza
5.6 Galectina 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 627 ICON International Collaborative of NT-proBNP
5.7 sST2 (proteina solubile del recettore ST2) . . . . . . . . 628 IL interleuchina
5.8 Conclusione. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 628 IN-HF Italian Network-Heart Failure
6. Utilizzo clinico dei biomarcatori nella diagnosi. . . . . . . . 628 IPD individual participant data
6.1 La diagnosi di scompenso cardiaco. . . . . . . . . . 628 KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes
6.2 Rilevanza clinica del dosaggio dei peptidi KIM-1 kidney injury molecule 1
natriuretici cardiaci. . . . . . . . . . . . . . . . 629 MDRD Modification of Diet in Renal Disease
6.3 Diagnosi differenziale della dispnea acuta. . . . . . . . 630 MMP metalloproteasi della matrice
6.4 Scompenso cardiaco cronico. . . . . . . . . . . . . 631 MR-proANP frammento medio-regionale del propeptide natriuretico
7. Utilizzo clinico dei biomarcatori nella stratificazione atriale
prognostica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632 NAG N-acetilglucosamina
7.1 Considerazioni generali. . . . . . . . . . . . . . . 632 NGAL neutrophil gelatinase-associated lipocalin
7.2 Peptidi natriuretici cardiaci . . . . . . . . . . . . . 632 NICE National Institute for Health and Care Excellence
7.2.1 Scompenso cardiaco acuto . . . . . . . . . . . 632 NT-proBNP frammento N-terminale del propeptide natriuretico di
7.2.2 Scompenso cardiaco cronico. . . . . . . . . . 633 tipo B
7.3 Troponine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633 OPTIMIZE-HF Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in
7.4 Marcatori di fibrosi e rimodellamento cardiaco. . . . . . 633 Hospitalized Patients With Heart Failure
7.4.1 Marcatori del turnover del collagene. . . . . . . 633 PARAMOUNT Prospective Comparison of Angiotensin Receptor
7.4.2 sST2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633 Neprilysin Inhibitor with Angiotensin Receptor Blocker
7.4.3 Galectina 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . 634 on Management of Heart Failure with Preserved Ejection
8. Utilizzo clinico dei biomarcatori nella gestione Fraction
e nel trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635 PCR proteina C-reattiva
8.1 Utilizzo del dosaggio dei peptidi natriuretici cardiaci. . . . 635 PIIINP procollagen type III amino-terminal peptide
9. Attuali linee guida sullo scompenso cardiaco. . . . . . . . 636 PNC peptidi natriuretici cardiaci
9.1 Peptidi natriuretici cardiaci . . . . . . . . . . . . . 637 POCT point-of-care testing
9.1.1 Diagnosi o esclusione di scompenso cardiaco. . . . 637 PRAISE-2 Prospective Randomized Amlodipine Survival
9.1.2 Stratificazione prognostica. . . . . . . . . . . 638 Evaluation 2
9.1.3 Guida della terapia . . . . . . . . . . . . . . 638
PRIDE ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency
9.2 Troponine I e T. . . . . . . . . . . . . . . . . . 638
Department
9.3 Biomarcatori di rimodellamento cardiaco e
RALES Randomized Aldactone Evaluation Study
fibrosi miocardica. . . . . . . . . . . . . . . . . 639
RR rischio relativo
9.4. Considerazioni conclusive . . . . . . . . . . . . . 639
SC scompenso cardiaco
10. Biomarcatori di funzione e danno renale . . . . . . . . . 639
SIBioC Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia
10.1 Valutazione della funzionalità renale nei pazienti
Molecolare Clinica
con scompenso cardiaco. . . . . . . . . . . . . . 639
sST2 ST2 solubile
10.1.1 Creatinina sierica e velocità di filtrazione
glomerulare . . . . . . . . . . . . . . . . 641 TIMP inibitore tissutale delle metalloproteasi
10.1.2 Cistatina C. . . . . . . . . . . . . . . . 642 UACR rapporto urinario albumina-creatinina
10.1.3 Albuminuria. . . . . . . . . . . . . . . . 643 URL limite superiore di riferimento
10.2 Biomarcatori di danno tubulare. . . . . . . . . . . 643 Val-HeFT Valsartan Heart Failure Trial
10.2.1 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin . . . . . 643
10.2.2 Kidney injury molecule 1. . . . . . . . . . . 645
10.2.3 Altri biomarcatori di danno tubulare . . . . . . . 645
11. Conclusioni e prospettive future. . . . . . . . . . . . . 646 1. PREFAZIONE
12. Riassunto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646
13. Appendice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646 L’introduzione dei biomarcatori cardiaci è una delle maggiori
14. Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647 innovazioni degli ultimi 20 anni nel campo dello scompen-
so cardiaco (SC). In particolare i peptidi natriuretici cardiaci
(PNC), come altri esempi nel campo della Medicina, dopo
ABBREVIAZIONI E ACRONIMI aver attraversato i “Tre Stadi della Verità” indicati da Scho-
ACCF American College of Cardiology Foundation penhauer1 (Primo: ridicolizzati; Secondo: strenua resistenza/
ACE enzima di conversione dell’angiotensina contestazione; Terzo: accettati come evidenti), sono oramai
AHA American Heart Association
ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri ampiamente integrati, con un elevato grado di raccomanda-
ANP peptide natriuretico atriale zione, nella gestione clinica dello SC.

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Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

L’interesse scientifico nei biomarcatori continua progressi- Tabella 1. Lista dei biomarcatori biochimici e funzionali più studiati
vamente ad aumentare, tanto che il flusso di pubblicazioni e per la diagnosi e/o stratificazione del rischio nei pazienti con scom-
penso cardiaco.
report scientifici nell’editoria biomedica è stato recentemente
e metaforicamente definito come “The Biomarker Tsunami”2. 1. Neurormoni
Sebbene solo pochi di essi, ad oggi, rientrano rigorosamente Peptidi natriuretici: ANP, BNP e CNP
nella definizione ufficiale di biomarcatori fornita dal National Ormoni tiroidei
Institutes of Health3 (sostanza obiettivamente misurabile nel Sistema renina-angiotensina -aldosterone
sangue, considerata come un indicatore di processi biologi- Sistema arginina-vasopressina
ci, normali o patogenetici, o di risposta a interventi farma- Catecolamine
cologici o terapeutici), una serie di nuove molecole si stanno Endoteline
affiancando ai PNC e stanno emergendo come promettenti Adrenomedullina
biomarcatori, ciascuna riflettendo differenti processi fisiopa- Urocortina
tologici coinvolti nello sviluppo e nella progressione dello SC: Leptina
tra questi soprattutto danno, infiammazione, risposta reatti- Adiponectina e altre lipochine
va-fibrotica e rimodellamento cardiaco. 2. S tudio della ventilazione polmonare, capacità respiratoria e
consumo di ossigeno
3. Imaging cardiaco
2. CARATTERISTICHE METODOLOGICHE E Ecocardiografia
BIOCHIMICHE Tomografia computerizzata
Risonanza magnetica nucleare
2.1 Introduzione
Indagini di medicina nucleare cardiaca (PET e SPECT)
Fino a circa 40 anni fa, il laboratorio metteva a disposizione
del cardiologo solo pochissimi ed, inoltre, assai poco sensi- 4. Marcatori di danno cardiaco
bili e specifici test diagnostici, che erano considerati utili per Troponine cardiache specifiche, cTnI and cTnT
l’accertamento della necrosi miocardica, come il dosaggio 5. Marcatori di infiammazione e rimodellamento cardiaco
dell’attività totale degli enzimi creatina chinasi (CK) e lattico Metalloproteasi
deidrogenasi4,5. Più recentemente, sono stati dapprima svilup- Marcatori di turnover del collagene
pati alcuni metodi più sensibili e specifici per la valutazione Molecole di adesione (ICAM, VCAM, selectina-P)
della presenza di un danno al tessuto miocardico, come i do- Proteina C-reattiva
saggi immunometrici per l’isoenzima MB della CK (CK-MB), Citochine pro-infiammatorie e recettori collegati
della mioglobina e soprattutto quello della troponina cardia- (IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, sST2)
Pentrassina 3
ca T (cTnT) e I (cTnI). I metodi di dosaggio della cTnI e cTnT
Galectina 3
hanno radicalmente cambiato la stessa definizione di infarto
miocardio ed hanno ormai del tutto soppiantato, rendendoli 6. Marcatori di stress ossidativo
del tutto obsoleti, tutti gli altri marcatori di danno cardiaco, Gamma-glumatil transferasi
che quindi non dovrebbero essere più utilizzati per la diagnosi Specie reattive dell’ossigeno
differenziale delle sindromi coronariche acute6-11. LDL ossidate
A partire dall’ultima decade del secolo scorso, sono stati 7. Marcatori di cachessia
messi a punto anche dei metodi immunometrici per i PNC, ACTH
che si sono presto affermati, soprattutto il peptide natriureti- IGF-1 e GH
co di tipo B (BNP) ed i peptidi ad esso correlati, come efficaci ACTH, ormone adrenocorticotropo; ANP, peptide natriuretico atriale;
biomarcatori nei pazienti con insufficienza cardiaca, tanto da BNP, peptide natriuretico di tipo B; CNP, peptide natriuretico di tipo
essere attualmente inseriti come metodi di dosaggio racco- C; cTnI, troponina cardiaca I; cTnT, troponina cardiaca T; GH, ormone
della crescita; ICAM, molecola di adesione intercellulare; IGF, fattore
mandati nelle linee guide nazionali ed internazionali per la di crescita simil-insulinico; IL, interleuchina; LDL, lipoproteina a bassa
diagnosi differenziale per lo SC, sia acuto che cronico5,12. densità; PET, tomografia ad emissione di positroni; SPECT, tomografia
Nello stesso tempo, un crescente numero di fattori di computerizzata ad emissione di fotone singolo; sST2, proteina ST2
rischio, che possono essere misurati con metodi di laborato- solubile; TNF, fattore di necrosi tumorale; VCAM, molecola di adesio-
ne cellulare vascolare.
rio, sono stati proposti e si sono via via affiancati ai ben co-
nosciuti e classici fattori di rischio cardiovascolare. Tuttavia,
solo pochi di questi biomarcatori sono raccomandati dalle
linee guida internazionali per la loro efficacia nella preven- 2.2 Criticità dei metodi di misura dei biomarcatori
zione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari su cardiaci
base prevalentemente aterosclerotica4,5. Tra questi la protei- I biomarcatori di interesse cardiologico, che sono attualmente
na C-reattiva (PCR) e solo più recentemente i cosiddetti mar- utilizzati nella pratica clinica, sono proteine, peptidi o mole-
catori di fibrosi miocardica, come la galectina 3 e la proteina cole a più basso peso molecolare come gli ormoni steroidei o
solubile del recettore ST2 (sST2), sono stati presi in conside- le catecolamine4,5. Sebbene altre metodiche possano essere
razione dalla linee guida internazionali12. Infine, molti altri utilizzate in studi sperimentali (soprattutto la spettrometria
biomarcatori biochimici sono stati proposti, soprattutto per di massa associata a procedure cromatografiche), i biomar-
la stratificazione del rischio di eventi maggiori cardiovascola- catori cardiaci sono misurati di routine per mezzo di metodi
ri o di mortalità in pazienti con scompenso cardiaco. A titolo immunometrici4. Queste metodiche si avvalgono di uno o più
esemplificativo, nella Tabella 1 è riportata una lista di quelli anticorpi che riconoscono e legano specifici epitopi delle mo-
più studiati. lecole dei biomarcatori.

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N Aspromonte et al

La sensibilità analitica (cioè la minima quantità del bio- nel muscolo scheletrico che nel miocardio. Le proteine car-
marcatore che il metodo può misurare) dipende soprattutto diache I (cTnI) e T (cTnT) presentano catene aminoacidiche
dalla costante di affinità degli anticorpi utilizzati, oltre che dal leggermente differenti nella parte NH2-terminale (primi 40
sistema di rilevazione del segnale dell’analizzatore analitico. aminoacidi della catena) rispetto a quelle delle miofibre lisce
Alcuni importanti biomarcatori di interesse cardiovascolare, e muscolo-scheletriche. I metodi immunometrici per la misu-
come ad esempio i PNC o le troponine cardiache, circolano ra delle troponine cardiache utilizzano anticorpi monoclonali
nel sangue dei soggetti adulti sani con concentrazioni dell’or- che si legano a questa porzione della catena peptidica che
dine di pg (10-12 g) per ml. In questi ultimi anni, selezionando è presente solo nella proteina di origine miocardica e quindi
anticorpi monoclonali con sempre più elevata specificità ed sono in grado di distinguere le proteine di origine cardiaca da
affinità per epitopi presenti sulle molecole di interesse biologi- quelle di origine muscolare.
co, sono state messe a punto metodiche immunometriche in La misura della concentrazione plasmatica delle cTnI e
grado misurare con un errore ≤10% le basse concentrazioni cTnT è raccomandata da tutte le linee guida sia nazionali15
di questi biomarcatori presenti nei soggetti sani. che internazionali6-11,16,17, pubblicate dopo l’anno 2000 come
Tuttavia, nonostante i continui progressi metodologici il marcatore biochimico di scelta per la diagnosi di infarto del
permangono tuttora delle criticità concernenti la misura dei miocardio e per la stratificazione del rischio nei pazienti con
biomarcatori cardiaci4,5. Infatti, lo stesso epitopo può essere SC. In accordo con tutte le linee guida6-10,15-17, il limite deci-
riconosciuto dai diversi anticorpi monoclonali con differente sionale raccomandato per la misura delle cTnI e cTnT deve
affinità e specificità. Metodiche immunometriche che utiliz- corrispondere al 99° percentile della distribuzione dei valori
zano differenti anticorpi monoclonali, considerati specifici della proteina nella popolazione di riferimento (99° percen-
per lo stesso biomarcatore, mostrano, di fatto, caratteristi- tile del limite superiore di riferimento [URL]). Inoltre, le linee
che analitiche ed anche risultati clinici differenti. Il clinico guida raccomandano che il 99° URL sia misurato con un coef-
deve quindi essere informato sulle specifiche di qualità dei ficiente di variazione ≤10%. Tuttavia prima del 2005 nessun
vari metodi di dosaggio dei biomarcatori cardiaci. Le speci- metodo immunometrico in commercio per il dosaggio delle
fiche di qualità riguardano i requisiti analitici (sensibilità e cTnI e cTnT era in grado di soddisfare queste specifiche di
riproducibilità) e clinici (limiti di riferimento ed accuratezza qualità18-20.
diagnostica e prognostica) che i metodi dovrebbero posse- La cTnT è attualmente misurata con un metodo di nuova
generazione con materiali e calibratori preparati e distribuiti
dere per essere adottati dai laboratori nella pratica clinica.
da una sola azienda e quindi i metodi in commercio mostrano
Tali specifiche di qualità sono generalmente codificate dalle
valori misurati sovrapponibili e quindi anche lo stesso valore di
linee guida internazionali preparate da gruppi di esperti sot-
riferimento (cioè 14 ng/l che corrisponde al 99° URL). Al con-
to l’egida di Società Scientifiche od Enti di Ricerca nazionali
trario, i primi metodi di dosaggio della cTnI, che utilizzavano
od internazionali. Particolare attenzione deve essere rivolta
differenti anticorpi e materiali di calibrazione, presentavano
alla possibile presenza di autoanticorpi (specialmente per il
differenze sistematiche anche fino a 20 volte16. Più recente-
dosaggio delle troponine cardiache) o di anticorpi eterofili,
mente, alcune aziende della diagnostica in vitro hanno mes-
che sono causa non infrequente di errate interpretazioni dia-
so a punto metodi di nuova generazione per la misura della
gnostiche e la cui rilevazione nel singolo campione può esser
cTnI con specifiche di qualità in accordo con le indicazioni
difficile in laboratori non specialistici13,14.
delle linee guida internazionali18-20; tuttavia non è chiaro se
le differenze tra questi più recenti metodi di dosaggio della
2.3 Specifiche di qualità dei metodi immunometrici cTnI siano di fatto diminuite. Nella Tabella 2 sono riportate le
dei biomarcatori cardiaci caratteristiche analitiche e i valori di riferimento dei metodi
2.3.1 Metodi per la misura delle troponine cardiache I e T di dosaggio della cTnI più utilizzati in Italia in accordo con gli
La troponina è un complesso proteico del sarcomero, costi- studi reperibili in letteratura7-9,17-27. Come si evidenzia dai dati
tuito da tre proteine differenti: C (che lega il calcio), I (che ha riportati nella Tabella 2, i metodi presentano valori di riferi-
una funzione inibitoria sulla funzione contrattile) e T (che lega mento (99° URL) che sono tuttora molto differenti tra loro.
la tropomiosina). Questo complesso svolge un ruolo fonda- Inoltre, bisogna osservare che almeno per i metodi ad elevata
mentale nella fase di eccitazione-contrazione muscolare, sia sensibilità analitica, si dovrebbero prendere in considerazione

Tabella 2. Limite di rilevazione (LoD), limite di quantificazione (LoQ) corrispondente ad un errore di determinazione (espresso come coefficiente
di variazione [CV]) del 10% e 20%, e 99° percentile della distribuzione della popolazione di riferimento dei metodi di dosaggio della troponina
cardiaca I più utilizzati in Italia in accordo con i dati riportati nella letteratura20-27.

Metodi LoD LoQ 10% CV LoQ 20% CV 99° percentile


(ng/l) (ng/l) (ng/l) (ng/l)

cTnI ADVIA 6 30-64 - 13-87


cTnI DxI 10.9 30.4 17.1 25
cTnI AIA 8.7 100 30 33
cTnI Architect 1.1-1.9 5.6 2.2 19.3
cTnI ADVIA, metodo ADVIA che utilizza la piattaforma CENTAUR (Siemens Healthcare Diagnostics Italia, Milano); cTnI DxI, metodo AccuTnI+3
che utilizza le piattaforme ACEES e DxI (Beckam Coulter Italia, Cassina de’ Pecchi, MI); cTnI AIA, metodo immunoenzimatico che utilizza la
piattaforma AIA (TOSOH BIOSCIENCE Italia, Rivoli, TO); cTnI Architect, metodo ARCHITECT STAT che utilizza la piattaforma ARCHITECT (Abbott
Diagnostics Italia, Roma).

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Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

dei valori di riferimento differenziati, sia per sesso che per età, 2.3.2 Metodi per la misura del peptide natriuretico di
come consigliano anche le linee guida più recenti7-11,15. Infine, tipo B e del frammento N-terminale del propeptide
è importante sottolineare che i valori di concentrazione di cTnI natriuretico di tipo B
e cTnT dovrebbero essere espressi come ng/l e non in μg/l I PNC sono ormoni peptidici prodotti e secreti principalmente
(o ng/ml). Esprimere i valori di cTnI e cTnT in ng/l permette dal cuore e comprendono la famiglia del peptide natriuretico
un’immediata e più precisa comprensione degli incrementi atriale (ANP) e del BNP29-32. A questo gruppo di ormoni appar-
del biomarcatore nel tempo, con una significativa riduzione tiene anche il peptide di tipo C (CNP), che è però prodotto e
secreto soprattutto dall’endotelio vasale, incluso quello delle
degli errori di interpretazione28.
arterie coronarie31,32.
Per quanto riguarda la definizione dei metodi di dosaggio
Dal punto di vista chimico, i PNC sono caratterizzati da un
di cTnI e cTnT, in accordo con le recenti raccomandazioni di
ponte cisteinico posizionato al centro della catena peptidica
un panel di esperti nazionali15, si dovrebbero definire metodi (Figura 1). L’anello cisteinico è importante dal punto di vista
di ultima generazione a più elevata sensibilità analitica per il fisiologico in quanto è riconosciuto dai recettori specifici, che
dosaggio delle cTnI e cTnT solamente i metodi immunometrici sono classificati in tre gruppi: tipo A (NPR-A o NPR-1), che
che misurano il 99° percentile dei valori nella popolazione di lega a più alta affinità l’ANP e il BNP; tipo B (NPR-B o NPR-2),
riferimento con precisione ≤10% (espresso come coefficiente che lega a più alta affinità il CNP; tipo C (NPR-C o NPR-2), che
di variazione [CV]), come raccomandato dalle linee guida in- lega i tre ormoni con quasi uguale affinità e sembra possede-
ternazionali6-11. I metodi di ultima generazione che mostrano re una funzione di clearance (Figura 1). La rottura dell’anello
un’imprecisione intermedia (tra il 10% e il 20%) a livello del da parte delle proteasi tissutali o plasmatiche porta quindi ad
99° percentile dovrebbero essere considerati clinicamente uti- una inattivazione dell’attività ormonale dei PNC31,32.
lizzabili, ma non dovrebbero essere definiti a più elevata sen- I PNC svolgono un’azione vasodilatante e natriuretica.
sibilità analitica. I metodi che misurano il valore di riferimento Inoltre i PNC mostrano un’azione antiproliferativa, che si espli-
con errore >20% non dovrebbero essere più utilizzati nella ca su quasi tutti i tessuti dell’organismo, incluso il miocardio
pratica clinica, come raccomandato da tutte le più recenti li- (inibiscono il rimodellamento cardiaco) e la parete vasale (ini-
biscono il fenomeno della restenosi dopo angioplastica)31,32.
nee guida7-9,15,20. Inoltre, si dovrebbero definire metodi a più
I PNC svolgono inoltre un’azione inibente sull’effetto svolto
elevata sensibilità analitica solo quei metodi che misurano i
dai più importanti effettori del sistema neuro-immuno-ormo-
livelli di cTnI o cTnT nella maggioranza (>75%) dei soggetti
nale, che svolge un’azione fisiologicamente antagonista (cioè
adulti apparentemente sani15,18,20. antidiuretica, sodio-ritentiva, ipertensiva, pro-trombotica ed
ipertrofica) e che comprende le catecolamine, l’angiotensi-
Sintesi delle evidenze na, l’aldosterone, la vasopressina, le endoteline, le citochine
pro-infiammatorie, il trombossano, i fattori di crescita e alcu-
1. Le aziende della diagnostica in vitro sono tenute a valutare
ne lipochine31,32.
con protocolli standardizzati e a mettere a disposizione dei
laboratori i parametri di sensibilità analitica (minimo valo-
re misurabile), il valore del biomarcatore misurato con un
errore del 10% (o del 20% per i metodi non a più elevata
sensibilità analitica), gli epitopi riconosciuti dagli anticorpi
utilizzati, il 99° percentile della distribuzione della popo-
lazione di riferimento calcolato su un adeguato numero di
soggetti sani, divisi a seconda del genere e dell’età.
2. I metodi di ultima generazione che mostrano un’impreci-
sione intermedia (tra il 10% e il 20%) a livello del 99° per-
centile dovrebbero essere considerati clinicamente utiliz-
zabili. I metodi che mostrano un’imprecisione >20% non
dovrebbero essere più utilizzati.
3. Si dovrebbero definire metodi di ultima generazione ad
alta sensibilità analitica per il dosaggio della cTnI e cTnT
solamente i metodi immunometrici che misurano il 99°
percentile dei valori nella popolazione di riferimento
con precisione ≤10% (espresso come CV). Inoltre, questi
metodi dovrebbero misurare i livelli di cTnI e cTnT nella
maggioranza (>75%) dei soggetti adulti apparentemen-
te sani che costituiscono la popolazione di riferimento Figura 1. Rappresentazione schematica della struttura peptidica con
normale. l’anello cisteinico degli ormoni ANP, BNP e CNP e quella dei recettori
specifici degli ormoni natriuretici NPR-A, NPR-B e NPR-C. I due recet-
4. Le aziende della diagnostica in vitro dovrebbero anche in- tori NPR-A e NPR-B presentano un dominio intra-citoplasmatico, che
dicare quali matrici del campione (siero, plasma eparina- include un enzima della famiglia della guanilato-ciclasi, e quindi svol-
gono tutte le azioni fisiologiche conosciute dei PNC, utilizzando come
to o con EDTA) sono compatibili con il dosaggio e quali
mediatore il GMP ciclico. Il terzo recettore NPR-C non possiede attività
sono da preferirsi, e la possibilità di riscontrare interferenze guanilato-ciclasica; questo recettore sembra quindi svolgere soprattut-
aspecifiche (trigliceridi, bilirubina, emolisi, presenza di au- to una funzione di clearance per i tre ormoni natriuretici.
toanticorpi o anticorpi eterofili, ecc.). ANP, peptide natriuretico atriale; BNP, peptide natriuretico di tipo B;
CNP, peptide natriuretico di tipo C.

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 619


N Aspromonte et al

Nell’uomo il BNP è sintetizzato a partire da un peptide pre- ticorpi specifici per due epitopi separati della catena peptidica
cursore di 134 aminoacidi denominato pre-proBNP, che, dopo del BNP: un anticorpo è utilizzato come fase di cattura, mentre
aver perso il peptide segnale idrofobico NH2-terminale di 26 l’altro come tracciante del segnale analitico (anticorpo marcato
aminoacidi, diventa il propeptide proBNP1-108 (proBNP). A livel- con sostanze fluorescenti o chemiluminescenti)30,33,34. In gene-
lo del reticolo endoplasmatico o nei granuli di secrezione, delle rale uno di questi anticorpi è specifico per l’anello cisteinico, in
convertasi specifiche possono tagliare la catena peptidica produ- quanto questa scelta assicura una buona corrispondenza tra
cendo un peptide NH2-terminale di 76 aminoacidi, NT-proBNP, l’attività biologica, legata alla presenza dell’anello che si lega
e un peptide più corto di 32 aminoacidi COOH-terminale, l’or- ai recettori specifici, e quella immunologica. Il secondo anti-
mone biologicamente attivo BNP (Figura 2). I peptidi proBNP e corpo è invece specifico per la porzione dell’ormone NH2-ter-
NT-proBNP, come anche alcuni peptidi da loro derivati, possono minale o COOH-terminale. I risultati dello studio multicentrico
essere presenti in circolo sia in forma glicosilata che non glicosi- italiano CardioOrmoCheck35-37 hanno dimostrato che vi sono
lata, mentre il BNP non è mai glicosilato. Le principali caratteristi- differenze sistematiche (fino a 2 volte) tra i più comuni metodi
che biochimiche e fisiologiche dei peptidi proBNP, NT-proBNP e di dosaggio del BNP disponibili in Italia (Figura 3), mentre non
vi sono differenze rilevanti tra i metodi di dosaggio del peptide
BNP sono riassunte nella Tabella 3. Il BNP può essere rapidamen-
te degradato in vivo o in vitro da diverse peptidasi per cui molti
peptidi più corti dell’ormone BNP sono presenti in circolo31,32.
Attualmente, i più comuni metodi utilizzati dai laboratori
clinici italiani per il dosaggio del BNP sono metodi immunome-
trici non competitivi tipo sandwich che utilizzano piattaforme
automatizzate33,34. Questi sistemi utilizzano una coppia di an-

Figura 3. Confronto tra i valori misurati dai metodi del BNP più utiliz-
zati nello studio CardioOrmoCheck35-37. Sono stati presi in considera-
zione i risultati ottenuti in 12 campioni di controllo distribuiti nei cicli
del 2013 e 2014 del programma di controllo esterno di qualità con
concentrazione intorno al valore decisionale raccomandato dalla linee
guida internazionali (100 ng/l). La distribuzione dei valori misurati è raf-
figurata come box in cui le linee orizzontali indicano rispettivamente il
10°, 25°, 50° e 90° percentile. I valori al di sopra del 90° o al di sotto del
Figura 2. Rappresentazione schematica della secrezione dei peptidi 10° percentile sono riportati come valori singoli. È stata riscontrata una
della famiglia dell’ormone BNP. All’interno del miocardiocita il precur- differenza significativa (p<0.0001 con il test di Sheffe dopo ANOVA per
sore dell’ormone proBNP viene tagliato da enzimi proteolitci in BNP dati appaiati) tra i metodi AIA e ADVIA e gli altri tre metodi.
(l’ormone attivo) e il peptide inattivo NH2-treminale NT-proBNP, che ADVIA, metodo ADVIA per la piattaforma CENTAUR (Siemens Heal-
passano in circolo trasportati attraverso le membrana cellulare (linee thcare Diagnostics, Milano); AIA, metodo ST AIA-PACK per la piatta-
tratteggiate). Tuttavia una parte del precursore proBNP prodotto sfug- forma AIA (TSOH Bioscience, Rivoli, TO); BNP, peptide natriuretico di
ge all’attacco enzimatico e raggiunge il circolo dove può essere tagliato tipo B; CMIA, metodo CMIA per la piattaforma Architect (Abbott Italia,
dagli enzimi proteolitici e dare origine a BNP e NT-proBNP. Roma); POCT, metodo POCT del sistema TRIAGE Biosite (Alere Italia,
BNP, peptide natriuretico di tipo B; NT-proBNP, frammento N-terminale Scorzè, VE); TRIAGE, metodo TRIAGE Biosite per le piattaforme DxI e
del proBNP. ACCESS (Beckam Coulter Srl, Cassina de’ Pecchi, MI).

Tabella 3. Principali caratteristiche biochimiche e fisiologiche dei peptidi BNP, NT-proBNP e proBNP.

BNP NT-proBNP proBNP

Massa molecolare 3462 Da 8457 Daa 11900 Daa


N. aminoacidi 32 76 108
Funzione biologica Ormone attivo Inattivo Pro-ormone
Emivita 15-20 min >60 min >60 min
Glicosilazione Non glicosilato Glicosilato Glicosilato
la massa molecolare dei peptidi NT-proBNP e proBNP dipende dal grado di glicosilazione dei peptidi, nella tabella sono riportate le masse
a

molecolari dei peptidi non glicosilati.

620 g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016


Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

NT-proBNP, perché le varie piattaforme automatizzate utilizza- 4. Il dosaggio dell’ormone attivo BNP deve essere eseguito in
no calibratori ed anticorpi prodotti dalla stessa azienda. provette di plastica (non vetro) contenenti EDTA e il cam-
Prendendo in considerazione le specifiche di qualità, pione deve essere dosato il più presto possibile (comunque
le aziende della diagnostica in vitro dovrebbero riportare le non più di 4 ore dopo il prelievo). In caso contrario, la pro-
principali caratteristiche analitiche dei loro metodi, come rac- vetta di sangue dovrebbe essere tenuta in bagno di ghiac-
comandato da panel di esperti e dalle linee guida nazionali cio durante il trasporto in laboratorio e l’analisi deve essere
ed internazionali38-43. In particolare dovrebbero dichiarare il eseguita subito dopo l’arrivo della stessa in laboratorio. Il
grado d’interferenza del precursore dell’ormone BNP, il pepti- peptide NT-proBNP è più stabile in vitro e quindi la sua
de proBNP; infatti, il proBNP cross-reagisce significativamente misura presenta minori criticità riguardo alla scelta della
(dal 19% al 40%) con tutti i più comuni metodi di dosaggio matrice da dosare e le modalità di prelievo, trasporto e con-
del BNP44. Inoltre, il proBNP è considerato il BNP che presen- servazione del campione da dosare in laboratorio.
ta concentrazioni più elevate nei pazienti con SC severo31-33.
5. I campioni per il dosaggio dei peptidi natriuretici, se non
Infine, le aziende della diagnostica in vitro dovrebbero anche sono misurati nella giornata lavorativa, dovrebbero essere
caratterizzare e dichiarare gli epitopi bersaglio degli anticorpi conservati in freezer, preferibilmente -80°C, soprattutto se
utilizzati nei loro metodi immunometrici. si prevede di eseguire il dosaggio dopo periodi più lunghi
L’ormone BNP è degradato in vitro da molte proteasi pla- di qualche settimana.
smatiche, per cui il dosaggio richiede che il prelievo sia eseguito
in provette contenenti EDTA e che il sangue sia subito traspor-
2.3.3 Metodi per la misura dei biomarcatori di fibrosi
tato in laboratorio e il plasma separato il più presto possibile e,
cardiaca
se il dosaggio non è eseguito entro 4h, il plasma deve essere
I biomarcatori di fibrosi miocardica, in particolare la galectina
conservato a -20°C per alcuni giorni, oppure a -80°C se per pe-
3 e la proteina sST2 (recettore solubile dell’interleuchina 33
riodi più lunghi. Per contro il dosaggio del peptide NT-proBNP
[IL-33]), sono raccomandati dalle ultime linee guida dell’Ame-
può essere eseguito sia in siero, che plasma con eparina o EDTA
rican College of Cardiology Foundation/American Heart As-
e il tempo di trasporto risulta meno determinante30,33,34,38-42.
sociation (ACCF/AHA) con un grado di evidenza intermedio
Oltre ai metodi che utilizzano piattaforme automatizzate
(IIb B per i pazienti cronici e IIb A per i pazienti in fase acuta)
presenti nei laboratori clinici, sono stati sviluppati anche me-
per la stratificazione prognostica dei pazienti con SC12. La ga-
todi point-of-care testing (POCT) per il dosaggio sia del BNP lectina 3 presenta, almeno attualmente, rispetto alla proteina
che del peptide NT-proBNP34,45. Recentemente è stato anche sST2 l’indubbio vantaggio di poter essere analizzata con delle
sviluppato un nuovo metodo POCT che utilizza campioni di metodiche completamente automatizzate33,46. In particolare,
sangue capillare per il dosaggio del BNP45. Per la sua praticità i metodi automatizzati per la galectina 3 possono eseguire il
e minore invasività, i metodi POCT (specialmente i metodi su dosaggio entro 40 min47,48, mentre i metodi non automatizza-
sangue capillare) sono certamente da preferire nei neonati e ti (sistema ELISA) per la misura della proteina sST2 impiegano
nei pazienti disabili. Tuttavia, i metodi POCT presentano in alcune ore per fornire il risultato49. Per questi biomarcatori,
genere delle caratteristiche analitiche inferiori (soprattutto per essendo solo di recente entrati nella pratica clinica, esisto-
quanto concerne la sensibilità e la riproducibilità analitica) ri- no pochi studi che ne abbiano valutato con accuratezza le
spetto ai metodi immunometrici automatizzati comunemente performance analitiche ed inoltre mancano studi accurati sui
presenti nei laboratori clinici. limiti di riferimento, in particolare per la sST233,46. La misura
di queste proteine con metodi immunometrici mostra minori
Sintesi delle evidenze criticità dal punto di vista analitico, in quanto presentano in
circolo concentrazioni circa 1000 volte più elevate rispetto al
1. Le aziende della diagnostica in vitro di diagnostici sono te- dosaggio delle troponine e dei PNC.
nute a valutare con protocolli standardizzati e mettere a di-
Poiché mancano ancora informazioni sulla variabilità biologi-
sposizione dei laboratori i parametri di sensibilità analitica
ca, sulla stabilità in vivo ed in vitro, sui livelli decisionali di galecti-
(minimo valore misurabile, LoD), il limite di quantificazio-
na 3 e sST2, risulta al momento prematuro fornire indicazioni, se
ne (LoQ) del biomarcatore misurato con un errore del 10%
non quella di utilizzare preferibilmente metodi automatizzati di
e del 20%, gli epitopi riconosciuti dagli anticorpi utilizzati
cui siano reperibili in letteratura studi che ne abbiano valutato le
sulla catena peptidica, e la distribuzione della popolazione
prestazioni analitiche con protocolli standardizzati.
di riferimento calcolato su un adeguato numero di soggetti
sani, divisi a seconda del genere e dell’età.
2. Le aziende della diagnostica in vitro dovrebbero anche va- 3. BIOMARCATORI DI FUNZIONE E STRESS
lutare e mettere a disposizione dei laboratori informazioni EMODINAMICO
riguardo alla scelta della migliore matrice, la tipologia di
provette da saggio e la possibilità di interferenti. 3.1 Importanza fisiopatologica e interpretazione clinica
3. I laboratori dovrebbero scegliere il peptide da dosare, non 3.1.1 Produzione, secrezione e livelli circolanti
solo tenendo in considerazione le esigenze cliniche, ma Il dosaggio degli ormoni natriuretici cardiaci, specialmente dei
anche l’organizzazione dei reparti clinici (pronto soccorso, BNP, è raccomandato con il massimo grado di evidenza da
corsie e terapie intensive, centro prelievi e ambulatori) e del tutte le linee guida nazionali38 e internazionali12,39-41,50-53 sia
laboratorio, considerando la matrice da utilizzare (siero o per la diagnosi che la stratificazione prognostica dei pazienti
plasma con EDTA o con eparina) e i tempi e le modalità del con SC. Sebbene l’utilizzo clinico del dosaggio dei BNP sia
trasporto dal punto di prelievo al laboratorio. ormai codificato nella letteratura (più di 1500 articoli sono
indicizzati su PubMed utilizzando le parole chiave: BNP assay,

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 621


N Aspromonte et al

clinical results), tuttavia alcune considerazioni fisiopatologi-


che sono necessarie per una corretta interpretazione dei risul-
tati che si ottengono con il dosaggio di questi biomarcatori.
Sebbene i pazienti con SC sintomatico presentino elevati
livelli circolanti di PNC, che possiedono una potente azione
natriuretica, diuretica e vasodilatatrice, tuttavia questi pazien-
ti soffrono di ritenzione idrica e di vasocostrizione31. Questo
fenomeno implica una ridotta attività biologica degli ormoni
natriuretici cardiaci nei pazienti con SC, cioè una resistenza
all’azione periferica degli ormoni natriuretici cardiaci, spe-
cialmente a livello del tubulo renale31,54,55. Questa resistenza
potrebbe essere dovuta a un’alterazione del numero o della
funzionalità dei recettori specifici31,55. Un’altra possibile causa
potrebbe essere un meccanismo post-recettoriale intracellula-
re, dovuto all’aumento dell’attività del sistema contro-regola-
tore con attività sodio-ritentiva e vasocostrittrice, che include
il sistema renina-angiotensina-aldosterone, il sistema simpati-
co adrenergico, il sistema adiuretina-vasopressina e il sistema
delle endoteline31,55. L’attivazione del sistema contro-regola-
tore con attività sodio-ritentiva e vasocostrittrice è certamente
da considerare come il meccanismo fisiopatologico più im-
portante dello SC. Infatti, i farmaci raccomandati dalle linee
guida internazionali per il trattamento dello SC svolgono la
loro azione terapeutica appunto inibendo l’azione del siste-
ma renina-angiotensina-aldosterone (inibitori dell’enzima di
conversione dell’angiotensina [ACE] o del legame dell’angio-
tensina al recettore specifico, inibitori del legame al recettore Figura 4. Aumento medio dei livelli circolanti di BNP e di alcuni biomar-
dell’aldosterone o della sua azione a livello tubulare renale) o catori del sistema contro-regolatore, come l’attività reninica plasmatica
(PRA), marcatore dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldoste-
del sistema simpatico adrenergico (farmaci betabloccanti) o rone, la citochina pro-infiammatoria IL-6, la noradrenalina (NA) e il cor-
sono farmaci con una potente azione natriuretica che agisco- tisolo, in pazienti con scompenso cardiaco con gravità crescente della
no direttamene a livello delle pompe che regolano lo scambio sintomatologia, valutata dalla classe funzionale NYHA. La figura illustra
dei fluidi ed elettroliti a livello del tubulo renale12,50-53. L’effetto come, rispetto ai controlli sani, i pazienti con crescente severità di ma-
combinato dell’attivazione di questi sistemi nei pazienti con lattia presentino mediamente livelli di BNP più elevati (fino a 40 volte
rispetto al gruppo dei controlli sani), mentre gli aumenti di PRA (circa
SC (ad esempio quello sodio-ritentivo sulle cellule del tubulo 20 volte), IL-6 (circa 4 volte), noradrenalina (circa 3 volte) e cortisolo
renale) sarebbe più potente di quello degli ormoni natriure- (circa 2 volte) risultino significativamente minori.
tici. Questo meccanismo fisiopatologico potrebbe spiegare il
circolo vizioso che si innesca nei pazienti con SC e che è cer-
tamente una delle cause della progressione della malattia31,55. ca, poiché il proBNP, sebbene si possa legare ai recettori spe-
Questo meccanismo spiega anche perché i livelli circolanti di
cifici, mostra un’attività biologica inferiore rispetto all’ormone
BNP e NT-proBNP aumentino molto più nei pazienti con SC
BNP66. Nei pazienti con SC si avrebbe l’apparente paradosso
rispetto agli effettori dei sistemi contro-regolatori (Figura 4).
che con i metodi considerati specifici per il BNP sono misurati
Tuttavia, accanto a meccanismi fisiopatologici che agisco-
elevatissimi livelli di BNP, ma solo una piccola parte di questi
no rispettivamente a livello recettoriale e post-recettoriale,
peptidi potrebbe effettivamente svolgere un’azione biologica
si potrebbe ipotizzare anche un terzo meccanismo che agi-
efficace31,32,54.
rebbe a livello pre-recettoriale, ipotizzando che il processo di
Da un punto di vista fisiopatologico è anche opportuno
post-traduzione del proBNP possa essere alterato nei pazienti
con SC31,32. Infatti, recenti studi hanno dimostrato che molti sottolineare che la trasformazione periferica del proBNP cir-
peptidi BNP-correlati, che circolano nel sangue sia di soggetti colante nell’ormone attivo BNP potrebbe essere regolata per
sani che di pazienti con malattie cardiovascolari, non sono mezzo di specifici meccanismi, che sarebbero meno efficienti
biologicamente attivi56-65. In particolare, elevatissime concen- in pazienti con insufficienza cardiaca. La scoperta di questi
trazioni (fino a più di 100 volte rispetto ai soggetti normali) meccanismi potrebbe aprire nuove prospettive nel trattamen-
del pro-ormone proBNP possono essere misurate nel pla- to dello SC32. Un nuovo obiettivo farmacologico potrebbe
sma di pazienti con SC59-65. Questi dati potrebbero indicare essere la messa a punto di farmaci che stimolino o modulino
che nello SC non vi è un efficiente processo di maturazione la maturazione del pro-ormone a ormone attivo BNP nei pa-
post-traduzionale del precursore BNP. Un recentissimo studio, zienti con malattie cardiovascolari32.
che ha misurato la degradazione dei peptidi BNP, NT-proBNP e
proBNP in campioni di soggetti sani e pazienti con SC, sembra 3.1.2 Interpretazione fisiopatologica
supportare questa ipotesi, dimostrando che questo processo Viene generalmente riportato nella letteratura scientifica che i
enzimatico possa essere effettivamente alterato nei pazienti PNC sono secreti dal cuore in risposta allo stress emodinamico
con SC65. Di conseguenza, una grande parte dei peptidi di cardiaco, mediato da un sovraccarico volumetrico o pressorio.
tipo B, misurati in soggetti sani e in pazienti con malattia car- Sebbene la distensione degli atri sia il meccanismo fisiologico
diovascolare, potrebbe possedere una ridotta attività biologi- che induce la liberazione, soprattutto di ANP, dai miocardio-

622 g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016


Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

citi atriali nei soggetti adulti sani, il BNP è prodotto e secreto Tabella 5. Elenco delle più comuni malattie non cardiache in cui i
soprattutto nel miocardio ventricolare di pazienti che presen- livelli di BNP o NT-proBNP possono essere alterati rispetto ai valori di
riferimento.
tano ipertrofia miocardica, ischemia e rimodellamento cardia-
co, oppure un processo infiammatorio acuto o cronico31,55. È Gruppi di malattie Livelli
stato dimostrato in modelli animali o in culture di cellule che circolanti
numerosi fattori neuro-immuno-ormonali, come anche l’i- 1. Malattie polmonari
schemia e l’ipossia, sono in grado di stimolare la produzione/ Dispnea acuta ↑
secrezione di PNC dai miocardiociti31,32,55. Questi studi sup- Broncopneumopatia cronica ostruttiva ↑
portano l’ipotesi che gli ormoni natriuretici cardiaci facciano Ipertensione polmonare primitiva ↑
parte della complessa rete che lega insieme fra loro tutti i Embolia polmonare ↑
sistemi di integrazione e di regolazione del corpo, inclusi il 2. Malattie endocrino-metaboliche
sistema nervoso, endocrino e immunologico31,32,55. In accordo Ipertiroidismo ↑
con questa teoria, il cuore non può più essere considerato un Ipotiroidismo ↓
muscolo passivo che risponde al sovraccarico emodinamico. Sindrome di Cushing ↑
Al contrario, deve essere visto come un organo in grado di Iperaldosteronismo (primario o secondario) ↑
svolgere molteplici funzioni, essendo provvisto anche di una Morbo di Addison ↑
funzione endocrina, che è in grado di scambiare informa- Diabete mellito ↑
zioni con tutta la rete di regolazione del corpo. La funzio- Acromegalia ↓
ne endocrina cardiaca è in grado di contribuire all’omeostasi Obesità ↓
idro-elettrolitica, all’emodinamica cardiovascolare e, proba- 3. Cirrosi epatica con ascite ↑
bilmente, anche modulare la risposta infiammatoria, almeno 4. Insufficienza renale (acuta o cronica) ↑ ↑­­
per quanto riguarda il distretto cardiovascolare, attraverso la
liberazione in loco (azione paracrina) ed in circolo (azione or- 5. Sindrome paraneoplastica ↑
monale) dei peptidi attivi ANP, BNP e CNP31,32,55. In accordo 6. Emorragia subaracnoidea, ictus, trauma cranico ↑­
con questa ipotesi il BNP dovrebbe essere pensato come un 7. Malattie infiammatorie croniche (amiloidosi) ↑­
biomarcatore che risponde all’attivazione del sistema neu-
8. Sepsi ↑ o ↑ ↑ ­­
ro-immuno-ormonale che può esser attivato per un proces-
so patologico specifico localizzato del miocardio (miocardite, 9. S omministrazione di farmaci cardiotossici ↑
ischemia miocardica, utilizzo di farmaci cardiotossici) (Tabella (antineoplastici, abuso di droghe)
4), ma anche conseguente a uno stress generalizzato (sepsi, 10. Anemia, ipossia ↑
ipossia, anemia, disturbi endocrino-metabolici) o a processi ↑, aumentati; ↑ ↑, molto aumentati; ↓, diminuiti.
patologici di altri organi o apparati (malattie renali, polmonari
o epatiche) (Tabella 5).
Nel soggetto adulto normale, i miocardiociti atriali sem-
granuli di secrezione rispetto al BNP (con un rapporto di circa
brano costituire l’organo che regola fisiologicamente l’o-
4:1)31,55. Nei pazienti con miocardio ventricolare ipertrofico,
meostasi emodinamica, attraverso la produzione/secrezione
infiammazione cronica, presenza di ischemia e progressivo
soprattutto dell’ANP, che è l’ormone più rappresentato nei
rimodellamento cardiaco si instaura un processo patologico
cronico a carico dei miocardiociti ventricolari per cui sono
espressi nuovamente alcuni geni fetali, tra cui quelli dell’ANP
Tabella 4. Elenco delle più comuni malattie o alterazioni cardiache in e soprattutto del BNP31,32,55,67,68. Queste osservazioni potreb-
cui i livelli dei peptidi natriuretici cardiaci sono aumentati.
bero spiegare perché nei soggetti adulti sani i livelli circolanti
• Scompenso cardiaco acuto e cronico di ANP, misurati con metodi immunometrici, siano più elevati
• Cardiomiopatie congenite (difetti valvolari, del setto interatriale (mediamente circa il doppio) del BNP, nonostante che l’emivi-
o ventricolare, trasposizione dei vasi) ta dell’ANP (circa 4-8 min) sia la metà di quella del BNP (circa
• Dissecazione aortica 15-20 min) nei soggetti adulti normali (Tabella 3). Per contro,
• Malattie acquisite delle valvole cardiache
nei pazienti con insufficienza cardiaca severa i livelli di BNP
• Miocardiopatia ipertrofica
sono molto più elevati di quelli dell’ANP, quando entrambi i
• Miocardiopatia dilatativa
peptidi sono misurati con i metodi immunometrici30.
• Miocardiopatia Takotsubo, cuore da stress
• Aritmie cardiache sopraventricolari, fibrillazione atriale,
I livelli circolanti di BNP e NT-proBNP sono elevati nei pri-
tachiaritmie ventricolari mi giorni di vita e poi tendono a scendere gradualmente nelle
• Circolo iperdinamico o aumentato ritorno venoso (febbre, prime 2 settimane di vita fino alla pubertà69. Negli adulti sono
tireotossicosi, immersione in acqua), fistola artero-venosa più elevati nelle donne in età fertile (circa il doppio rispetto ai
• Angina, ischemia cardiaca, sindrome coronarica acuta e infarto maschi di pari età), mentre sopra i 65 anni di età si evidenzia
acuto del miocardio
un progressivo aumento della concentrazione sia nei maschi
• Miocardite acute e croniche (infiammatorie, malattia di
Chagas, interessamento cardiaco di malattie autoimmunitarie che nella femmine con una riduzione della differenza tra i due
sistemiche, malattia di Kawasaki) sessi31,32,55.
• Pericardite Il BNP ha un’emivita molto più breve rispetto al pepti-
• Traumi cardiaci de inattivo NT-proBNP (Tabella 3), per l’azione di clearance
• Interventi invasivi sul cuore (cardiochirurgia, coronarografia, dei recettori di membrana specifici NPR-C, presenti su tutte
ablazione, cardioversione elettrica) le cellule dei vari organi dell’organismo, ma con più elevata
• Assunzione di farmaci cardiotossici concentrazione a livello del tubulo renale31,55. Tuttavia la clea-

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 623


N Aspromonte et al

rance renale dei due peptidi BNP e NT-proBNP è simile (circa il


Sintesi delle evidenze
15-20%) nei soggetti adulti normali, come anche nei pazienti
con ipertensione arteriosa sistemica e moderata insufficien- 1. Nei soggetti normali l’ormone BNP è prodotto prevalente-
za renale70-72. Per contro, nei pazienti con insufficienza rena- mente dai miocardiociti atriali.
le marcata (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] <30 ml/ 2. Nei soggetti normali, la maggior parte del precursore proB-
min/1.73 m2) il rapporto tra i livelli plasmatici, misurati con NP, prodotto nei miocardiociti, è trasformato in BNP e
i metodi immunometrici, del peptide NT-proBNP rispetto a NT-proBNP prima della loro secrezione.
quelli del BNP aumenta, probabilmente perché per il BNP la 3. Il peptide inattivo NT-proBNP presenta un’emivita più lun-
mancata estrazione da parte del rene è compensata da un ga di quella dell’ormone attivo BNP.
aumento della clearance a livello recettoriale da parte degli
altri organi o della degradazione da parte delle proteasi pla- 4. I PNC sono secreti dal cuore in seguito ad uno stress capace
smatiche. di attivare il sistema neuro-immuno-ormonale dell’organismo.
5. BNP e NT-proBNP sono biomarcatori cardio-specifici, ma
3.2 Utilizzo clinico dei biomarcatori di funzionalità e non malattia-specifici (ad esempio per lo SC).
stress miocardico
6. Quando si utilizzano metodi immunometrici automatiz-
3.2.1 Limiti di riferimento e variabilità biologica zati, i livelli circolanti del peptide inattivo NT-proBNP nei
Un punto di grande rilevanza clinica da considerare per quan- pazienti con SC risultano più elevati (fino a 5 volte) di quelli
to concerne i metodi di dosaggio del BNP nella pratica clini- del BNP. Nei pazienti con insufficienza renale i livelli circo-
ca sono gli intervalli di riferimento. Tutte le più recenti linee lanti di entrambi i peptidi aumentano, anche se quelli del
guida internazionali suggeriscono un unico livello decisionale peptide NT-proBNP in misura maggiore.
(generalmente 100 ng/l) per la diagnosi di esclusione dello
7. Un limite di riferimento per i metodi di dosaggio del BNP
SC acuto da utilizzare indistintamente per tutti i metodi di
di 100 ng/l per la diagnosi di esclusione dello SC risulta
dosaggio del BNP39,50-53. Tuttavia, i livelli decisionali per il do-
adeguato per alcuni metodi, come raccomandato da recenti
saggio del BNP dovrebbero essere interpretati tenendo conto
linee guida internazionali, ma per altri metodi utilizzati nei
del sesso (in età fertile le donne presentano valori più elevati
laboratori italiani vi è la necessità di ulteriori studi per ac-
di circa il doppio rispetto agli uomini), dell’età (dopo i 65 anni
certare il valore di riferimento più adeguato.
i valori aumentano e la differenza tra i sessi tende a diminuire)
e della presenza di obesità (negli obesi severi si riscontrano 8. I valori di riferimento sia per BNP che per NT-proBNP do-
valori inferiori di circa il 20-40%)73 e di insufficienza renale vrebbero comunque essere valutati tenendo conto del sesso,
(con valori più elevati quando il GFR è <30 ml/min/1.73 m2)74. dell’età e della presenza di obesità e di insufficienza renale.
Purtroppo, ogni metodo per il dosaggio del BNP risente in 9. Sebbene la variabilità biologica del BNP sia molto elevata,
misura diversa di questi fattori e quindi non si può fornire variazioni del 30% rivestono generalmente una rilevanza
una regola generale, valida per tutti i metodi. È necessaria clinica significativa, suggerendo rispettivamente un miglio-
quindi una stretta collaborazione tra clinici e laboratoristi per ramento (se in diminuzione) o un peggioramento (se in au-
raggiungere una migliore interpretazione clinica dei risultati mento) sia della stato clinico che della prognosi del paziente.
del dosaggio del BNP.
L’ANP e il BNP sono ormoni che svolgono la funzione di 10. Una stretta collaborazione tra i clinici e i laboratoristi è as-
trasmettere segnali dal cuore agli altri organi e tessuti attra- solutamente necessaria per una migliore interpretazione
verso la variazione dei loro livelli circolanti31,32. La quantità del dei risultati del dosaggio di BNP e NT-proBNP.
peptide che si lega in periferia ai recettori specifici dipende
dalla concentrazione plasmatica istantanea del peptide rag-
giunta dopo il rilascio dell’ormone dai miocardiociti. Il numero 4. BIOMARCATORI DI DANNO MIOCARDICO
di recettori stimolati dal legame con il peptide è a sua volta re-
4.1 Rilascio di troponina nell’insufficienza cardiaca
sponsabile dell’attività ormonale dell’intero sistema endocrino
Le troponine sono di gran lunga il marcatore circolante di dan-
cardiaco. In accordo con la loro funzione fisiologica i peptidi
no cardiaco più studiato nella ricerca clinica sull’insufficienza
attivi ANP e BNP presentano una breve emivita (<20 min) e
una variazione biologica nel tempo molto elevata (>50%) con cardiaca79. Durante un invecchiamento “fisiologico”, i miociti
una distribuzione dei valori nel singolo soggetto e nella po- cardiaci muoiono ad una velocità costante e molto bassa; un
polazione generale non gaussiana, ma che tende a una distri- soggetto apparentemente sano perde così circa 1 g di tessuto
buzione log-normale75,76. Questa elevata variazione biologica miocardico ogni anno, l’equivalente di 64 milioni di cellule.
del BNP potrebbe rendere più difficoltosa l’interpretazione di Questo fenomeno contribuisce all’insorgenza di disfunzione
risultati di prelievi effettuati in serie nel singolo paziente nel cardiaca nell’individuo anziano80,81. Quali siano i meccanismi
corso del trattamento. Comunque molti studi clinici indicano cellulari coinvolti rimane una domanda ancora aperta: morte
che una diminuzione dei livelli circolanti di BNP superiore al per apoptosi, per necrosi, altri meccanismi?81 (Tabella 6). Ad
30% in risposta al trattamento sono associati ad una progno- esempio, non si ha una stima precisa del contributo della mor-
si migliore39,75,77,78. I metodi automatizzati, attualmente distri- te per apoptosi nell’innalzamento dei livelli circolanti di tropo-
buiti in Italia, per la misura del BNP e del peptide NT-proBNP nina cardiaca nell’insufficienza cardiaca cronica82. La morte
mostrano un grado di precisione analitica da buono (<20%) dei miocardiociti è stata osservata sia in modelli sperimentali
a ottimo (<10%)34, per le concentrazioni del biomarcatore in- di disfunzione ventricolare dopo infarto miocardico83, che in
torno ai limiti di riferimento, per cui l’imprecisione analitica pazienti con insufficienza cardiaca84,85. Lo stiramento dei mio-
non influisce sull’interpretazione clinica della variazione tra citi cardiaci (ventricolari e atriali) è sufficiente per innescare il
risultati ottenuti in campioni in serie sullo stesso paziente38,39. rilascio nella circolazione di un pool citosolico di troponine,

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Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

Tabella 6. Meccanismi di rilascio della troponina dai miociti cardiaci. te mellito, l’ipertensione arteriosa, o la disfunzione renale. In
• Necrosi dei miociti
particolare, la riduzione della loro clearance renale contribui-
sce all’aumento dei livelli plasmatici di troponina nei pazienti
• Apoptosi dei miociti con insufficienza cardiaca o malattia renale90. Questi livelli
• Turnover normale dei miociti sono alti anche in caso di miopatia scheletrica, o a seguito
• Rilascio cellulare di frammenti di degradazione proteolitica delle
della riespressione di alcune isoforme specifiche della cTnT,
troponine ma non della cTnI, del muscolo scheletrico, che possono in-
terferire con gli anticorpi usati per misurare questa troponina
• Aumento della permeabilità del sarcolemma
cardiaca91,92. Infine, i sistemi neuroendocrini e i processi in-
• Formazione e rilascio di vescicole di membrana fiammatori, che sono di norma attivati nel paziente con insuf-
ficienza cardiaca, possono contribuire di per sé al danno e poi
alla morte dei cardiomiociti, e pertanto al rilascio di troponine
nella circolazione. In conclusione, per decifrare i meccanismi
favorito da una perdita transitoria dell’integrità del sarcolem- biologici coinvolti nell’innalzamento dei livelli circolanti delle
ma. Secondo alcuni autori86, un danno reversibile causato da proteine contrattili nel sangue di pazienti con insufficienza
fenomeni limitati di ischemia cardiaca seguita da riperfusione cardiaca, abbiamo ancora bisogno di studiare dei modelli
del tessuto può provocare la formazione di vescicole di mem- sperimentali di danno cardiovascolare (infarto miocardico, so-
brana che contengono delle macromolecole citoplasmatiche vraccarico emodinamico, diabete, disfunzione renale, attiva-
(fra cui le troponine) e il loro successivo rilascio nello spazio zione neuroendocrina, esposizione ad agenti chemioterapici)
extracellulare. e/o di miociti isolati in coltura e sottoposti a vari stimoli (ipos-
A livello di organo, l’ischemia coronarica (infarto miocar- sia, iperglicemia, ormoni).
dico di tipo I) e uno squilibrio tra richiesta e offerta di ossi-
geno (infarto miocardico di tipo II) sono le principali cause 4.2 Troponina T o troponina I?
di innalzamento dei livelli circolanti di troponina nell’insuffi- Il miocita cardiaco comprende tre diversi tipi di troponina
cienza cardiaca87. In assenza di infarto miocardico acuto, di- (C, I e T); tuttavia soltanto le cTnI e cTnT sono cardio-speci-
verse condizioni sono associate ad un innalzamento dei livelli fiche, mentre le due isoforme della troponina C cardiaca e
circolanti di troponine88,89 (Tabella 7). Alcune patologie renali scheletrica sono indistinguibili. Sebbene i criteri per definire
o respiratorie, l’esposizione ai farmaci chemioterapici, la sepsi l’alta sensibilità siano oggetto di controversie93, ci sono delle
o un esercizio estremo possono portare a livelli sopranormali differenze analitiche sistematiche fra i metodi attualmente
di troponina circolanti. Inoltre, molte delle comorbilità spes- usati per misurare le troponine cardiache20, come riferito in
so riscontrate nel paziente affetto da insufficienza cardiaca precedenza nella parte di questa rassegna che ha discus-
concorrono all’aumento delle troponine circolanti; citiamo ad so i metodi di dosaggio (Tabella 2). A nostra conoscenza,
esempio la broncopneumopatia cronica ostruttiva, il diabe- non ci sono dati clinici convincenti sul confronto fra cTnT
e cTnI misurate in pazienti con insufficienza cardiaca con
metodi ad alta sensibilità. In un ambito diverso, la fibrilla-
Tabella 7. Condizioni cliniche più frequenti legate a livelli circolanti di
zione atriale, lo studio clinico ARISTOTLE ha dimostrato una
troponine in assenza di infarto miocardico acuto sopra il 99° percen- sostanziale equivalenza fra le troponine ad alta sensibilità
tile della popolazione di riferimento9. I o T per predire eventi come l’ictus, la morte cardiaca o
l’infarto miocardico in quasi 15 000 pazienti94. La superiorità
• Scompenso cardiaco acuto o cronico
clinica dei metodi a più elevata sensibilità rispetto ai dosaggi
• Miocardite infiammatoria acuta o cronica con infiltrazione del
miocardio (amiloidosi e sarcoidosi) tradizionali è stata invece dimostrata nei pazienti con insuf-
• Tachicardia o bradicardia ficienza cardiaca95-98.
• Ipertensione arteriosa sistemica, soprattutto se associata a
ipertrofia ventricolare
• Interventi chirurgici o di ablazione al cuore Sintesi delle evidenze
• Fase di rigetto di un trapianto cardiaco 1. La troponina circolante è il marcatore di danno miocardico
• Miocardiopatia Takotsubo, cuore da stress più usato nella ricerca clinica sull’insufficienza cardiaca.
• Embolia polmonare o ipertensione polmonare severa
2. Le due forme circolanti di troponina cardiaca (I o T) sono
• Sindrome da distress respiratorio
• Aneurisma dissecante dell’aorta
sostanzialmente equivalenti come marcatori di insufficien-
• Ictus, emorragia subaracnoidea za cardiaca.
• Shock
• Sepsi
• Disfunzione/insufficienza renale 5. BIOMARCATORI DI FIBROSI E RIMODELLAMENTO
• Ipotiroidismo CARDIACO
• Esercizio vigoroso (maratona, corsa ciclistica, prove di
resistenza) 5.1 Fibrosi cardiaca
• Traumi cardiaci Fibrosi è un processo attivabile in ogni organo e tessuto.
• Assunzione di farmaci cardiotossici Prendendo in considerazione lo sviluppo fisiologico dell’or-
• Pazienti con malattia critica ricoverati in terapia intensiva ganismo, la matrice extracellulare, di cui il collagene è una
• Malattie infiammatorie muscolo-scheletriche croniche o componente rilevante, costituisce lo “scheletro” (scaffold) sia
neuromuscolari congenite (solo troponina T)
degli organi cavi, come il cuore, che di quelli parenchimato-
• Anemia severa
si. La fibrosi costituisce anche una risposta a danni tessutali,

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 625


N Aspromonte et al

come ad esempio il programma di rimodellamento della ma- stress di parete e alla deformazione. Il collagene è soggetto
trice extracellulare attivato da un infarto miocardico acuto. Si a ricambio (turnover) ad opera di fibroblasti e miofibroblasti,
parla in questo caso di fibrosi riparativa. La necrosi del mio- che rispondono a stress meccanici e a fattori autocrini e pa-
cardio attiva fattori di crescita che stimolano la proliferazio- racrini (angiotensina II, aldosterone, citochine, fattori di cre-
ne di miofibroblasti e di fibroblasti, che ripopolano l’area di scita), in parte secreti da monociti e macrofagi (Figura 5). Un
lesione depositando collagene che va a costituire la cicatrice. incremento nella deposizione del collagene è la conseguenza
Anche stimoli prolungati nel tempo, come un aumento della di un’aumentata proliferazione di fibroblasti/miofibroblasti e
pressione arteriosa sistemica o un’iperattivazione del sistema della loro velocità di sintesi e di secrezione del collagene.
renina-angiotensina-aldosterone di lunga durata portano a Il collagene fibrillare è sintetizzato come pre-procollage-
un rimodellamento della matrice extracellulare con aumen- ne nel reticolo endoplasmatico dei fibroblasti e trasformato
to della fibrosi46. L’incremento della componente fibrotica del in procollagene con struttura a tripla elica. Il procollagene,
miocardio ne accresce la rigidità, riducendo in tale modo il secreto nella matrice extracellulare, viene tagliato da proteasi
rilasciamento del ventricolo, ma anche la sua contrattilità46. per formare le fibrille di collagene di tipo I e III che contribui-
Il rimodellamento della matrice extracellulare è un proces- scono alla struttura della matrice extracellulare e alla caratte-
so complesso, orchestrato da metalloproteasi della matrice ristiche meccaniche del miocardio.
(MMP), che degradano la matrice, e da loro inibitori tissutali I propeptidi, risultanti dall’azione delle proteasi a livel-
(TIMP). Un’eccessiva deposizione di collagene può essere la lo della sintesi e della degradazione del collagene, sono in
conseguenza di sbilanciamenti tra MMP e TIMP, come quel- buona parte rilasciati nel sangue, direttamente o attraverso
li che si osservano nell’infarto miocardico, nella cardiopatia i vasi linfatici, degradati nel fegato oppure escreti dal rene
ipertensiva e dilatativa. nell’urina99.
Su queste premesse sono stati condotti numerosi studi
alla ricerca di nuovi biomarcatori di rimodellamento e fibrosi 5.3 Valutazione della fibrosi in clinica
del ventricolo sinistro, anche se finora gli sforzi non sono sta- L’interesse clinico per una valutazione quali/quantitativa della
ti coronati dallo stesso successo che ha portato nei decenni fibrosi cardiaca deriva da vari fattori. L’aumento della fibrosi
precedenti all’identificazione dei peptidi natriuretici e delle causa disfunzione cardiaca sia sistolica che diastolica, L’utiliz-
troponine cardiache come biomarcatori sensibili e specifici di zo di farmaci antagonisti del sistema renina-angiotensina-al-
danno cardiaco5,33,46. dosterone potenziali modulatori dei processi di fibrogenesi
(ACE-inibitori, sartani, antagonisti recettoriali dell’aldostero-
5.2 Sintesi e degradazione del collagene ne) hanno aumentato la sopravvivenza dei pazienti con insuf-
Il collagene fibrillare presente nel cuore è prevalentemente ficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare ridotta.
di tipo I (85%) e di tipo III (11%); quest’ultimo è quello che Molti studi preclinici hanno dimostrato effetti benefici di far-
fornisce al miocardio elasticità, mentre il primo contribuisce maci modulatori del turnover del collagene e dell’attività dei
maggiormente alla forza e alla resistenza del miocardio allo fibroblasti miocardici100; anche se questa linea di ricerca non

Figura 5. Rappresentazione schematica dei processi fisiopatologici che portano alla depo-
sizione di collagene e alla sua degradazione.
MMP, metalloproteasi della matrice; PICP, procollagen type I carboxy-terminal propeptide;
PIIICP, procollagen type III carboxy-terminal propeptide; PIIINP, procollagen type I N-ter-
minal peptide; PINP, procollagen type I N-terminal peptide; TIMP, inibitore tissutale delle
metalloproteasi.

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Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

ha finora generato farmaci utilizzabili nell’uomo, il campo di gene, anche se le difficoltà analitiche ne hanno finora limi-
ricerca è ancora attivo. tato l’uso46.
Quali metodi abbiamo oggi a disposizione per valutare
la qualità e la quantità del collagene nel cuore del vivente? 5.5 Peptidi del collagene come marcatori circolanti di
Essenzialmente due. L’unico metodo affidabile è quello isto- alterata fibrosi cardiaca
logico, in cui il collagene viene colorato in modo specifico (es. I risultati degli studi clinici mirati a dimostrare una differenza
rosso Sirius) e quantificato. Tuttavia, i limiti di questa indagine tra le concentrazioni circolanti di marcatori del turnover del
sono evidenti visto che si applica a biopsie tissutali oppure collagene dei pazienti con insufficienza cardiaca rispetto ai
su tessuti campionati post-mortem. Di recente l’imaging con soggetti sani sono numerosi e includono differenti tipologie di
contrasto di gadolinio in risonanza magnetica nucleare ha insufficienza cardiaca, sia con frazione di eiezione conservata
permesso di stimare la quantità di fibrosi cardiaca, nell’atrio e che depressa, che riconoscono anche diversa eziologia46. La
nel ventricolo in vivo46,101. grande maggioranza degli studi concordemente riporta con-
Le considerazioni fatte sopra spiegano in qualche modo centrazioni dei vari marcatori più elevate nei pazienti rispetto
l’interesse per sviluppare e validare marcatori circolanti che ai controlli sani. Occorre però notare che le differenze assolu-
permettano, su un semplice prelievo ematico, di valutare te tra sani e ammalati (30-40% in media) sono in genere ben
il grado di fibrosi cardiaca. A una trattazione dei differenti inferiori103 a quelle dei peptidi natriuretici, che sono dell’ordi-
marcatori circolanti proposti e valutati nella clinica occorre ne di 10 volte ed anche di più. Questo riduce necessariamente
premettere che nessuno di questi è cardio-specifico, ma può il “potere risolutivo” del saggio.
derivare da differenti organi, essendo il collagene ubiquita- Un tema a parte è costituito dalla possibilità di usare uno
rio nell’organismo. Basti pensare in termini quantitativi quale o più marcatori del turnover del collagene per differenziare
sproporzione ci può essere tra la massa di collagene in un le due tipologie di SC, quella con frazione di eiezione ridotta
fegato cirrotico o nella cute rispetto a quella del cuore, con- (comunemente detta HFrEF) e quella con frazione di eiezione
siderando che nel miocardio normale la percentuale di colla- conservata (comunemente detta HFpEF). Nessuno dei vari stu-
gene si aggira intorno all’1-3% del volume, per comprendere di pubblicati finora ha dimostrato in modo convincente che
la facilità di confondimento nell’utilizzo di marcatori di fibrosi la misura di uno o più marcatori del turnover del collagene
per il cuore. La conseguenza operativa di questa osservazione aggiunge informazioni a quelle già disponibili per caratteriz-
è che occorrerà selezionare con grande cura i pazienti in cui zare i pazienti con SC che differisce per la frazione di eiezione
si misurano marcatori del turnover del collagene, evitando la e probabilmente per molte altre caratteristiche ad oggi non
presenza di patologie concomitanti che potrebbero giocare note. La scarsa utilità della misura di marcatori circolanti per
un ruolo di confondimento. fare luce su HFpEF (che forse non è neanche una sola entità
nosologica) non si limita a quelli della fibrosi104, ma si estende
5.4 Marcatori del turnover del collagene a tutti gli altri marcatori di danno cardiovascolare, compresi
I principali marcatori di turnover del collagene sono99,102: quelli cardio-specifici105,106.
• PICP (procollagen type I carboxy-terminal propeptide) è
5.6 Galectina 3
considerato principalmente un marcatore della sintesi del
La matrice extracellulare è costituita da strutture fibrillari im-
collagene di tipo I; è prodotto dalle proteasi carbossi-ter-
merse in materiale amorfo, principalmente costituito da pro-
minali del pro-collagene;
teoglicani. Per questa ragione, oltre ai marcatori del turno-
• PIIICP (procollagen type III carboxy-terminal propeptide) è
ver del collagene, sono stati proposti altri marcatori derivanti
considerato principalmente un marcatore della sintesi del
dalla parte non fibrillare della matrice, di cui il più studiato è
collagene di tipo III; è prodotto dalle proteasi carbossi-ter-
attualmente la galectina 3.
minali del pro-collagene;
La galectina 3 è una lectina che lega i composti che pre-
• PINP (procollagen type I N-terminal peptide) è utilizzato
sentano nella loro struttura molecolare un legame beta-glico-
come marcatore di sintesi del collagene di tipo I; è prodot-
silico simile a quello tra glucosio e galattosio ed è coinvolta
to dall’azione di proteasi, tra cui le MMP, sui propeptidi
in vari processi come la risposta infiammatoria, i tumori e la
risultanti dalla produzione del collagene da pro-collagene
fibrosi. Un aumento dell’espressione di galectina 3 induce la
e sulle fibrille di collagene;
proliferazione di fibroblasti e la produzione di collagene, con-
• PIIINP (procollagen type I N-terminal peptide) è utilizzato
tribuendo così all’aumento della fibrosi cardiaca e al conse-
come marcatore di sintesi del collagene di tipo III; è pro-
guente rimodellamento (Figura 6). Nell’ultimo decennio sono
dotto dall’azione di proteasi, tra cui le MMP, sui pro-pep-
stati pubblicati numerosi studi su questo marcatore, incenti-
tidi risultanti dalla produzione del collagene da pro-col-
vati dalla disponibilità di metodiche immunometriche auto-
lagene e sulle fibrille di collagene. È la molecola ad oggi
matizzate47,48.
più studiata ed utilizzata come marcatore di sintesi del
La molecola è stata studiata inizialmente come media-
collagene di tipo III;
tore della crescita e progressione di diversi tipi di tumori.
• ICPT (collagen type I carboxy-terminal telopeptide) è con-
La galectina 3 è presente nel citoplasma di differenti tipi
siderato un marcatore della degradazione del collagene di
cellulari ed è particolarmente abbondante nei macrofagi.
tipo I. Alcuni suggeriscono che il rapporto PICP/ICPT po- La galectina 3 è stata proposta non solo come marcatore
trebbe fornire una stima migliore del turnover del collage- di gravità nello SC, ma anche come target terapeutico de-
ne di tipo I rispetto alla misura di un singolo marcatore102. gli antagonisti recettoriali dell’aldosterone, poiché è stato
Inoltre, MMP e TIMP, cioè gli enzimi di degradazione e i riportato nell’animale da esperimento che la galectina 3 è
loro inibitori, sono stati misurati nel sangue di pazienti con uno dei mediatori della fibrosi vascolare indotta dall’aldoste-
insufficienza cardiaca come marcatori di turnover del colla- rone107. Il razionale per candidare la galectina 3 come mar-

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N Aspromonte et al

5.8 Conclusione
La trattazione sui marcatori di fibrosi deve essere considerata
alla luce di quella sui marcatori di infiammazione, un processo
strettamente collegato alla fibrosi, di cui è spesso l’origine.
Le numerose ricerche effettuate negli ultimi due decenni sui
processi di fibrosi cardiaca ne hanno dimostrato il ruolo pa-
togenetico in differenti tipi di insufficienza cardiaca. Ciono-
nostante, fino ad ora non sono ancora disponibili marcatori
sensibili e specifici per valutare il grado di fibrosi miocardica
nel singolo individuo, come anche per monitorare la progres-
sione della patologia e l’efficacia dei trattamenti.

Sintesi delle evidenze


1. La fibrosi è un processo ubiquitario di riparazione del dan-
no tissutale.

Figura 6. Rappresentazione schematica dei processi fisiopatologici che 2. Un aumento progressivo della fibrosi cardiaca è associato
portano alla secrezione di galectina 3 e poi alla deposizione di colla- all’invecchiamento fisiologico, ma anche a diverse patolo-
gene e formazione della fibrosi cardiaca quando si ha un danno del gie, tra cui l’ipertensione è la più frequente.
tessuto miocardico.
Modificata da Apple42. 3. Un’eccessiva attivazione della deposizione di collagene e/o una
riduzione della sua degradazione portano a un aumento del
contenuto di collagene nel cuore e nei vasi, con conseguenze
funzionali che possono condurre a insufficienza cardiaca.
catore nello SC deriva da studi nel piccolo roditore, in cui la
sua inibizione farmacologica o genetica riduceva la risposta 4. Parte del beneficio di farmaci raccomandati nel trattamento
ipertrofica e il danno cardiaco funzionale conseguente alla dell’HFrEF potrebbe essere spiegato da un effetto anti-fibrotico.
somministrazione di angiotensina II oppure a costrizione 5. Attualmente non esistono marcatori circolanti utilizzabili
dell’aorta108. Questi e altri studi preclinici suggeriscono che in clinica, sufficientemente sensibili e cardio-specifici, per
la galectina 3 potrebbe giocare un ruolo nella risposta mala- valutare il grado di fibrosi cardiaca nel paziente.
dattativa a diversi tipi di insulto cardiaco come mediatore di
fibrosi, infiammazione e rimodellamento cardiaco.
6. UTILIZZO CLINICO DEI BIOMARCATORI NELLA
5.7 sST2 (proteina solubile del recettore ST2)
DIAGNOSI
La proteina ST2 appartiene alla famiglia dei recettori dell’IL-1
ed esiste in due isoforme, una transmembrana (ST2L) e una 6.1 La diagnosi di scompenso cardiaco
solubile (sST2)109. Insieme alla galectina 3 è certamente il La prevalenza di SC nei paesi sviluppati è dell’1-2% nella po-
biomarcatore di fibrosi e rimodellamento cardiaco più stu- polazione generale e raggiunge il 10% nei soggetti con età
diato in questi ultimi anni46. Il razionale per l’utilizzo di que- >70 anni110. In accordo con le più recenti linee guida inter-
sto biomarcatore nelle malattie cardiovascolari si fonda sul nazionali12,51-53, la metà circa dei pazienti con SC sintomatico
fatto che il recettore di membrana ST2L è espresso anche presenta una ridotta frazione di eiezione del ventricolo sini-
dai cardiomiociti e dai fibroblasti del miocardico. Il ligando stro (≤40%), l’altra metà presenta una funzione ventricolare
specifico della ST2L è l’IL-33, che è una citochina con azio- sinistra conservata (frazione di eiezione ≥50%), ma, per con-
ne prevalentemente antinfiammatoria, almeno a livello dei tro, una ridotta funzione diastolica, valutabile con un accura-
miocardiociti. Il legame tra IL-33 e ST2L produce un effetto to esame ecocardiografico111.
anti-ipertrofico e anti-fibrotico a livello del miocardio. Per In questi ultimi anni, la disponibilità di trattamenti sem-
contro la forma solubile del recettore sST2, se presente in pre più efficaci ha aumentato la sopravvivenza, rallentato la
circolo o nei tessuti in concentrazione elevata, blocca l’effet- progressione della malattia, ridotto il numero delle ospedaliz-
to antinfiammatorio, impedendo all’IL-33 di legarsi al recet- zazioni e migliorato la qualità di vita dei pazienti con SC112.
tore sulle membrane. Il recettore sST2 si comporta, quindi, Tuttavia, la terapia risulta più efficace quando viene iniziata
come un decoy receptor, favorendo in questo modo la via di negli stati iniziali della malattia, il che richiede una diagnosi
regolazione alternativa, mediata dalle citochine pro-infiam- precoce e accurata che può risultare assai difficile in fase ini-
matorie (come IL-1 e fattore di necrosi tumorale), che inve- ziale e in alcune categorie di pazienti: soggetti obesi, anziani
ce favorisce lo sviluppo di fibrosi cardiaca e rimodellamento e con comorbilità, quali insufficienza renale e malattie respi-
miocardico109. Livelli elevati in circolo o nel tessuto cardiaco ratorie croniche113,114.
di sST2 correlano quindi con la presenza di infiammazione I sintomi e i segni che portano il paziente con maggio-
miocardica e progressione del rimodellamento cardiaco109. re frequenza all’osservazione (dispnea, astenia, edemi) sono
È disponibile in commercio per la routine clinica un me- poco specifici e non consentono una sicura diagnosi diffe-
todo ELISA che misura i livelli circolanti di sST249. È impor- renziale con altre condizioni patologiche. D’altra parte sinto-
tante sottolineare che i livelli circolanti di sST2 si riscontrano mi e segni più specifici quali ortopnea, dispnea parossistica
in tutte le malattie infiammatorie sia acute che croniche, per notturna, turgore giugulare sono meno comuni, soprattutto
cui, anche questo biomarcatore di fibrosi non è cardio-spe- negli stadi iniziali, e risultano pertanto poco sensibili (Tabella
cifico109. 8)115,116. In uno studio che ha valutato l’accuratezza diagnosti-

628 g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016


Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

Tabella 8. Accuratezza diagnostica dei più comuni segni e sintomi di È utile, pertanto, una preselezione dei pazienti da avviare
insufficienza cardiaca115. all’ecocardiografia attraverso esami di semplice esecuzione
Sensibilità Specificità Accuratezza e dotati di elevato valore predittivo negativo: in particolare
(%) (%) (%) l’ECG (in presenza di un ECG normale la probabilità di SC
è <2% in pazienti acuti e <10-14% in paziente cronici con
Anamnesi 62 94 90
sintomi suggestivi di SC)121-124 e il dosaggio dei PNC, come
Dispnea 56 53 54 raccomandato da tutte le più recenti linee guida12,51-53.
Ortopnea 47 88 72
6.2 Rilevanza clinica del dosaggio dei peptidi
Rantoli polmonari 56 80 70
natriuretici cardiaci
Terzo tono 20 99 66 La maggior parte degli studi, incluse alcune metanalisi, non ri-
Turgore della giugulare 39 94 72 scontra una differenza clinicamente rilevante tra l’accuratezza
Edema nelle parti declivi 67 68 68
diagnostica di BNP e NT-proBNP, o altri PNC, come il MR-pro-
ANP (frammento medio regionale del proANP), quando si uti-
lizzano nella diagnostica differenziale dello SC in pazienti che
si presentano all’esame clinico con una sintomatologia carat-
ca della radiografia del torace insieme ai criteri diagnostici di terizzata da dispnea39,121,125-129. Tuttavia una metanalisi130 ha
Framingham e Boston sono stati evidenziati bassa sensibilità trovato una differenza significativa tra l’accuratezza diagno-
(50-73%) e specificità (54-78%) rispetto alla documentazio- stica del BNP e quella del NT-proBNP. Alcuni studi hanno an-
ne con imaging di anomalie della funzione cardiaca117. che riportato un valore additivo per l’accuratezza diagnostica
L’ecocardiografia è considerata l’esame più efficace per tra differenti peptidi natriuretici, come per esempio BNP (o
la conferma del sospetto di SC, per il suo contenuto infor- NT-proBNP) e MR-proANP131,132. Tali differenze sono in gene-
mativo in termini morfologici e funzionali118-120. Tuttavia, re piccole e sebbene risultino in alcuni studi statisticamente
nonostante la diffusione della metodica e la sua relativa significative, non è chiara la loro rilevanza clinica. Queste di-
semplicità applicativa, l’esecuzione estensiva dell’ecocar- screpanze potrebbero essere dovute alla differente selezione
diografia per la diagnosi iniziale non è nella pratica clinica dei pazienti, o all’utilizzo di differenti metodi di dosaggio,
realizzabile per motivi organizzativi, dovuti soprattutto a li- piuttosto che a vere differenze dell’accuratezza diagnostica
ste di attesa eccessivamente lunghe in assenza di urgenze tra i biomarcatori. Al momento non vi è alcuna evidenza per
cliniche. Inoltre, non tutti i punti di Pronto Soccorso hanno la raccomandare l’impiego di un PNC piuttosto che un altro o
disponibilità dell’ecograrafo, il che può rendere difficoltosa di utilizzare più biomarcatori insieme nella diagnosi differen-
l’esecuzione dell’esame nei pazienti giunti all’osservazione ziale di SC in pazienti che si presentano al Pronto Soccorso
per dispnea acuta. o in ambulatorio con dispnea39. Nella Figura 7 sono riportati

Figura 7. Interpretazione dei valori di BNP (A) e NT-proBNP (B) nei pazienti con dispnea
acuta senza insufficienza renale severa (velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥60 ml/
min/1.73 m2).
Modificata da Thygesen et al.39.

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 629


N Aspromonte et al

gli algoritmi diagnostici per l’utilizzo del BNP e del NT-proB- zienti con SC riportano una correlazione significativa tra i li-
NP nella diagnosi differenziale di SC in pazienti con dispnea velli di BNP e NT-proBNP e la frazione di eiezione ventricolare
acuta senza insufficienza renale severa, come suggerito dallo sinistra valutata con l’ecocardiografia. Tuttavia, è importante
Study Group on Biomarkers in Cardiology of the ESC Working sottolineare che nel singolo paziente, durante il decorso del-
Group on Acute Cardiac Care39. la malattia, i valori dei PNC e della funzione sistolica posso-
Elevati livelli di BNP e NT-proBNP si rilevano sia in pazienti no non essere correlati. Infatti, il trattamento farmacologico
con SC da disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, che in può ridurre di molto i livelli dei PNC e migliorare nel contem-
quelli con funzione sistolica conservata, ma con alterazione po la sintomatologia, ma solo piccole variazioni della frazio-
della funzione diastolica133-136; i risultati di questi studi133-136 ne di eiezione ventricolare sinistra valutata con l’ecocardio-
indicano che elevati livelli circolanti di BNP non sono in grado grafia si possono riscontrare in alcuni pazienti con riduzione
da soli di differenziare tra disfunzione sistolica e diastolica. severa della funzione sistolica (Figura 9)77. In conclusione,
I livelli circolanti di BNP e NT-proBNP, misurati con metodi i dati della letteratura dimostrano che le informazioni che
immunometrici automatizzati, aumentano progressivamen- il clinico può ottenere dall’esame ecocardiografico e dalla
te con la severità della malattia (dal grado A al grado D) e misura dei PNC non sono equivalenti, ma contribuiscono in
con la classe funzionale NYHA, raggiungendo nei pazienti in modo indipendente alla diagnosi e alla definizione dello sta-
classe NYHA IV livelli aumentati anche più di 40 volte per il to clinico del paziente.
BNP e di 100 volte per il NT-proBNP rispetto a quelli presenti
nei soggetti normali (Figura 8)137. I livelli elevati dei PNC in- 6.3 Diagnosi differenziale della dispnea acuta
dicano che il sistema neuro-immuno-ormonale è attivato da Nei pazienti con SC acuto è richiesta una diagnosi corretta e
una condizione di stress31,55 anche extracardiaca, in grado di precoce per l’avvio tempestivo dei trattamenti che possono
attivare il sistema endocrino del cuore e produrre alterazioni influenzare in maniera decisiva la prognosi e il decorso clinico
della funzionalità e dell’emodinamica del cuore31,55. Il clinico a breve termine138.
deve quindi sempre indagare le possibili cause di livelli elevati A partire dagli anni ’90 studi su limitate casistiche hanno
di BNP e NT-proBNP (Tabelle 4 e 5). valutato l’impiego del BNP nella diagnosi differenziale della
Tutti gli studi che hanno preso in considerazione sia un dispnea acuta; in tutti i casi veniva evidenziato un elevato
largo numero di soggetti della popolazione generale sia pa- valore predittivo negativo che consentiva di escludere la dia-

Figura 8. Valori di BNP (a sinistra) e NT-proBNP (a destra) in 182 soggetti adulti ap-
parentemente sani e 820 pazienti ambulatoriali con gradi differenti di scompenso
cardiaco77, stratificati secondo la classe funzionale NYHA e lo stadio di malattia
in accordo con le linee guida internazionali12. Si può evidenziare come i valori dei
biomarcatori sono aumentati anche più di 100 volte nei pazienti con malattia
severa rispetto ai controlli normali. I valori medi dello stadio B della malattia (pan-
nelli superiori) e in classe NYHA I (pannelli inferiori) sono già differenti in maniera
significativa rispetto ai valori riscontrati nei soggetti sani.

630 g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016


Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

Figura 9. Valori di BNP misurati in un paziente con miocardiopatia dilatativa


con severa riduzione già all’esordio della frazione di eiezione ventricolare sinistra
(LVEF), seguito con un follow-up di 8 anni dal primo evento di scompenso acuto
fino al decesso. Si noti che mentre i valori di LVEF si modificano pochissimo
durante tutto il follow-up, passando dal 20% al 15%, i livelli di BNP variano
moltissimo (più di 200 volte) a seguito dei differenti trattamenti a cui il paziente
è stato sottoposto.
CRT, dispositivo impiantabile per terapia di resincronizzazione cardiaca; VAD,
dispositivo di assistenza ventricolare.
Modificata da Clerico et al.77.

gnosi di SC in presenza di basse concentrazioni ematiche del confermato questi risultati con una AUC per la diagnosi di
biomarcatore139,140. scompenso cardiaco di 0.94.
Nel Breathing Not Properly Study141 sono stati misurati i Numerosissimi studi hanno confermato l’utilità del dosag-
livelli di BNP con un metodo POCT in 1586 pazienti giunti in gio dei PNC per la diagnosi differenziale di SC, per cui l’uti-
Pronto Soccorso per dispnea. I valori del BNP sono stati trovati lizzo di questi biomarcatori è raccomandato da tutte le linee
significativamente più elevati nei pazienti con diagnosi di SC guida con il massimo grado di evidenza12,51-53.
rispetto a quelli in cui la diagnosi veniva esclusa. Questo stu-
dio ha dimostrato, inoltre, una significativa correlazione tra i 6.4 Scompenso cardiaco cronico
valori di BNP misurati e la classe NYHA. Il BNP, inoltre, è sta- Il dosaggio dei PNC trova impiego anche nella diagnosi di
to dimostrato essere il più accurato predittore di SC rispetto SC cronico, in particolare nell’ambito della Medicina Ge-
ai dati clinici e anamnestici, all’esame radiografico del torace nerale. Considerando solo gli studi che includevano un più
e agli esami di laboratorio. L’accuratezza diagnostica, valu- largo numero di pazienti, un trial condotto su 3051 pazienti
tata per mezzo delle curve ROC, ha mostrato un’area sotto di tre grandi registri europei, venivano riscontrati valori di
la curva di 0.91 (intervallo di confidenza [IC] 0.90-0.93) con NT-proBNP con mediana di 20, 117 e 270 ng/l rispettivamen-
valori di sensibilità e specificità del 90% e del 76% per un te in soggetti normali, con disfunzione ventricolare sinistra e
valore di BNP di 110 ng/l, mentre il valore predittivo negativo con SC acuto, con un valore predittivo negativo del 99% per
raggiungeva il 96% per valori di BNP <50 ng/l141. Sulla base i più bassi valori di NT-proBNP144. L’accuratezza del dosaggio
dei risultati di questo studio e di molti altri che poi li hanno di NT-proBNP nella diagnosi di SC in Medicina Generale è
confermati, sono stati realizzati degli algoritmi diagnostici ri- stata valutata anche in uno studio prospettico randomizzato
portati in tutte le linee guida (Figura 7). su 305 pazienti (età media di 72 anni) con dispnea e/o ede-
Risultati sovrapponibili sono stati ottenuti con l’impiego mi di recente insorgenza145. Dopo una diagnosi formulata
del peptide NT-proBNP142,143. Ad esempio, lo studio ICON (In- dal medico di medicina generale, i pazienti venivano sotto-
ternational Collaborative of NT-proBNP)142 ha valutato l’im- posti ad una valutazione cardiologica con ecocardiografia
piego del peptide NT-proBNP nella diagnosi differenziale di e dosaggio dell’ormone natriuretico, ed erano suddivisi in
1256 pazienti con dispnea acuta, dimostrando valori signifi- due gruppi: nel gruppo BNP il medico di medicina genera-
cativamente più elevati nei soggetti con SC. Considerato che le riceveva il risultato del dosaggio mentre nel gruppo di
i valori di PNC aumentano con l’invecchiamento, l’impiego di controllo il medico era all’oscuro del risultato dell’esame. La
valori decisionali differenziati per età aumentava l’accuratezza diagnosi di SC formulata in 215 casi (70%) era confermata
del test: valori differenziati di NT-proBNP determinavano una solo in 77 pazienti (25%) e la conoscenza dei valori di BNP
sensibilità del 90% e una specificità dell’84% per la diagnosi migliorava l’accuratezza del 22% con una AUC di 0.85 per
di SC142 (Figura 7). Successivamente lo studio PRIDE (ProBNP valori di NT-proBNP di 100 pmol/l misurato con un metodo
Investigation of Dyspnea in the Emergency Department)143 ha radioimmunologico145.

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 631


N Aspromonte et al

Come nel caso della diagnosi di SC acuto, ormai molti zioni. In un recente studio basato sui dati del registro italiano
studi hanno confermato questi primi risultati, per cui l’utilizzo IN-HF (Italian Network-Heart Failure) Outcome è emerso come
del dosaggio dei PNC è raccomandato con il massimo grado la mortalità a 30 giorni dopo una dimissione per un episodio
di evidenza (IA) per la diagnosi di SC nei pazienti ambulatoriali di SC acuto risulti piuttosto contenuta (2.8%) e le riospedaliz-
con dispnea12. zazioni siano del 6.2%150. In questo studio, un’età avanzata,
una prolungata degenza ospedaliera, la necessità di farmaci
inotropi, una peggiore classe NYHA alla dimissione hanno
Sintesi delle evidenze identificato un profilo di rischio elevato per morte e riospeda-
1. Il dosaggio dei PNC è raccomandato per la diagnosi dif- lizzazione nel paziente appena dimesso150. In considerazione
ferenziale di SC nei pazienti con dispnea da tutte le linee dell’enorme numero di pazienti affetti da SC ricoverati nei no-
guida nazionali ed internazionali. stri nosocomi, appare mandatorio lo sforzo di identificare pra-
2. Il dosaggio dei PNC è utile soprattutto per escludere la dia- tici, affidabili ed economici parametri prognostici che aiutino i
gnosi di SC per l’elevato grado di sensibilità clinica e di valore clinici nell’identificare la classe di rischio del paziente in fase di
predittivo negativo, se si utilizzano limiti di riferimento me- dimissione al fine di allocarlo correttamente negli ambulatori
todo-specifici e si tiene conto del sesso e dell’età del paziente, dedicati, ritagliandoli uno specifico follow-up.
come anche della presenza di obesità e insufficienza renale.
7.2 Peptidi natriuretici cardiaci
3. Il dosaggio dei PNC non può differenziare il tipo di disfun- Tutte le più recenti linee guida raccomandano l’utilizzo del do-
zione (sistolica e/o diastolica) alla base dello SC.
saggio dei PNC per la stratificazione del rischio sia in pazienti
4. Le informazioni che il clinico può ottenere dall’esame eco- con SC acuto che cronico, come anche in pazienti ambula-
cardiografico e dalla misura dei PNC non sono equivalenti, toriali che ricoverati12,38,39,49-53,79. In particolare, le più recenti
ma contribuiscono in modo indipendente alla diagnosi e linee guida ACCF/AHA raccomandano l’utilizzo del dosaggio
alla definizione dello stato clinico del paziente. di BNP o NT-proBNP per la stratificazione prognostica dei pa-
5. Nell’interpretazione dei risultati del dosaggio di BNP oc- zienti con SC acuto o ambulatoriali con il massimo grado di
corre considerare alcuni fattori confondenti. Tra questi evidenza IA12.
sono di particolare importanza l’insufficienza renale e l’età Il rischio di mortalità o di eventi cardiovascolari aumenta
avanzata, che determinano valori di BNP e NT-proBNP più in modo continuo e progressivamente con l’aumentare dei
elevati, e l’obesità che determina valori più bassi. livelli circolanti dei PNC151. Questa associazione tra livelli cir-
colanti del biomarcatore e mortalità o eventi cardiovascolari
6. Al momento non vi è alcuna evidenza per raccomandare è presente anche quando si prendono in considerazione non
di scegliere un PNC piuttosto di un altro o di utilizzare più solo pazienti con SC o malattie cardiovascolari, ma anche
biomarcatori insieme nella diagnosi differenziale di SC in campioni casuali della popolazione generale151-160. Utilizzan-
pazienti che si presentano al Pronto Soccorso o in ambula-
do modelli multivariabile, il valore predittivo del dosaggio di
torio con dispnea.
BNP o NT-proBNP risulta indipendente da altri fattori di ri-
schio ben conosciuti; come età, sesso, fumo, abuso di dro-
ghe, presenza di comorbilità (incluse obesità, diabete mellito
7. UTILIZZO CLINICO DEI BIOMARCATORI NELLA e malattie renali, polmonari, epatiche o endocrino-metabo-
STRATIFICAZIONE PROGNOSTICA liche)79,153,156,160. Inoltre, sia il dosaggio del BNP che quello
del NT-proBNP possiede un valore incrementale che si associa
7.1 Considerazioni generali
additivamente a quello di altri biomarcatori cardiovascolari,
La stratificazione del rischio nei pazienti affetti da SC è basata
come la cTnI e cTnT79,157,159, o quelli associati alla fibrosi mio-
su di una lunga lista di variabili cliniche e di laboratorio. Nu- cardica, come galectina 3161-163 o sST2164-166.
merosi parametri sono stati identificati come indicatori di pro-
gnosi, tra cui l’età, il sesso, la classe NYHA, la funzione renale 7.2.1 Scompenso cardiaco acuto
e le comorbilità (come la presenza di fibrillazione atriale, dia- Molti lavori hanno dimostrato il ruolo prognostico della de-
bete mellito e coronaropatia)146. Negli episodi di SC acuto, il terminazione dei PNC, sia BNP167-176 che NT-proBNP177,178, in
grado di insufficienza renale e bassi valori di pressione arterio- pazienti ospedalizzati per SC acuto. Le concentrazioni del
sa sistolica sono in grado di stratificare i pazienti con peggiore biomarcatore si sono rivelate il maggior predittore di morte o
prognosi cardiovascolare147. I pazienti anziani rappresentano riospedalizzazione a 6 mesi in molti studi clinici, come osserva-
la maggior parte dei pazienti ricoverati in ospedale per un epi- to anche nelle più recenti linee guida internazionali12. Il ruolo
sodio di SC acuto: la durata dell’ospedalizzazione si protrae, prognostico dei PNC è stato però anche dimostrato per periodi
mediamente, più di 2 settimane e le riammissioni sono fre- più lunghi di follow-up. In particolare, la misurazione dei livelli
quenti148. Lo studio OPTIMIZE-HF (Organized Program to Ini- di BNP a tempi differenti (24 e 48h e pre-dimissione) nel corso
tiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart di un ricovero per SC acuto, ha fornito informazioni prognosti-
Failure)149 ha valutato più di 30 000 pazienti con età ≥65 anni che circa la mortalità non solo a breve termine (30 giorni) ma
con SC e dimessi da 225 ospedali statunitensi, evidenziando anche per periodi prolungati (fino a 2 anni) in pazienti ospeda-
come la durata media dell’ospedalizzazione sia stata piutto- lizzati173. Una metanalisi ha confermato che il BNP è un poten-
sto breve (4 giorni) ma a fronte di un prezzo significativo in te indicatore prognostico in tutti gli stadi della malattia, sia per
termini di frequenza di riospedalizzazioni a 30 giorni (21.3%). i pazienti asintomatici che sintomatici179. Infine, una recente
Questa importante esperienza ha chiaramente dimostrato metanalisi dei dati disponibili in letteratura ha confermato il
come un controllo clinico precoce dopo la dimissione (entro valore incrementale, sia del dosaggio del BNP, che del peptide
1 settimana) possa ridurre significativamente le riospedalizza- NT-proBNP, nella prognosi dei pazienti con SC acuto180.

632 g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016


Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

7.2.2 Scompenso cardiaco cronico dello SC ha un valore prognostico forte e indipendente, a pre-
La misura dei PNC è considerata un ottimo biomarcatore pro- scindere dal tipo (acuto o cronico), dall’eziologia (ischemica o
gnostico anche nello SC cronico stabile, come anche riportato non), dalla molecola (troponina I o T) o dai metodi di dosag-
nelle più recenti linee guida internazionali12. Particolarmente gio (tradizionali o ad alta sensibilità)187,188.
importanti sono i risultati dello studio clinico Val-HeFT (Val-
sartan Heart Failure Trial) che hanno dimostrato che i PNC
(sia il BNP che il NT-proBNP) sono dei predittori indipendenti,
Sintesi delle evidenze
di morte da tutte le cause, mortalità e morbilità e di ospeda- 1. Livelli circolanti crescenti di troponina cardiaca, anche
lizzazione, dopo correzione per i maggiori fattori clinici con- all’interno di un intervallo di normalità, sono associati a
fondenti181-183. Una recente metanalisi ha inoltre confermato prognosi peggiore nell’insufficienza cardiaca.
che la misura del peptide NT-proBNP aggiunge un valore in- 2. Il valore prognostico delle troponine cardiache risulta in-
crementale in modelli prognostici che includono pazienti con dipendente ed additivo rispetto agli altri fattori di rischio e
SC cronico stabile160. biomarcatori cardiovascolari.

Sintesi delle evidenze


1. Il dosaggio dei PNC è raccomandato per la stratificazione 7.4 Marcatori di fibrosi e rimodellamento cardiaco
del rischio in tutti i pazienti con SC sia acuto che cronico. 7.4.1 Marcatori del turnover del collagene
Gli studi clinici, mirati a dimostrare una relazione tra le con-
2. Il rischio di mortalità (a breve o lungo termine) o di eventi
centrazioni circolanti di marcatori del turnover del collagene
cardiovascolari aumenta in modo continuo e progressiva-
in pazienti con SC e la prognosi, sono stati condotti utilizzan-
mente con l’aumentare dei livelli circolanti dei PNC.
do per la maggior parte dei casi come biomarcatore il PIIINP
3. L’informazione prognostica fornita dalla misura dei PNC è (procollagen type III amino-terminal peptide). Tra questi, l’a-
indipendente da quella fornita da altri fattori noti di rischio nalisi post-hoc dello studio RALES (Randomized Aldactone
cardiovascolare e si associa additivamente a quella del- Evaluation Study) ha generato grande interesse189. I pazienti
le troponine cardiache e dei marcatori di fibrosi cardiaca, con livelli basali superiori alla mediana (3.85 µg/l) avevano un
come la galectina 3 e la proteina sST2. rischio significativamente superiore ai pazienti con livelli di
PIIINP più bassi di morte (rischio relativo [RR] 2.36, IC 95%
7.3 Troponine 1.34-4.18) e di morte più ospedalizzazione (RR 1.83, IC 95%
Con i nuovi metodi immunometrici di dosaggio più sensibi- 1.18-2.83). A 6 mesi, il PIIINP si riduceva nel gruppo trattato
li, si possono rilevare i livelli di cTnI e cTnT praticamente in con spironolattone, ma non in quello con placebo. Lo spiro-
tutti i pazienti con SC stabile95,96. In tali pazienti, le concen- nolattone migliorava gli esiti clinici, rispetto al placebo, solo
trazioni sono associate all’esito clinico, anche per valori di nei pazienti con PIIINP basale superiore alla mediana (RR 0.44,
troponine che non erano misurabili con i metodi meno sen- IC 95% 0.26-0.75 e RR 1.11, IC 95% 0.66-1.88 nei sotto-
sibili. Ad esempio, la concentrazione circolante di troponina gruppi con PIIINP sopra e sotto la mediana, rispettivamente).
all’ingresso di due grandi studi clinici multicentrici (Val-HeFT Questo dato, ottenuto in 261 pazienti con SC grave suggeriva
e GISSI-HF [Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza un ruolo di PIIINP come target terapeutico dello spironolatto-
nell’Insufficienza Cardiaca]) prediceva la mortalità totale e un ne, di cui è noto l’effetto anti-fibrotico.
nuovo ricovero ospedaliero per SC in pazienti con SC stabile Questi risultati non sono stati confermati dallo studio
in presenza di funzione ventricolare sinistra compromessa96,98. AREA IN-CHF (Anti-remodeling Effect of Canrenone in Patien-
Il valore prognostico della troponina è indipendente da altre ts with Mild Chronic Heart Failure) in cui 382 pazienti (188 in
variabili demografiche e cliniche, ed è mantenuto in presenza canrenoato e 194 in placebo) con SC di grado lieve-moderato
dei peptidi natriuretici, i marcatori circolanti più forti e usati non hanno mostrato alcuna variazione di PIIINP dopo 6 mesi
nello SC. di trattamento con un altro antagonista dell’aldosterone, il
Ci sono ancora pochi dati sul valore clinico delle tropo- canrenoato, rispetto al gruppo placebo104. In questo studio
nine circolanti in pazienti con HFpEF. Il 55% dei pazienti con il canrenoato migliorava la frazione di eiezione e riduceva l’i-
SC e frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≥45% aveva pertrofia del ventricolo sinistro e nello stesso tempo, in modo
un valore di cTnT ad alta sensibilità sopra il limite di normalità coerente, riduceva significativamente i livelli di BNP. La diffe-
(14 ng/l) nei 298 pazienti arruolati nello studio PARAMOUNT renza dei risultati tra questi due studi (RALES e AREA IN-CHF)
(Prospective Comparison of Angiotensin Receptor Neprilysin non può essere spiegata con i livelli più elevati di PIIINP nel
Inhibitor with Angiotensin Receptor Blocker on Manage- RALES, poiché la mediana in AREA IN-CHF era di 5.3 µg/l,
ment of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction)184. semmai più elevata. I livelli di BNP erano per più della metà
In un altro studio, che utilizzava sempre il dosaggio a più dei pazienti <100 ng/l, quindi inferiori al livello decisionale
elevata sensibilità della cTnT, questa percentuale era del consigliato dalle linee guida, ma la non disponibilità del dato
33% in 49 pazienti con frazione di eiezione del ventricolo per il RALES impedisce di fare confronti.
sinistro ≥45%185. È interessante notare come i pazienti che
migliorano nel tempo la loro frazione di eiezione (da sotto 7.4.2 sST2
a sopra la soglia del 50%) hanno livelli iniziali di troponina Uno dei primi studi a rivelare un forte potere prognostico del-
simili a quelli con frazione di eiezione del ventricolo sinistro la proteina sST2 è stato lo studio PRIDE, che ha esaminato una
conservata186. coorte di 599 pazienti ammessi a un dipartimento di emer-
In sintesi, una singola misura della concentrazione cir- genza con dispnea e valutati dopo uno190 e dopo 4 anni191,
colante di troponina cardiaca durante l’evoluzione naturale rispettivamente. I livelli di sST2 sono stati trovati significativa-

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 633


N Aspromonte et al

mente più elevati nei pazienti con SC acuto rispetto quelli che 7.4.3 Galectina 3
non lo erano. Inoltre, le concentrazioni di sST2 erano forte- Numerosi studi hanno sostenuto l’associazione di galectina
mente predittive di mortalità ad 1 anno190 e si mantenevano 3 con insufficienza cardiaca di nuova diagnosi209,210 e con la
tali anche dopo 4 anni di follow-up191, soprattutto se associa- gravità e la prognosi dell’insufficienza cardiaca, sia in pazienti
te ad un aumento anche del peptide NT-proBNP. con frazione di eiezione depressa che conservata162,211-213. Due
In uno studio simile192, la proteina sST2 ha confermato il studi hanno addirittura proposto la galectina 3 come possibile
suo valore prognostico ad 1 anno associandosi ad un rischio marcatore per identificare sottogruppi di pazienti responsivi a
di mortalità di circa il doppio. Inoltre, un valore elevato di sST2 rosuvastatina214 oppure a valsartan215. I dati derivano da anali-
sommato ad un dosaggio elevato di NT-proBNP ha dimostrato si post-hoc e quindi richiederebbero comunque verifiche pro-
di avere il maggior rischio di mortalità ad 1 anno (>40%), spettiche, che ad oggi non sono state effettuate. Sulla base
mentre i pazienti con entrambi i biomarcatori al di sotto dei di queste evidenze cliniche, la Food and Drug Administration
livelli mediani possedevano un rischio di mortalità decisamen- (novembre 2010) ha approvato il dosaggio di galectina 3 in
te più basso (<10%)192. Da segnalare, infine, che il valore di associazione alla valutazione clinica, per meglio definire la
sST2 si è dimostrato prognosticamente significativo anche nei prognosi di pazienti con una diagnosi di SC cronico.
pazienti con bassi valori di NT-proBNP192. Considerando più in dettaglio il ruolo predittivo della
In alcuni studi di confronto tra biomarcatori, sST2 ha mo- galectina 3 in pazienti con SC acuto, lo studio PRIDE riporta
strato un valore prognostico incrementale rispetto agli altri che la galectina 3 si è dimostrata essere il miglior predittore
biomarcatori193,194. Il dosaggio sST2, inoltre, sembra mante- di mortalità a 60 giorni e riospedalizzazione in un gruppo di
nere la sua capacità prognostica sia nei pazienti con HFpEF sia 599 pazienti che si sono presentati al Pronto Soccorso con
in quelli con HFrEF195. Da sottolineare, poi, come il valore pro- dispnea, di cui 209 con SC acuto216. Questa associazione è
gnostico di sST2 non venga influenzato in caso di insufficien- stata confermata anche ad un successivo follow-up di 4 anni
za renale, diversamente da altri due marker come la galectina dello stesso studio217. Nello studio COACH (Coordinating Stu-
3 e il peptide NT-proBNP196,197. dy Evaluating Outcomes of Advising and Counseling in Heart
Piuttosto che basarsi su una singola misurazione di sST2, Failure) elevati valori di galectina 3 hanno dimostrato esse-
alcuni studi suggeriscono una valutazione seriata per meglio re associati a mortalità e riospedalizzazione a 18 mesi anche
dopo essere stati corretti per età, sesso, BNP, funzionalità re-
stratificare l’andamento prognostico dei pazienti con SC acu-
nale e diabete mellito162. In una estesa esperienza condotta
to198,199.
su 419 pazienti con HFpEF, la galectina 3 si è confermata un
Il dosaggio plasmatico della proteina sST2 ha dimostrato
biomarcatore in grado di predire la mortalità e la riospedaliz-
il suo importante valore prognostico anche nei pazienti affetti
zazione ad 1 anno163. Questi risultati sono stati confermati da
da SC cronico. Un ampio studio multicentrico di 1141 pazien-
una recente metanalisi che ha preso in considerazione i dati di
ti, infatti, ha evidenziato la correlazione positiva tra valori ele-
tre differenti studi218. Questa analisi ha evidenziato che elevati
vati di sST2 e la severità dello SC e il maggior rischio di morte
valori di galectina 3 sono associati ad una prognosi peggio-
o di trapianto cardiaco200. Similmente Bayes-Genis et al.201
re a breve termine e ad una maggiore riospedalizzazione per
hanno dimostrato come sST2 e NT-proBNP abbiano una forte
SC218.
capacità di predizione del rischio di mortalità che, nel caso
Diversi studi si sono concentrati sulla valutazione del-
dell’ST2, inoltre, non è influenzata dalla funzionalità renale.
la galectina 3 nello SC come biomarcatore prognostico nei
Altri studi clinici hanno sottolineato l’associazione statistica- pazienti con SC cronico161,213-215,219-221, inclusa una recente
mente significativa tra alti livelli di sST2 e la capacità funzio- metanalisi222. In generale, da tutti questi studi emerge l’asso-
nale, la mortalità o la riospedalizzazione per SC202,203. Anche ciazione tra valori elevati di galectina 3 e rischio di mortalità
lo studio CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational e riospedalizzazione per SC; tuttavia in alcuni studi, questa
Trial in Heart Failure), che ha arruolato 1449 pazienti con SC associazione non viene più confermata quando, nell’analisi
secondario a cardiopatia ischemica, ha dimostrato l’associa- multivariata, vengono inclusi altri noti predittori di mortalità
zione tra elevati valori di sST2 e mortalità cardiovascolare o come per esempio NT-proBNP, funzionalità renale e test car-
riospedalizzazione204. Lo studio PRAISE-2 (Prospective Rando- diopolmonare. L’interazione tra la concentrazione plasmatica
mized Amlodipine Survival Evaluation 2) ha evidenziato come di galectina 3 e la funzionalità renale pare essere particolar-
valori di sST2 siano significativamente maggiori nei pazienti mente importante. Infatti, la presenza di alte concentrazioni
con SC cronico e le variazioni dei livelli di sST2 siano predit- di galectina 3 possono precedere l’insorgenza di insufficienza
tori di mortalità o trapianto cardiaco205. Le concentrazioni di renale cronica sia nella popolazione generale che nella po-
sST2, inoltre, sembrano in grado di predire la morte cardiaca polazione con SC cronico, suggerendo quindi un suo ruolo
improvvisa206 e potrebbero avere un ruolo nella valutazione nella fibrosi renale oltre che in quella cardiaca223. In questo
prognostica di pazienti sottoposti a trapianto cardiaco207. senso, la galectina 3 potrebbe dimostrarsi un marker in grado
Infine, uno studio condotto su 876 pazienti che ha compa- di identificare i pazienti a rischio di sviluppare una sindrome
rato sST2 e galectina 3 ha dimostrato che entrambi posseggo- cardiorenale nelle fasi iniziali224. La galectina 3 potrebbe an-
no un ottimo valore prognostico (mortalità da tutte le cause, che rivelarsi particolarmente utile nel migliorare le indicazioni
mortalità cardiovascolare e riospedalizzazione), ma ha anche all’impianto sia per il cardioverter-defibrillatore che per dispo-
riportato come, all’analisi multivariata, solo sST2 mantenesse sitivi per terapia di resincronizzazione cardiaca con funzione
la sua associazione con la mortalità cardiovascolare208. di defibrillazione, in quanto ha dimostrato di migliorare la pre-
In conclusione, sST2 sembra un predittore indipendente di dizione del rischio di morte cardiaca improvvisa225,226.
rischio nei pazienti con SC e, almeno in alcuni studi, sembra In pochi anni sono stati pubblicati molti studi sulla galecti-
fornire un valore predittivo aggiuntivo rispetto a quello dei na 3, ma ancora mancano dati convincenti che ci permetta-
PNC. no di rispondere alle domande centrali per stabilire il ruolo

634 g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016


Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

di questa molecola come biomarcatore nell’insufficienza car- arruolato e seguito con un follow-up di vari mesi un congruo
diaca: (a) la galectina 3 è un marcatore di gravità e prognosi numero di pazienti con SC, come lo studio Val-HeFT181-183. I
oppure un mediatore predisponente o aggravante? (b) qual è risultati di questi studi hanno dimostrato che i pazienti che
il valore aggiunto della galectina 3 rispetto ai marcatori tra- rispondono al trattamento farmacologico con una diminuzio-
dizionali di insufficienza cardiaca come i peptidi natriuretici o ne significativa dei livelli circolanti di BNP o NT-proBNP hanno
gli altri biomarcatori di fibrosi o rimodellamento cardiaco? (c) una migliore prognosi, soprattutto riguardo alla diminuzione
quanto l’insufficienza renale, spesso associata all’insufficienza della mortalità e di eventi cardiovascolari maggiori181-183.
cardiaca, può modificare i livelli circolanti di galectina 3? Nonostante le linee guida raccomandino di trattare i
pazienti con la massima dose tollerata dei farmaci51, molti
pazienti non sono trattati in modo considerato ottimale, so-
Sintesi delle evidenze prattutto quelli più anziani236. Inoltre, i pazienti che hanno
1. Sebbene molti studi siano stati pubblicati in questi ultimi raggiunto lo stadio D dello SC cronico non rispondono per
anni sul valore prognostico dei biomarcatori di rimodella- definizione al trattamento farmacologico standard12. I pazien-
mento cardiaco e di fibrosi miocardica in pazienti con SC ti più anziani, che presentano multiple comorbilità (soprattut-
acuto e cronico, permangano ancora dei dubbi sulla loro to diabete mellito, insufficienza renale e broncopneumopatia
efficacia e soprattutto efficienza in termini di rapporto tra cronica), mostrano una mortalità entro l’anno fino al 60%236.
costi e benefici per il singolo paziente e la comunità. In questi pazienti più anziani e con comorbilità, una terapia
2. In particolare, sono necessari altri studi per confermare il farmacologica intensificata può, inoltre, peggiorare il quadro
loro apporto prognostico indipendente ed aggiuntivo ri- clinico, causando ipotensione o aggravando l’insufficienza
spetto agli altri biomarcatori, soprattutto i PNC e le tropo- renale51.
nine I e T (misurate con metodiche a più elevata sensibilità Se lo scopo di uno studio clinico randomizzato è quello
analitica). di valutare l’effetto della terapia guidata mediante il dosag-
gio del biomarcatore, solo i pazienti che rispondono con una
3. Essendo dei biomarcatori non cardio-specifici, deve esser
diminuzione significativa dei livelli circolanti dei PNC al trat-
ancora pienamente valutata la loro utilità in pazienti con
tamento farmacologico possono trarre giovamento dal test,
SC che presentano importanti comorbilità, come diabete,
poiché è stato dimostrato che solo questa categoria di pazien-
malattie infiammatorie croniche sistemiche, insufficienza
ti che rispondono al trattamento migliorano la prognosi181-183.
renale, epatopatie croniche.
Quindi un aspetto importante da prendere in considerazione
4. Di fronte all’ampia offerta di biomarcatori di fibrosi e ri- nel valutare criticamente i risultati degli studi randomizzati è
modellamento del miocardio, il clinico dovrebbe decidere, quello di verificare se nel braccio della terapia guidata si è rag-
in caso di utilizzo, quale biomarcatore adoperare, conside- giunto l’obiettivo di diminuire mediante il trattamento in ma-
rando le caratteristiche analitiche del dosaggio, l’efficienza niera significativa i livelli circolanti di BNP o NT-proBNP77,78,226.
ed efficacia prognostica del biomarcatore in relazione alla I trial clinici randomizzati che hanno studiato l’effetto del-
tipologia di pazienti in cura, incluse le possibili variabili la terapia guidata mediante il dosaggio di BNP o NT-proBNP
confondenti e comorbilità presenti, ed il costo. presentano dei risultati contrastanti a causa della larga diso-
mogeneità tra i protocolli sperimentali utilizzati238-251. Le cau-
se più importanti di disomogeneità sono: il numero di pazienti
8. UTILIZZO CLINICO DEI BIOMARCATORI NELLA arruolati (da 69 a 499 con potenza statistica in genere insuffi-
GESTIONE E NEL TRATTAMENTO ciente), la tipologia di pazienti arruolati (soprattutto differen-
ze per età e severità di malattia), la durata del follow-up (da
8.1 Utilizzo del dosaggio dei peptidi natriuretici cardiaci 3 a 18 mesi), il biomarcatore valutato (BNP o NT-proBNP) e
Il dosaggio del BNP o del peptide NT-proBNP è utilizzato ormai la definizione dell’obiettivo terapeutico da raggiungere (cioè
da molti anni in molti centri italiani e stranieri per guidare la il livello di BNP o NT-proBNP ottimale da raggiungere con la
terapia nei pazienti con SC sia nella sua fase acuta, durante terapia guidata).
il ricovero ospedaliero, che nella fase cronica in ambulatori Un approccio per ovviare ad alcune di queste disomoge-
specialistici77,78,227,228. Risultati di studi clinici (almeno 12 studi neità e permettere un’analisi per sottogruppi è quello di ese-
randomizzati con più di 2600 pazienti arruolati), analizzati si- guire una metanalisi che utilizzi i dati indipendenti dei singoli
stematicamente da recenti metanalisi, indicano che l’utilizzo partecipanti (individual participant data [IPD] meta-analysis)
del dosaggio del BNP o NT-proBNP per aggiustare la terapia piuttosto che i dati aggregati, come avviene nelle comuni
nei singoli pazienti con SC cronico, seguiti in ambulatorio, metaanalisi237. Una IPD metanalisi evidentemente richiede di
può fornire dei benefici soprattutto in termini di diminuzione avere a disposizione i dati individuali di tutti i pazienti parteci-
della mortalità o di ospedalizzazioni rispetto ad un gruppo di panti agli studi da includere nella metanalisi, per cui non tutti
controllo trattato secondo le raccomandazioni delle linee gui- gli studi randomizzati reperibili in letteratura sono utilizzabili
da internazionali senza prendere in considerazione i risultati per eseguire una IPD metanalisi237. Fino ad ora è stata esegui-
del dosaggio dei biomarcatori77,229-235. Tuttavia tutte queste ta una sola IPD metanalisi riguardante la terapia guidata per
revisioni sistematiche hanno rilevato una significativa etero- mezzo del dosaggio del BNP o NT-proBNP, che include 2000
geneità tra i differenti studi che possono compromettere la pazienti, arruolati in 9 differenti studi252. Questa metanalisi
validità dei risultati delle metanalisi. ha dimostrato che la terapia guidata con il dosaggio di BNP
Questi risultati meritano di esser analizzati più in detta- o NT-porBNP riduce significativamente la mortalità solo nei
glio. Il razionale per utilizzare il dosaggio dei PNC per aggiu- pazienti con età <75 anni, mentre l’ospedalizzazione è ridotta
stare la terapia nei singoli pazienti con SC cronico si fonda per tutte le fasce di età, includendo come causa di ricovero
sui risultati di studi randomizzati a doppio cieco che hanno sia lo SC da solo che anche tutte le malattie cardiovascolari252.

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 635


N Aspromonte et al

Le linee guida internazionali più recenti hanno ritenuto di innovativi, come la relaxina257, che solo da poco hanno supe-
non raccomandare con il massimo grado di evidenza l’utilizzo rato le fasi II e III della sperimentazione clinica.
della terapia guidata con il dosaggio del BNP o NT-proBNP
nei pazienti con SC cronico, in quanto mancherebbero dati
Sintesi delle evidenze
conclusivi sulla loro utilità derivanti da robusti trial clinici ran-
domizzati12,39. Un trial clinico che dovrebbe arruolare circa • I pazienti che rispondono al trattamento farmacologico con
una diminuzione significativa dei livelli circolanti di BNP
1100 pazienti con SC con frazione di eiezione ventricolare
o NT-proBNP hanno una migliore prognosi, in particolare
<40% e con un follow-up minimo di 12 mesi è già iniziato e
riguardo alla diminuzione della mortalità e/o di eventi car-
quindi nei prossimi anni potremo avere dei dati definitivi al ri-
diovascolari maggiori.
guardo253. Tuttavia, come discusso in precedenza, ormai molti
studi clinici e metanalisi supportano l’evidenza che l’utilizzo • La terapia guidata con i PNC riduce significativamente la
della terapia guidata con il dosaggio del BNP o NT-proBNP sia mortalità solo nei pazienti con età <75 anni, mentre l’ospe-
efficace nel diminuire la mortalità e le ospedalizzazioni alme- dalizzazione è ridotta per tutte le fasce di età, includendo
no nei pazienti con SC con età <75 anni. come causa di ricovero sia lo SC che tutte le cause per eventi
cardiovascolari.
Alla luce delle attuali evidenze scientifiche, è da consi-
derare appropriato il dosaggio dei PNC in un paziente con • Alla luce delle attuali evidenze scientifiche, è da considerare
SC acuto o riacutizzato almeno all’ammissione e alla dimis- appropriato il dosaggio dei PNC in un paziente con SC acuto o
sione per valutare la risposta del paziente alla terapia prati- riacutizzato almeno all’ammissione e alla dimissione per valu-
cata78,171,174,162,227. È da considerarsi come significativa una tare la risposta del paziente alla terapia praticata. È da conside-
riduzione dei livelli >30%171,227,228,254. Non vi sono evidenze rarsi come significativa una riduzione dei livelli >30%.
in letteratura che dosaggi seriati del PNC durante il ricovero • Non vi sono evidenze in letteratura sull’uso seriato dei PNC
(oltre alla valutazione dei PNC all’ingresso e alla dimissione) durante ricovero (eccetto la valutazione dei PNC all’ingres-
di un paziente con SC acuto migliorino la prognosi o il tratta- so e alla dimissione).
mento254. Per il follow-up dei pazienti ricoverati con SC acu-
to si potrebbe suggerire la flow-chart illustrata nella Figura
10227,255. Sia i metodi di dosaggio del BNP che quelli del pep- 9. ATTUALI LINEE GUIDA SULLO SCOMPENSO
tide NT-proBNP sono stati utilizzati nel follow-up dei pazienti CARDIACO
con SC, generalmente con simili risultati. Un recente studio in Il 2005 vide la pubblicazione delle raccomandazioni sull’im-
pazienti con SC, trattati con un farmaco (denominato LCZ696) piego clinico dei peptidi natriuretici cardiaci38, il primo tenta-
che utilizza un’associazione tra un farmaco ACE-inibitore e un tivo italiano di tradurre la fervida attività di ricerca sui PNC in
inibitore dell’azione della neprilisina, che degrada il BNP, sem- indicazioni chiare, scientificamente fondate e utili nella ge-
bra indicare che si possano avere dei risultati contrastanti tra stione del paziente con SC5. Nei 10 anni successivi, i PNC e
il dosaggio del BNP e quelli del peptide NT-proBNP in questo altri biomarcatori sono stati inclusi nelle principali linee guida
contesto clinico256. Ulteriori studi sono necessari per valutare sullo SC; tuttavia, le varie linee guida riservano spazi diversi ai
quale PNC sia più indicato nel follow-up dei pazienti trattati biomarcatori e le raccomandazioni formulate sono soltanto
con questo nuovo farmaco LCZ696 o con altri nuovi farmaci parzialmente sovrapponibili.

Figura 10. Algoritmo per il monitoraggio del paziente ricoverato con scompenso cardiaco
acutamente destabilizzato227,255.

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Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

Il presente capitolo si propone di confrontare le indica- Per la diagnosi di SC cronico si fornisce l’algoritmo se-
zioni riguardanti i biomarcatori cardiaci suggerite dalle più guente258:
recenti linee guida delle quattro società scientifiche: Società • valutare innanzitutto la probabilità di SC sulla base della
Europea di Cardiologia (ESC, 2012 e 2016)39,51,258, ACCF/AHA storia clinica (es. cardiopatia ischemica, ipertensione ar-
(2013)12, Heart Failure Society of America (HFSA 2010)259, Na- teriosa, terapia con diuretici), dei sintomi (es. ortopnea),
tional Institute for Health and Care Excellence (NICE, 2010 dei segni (es. edema bilaterale, aumento della pressione
e 2014)53,260. Seguendo l’impostazione di Braunwald261, non venosa giugulare, dislocazione laterale dell’itto della pun-
saranno considerati in questa trattazione gli indici di funzione ta) e dell’ECG basale;
renale, epatica e tiroidea, i parametri dell’esame emocromo- • se tutti gli elementi sono normali, lo SC è molto impro-
citometrico, gli indicatori del bilancio marziale e i test della babile, per cui devono essere considerate altre diagnosi;
coagulazione, nonostante la loro valutazione costituisca parte • se almeno un elemento è anormale, si raccomanda il do-
integrante della caratterizzazione clinica iniziale del paziente saggio di un PNC, qualora disponibile, per identificare i
con SC258. I biomarcatori discussi saranno peptidi natriuretici, pazienti che necessitano di essere sottoposti ad esame
troponine e indicatori di infiammazione e fibrosi, come an- ecocardiografico;
che raccomandato dalle linee guida12,39,51. L’impiego di que- • l’esame ecocardiografico è indicato quando il livello di
sti biomarcatori sarà considerato nei contesti di diagnosi o di PNC supera il cut-off di esclusione oppure non quando
esclusione di SC, di stratificazione prognostica e di terapia. Si non può essere eseguito il dosaggio del PNC.
farà riferimento sia allo SC acuto che cronico, intendendo nel
primo caso un declino rapido della funzione cardiaca, a pre- Viene invece sottolineato in queste linee guida258 il ruolo
scindere dalla presenza o meno di una disfunzione basale, nel centrale dei PNC nella diagnosi di HFpEF e HFmrEF, come spe-
cificato in precedenza. Si ricorda infine che, tra i pazienti con
secondo caso una compromissione persistente della funzione
HFpEF, la presenza di fibrillazione atriale si associa a livelli più
di pompa del cuore.
elevati di PNC, per cui nella diagnosi di HFpEF sarebbe giusti-
ficato considerare un cut-off di esclusione più elevato per i
9.1 Peptidi natriuretici cardiaci
pazienti con fibrillazione atriale258.
9.1.1 Diagnosi o esclusione di scompenso cardiaco Nelle linee guida ACCF/AHA12 si afferma che: “Sebbene
In base alle raccomandazioni italiane del 2005, il principale valori inferiori di BNP e NT-proBNP escludano la presenza di
impiego dei PNC risiede nell’esclusione (rule out) dello SC in SC [acuto o cronico] e valori elevati abbiano un valore predit-
pazienti con “diagnosi sospetta, ma con segni e sintomi di tivo positivo ragionevolmente elevato per la diagnosi di SC, è
presentazione ambigui o che possono essere confusi con altre necessario considerare che elevati livelli di peptidi natriuretici
patologie (come la broncopneumopatia cronica ostruttiva)” sono stati associati ad un’ampia varietà di cause cardiache e
(raccomandazione di classe I, livello di evidenza B)38. non cardiache”. Pertanto, come nelle raccomandazioni italia-
Nelle nuove linee guida ESC, il dosaggio dei peptidi na- ne del 200538, si considera la possibile applicazione dei PNC
triuretici è divenuto parte integrante della diagnosi di HFpEF nella conferma diagnostica di SC (rule in), anche se il ruolo
e di SC con riduzione moderata della frazione di eiezione principale rimane nell’esclusione della diagnosi12. Non viene
(HFmrEF). In effetti, le diagnosi di HFpEF e HFmrEF possono proposto un algoritmo diagnostico né si specificano i cut-off
essere poste solo in presenza di elevati livelli di PNC (BNP >35 per l’esclusione di SC. Nel complesso, le raccomandazioni
ng/l e/o NT-proBNP >125 ng/l), in presenza di cardiopatia formulate sono piuttosto generiche: “Il dosaggio di BNP o
strutturale e/o disfunzione diastolica258. NT-proBNP è utile per stabilire la diagnosi, specialmente nei
In generale, le linee guida ESC hanno riaffermato il ruo- casi di incertezza clinica” (raccomandazione di classe I, livello
lo importante dei PNC nell’iter diagnostico dello SC cronico: di evidenza A)12.
“La concentrazione plasmatica dei PNC può essere utilizzata Le linee guida HFSA259, che cronologicamente precedono
come test diagnostico iniziale, specialmente nello SC cronico, le linee guida ACCF/AHA, presentano sostanzialmente la stes-
qualora la valutazione ecocardiografica non sia immediata- sa impostazione. Infatti, si raccomanda il dosaggio dei PNC
mente disponibile. Valori elevati di PNC aiutano a porre una nello SC acuto e in quello cronico, specialmente quando la
diagnosi iniziale, operativa, consentendo di identificare coloro diagnosi è incerta; non viene specificato come il dosaggio dei
che richiedono ulteriori accertamenti cardiologici; i pazienti PNC vada integrato con l’ecocardiogramma. Come nelle linee
con valori al di sotto del cut-off di esclusione non richiedono guida ESC, concentrazioni di 100 ng/l di BNP e 300 ng/l di
un esame ecocardiografico”. Nel sospetto di SC cronico si uti- NT-proBNP sono proposte come cut-off per l’esclusione di SC
lizzano i seguenti cut-off: BNP 35 ng/l, NT-proBNP 125 ng/l. acuto259.
Nel contesto dello SC acuto i cut-off sono, rispettivamente, Infine, le linee guida NICE raccomandano algoritmi speci-
100 ng/l e 300 ng/l; si può considerare anche l’MR-proANP, fici per la diagnosi di SC acuto260 e cronico53. Qualora si ipotiz-
con un cut-off di 120 pmol/l. I cut-off non differiscono nel zi uno SC acuto si possono dosare i PNC utilizzando i consueti
caso di HFrEF e HFpEF, anche se in media i valori sono più cut-off (BNP 100 ng/l, NT-proBNP 300 ng/l); se i valori di PNC
bassi nell’HFpEF che nell’HFrEF258. superano queste soglie, va eseguito un esame ecocardiografi-
Utilizzando i cut-off sopra indicati, il valore predittivo ne- co; in alternativa, viene raccomandata la sua esecuzione diret-
gativo è simile ed elevato (0.94-0.98) nello SC acuto e in quel- ta260. Quando si sospetta uno SC cronico in un paziente con
lo cronico; al contrario, il valore predittivo negativo è ridotto pregresso infarto del miocardio, la probabilità pre-test di dia-
nello SC cronico (0.44-0.57) e in quello acuto (0.66-0.67)258. gnosi è elevata, quindi si consiglia l’esecuzione diretta di un
Come affermato per la prima volta nelle raccomandazioni del esame ecocardiografico53,261. In assenza di pregresso infarto
200538, i PNC possono quindi essere utilizzati per escludere, miocardico viene consigliato di dosare i PNC, quando i livelli di
ma non per porre la diagnosi di SC258. BNP sono compresi fra 100 e 400 ng/l, oppure quando i livelli

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N Aspromonte et al

di NT-proBNP sono compresi fra 400 e 2000 ng/l53,260. Si rac- terapie, individuare cause reversibili/trattabili di SC e comor-
comanda, inoltre, di prendere in considerazione l’esecuzione bilità rilevanti”; raccomandazione di classe IIa, livello di evi-
di un esame ecocardiografico e consulenza specialistica entro denza C). In particolare, si raccomanda di intraprendere una
6 settimane. In caso di BNP >400 ng/l o NT-proBNP >2000 terapia con valsartan-sacubitril solo nei pazienti che presen-
ng/l, l’ecocardiografia e la valutazione specialistica devono es- tano elevati livelli di PNC (si veda la Tabella 2 per i cut-off)258.
sere eseguite entro 2 settimane53,260. Sempre nell’ambito dello SC cronico, nelle linee guida
Nel complesso, le quattro linee guida esaminate concor- ACCF/AHA si riconosce che “i trial clinici randomizzati [che
dano sull’utilità dei PNC nella diagnosi di SC acuto o croni- hanno confrontato una terapia con e senza guida dei PNC]
co, principalmente nella sua diagnosi di esclusione. Tuttavia, hanno fornito risultati non conclusivi”12. Secondo gli autori,
esse differiscono nell’indicazione dei cut-off essenzialmente molti studi hanno arruolato popolazioni troppo piccole, i trial
legata a problematiche metodologiche (come già discusso con esito positivo spesso hanno valutato pazienti con età <75
in dettaglio nel Capitolo 2 - Caratteristiche metodologiche e anni e con SC sistolico ed hanno avuto come obiettivo una
biochimiche) e nel timing di esecuzione dell’indagine ecocar- maggiore riduzione dei livelli di PNC. Infine, non sarebbe stato
diografica, dipendente dalle diverse organizzazioni sanitarie. tenuto in considerazione il fatto che i PNC non possono gui-
dare il trattamento in due casi: 1) SC in fase molto avanzata,
9.1.2 Stratificazione prognostica con livelli di PNC non facilmente modificabili; 2) obesità e/o
La diagnosi di SC deve essere seguita da una stratificazione HFpEF, condizioni in cui i livelli di PNC possono rispecchiare
prognostica, un passaggio imprescindibile per l’impostazione con minor accuratezza la gravità dello SC. Viene pertanto rac-
della terapia, come indicato nelle raccomandazioni italiane comandato che il dosaggio di BNP o NT-proBNP sia eseguito
del 2005: “Le concentrazioni plasmatiche di BNP e NT-proB- per ottimizzare la terapia basata sulle linee guida in pazienti
NP possono fornire un valido aiuto nella valutazione clinica euvolemici e nel contesto di un programma ben strutturato di
di pazienti con SC cronico in situazioni selezionate, quando gestione dello SC cronico (raccomandazione di classe IIa, li-
è richiesta la stratificazione del rischio” (raccomandazione di vello di evidenza B)12. Per quanto riguarda invece lo SC acuto,
classe I, livello di evidenza B)38. l’efficacia della terapia guidata dai valori di BNP o NT-proBNP
Nelle nuove linee guida ESC non viene citato il ruolo dei ha livelli di raccomandazione e di evidenza bassi (raccoman-
PNC nella stratificazione prognostica dei pazienti con SC258. dazione di classe IIb, livello di evidenza C)12.
Viceversa, le linee guida ACCF/AHA affermano quanto segue: Le linee guida NICE ricapitolano le evidenze presenti in
“Il dosaggio di BNP e NT-proBNP è utile per stabilire la pro- letteratura e concludono che “gli studi sull’utilizzo di PNC
gnosi o la gravità della malattia nello SC cronico e nello SC per guidare la terapia farmacologica dello SC [cronico] hanno
acuto” (raccomandazione di classe I, livello di evidenza A)12. suggerito una potenziale riduzione della mortalità in alcuni
L’argomento non viene discusso nel dettaglio, mentre note- gruppi, anche se l’utilità complessiva nella totalità dei pazienti
vole spazio viene dedicato al ruolo dei PNC nella guida del con SC rimane incerta”260. Non si fa riferimento al possibile
trattamento12. utilizzo dei PNC come guida alla terapia dello SC acuto260.
Le linee guida HFSA non contengono raccomandazioni
riguardanti i PNC nella stratificazione prognostica259. Nel con- 9.2 Troponine I e T
testo dello SC acuto si discute brevemente la possibile rilevan- Le isoforme cardiache di troponina T e troponina I presen-
za prognostica dei livelli di BNP al momento del ricovero e alla tano pari sensibilità e specificità come indicatori di necrosi
dimissione, nonché delle variazioni dei livelli di BNP durante miocardica7,9,262. Come riassunto efficacemente nelle linee
il ricovero259. Il ruolo prognostico dei PNC nello SC cronico guida ACCF/AHA, pazienti con SC acuto o cronico presenta-
viene affrontato nell’ambito della terapia259. no spesso un aumento dei livelli circolanti di troponine sen-
Le linee guida NICE si limitano ad alcune affermazioni ge- za evidenze di cardiopatia ischemica12. Nello SC cronico, tale
neriche sulla rilevanza prognostica dei PNC, ad esempio: “Nei aumento si associa a compromissione emodinamica, disfun-
pazienti con SC, elevati livelli di PNC sono correlati con una zione ventricolare sinistra e aumento della mortalità. La ridu-
peggiore prognosi”260. zione dei livelli di troponina durante il trattamento si associa a
un miglioramento della prognosi. Nello SC acuto, il dosaggio
9.1.3 Guida della terapia della troponina I o T dovrebbe essere effettuato di routine
In base alle raccomandazioni italiane del 2005, “il dosaggio nell’inquadramento dei pazienti, anche per verificare la pre-
routinario di BNP o NT-proBNP non è indicato al fine di assu- senza di un infarto miocardico acuto12. Elevati livelli di tropo-
mere decisioni terapeutiche in pazienti con SC acuto o cro- nine sono predittori di scarsa prognosi quoad vitam e quoad
nico”38. valetudinem; anche in questo caso, la diminuzione dei livelli
Le linee guida HFSA, risalenti al 2010, adottano la stessa di troponine mediante il trattamento migliora la prognosi12.
posizione di quelle italiane, quindi non raccomandano l’utiliz- Nelle più recenti linee guida ESC258, il dosaggio della tro-
zo dei PNC in sede di trattamento259. ponina viene menzionato fra gli accertamenti bioumorali rac-
Le linee guida ESC più recenti258 ricordano che “un ap- comandati al fine di porre diagnosi di SC acuto. In queste linee
proccio terapeutico di collaborazione fra medico di medicina guida si ricorda inoltre che il dosaggio della troponina può con-
generale e specialista cardiologo, sulla base dei livelli di BNP, sentire l’individuazione di una sindrome coronarica acuta come
può ridurre l’incidenza complessiva di disfunzione sistolica del causa dello SC acuto; si accenna inoltre al fatto che i livelli pla-
ventricolo sinistro e SC manifesto” e forniscono una racco- smatici di troponina possono anche agevolare la stratificazione
mandazione piuttosto generica circa l’utilità dei PNC come del rischio e la definizione della strategia terapeutica nei casi di
guida della terapia (“il dosaggio dei PNC dovrebbe essere SC acuto determinato da embolia polmonare258.
considerato nell’ambito della valutazione iniziale del paziente Il dosaggio delle troponine non viene menzionato nelle
con SC per valutare l’opportunità di intraprendere particolari linee guida ESC 201251, HFSA259 e NICE260.

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Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

Per quanto riguarda la stratificazione prognostica, nelle li- PNC nell’esclusione di SC acuto e cronico e si afferma generi-
nee guida ACCF/AHA sono riportate raccomandazioni solo re- camente l’utilità dei PNC come guida della terapia.
lativamente alla valenza prognostica delle troponine12. Sia nello Infine, le linee guida HFSA259 rispecchiano sostanzialmen-
SC acuto che cronico, il dosaggio della troponina I o T può age- te l’impostazione delle linee guida ACCF/AHA12, mentre le li-
volare la stratificazione prognostica dei pazienti, nel contesto nee guida NICE260 si limitano ad alcune affermazioni piuttosto
di una valutazione più ampia (raccomandazione di classe IIb, generiche sulla potenziale utilità dei biomarcatori.
livello di evidenza B)12. Verosimilmente a causa del frequente Come possibili prospettive, è auspicabile che nelle revi-
legame fra infarto acuto del miocardio e compenso cardiaco sioni delle linee guida venga dato maggiore spazio alle indi-
acuto, gli autori precisano che nello SC acuto “il dosaggio delle cazioni sull’utilizzo dei biomarcatori di differenti meccanismi
troponine è utile per stabilire la prognosi o la gravità di malat- fisiopatologici (in primo luogo gli indicatori di infiammazione
tia” (raccomandazione di classe I, livello di evidenza A)12. e fibrosi) e agli algoritmi di stratificazione prognostica basati
su approcci multi-marker, che sono attualmente oggetto di
9.3 Biomarcatori di rimodellamento cardiaco e fibrosi notevole interesse nella ricerca clinica sullo SC264,265.
miocardica
Le più recenti linee guida ESC accennano al notevole interesse
per “nuovi“ biomarcatori di SC, ma affermano che le eviden-
Sintesi delle evidenze
ze attualmente disponibili non sono tali da raccomandarne 1. Le linee guida nazionali ed internazionali più recenti
l’impiego nella pratica clinica258. presentano una pressoché analoga impostazione e costi-
Anche le linee guida ACCF/AHA contengono raccomanda- tuiscono i principali riferimenti per la gestione dello SC
zioni sui biomarcatori di infiammazione e fibrosi12. I più pro- cronico e acuto.
mettenti biomarcatori di questa classe sono la galectina 3 e 2. Le più recenti linee guida ACCF/AHA, rispetto alle altre
la proteina sST2, sui quali sono stati condotti alcuni studi volti linee guida internazionali, dedicano maggiore spazio ai
a dimostrarne la valenza nell’ambito della stratificazione pro- biomarcatori, in quanto analizzano tutte le possibili ap-
gnostica dei pazienti con SC12. Sempre nelle linee guida ACCF/ plicazioni dei PNC, considerano inoltre le troponine e i
AHA si afferma che i biomarcatori di danno renale possono biomarcatori di infiammazione e fibrosi, ed accennano
avere una valenza prognostica nello SC sia acuto che cronico, anche agli indici di funzione renale e all’approccio mul-
anche se non vengono fornite indicazioni specifiche sul tipo di ti-marker.
biomarcatore da utilizzare12. Infine, gli estensori delle linee gui- 3. Le linee guida ESC e NICE presentano i loro punti di forza
da sottolineano l’importanza del dosaggio contestuale di più negli algoritmi diagnostici, anche se si deve rilevare che i
biomarcatori (approccio multi-marker) che potrebbe garantire limiti decisionali indicati per il BNP devono essere consi-
una migliore gestione del paziente affetto da SC12. derati solo indicativi, in quanto strettamente dipendenti dai
Per quanto riguarda la stratificazione prognostica, pur con metodi utilizzati, e quindi dovrebbero essere scelti e validati
livelli di raccomandazione non particolarmente elevati, le linee di concerto dal clinico e dal laboratorio, considerando la
guida ACCF/AHA suggeriscono che il dosaggio dei biomar- tipologia di pazienti in cui dovrebbero essere utilizzati.
catori di infiammazione e di fibrosi possa essere considerato,
insieme al dosaggio di altri biomarcatori, per migliorare la stra-
tificazione prognostica sia dei pazienti con SC cronico (racco-
10. BIOMARCATORI DI FUNZIONE E DANNO RENALE
mandazione di classe IIb, livello di evidenza B) che di quelli con
SC acuto (raccomandazione di classe IIb, livello di evidenza A)12. 10.1 Valutazione della funzionalità renale nei pazienti
con scompenso cardiaco
9.4. Considerazioni conclusive La disfunzione renale e lo SC sono due condizioni frequen-
Le raccomandazioni delle attuali linee guida circa l’utilizzo dei temente associate, poiché cuore e rene condividono molti
biomarcatori nello SC sono riassunte nella Tabella 9. Le linee meccanismi fisiopatologici in grado di determinare un’alterata
guida analizzate12,51,258-260 costituiscono i principali riferimenti funzione di entrambi. La condizione nella quale la disfunzio-
per la gestione dello SC cronico e acuto e, per quanto riguar- ne acuta o cronica dell’uno è in grado di influenzare negati-
da l’utilizzo dei PNC, non si discostano significativamente da vamente la funzione dell’altro è stata recentemente definita
quanto raccomandato nel documento di raccomandazioni come sindrome cardiorenale266.
italiane del 200538. Le linee guida ACCF/AHA12, rispetto alle Sia la disfunzione renale che il suo peggioramento sono
altre linee guida internazionali, dedicano maggiore spazio ai predittori indipendenti di prognosi e sono correlati a una per-
biomarcatori: esse analizzano tutte le possibili applicazioni dei centuale significativamente più alta di mortalità sia nei pa-
PNC, considerano troponine, biomarcatori di infiammazione zienti con SC acuto che in quelli con SC cronico267-271.
e fibrosi, accennano anche agli indici di funzione renale e Il background fisiopatologico che sottende la disfunzione
all’approccio multi-marker. Questo suggerisce una maggiore renale nel paziente con SC acuto e cronico è in parte differen-
attenzione al ruolo sempre crescente dei biomarcatori nella te. I pazienti ospedalizzati per riacutizzazione di SC sviluppa-
gestione dei pazienti con SC, sostenuto dall’intensa attività no spesso danno renale acuto. Si parla di danno renale acu-
di ricerca in questo ambito. L’utilizzo dei biomarcatori deve to quando si riscontra una brusca riduzione (entro 48h) nella
comunque ritenersi complementare alla valutazione clinica e funzione renale, che viene espressa come un incremento in
strumentale del paziente scompensato, che non sostituisce. termini assoluti della creatininemia di >0.3 mg/dl o un incre-
Nelle più recenti linee guida ESC258, il dosaggio dei PNC mento in percentuale del 50% o una riduzione della diuresi
risulta parte integrante della diagnosi delle due nuove entità con documentata oliguria (<0.5 ml/kg/h) per più di 6h272. Tale
cliniche di HFpEF e HFmrEF. Viene inoltre ribadito il ruolo dei peggioramento acuto della funzione renale può essere di nuo-

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 639


N Aspromonte et al

Tabella 9. Raccomandazioni sull’uso dei biomarcatori nello scompenso cardiaco.

Biomarcatore Contesto Ruolo Raccomandazione Linea Anno Classea Livellob


guida

PNC SC acuto Diagnosi o Al momento della presentazione del paziente, il dosaggio


esclusione di un PNC (BNP, NT-proBNP o MR-proANP) è raccomandato
in tutti i pazienti con dispnea acuta e sospetto di SC acuto ESC 2016 I A
per agevolare la distinzione fra SC acuto e cause non
cardiache di dispnea acuta.
In caso di sospetto diagnostico di SC acuto si possono
dosare i PNC utilizzando i seguenti cut-off: BNP 100 ng/l,
NICE 2014 - -
NT-proBNP 300 ng/l; se i valori di PNC superano queste
soglie, va eseguito un esame ecocardiografico.
Il dosaggio di BNP o NT-proBNP è utile per stabilire la ACCF/
2013 I A
diagnosi, specialmente nei casi di incertezza clinica. AHA
Quando la diagnosi è incerta, la determinazione dei
livelli di BNP o NT-proBNP è raccomandata nei pazienti
valutati per dispnea che hanno segni e sintomi compatibili
con SC (acuto). I livelli di PNC non dovrebbero essere
HFSA 2010 - A
considerati isolatamente, ma nel contesto di tutti i dati
clinici disponibili relativi alla diagnosi di SC e con la
considerazione dei fattori cardiaci e non cardiaci che
possono aumentare o diminuire i livelli dei PNC.
Il dosaggio di BNP o NT-proBNP è utile per stabilire la ACCF/
2013 I A
prognosi o la gravità di malattia. AHA
Guida della L’efficacia della terapia guidata dai livelli di BNP o NT- ACCF/
2013 IIb C
terapia proBNP non è ben definita. AHA
SC cronico Diagnosi o Il dosaggio dei PNC (BNP, NT-proBNP o MR-ANP) dovrebbe
esclusione essere considerato per escludere cause alternative di
ESC 2016 IIa C
dispnea: se il livello è inferiore ai cut-off definiti, la diagnosi
di SC è improbabile.
In assenza di IMA pregresso vanno dosati i PNC; quando
i livelli di BNP sono compresi fra 100 e 400 ng/l oppure
i livelli di NT-proBNP sono compresi fra 400 e 2000 ng/l
sono indicati l’esame ecocardiografico e la consulenza NICE 2010 – –
specialistica entro 6 settimane; in caso di BNP >400 ng/l o
NT-proBNP >2000 ng/l, l’ecocardiografia e la valutazione
specialistica devono essere eseguite entro 2 settimane.
Il dosaggio di BNP o NT-proBNP è utile per stabilire la ACCF/
2013 I A
diagnosi, specialmente nei casi di incertezza clinica. AHA
Il dosaggio di routine dei livelli di BNP o NT-proBNP non è
raccomandato come parte di una valutazione di screening HFSA 2010 – B
per cardiopatia strutturale in pazienti asintomatici.
I livelli di BNP o NT-proBNP dovrebbero essere valutati
in tutti i pazienti in cui si sospetta uno SC (cronico), HFSA 2010 – A
specialmente quando la diagnosi non è certa.
Il dosaggio di BNP o NT-proBNP è utile per stabilire la ACCF/
2013 I A
prognosi o la gravità di malattia. AHA
Guida della Il dosaggio dei PNC dovrebbe essere considerato
terapia nell’ambito della valutazione iniziale del paziente con
SC per valutare l’opportunità di intraprendere particolari ESC 2016 IIa C
terapie, individuare cause reversibili/trattabili di SC e
comorbilità rilevanti.
Sacubitril/valsartan è raccomandato in sostituzione di
un ACE-inibitore per ridurre ulteriormente il rischio di
ospedalizzazione e morte in pazienti con SC a ridotta
frazione di eiezione, seguiti ambulatoriamente e
sintomatici nonostante terapia ottimale con ACE-inibitore,
ESC 2016 I B
betabloccante e antialdosteronico. I pazienti dovrebbero
avere BNP ≥150 ng/l o NT-proBNP ≥600 ng/l o, in caso di
ospedalizzazione per SC nei 12 mesi precedenti, BNP ≥100
ng/l o NT-proBNP ≥400 ng/l; dovrebbero inoltre tollerare
enalapril 10 mg bid.
Il dosaggio di BNP o NT-proBNP può essere utile per
ottimizzare la terapia basata sulle linee guida in pazienti ACCF/
2013 IIa B
euvolemici e nel contesto di un programma ben strutturato AHA
di gestione dello SC.
L’utilità di dosaggi seriati di BNP o NT-proBNP per ridurre
ACCF/
l’ospedalizzazione o la mortalità di pazienti con SC non è 2013 IIb B
AHA
ben definita.
(segue)

640 g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016


Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

Tabella 9. (continua)

Biomarcatore Contesto Ruolo Raccomandazione Linea Anno Classea Livellob


guida

Troponine SC acuto Diagnosi All’ammissione, tutti i pazienti con sospetto di SC acuto


dovrebbero essere sottoposti ai seguenti accertamenti:
- ECG a 12 derivazioni
- radiografia del torace […] ESC 2016 I C
- valutazione bioumorale: troponine, azotemia,
creatininemia, natriemia, kaliemia, glicemia, emocromo,
indici di funzione epatica, TSH.
Stratificazione Il dosaggio delle troponine è utile per stabilire la prognosi ACCF/
2013 I A
prognostica o la gravità di malattia. AHA
Il dosaggio delle troponine può essere considerato,
ACCF/
insieme al dosaggio di altri biomarcatori, per migliorare la 2013 IIb A
AHA
stratificazione prognostica.
SC cronico Stratificazione Il dosaggio delle troponine può essere considerato,
ACCF/
prognostica insieme al dosaggio di altri biomarcatori, per migliorare la 2013 IIb B
AHA
stratificazione prognostica.
Biomarcatori di SC acuto Stratificazione Il dosaggio dei biomarcatori di (infiammazione e) fibrosi
ACCF/
infiammazione prognostica può essere considerato, insieme al dosaggio di altri 2013 IIb A
AHA
e fibrosi biomarcatori, per migliorare la stratificazione prognostica.
SC cronico Stratificazione Il dosaggio dei biomarcatori di (infiammazione e) fibrosi
ACCF/
prognostica può essere considerato, insieme al dosaggio di altri 2013 IIb B
AHA
biomarcatori, per migliorare la stratificazione prognostica.
Nella tabella vengono riportate le raccomandazioni relative a tre gruppi di biomarcatori (peptidi natriuretici, troponine, biomarcatori di fibrosi),
nei contesti dello SC cronico (blu) e acuto (rosso). Si elencano prima le raccomandazioni sulla diagnosi di SC, poi quelle sulla stratificazione
prognostica e infine quelle sulla terapia. Si riportano le società scientifiche che hanno formulato le varie raccomandazioni (ESC, rosso; ACCF/
AHA, blu; HFSA, azzurro; NICE, verde). I colori attribuiti alle classi di raccomandazione e ai livelli di evidenza sono quelli riscontrabili nelle linee
guida ESC:
–– classe I: evidenza e/o accordo generale che un determinato trattamento o procedura è benefico, utile, efficace, quindi è raccomandato/
indicato (colore verde);
–– classe II: evidenze conflittuali e/o divergenze di opinione circa l’utilità/efficacia del trattamento o procedura (IIa: la maggior parte delle eviden-
ze è a favore dell’utilità/efficacia; IIb: l’utilità/efficacia è meno chiara) (colore giallo);
–– classe III: evidenza o accordo generale che il trattamento o procedura non è utile/efficace e in qualche caso può essere dannoso (colore rosso);
–– livello di evidenza A: dati derivanti da molteplici trial clinici randomizzati o metanalisi (colore blu scuro);
–– livello di evidenza B: dati derivanti da un singolo trial clinico randomizzato o da ampi trial non randomizzati (colore azzurro scuro);
–– livello di evidenza C: consenso di esperti e/o piccoli studi, studi retrospettivi, registri (colore azzurro chiaro).
ACCF/AHA, American College of Cardiology Foundation/American Heart Association; ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; BNP,
peptide natriuretico di tipo B; ESC, Società Europea di Cardiologia; HFSA, Heart Failure Society of America; IMA, infarto miocardico acuto;
MR-proANP, frammento medio-regionale del propeptide natriuretico atriale; NICE, National Institute for Health and Care Excellence; NT-proBNP,
frammento N-terminale del proBNP; PNC, peptidi natriuretici cardiaci; SC, scompenso cardiaco, TSH, ormone tireotropo.
a
classe di raccomandazione.
b
livello di evidenza.

va insorgenza o sovrapporsi a una preesistente malattia rena- in questo contesto clinico sono l’attivazione neurormonale (si-
le cronica. Quest’ultima viene definita come un valore di GFR stema simpatico e sistema renina-angiotensina-aldosterone),
<60 ml/min/1.73 m2 e/o un rapporto albumina-creatinina >30 che comporta l’attivazione di una risposta infiammatoria, fibro-
mg/g per un periodo di almeno 3 mesi, indipendentemente si, incrementato stress ossidativo e disfunzione endoteliale267.
dalla causa272,273. Date queste premesse, si comprende bene come la valutazione
I principali determinanti del peggioramento della funzione della funzione renale assuma estrema rilevanza nella caratteriz-
renale in questo contesto clinico sono la bassa gittata cardiaca e zazione del paziente con SC sia acuto che cronico275,276.
la congestione venosa. Il decremento della portata cardiaca e la
conseguente ipoperfusione renale comportano una riduzione 10.1.1 Creatinina sierica e velocità di filtrazione
della GFR, d’altro canto nel rene congesto si determina un in- glomerulare
cremento pressorio nelle arteriole efferenti e nella rete capillare Attualmente la GFR, che misura la capacità di filtrazione del
glomerulare con decremento della pressione netta di filtrazione rene, è considerata il miglior parametro di valutazione della
e un incremento di quella interstiziale con conseguente danno funzione renale. Nei pazienti con SC è stato dimostrato che
tubulare. Nel contesto clinico dello SC cronico la disfunzione essa è un forte predittore di mortalità, più potente della classe
cardiaca porta a un graduale peggioramento della funzione NYHA e della frazione di eiezione ventricolare sinistra, pertanto
renale piuttosto che a un danno acuto. La costante ipoperfu- le più recenti linee guida sullo SC ne consigliano l’uso routina-
sione tissutale che si verifica porta a malattia micro e macro- rio51,258.
vascolare. Anche l’incremento della pressione venosa centrale La GFR può essere stimata usando la clearance renale di
può poi contribuire in questi pazienti al peggioramento della una sostanza esogena (inulina o iotalamato). Tuttavia questo
funzione renale274. Altri determinanti della disfunzione renale tipo di approccio, per quanto più accurato, è più costoso e

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 641


N Aspromonte et al

richiede tempi più lunghi; pertanto, in genere, la stima del- essa, infatti, per tale ragione, non è sensibile al danno renale
la GFR viene preferibilmente effettuata mediante un marker nelle fasi precoci, mentre tende a sovrastimarlo nelle fasi più
endogeno: la creatinina sierica272,273,277. Essa è prodotta nei avanzate. A ciò si aggiunge il fatto che quando la capacità di
muscoli a partire dalla creatina fosfato, liberamente filtrata filtrazione del rene decresce, la GFR può essere sovrastimata
dal glomerulo e secreta attivamente dalle cellule renali tubu- anche a causa della secrezione attiva tubulare di creatinina.
lari. La stima della clearance della creatinina richiede la rac- Un’altra importante osservazione è rappresentata dal fatto
colta delle urine delle 24h ma, poiché essa è scomoda per che i reni usano solo una parte della loro capacità filtrante,
il paziente e spesso non viene effettuata correttamente, si pertanto valori normali di GFR potrebbero sottendere un’al-
preferisce la sua stima a partire dai livelli sierici di creatinina terazione della capacità filtrante del rene e una ridotta riserva
mediante formule che possono includere, oltre ai valori sierici renale mascherando la disfunzione renale nelle sue fasi preco-
di creatinina, l’età, il sesso e, talora, peso, razza, azoto urei- ci285. Nel paziente con SC esistono poi diversi fattori in grado
co e albumina272,273,278. Le formule maggiormente utilizzate di influenzare la validità delle formule utilizzate per stimare
sono la Cockcroft-Gault, (simplified) Modification of Diet in la GFR286. Un decremento della GFR ad esempio può passa-
Renal Disease (sMDRD/MDRD) e CKD-EPI (Chronic Kidney Di- re inosservato quando è accompagnato da perdita di mas-
sease Epidemiology Collaboration)272,273,277,279. Tuttavia l’uso sa muscolare, come si verifica frequentemente nelle fasi più
di queste equazioni presenta dei limiti, la MDRD e la CKD-EPI avanzate della malattia. La GFR, inoltre, assume un significato
sottostimano la GFR, mentre la Cockcroft-Gault la sovrastima, dubbio se valutata in un soggetto sottoposto a terapia diure-
soprattutto a più bassi livelli di creatininemia280. Attualmen- tica, in quanto è ben noto che l’uso di diuretici può diminuire
te, la formula più utilizzata e raccomandata dalle linee guida la GFR274. Comunque, la terapia diuretica è necessaria ed ap-
per valutare la GFR nei pazienti con malattia renale cronica è propriata in caso di congestione, anche se può essere associa-
la CKD-EPI, che è stata dimostrata essere più accurata della ta a variazioni significative (sia in aumento che diminuzione)
MDRD nei pazienti con funzione renale normale o poco al di della GFR, che possono essere potenzialmente controllabili
sotto dei limiti della norma272,273,278-280. Inoltre, nel contesto utilizzando misure oggettive dell’idratazione247,275,276. Inoltre,
dello SC cronico, è stato dimostrato che la CKD-EPI classifi- è stato dimostrato che gli incrementi nella creatinina sierica,
ca gli stadi KDOQI più accuratamente dell’equazione MDRD,
che si verificano quando si inizia una terapia con ACE-inibi-
specialmente nei pazienti con una più alta GFR281. Tali risultati
tori o sartani, non hanno un valore prognostico, ma sono al
sono stati confermati da una metanalisi che ha dimostrato la
contrario associati ad effetti protettivi renali a lungo termine e
maggiore accuratezza della formula CKD-EPI nella stima del
miglioramento della prognosi273,274. A tal proposito è stato di-
rischio in una popolazione di pazienti con SC cronico282. Sulla
mostrato che le modificazioni della GFR a breve termine, non
base di questi risultati tale formula rappresenta il metodo pre-
determinando perdita di nefroni, non evolvono in modifica-
ferito per la stima della GFR in questa categoria di pazienti, in
zioni a lungo termine della stessa, che sono, invece più signi-
particolare quelli con funzione renale preservata o solo mode-
ficative dal punto di vista prognostico274. Per ovviare a queste
ratamente compromessa283.
limitazioni dell’uso della creatinina, sono stati introdotti nuovi
Le variazioni di creatininemia e di GFR sono anche usate
biomarcatori di danno e/o funzione renale (v. oltre).
per stimare il peggioramento della funzione renale che, come
già detto, è un importante predittore di prognosi tanto nello
10.1.2 Cistatina C
SC acuto quanto in quello cronico. Esso è definito come un
La cistatina C è una proteina appartenente alla famiglia degli ini-
incremento della creatininemia in termini assoluti >0.3 mg/dl
e/o in percentuale >25% tra due determinazioni272,273. Un in- bitori della proteinasi della cistatina, è liberamente filtrata attra-
cremento nella creatininemia potrebbe, tuttavia, non essere verso il glomerulo e poi riassorbita, ma non è secreta nei tubuli;
associato ad una significativa riduzione della GFR. Un pazien- per tali ragioni rappresenta un buon marker di GFR. Rispetto alla
te con più alti valori basali di creatinina mostrerà un cam- creatinina essa è meno influenzata dall’età, sesso, dieta e massa
biamento meno marcato della GFR di un paziente con più muscolare e permette una più precoce identificazione di un’al-
bassi valori basali. Anche facendo riferimento alle variazioni terazione della funzione del rene287. Le condizioni cliniche che
della GFR per valutare il peggioramento della funzione rena- sono in grado di influenzarne i valori sono lo stato infiammato-
le bisogna considerare le limitazioni molto comuni dovute a rio, l’uso dei corticosteroidi e le malattie tiroidee287-289.
leggere fluttuazioni della GFR. Pertanto, le attuali linee guida Alcuni studi hanno dimostrato che i livelli sierici di cistati-
suggeriscono che solo cambiamenti ≥25% nella GFR stimata na C stimano la GFR in modo migliore rispetto alle equazioni
(eGFR) dovrebbero essere considerati associati a un effettivo basate sui livelli di creatininemia, in particolar modo nei pa-
peggioramento della funzione renale283. zienti con moderata disfunzione renale290,291. Le attuali linee
Fermo restando che la creatininemia e la eGFR rappre- guida KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes)272
sentano due parametri fondamentali per la valutazione della per la gestione dell’insufficienza renale cronica suggeriscono,
funzione renale e del suo peggioramento anche nei pazien- infatti, la misurazione della cistatina C in pazienti con GFR
ti con SC, esse presentano anche diversi limiti284-286. I valori compresa tra 45 e 59 ml/min/1.73 m2, ma senza altre mani-
della creatinina mostrano una significativa variabilità intra ed festazioni di malattia renale, come per esempio un rapporto
interindividuale, sia nei soggetti normali che nei pazienti con urinario albumina-creatinina (UACR) >30 mg/g270,292. Si do-
SC, e sono influenzati da età, dieta, sesso, massa corporea vrebbero utilizzare per il calcolo della formula CKD-EPI con
e degradazione extrarenale della stessa286. Un altro elemen- cistatina C solo metodiche per la misura della cistatina C ca-
to importante da considerare è rappresentato dal fatto che librate mediante standard di riferimento internazionale utiliz-
i cambiamenti nei valori sierici della creatinina presentano zando come unità di misura mg/l270.
una relazione esponenziale con la funzione renale e ciò rende I dati circa il ruolo della cistatina C nello SC sono limitati. I
più difficile l’interpretazione delle variazioni di creatininemia; livelli di cistatina C sono più elevati nei pazienti con SC cronico

642 g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016


Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

e forniscono utili informazioni prognostiche, soprattutto nei 10.2.1 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin
pazienti con disfunzione cardiaca da lieve a moderata293. Uno dei più nuovi e più studiati biomarcatori di danno tubula-
In conclusione, la cistatina C appare un biomarcatore utile re renale è la lipocalina-2, anche conosciuta come neutrophil
per una precoce valutazione della funzione renale e per la gelatinase-associated lipocalin (NGAL), una molecola di 25
stratificazione del rischio, riflettendo una disfunzione renale kDa, covalentemente legata da neutrofili, ad una gelatina-
di grado lieve o moderato, non ancora rilevabile con la cre- si305-307. All’inizio l’NGAL è stata identificata all’interno dei
atininemia292,294. Attualmente, tuttavia, il suo uso è ancora neutrofili come proteina appartenente all’immunità innata. È
limitato dal costo relativamente alto (sebbene non superiore sintetizzata dai neutrofili stessi ed il suo ruolo sarebbe quello
a quello di troponina e BNP) e dall’uso diffuso e ormai conso- di legare il ferro sottraendolo ai batteri ed inibendone la cre-
lidato della creatinina. scita. Successivamente si è scoperto che le cellule del tubulo
renale producono NGAL in caso di qualsiasi tipo di stress o
10.1.3 Albuminuria danno305. La proteina NGAL, normalmente, è espressa a li-
L’albumina è la proteina a più alta concentrazione sierica, velli molto bassi da molti tessuti umani, includendo stomaco,
ma con bassa concentrazione urinaria a causa delle grandi colon, rene e polmone, mentre la molecola viene iper-espres-
dimensioni, della selettività della barriera glomerulare e del sa durante un danno epiteliale. NGAL è stata recentemente
riassorbimento tubulare295. Un incremento dell’escrezione uri- identificata come una delle proteine più espresse nel rene in
naria di albumina rappresenta un marker di precoce danno seguito a danno ischemico o nefrotossico, in modelli anima-
renale e viene utilizzato per il monitoraggio dei pazienti con li305-307. L’importante relazione tra NGAL ed insufficienza rena-
malattia renale cronica e per stimare il rischio di progressione le acuta ha condotto allo sviluppo di specifici metodi immu-
di malattia renale282. nometrici che si avvalgono di piattaforme automatizzate in
L’albuminuria è valutata attraverso il calcolo dell’UACR in grado di fornire una rapida quantificazione di questa proteina
un campione di urine. Un UACR <30 mg/g è definito normoal- sia nel sangue che nelle urine306.
buminuria, un UACR >300 mg/g macroalbuminuria, un UACR Le capacità predittive della lipocalina nei confronti dell’in-
compreso tra 30 e 299 mg/g è noto come microalbuminuria296. sorgenza di insufficienza renale acuta sono state dimostra-
È stato dimostrato che pazienti con SC cronico presenta- te per la prima volta da Mishra et al.308 in una coorte di 71
no una prevalenza di microalbuminuria maggiore rispetto alla bambini sottoposti a bypass aortocoronarico per intervento
popolazione sana (20-30%)297. Questo aumento dei livelli di cardiochirurgico per la correzione di difetti congeniti cardiaci.
albumina nelle urine può dipendere da diversi fattori, come: Venti di questi pazienti pediatrici hanno sviluppato danno re-
1) la disfunzione endoteliale con attivazione infiammatoria nale acuto dopo intervento cardiochirurgico, presentando un
che si determina in corso di SC può causare un aumento della significativo incremento di NGAL già 2h dopo la fine dell’in-
permeabilità glomerulare298; 2) la riduzione del numero di ne- tervento, mentre la creatininemia mostrò un aumento solo
froni è responsabile di iperfiltrazione, 3) l’ischemia e lo stress 1-3 giorni dopo l’intervento. Al contrario negli altri pazienti,
ossidativo possono causare danno tubulare interstiziale299; 4) senza segni di danno renale, i livelli di NGAL si mantennero
l’aumento della pressione venosa interstiziale può determina- pressoché inalterati per tutta la durata della degenza308. In
re l’alterazione del riassorbimento tubulare di tale proteina300. seguito questi risultati sono stati estesi anche a popolazioni di
Sottostudi di grandi trial clinici, tra i quali CHARM (Can- pazienti adulti; Haase-Fielitz et al.309 hanno confermato in pa-
desartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mor- zienti adulti sottoposti ad intervento di cardiochirurgia come i
tality and Morbidity)301 e GISSI-HF302, hanno evidenziato una livelli plasmatici di NGAL risultassero predittori indipendenti di
correlazione tra aumentati livelli di albumina nelle urine e una sviluppo di insufficienza renale acuta nonché di un endpoint
peggiore prognosi del paziente con SC. Infatti, più alti erano composito rappresentato dalla necessità di trattamento diali-
i suoi livelli, maggiore era il rischio di morte ed ospedalizza- tico e dalla mortalità intraospedaliera.
zioni per insufficienza cardiaca, indipendentemente dai valori Successivamente, i risultati di molti studi, come analizza-
di creatinina sierica e GFR. Un altro studio che ha arruolato to in recenti metanalisi310,311, hanno confermato l’utilità dia-
85 421 abitanti della città di Groningen ha dimostrato che il gnostica e prognostica della misura della proteina NGAL in
rischio di mortalità per cause cardiache e non cardiache au- pazienti, sia adulti che in età pediatrica, nei riguardi dell’in-
mentava all’aumentare dei livelli di albumina nelle urine, an- sorgenza di danno renale acuto dopo intervento cardiochi-
che nel range di normalità, suggerendo che tale biomarcatore rurgico, nell’immediato postoperatorio di pazienti sottoposti
rappresenta una misura continua del rischio303. L’albuminuria a trapianto renale, o ricoverati in unità di terapia intensiva
è, pertanto, un interessante marker di danno renale preco- per differenti cause. L’innalzamento dei livelli di NGAL è stato
ce, ma un suo limite potrebbe essere rappresentato dal fatto confermato essere più precoce rispetto a quello dei marcatori
che nella popolazione generale essa correla fortemente con classici di danno renale e correlato con l’entità del danno in
diabete e ipertensione che sono comorbilità frequentemente modo indipendente da questi.
presenti nel paziente con SC. Più recentemente, sono stati anche pubblicati i primi
studi riguardanti pazienti con SC acuto e cronico312-319. I pa-
10.2 Biomarcatori di danno tubulare zienti con SC, soprattutto se acuto, sono particolarmente
Un limite della creatininemia e della eGFR è quello di essere a rischio di sviluppare danno renale e inoltre l’insufficienza
indici tardivi di disfunzione renale, poiché aumentano dopo renale rappresenta un importante predittore di eventi nel
24-48h dall’avvento del danno nefrologico e inoltre risultano successivo follow-up dell’insufficienza cardiaca cronica320.
biomarcatori poco specifici per lo specifico danno tubulare. Appare, quindi, importante valutare l’efficacia di un mar-
Per questo motivo sono stati ricercati negli ultimi anni marca- catore precoce di rischio di insufficienza renale acuta come
tori più precoci e più sensibili per evidenziare precocemente NGAL nei pazienti con SC. Poiché lo scopo della misura di
un danno renale acuto di tipo tubulare304. NGAL è quello di valutare un danno tubulare renale, molti

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 643


N Aspromonte et al

autori suggeriscono che la misura nelle urine potrebbe essere dell’incremento del biomarcatore dopo l’intervento chirurgi-
più sensibile e specifica di quella nel siero o plasma305,306. È co, sembra essere più informativo che un’unica misura ad un
stato anche suggerito che le due misurazioni sottintendano tempo prefissato dopo l’intervento306,311.
un diverso significato fisiopatologico305-307. Elevati livelli cir- In pazienti con insufficienza cardiaca, può essere più dif-
colanti di NGAL, dovuti a una patologia extrarenale, sono ficile disegnare un protocollo ottimale di prelievo per il do-
completamente ultra-filtrati nel glomerulo per il basso peso saggio di NGAL. In uno dei primi studi, Aghel et al.312 hanno
molecolare della proteina, ma le molecole di NGAL presenti dimostrato in 91 pazienti ricoverati per SC acuto che i livelli
nell’ultra-filtrato dovrebbero poi essere completamente rias- circolanti di NGAL all’ingresso in ospedale erano associati ad
sorbite nel tubulo prossimale305,306. Per contro, in risposta ad un successivo rischio di sviluppare disfunzione renale acuta
un insulto a livello del tubulo renale, NGAL viene direttamen- entro 5 giorni. In una successiva esperienza italiana Mortara
te prodotto ed escreto nelle urine a livello dalle cellule del et al.315 hanno misurato i livelli di NGAL in campioni di siero
tubulo distale. Semplificando, si potrebbe quindi ipotizzare di 30 pazienti ricoverati per SC acuto, sia all’ingresso che nei
che NGAL urinario è un indice di danno del tubulo distale, successivi 3 giorni se i valori di NGAL erano rimasti invariati,
mentre NGAL misurato nel sangue riflette di più una disfun- oppure nei successivi 5 giorni se vi era una variazione >10%
zione della filtrazione glomerulare renale o di una patologia almeno in almeno una misurazione (per un totale di 108 mi-
extrarenale (con filtrazione glomerulare e riassorbimento del surazioni). Il valore basale di NGAL è risultato essere signifi-
tubulo prossimale conservati). In accordo con questa ipotesi, cativamente correlato con i valori di creatininemia (r=0.51)
Shrestha et al.314 hanno dimostrato in una coorte di 93 pa- ed eGFR (r=-0.49), ma non si è dimostrato predittore efficace
zienti ricoverati con SC acuto che i livelli urinari e sierici di dell’insorgenza di disfunzione renale durante il ricovero. La
NGAL erano tra loro correlati (r=0.37; p<0.001), ma solo i va- misurazione seriata, invece, ha permesso di riconoscere 24h
lori urinari di NGAL correlavano con la riduzione della diuresi, prima della variazione della creatinina l’insorgenza di insuffi-
mentre i valori di NGAL nel siero correlavano con la riduzio- cienza renale con una AUC dell’analisi ROC di 0.91, quando
ne della GFR. Questi risultati sembrano supportare l’ipotesi si consideravano le variazioni dei valori di NGAL durante il
che nei pazienti con SC acuto livelli elevati di NGAL nelle ricovero, mentre l’AUC era solo di 0.69 se si prendevano in
urine riflettano un danno tubulare renale, associato ad un’al- considerazione i valori di NGAL all’ammissione per l’analisi
terazione della natriuresi e diuresi, mentre aumentati valori delle curve ROC315. Inoltre, un incremento di NGAL >20% nei
circolanti di NGAL sono associati a un peggioramento della primi 3 giorni di degenza ha mostrato una capacita predittiva
funzione di filtrazione glomerulare314. Tuttavia, la misura di elevata di peggioramento della funzione renale con una sen-
NGAL nelle urine presenta alcuni svantaggi, in quanto dipen- sibilità del 100% e una specificità dell’85%315. Inoltre, Maisel
de dal grado di idratazione e dalla terapia diuretica; inoltre, et al.316 hanno riportato che i livelli circolanti di NGAL alla
deve essere corretta per la creatinina urinaria, poiché rapide dimissione in 186 pazienti dopo un ricovero per SC acuto,
diminuzioni dell’output urinario e fasi di oliguria potrebbe devono essere considerati un importante predittore di eventi
rendere poco attendibile la misura306. Tuttavia i risultati delle a 30 giorni (mortalità per ogni causa o ospedalizzazione per
metanalisi non sembrano confermare l’ipotesi di una migliore SC) indipendentemente dal quadro di disfunzione renale e dal
accuratezza clinica per danno renale acuto della misura di valore di BNP. Nei pazienti che alla dimissione presentavano
NGAL nelle urine rispetto a quello dei campioni di plasma/ un valore elevato sia di BNP che di NGAL, il rischio di eventi
siero309,310. era quasi 17 volte maggiore rispetto a coloro con entrambi
Con il diffondersi degli studi, si sono evidenziate altre im- i parametri nei limiti di norma, e 9 volte maggiore se solo
portanti limitazioni, ancora in parte non risolte, nella misu- NGAL era elevato, mentre il BNP risultava ancora nei limiti
razione di NGAL nei pazienti con SC. Infatti, esistono tuttora della norma316.
delle difficoltà nell’interpretazione clinica dei risultati ottenuti In pazienti con SC cronico, l’accuratezza diagnostica e
con la misura di NGAL derivanti dal fatto che non sono noti prognostica di NGAL è stata dimostrata essere generalmente
i limiti di normalità e i valori decisionali nelle differenti con- inferiore rispetto ai pazienti con SC acuto e, inoltre, in alcuni
dizioni cliniche e soprattutto non vi è accordo sulle moda- studi non è stato possibile dimostrare un ruolo prognostico
lità di campionamento. Nel loro complesso i risultati degli indipendente per NGAL nelle analisi multivariate313,317-319. In
studi sembrano indicare che la misura di NGAL mostra una particolare, nell’importante sottostudio del GISSI-HF319, che
migliore accuratezza diagnostica e prognostica nei pazienti ha arruolato ben 2011 pazienti con SC cronico, i pazienti che
con danno renale acuto e quando il campionamento avviene andavano incontro a peggioramento della funzione renale
entro poche ore dal danno renale306. Evidentemente, negli (229 pazienti corrispondenti al 14.4% del totale) si caratte-
studi effettuati per valutare il rischio di danno renale acuto rizzavano per livelli plasmatici più elevati dei marcatori di dan-
in pazienti sottoposti ad intervento cardiochirurgico, sia la no renale NGAL, NAG (N-acetilglucosamina) e KIM-1 (kidney
causa che la tempistica del danno sono ben conosciute, per injury molecule 1). Tuttavia, all’analisi multivariata, solo KIM-
cui è possibile eseguire una raccolta seriata con un timing 1 (non NGAL e NAG) è risultato un biomarcatore di danno
accurato sia di campioni urinari che di sangue. Non a caso tubulare indipendente nel predire il peggioramento della fun-
gli studi in pazienti cardiochirurgici, sia in età adulta che pe- zionalità renale. Simili risultati erano stati ottenuti anche in un
diatrica, hanno mostrato sempre più elevate accuratezze dia- precedente studio con un numero molto inferiore (solo 90)
gnostiche e prognostiche rispetto ad altri contesti clinici nelle di pazienti con SC cronico, che ha riportato che solo KIM-1
metanalisi310,311. Questi studi hanno anche evidenziato che e NAG, ma non NGAL, forniscono informazione prognostica
la finestra ottimale in cui si può rilevare un aumento signifi- indipendente ed additiva per mortalità o ospedalizzazione per
cativo di NGAL rispetto ai valori pre-intervento, almeno nelle SC in un modello di analisi multivariata313.
urine, è abbastanza ristretta e va dalle 2h fino alle 12h, e Nonostante queste limitazioni, la proteina NGAL potrebbe
che un campionamento seriato, che permette la valutazione svolgere un ruolo clinico rilevante come marcatore precoce di

644 g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016


Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

danno tubulare renale, soprattutto nei pazienti con SC acuto. zione ventricolare (32 ± 9%) per un follow-up medio di 742
Infatti, nella fase di risoluzione dell’instabilità emodinamica, giorni e come esito fu presa in considerazione la mortalità per
vi è un equilibrio molto delicato tra la somministrazione della tutte le cause (21 eventi) come anche un endpoint compo-
terapia diuretica, la riduzione progressiva del volume plasma- sito inclusivo sia della mortalità che delle riospedalizzazioni
tico e la variazione della perfusione renale che può generare per SC (42 eventi). KIM-1 e NAG, ma non NGAL, sono stati
una pericolosa progressione verso una severa insufficienza dimostrati essere predittori sia per la mortalità generale che
renale320. L’opportunità di riconoscere precocemente un’alte- per l’esito composito. Più recentemente, lo stesso gruppo ha
razione della funzionalità renale, quando questa è ancora po- riportato i risultati ottenuti dopo un follow-up di 5 anni, con-
tenzialmente reversibile321, potrebbe permettere di modificare fermando, mediante analisi multivariata, che KIM-1 e NAG
l’atteggiamento terapeutico e predisporre efficaci interventi sono associati a rischio di mortalità per tutte le cause e inoltre
di protezione renale322. Ulteriori studi appaiono quindi neces- indicando per la prima volta che questi due biomarcatori sono
sari per confermare l’eventuale ruolo clinico e i costi/benefici anche associati al rischio di progressione verso l’insufficien-
di utilizzare nella pratica clinica questo marcatore in pazienti za renale cronica329. Risultati parzialmente contrastanti sono
con SC sia acuto che cronico. stati recentemente riportati da Emmens et al.328 che hanno
arruolato una coorte di 120 pazienti con SC cronico in cui
10.2.2 Kidney injury molecule 1 hanno trovato che i livelli plasmatici di KIM-1 non erano più
KIM-1 è una glicoproteina transmembrana di 104 kDa espres- significativamente associati ad eventi avversi quando nel mo-
sa a livello dell’epitelio del tubulo prossimale323,324. La sua dello multivariato era inserito anche il biomarcatore cardiaco
produzione e conseguentemente i suoi livelli urinari possono NT-proBNP.
aumentare in seguito ad insulti ischemici e nefrotossici tubu- Da un punto di visto analitico, KIM-1 presenta lo svan-
lari323. In modelli animali, la proteina transmembrana risulta taggio, rispetto ad altri biomarcatori, come per esempio
iper-espressa nelle cellule del tubulo prossimale dopo danno NGAL, che non può essere misurato con metodiche auto-
renale acuto ad eziologia ischemica o tossica. Nelle urine dei matizzate e largamente diffuse, ma solo con metodi ELISA
pazienti con un danno del tubulo prossimale si riscontrano non adatti alla routine clinica. Da un punto di vista fisiopa-
elevati livelli della parte della proteina, che presenta un peso tologico, KIM-1 appare un indicatore di danno del tubulo
molecolare ridotto di 90 kDa avendo perso il dominio trans- contorto prossimale323,324, il che lo differenzierebbe dall’altro
membrana324. biomarcatore di danno NGAL, che sembrerebbe piuttosto un
Vi sono meno studi su KIM-1 e gli altri biomarcatori di indicatore di danno del tubulo distale. Questa osservazione
danno renale rispetto a NGAL. Solamente alcuni recentissimi potrebbe spiegare almeno in parte i risultati contrastanti,
studi hanno cercato di valutare la rilevanza clinica e/o il valore descritti nei paragrafi precedenti, che sono stati ottenuti
prognostico di KIM-1 in pazienti con SC acuto325,328 o croni- confrontando i due biomarcatori nello stessa tipologia di
co319,326-329. pazienti. Inoltre, questa differenza di sede e di meccanismo
Per quanto riguarda i pazienti con SC acuto, uno studio fisiopatologico di rilascio delle due differenti molecole sug-
ha confrontato la rilevanza prognostica di KIM-1 con quella di gerisce che l’uso combinato dei due biomarcatori potreb-
altri biomarcatori di danno (come NGAL e NAG) o funzione be fornire informazioni indipendenti ed aggiuntive rispetto
renale (creatinina, cistatina C, eGFR) e biomarcatori cardiaci all’utilizzo di uno solo dei due.
(BNP, NT-proBNP e sST2)325. Lo studio BIONICS-HF (Biomonito-
ring and Cardiorenal Syndrome in Heart Failure) ha arruolato 10.2.3 Altri biomarcatori di danno tubulare
87 pazienti con SC acuto in due dipartimenti di emergenza/ Moltissimi altri marcatori di funzione o danno tubulare renale
urgenza universitari (Roma e Boston) con lo scopo di valutare sono stati proposti284,294,304,320,322. Discuteremo brevemente
il valore predittivo dei biomarcatori renali e cardiaci utilizzan- solo quelli in cui vi sono dati consistenti riguardanti pazienti
do come esito finale il peggioramento della funzione rena- con SC.
le, caratterizzata secondo la classificazione RIFLE, osservata La proteina NAG è un enzima lisosomiale secreto nelle uri-
in 23 pazienti (26.4% del totale), In questo studio, nessun ne in seguito a danno tubulare ed è un biomarcatore misurato
biomarcatore, né cardiaco, né renale, fu in grado nell’analisi da molti anni in campioni di urine di pazienti in diverse condi-
multivariata di predire il peggioramento della funzione rena- zioni cliniche (incluse malattie renali, diabete mellito, obesità
le325. In un secondo studio, Emmens et al.328 hanno arruolato e miocardiopatia ischemica)320-335. Come descritto nei para-
sia una coorte di 120 pazienti con SC cronico che un’altra di grafi precedenti il comportamento di NAG nei pazienti con SC
2033 pazienti con SC acuto. Per quanto riguarda i pazien- sembra essere molto simile a quello di KIM-1327,329, essendo
ti con SC acuto i livelli plasmatici di KIM-1 furono osservati questo enzima, come KIM-1, un marcatore di danno renale a
essere associati al rischio di riospedalizzazione per SC a 60 livello del tubulo prossimale. NAG presenta il vantaggio che
giorni, ma non a quello di mortalità a 180 giorni all’analisi può essere misurato con metodi automatizzati di chimica cli-
multivariata328. nica con un costo molto inferiore rispetto a NGAL e KIM-1.
In questi ultimi anni, alcuni studi hanno cercato di valutare L’IL-18 è una citochina della superfamiglia della citochina
il valore prognostico della proteina KIM-1 in pazienti con SC IL-1336, che è stata suggerita come un altro possibile biomar-
cronico riportando risultati contrastanti320,326-329. Come ricor- catore di danno tubulare337. È importante sottolineare che
dato precedentemente, una sottoanalisi dello studio GISSI-HF essendo una citochina con prevalente azione pro-infiamma-
ha indicato all’analisi multivariata che solo KIM-1 (ma non toria è espressa in tutti i tessuti in cui è in corso un processo
NGAL e NAG) è stato in grado di predire in modo indipen- infiammatorio337; perciò la citochina IL-18 non deve essere
dente il peggioramento della funzionalità renale in pazienti assolutamente considerata come un biomarcatore tessu-
con SC cronico319. Jungbauer et al.327 hanno arruolato 150 to-specifico o malattia-specifico. Una recente metanalisi ha
pazienti con SC cronico con riduzione della frazione di eie- valutato l’accuratezza di IL-18 nel predire il danno renale

g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016 645


N Aspromonte et al

acuto considerando 11 studi, che includevano in totale 2796 te rilevante, potenzialità a disposizione del clinico. La stan-
pazienti337. Nonostante una consistente eterogeneità tra gli dardizzazione dei metodi diagnostici attuali e la progressiva
studi, è stata calcolata mediante analisi ROC una AUC di introduzione di nuovi biomarcatori ad oggi ancora confinati
0.77 (0.71-0.83), che risulta mediamente inferiore a quella nei laboratori di ricerca molecolare e di analisi genomica, do-
precedentemente calcolata per il biomarcatore NGAL in al- vrebbe poter contribuire alla comprensione delle complesse
tre due metanalisi310,311. Per quanto riguarda più specificata- interconnessioni fisiopatologiche alla base della sindrome del-
mente i pazienti con SC, un recente studio riporta che i livelli lo SC. E soprattutto si spera, che l’utilizzo dei biomarcatori
circolanti della citochina IL-18 risultano significativamente cardiaci possa guidare lo sviluppo di un approccio terapeutico
aumentati in 30 pazienti ipertesi con rimodellamento car- più personalizzato ed integrato dell’attuale, in modo da evi-
diaco e disfunzione ventricolare rispetto a 30 soggetti sani e tare da un lato, trattamenti non necessari nei non-responder
30 pazienti ipertesi senza segni di rimodellamento cardiaco (con positive implicazioni clinico-economiche) e dall’altro indi-
e con frazione di eiezione nella norma338. Mallat et al.339 viduare nuovi target terapeutici, mirati a specifici e patologici
hanno arruolato 46 pazienti che sono stati ricoverati per SC fenotipi.
acuto. In questo studio, i livelli di IL-18 erano significativa-
mente più elevati nei 10 pazienti che nel follow-up di 90
giorni sono deceduti rispetto ai 36 che sono sopravvissuti338. 12. RIASSUNTO
Più recentemente, Driver et al.340 hanno arruolato in uno L’apporto del laboratorio alla gestione clinica dello scompenso
studio retrospettivo 2991 individui con età di 70-79 anni, cardiaco tramite la possibilità routinaria di dosare estensivamente
viventi in comunità e senza apparenti segni e sintomi di SC. I alcune molecole dotate di specifiche caratteristiche, tali da po-
livelli urinari di IL-18 e KIM-1 di questi soggetti sono risultati ter essere definite biomarcatori, rappresenta una delle novità più
essere associati allo sviluppo di SC dopo un follow-up me- importanti degli ultimi decenni. Tra questi, i peptidi natriuretici
diano di 12 anni anche se in misura minore rispetto al valore cardiaci hanno ottenuto un elevato grado di raccomandazione
dell’albuminuria. dalle linee guida internazionali come ausilio nella diagnosi e nella
valutazione del paziente con scompenso acuto e cronico, nella
sua stratificazione prognostica a breve e lungo termine e rap-
Sintesi delle evidenze presentano parametri utili come guida alla terapia nelle varie fasi
1. La valutazione della funzione renale e delle sue variazioni della malattia.
nel paziente con SC riveste un’importanza fondamentale Negli ultimi anni sono stati proposti nuovi biomarker, tuttora in
nell’inquadramento clinico e prognostico. progressiva fase di validazione clinica, che riflettono specificata-
mente i differenti processi fisiopatologici coinvolti nello sviluppo
2. La stima della GFR in base ai valori di creatinina sierica e nella progressione dello scompenso: danno, infiammazione,
rappresenta ancora la misura cardine della funzione renale, risposta reattiva-fibrotica e rimodellamento cardiaco. Inoltre, al-
sebbene presenti delle limitazioni. cune molecole sono capaci di rilevare un precoce danno o deficit
3. La cistatina C può essere utile in condizioni cliniche par- funzionale renale e aggiungere informazioni utili nella gestione
ticolari, là dove è noto che l’utilizzo della creatinina per la della sindrome cardiorenale.
stima del GFR presenta delle limitazioni (es. età pediatrica, La standardizzazione e validazione dei metodi diagnostici, associata
età avanzata, cachessia). ad uno stretto link tra Laboratorio e Clinica dovrebbero permettere
al cardiologo da un lato di aumentare la propria familiarità nell’uti-
4. Tra i nuovi marcatori di danno renale acuto, NGAL è cer- lizzo e nell’interpretazione dei biomarcatori, e dall’altro favorire lo
tamente il biomarcatore più studiato e molti studi hanno sviluppo di un approccio terapeutico più personalizzato ed integra-
dimostrato che è in grado di evidenziare un danno tubulare to dell’attuale, in modo da evitare sia trattamenti non necessari nei
alcune ore o giorni prima della creatinina. non-responder (con positive implicazioni clinico-economiche) e sia
individuare nuovi target terapeutici, mirati a specifici patologici fe-
5. Mancano ancora evidenze certe riguardo all’impiego più
notipi.
appropriato di NGAL, specialmente per quanto concerne
la scelta tra campioni di sangue o urine, campionamento Parole chiave. Biomarcatori; Galectina 3; Peptidi natriuretici;
Scompenso cardiaco; sST2; Troponine cardiache.
singolo o seriato, tempo di campionamento.
6. Date le limitazioni che presentano tutti i marcatori di fun-
zione o danno renale è possibile prospettare la possibilità di 13. APPENDICE
utilizzare insieme più di un marcatore al fine di caratteriz-
Consensus Document Approval Faculty
zare il paziente con sindrome cardiorenale poiché i diversi
biomarcatori non sono interscambiabili tra loro, ma anzi Abrignani Maurizio Giuseppe, Alunni Gianfranco, Amico Anto-
nio Francesco, Amodeo Vincenzo, Angeli Fabio, Battistoni Ilaria,
hanno ciascuno peculiari indicazioni e forniscono specifi-
Bianca Innocenzo, Bisceglia Irma, Bongarzoni Amedeo, Cacciavil-
che e aggiuntive informazioni fisiopatologiche e cliniche.
lani Luisa, Calculli Giacinto, Caldarola Pasquale, Capecchi Alessan-
dro, Caporale Roberto, Caretta Giorgio, Carmina Maria Gabriella,
Casazza Franco, Casolo Giancarlo, Cassin Matteo, Casu Gavino,
11. CONCLUSIONI E PROSPETTIVE FUTURE Cemin Roberto, Chiarandà Giacomo, Chiarella Francesco, Chiatto
Mario, Cibinel Gian Alfonso, Colivicchi Furio, De Luca Giovanni,
I metodi tradizionali di diagnosi, gestione e cura dello SC De Maria Renata, Del Sindaco Donatella, Di Fusco Stefania Angela,
sono notoriamente condizionati da una interpretazione sog- Di Lenarda Andrea, Egman Sabrina, Enea Iolanda, Fattirolli Fran-
gettiva, spesso tempo- e costo-dipendente, oltre che in al- cesco, Ferraiuolo Giuseppe, Francese Giuseppina Maura, Gabrielli
cuni casi invasiva. Domenico, Geraci Giovanna, Giardina Achille, Gregorio Giovanni,
I biomarker garantiscono una oggettiva, riproducibile, Khoury Georgette, Ledda Antonietta, Lucà Fabiana, Lukic Vjerica,
generalmente conveniente oltre che sicura e biologicamen- Macera Francesca, Marini Marco, Maseri Attilio, Maurea Nicola,

646 g ital cardiol | vol 17 | settembre 2016


Impiego dei biomarcatori nello scompenso cardiaco

Mazzanti Marco, Mennuni Mauro, Menotti Alberto, Menozzi Al- Donatella, Rao Carmelo Massimiliano, Rasetti Gerardo, Riccio Car-
berto, Mininni Nicola, Moreo Antonella, Moretti Luciano, Mured- mine, Roncon Loris, Rossini Roberta, Ruggieri Maria Pia, Rugolotto
du Gian Francesco, Murrone Adriano, Musumeci Giuseppe, Nardi Matteo, Sanna Fabiola, Sauro Rosario, Scherillo Marino, Severi Sil-
Federico, Navazio Alessandro, Nicolosi Pier Luigi, Oliva Fabrizio, va, Sicuro Marco, Sisto Francesco, Tarantini Luigi, Uguccioni Mas-
Parato Vito Maurizio, Parrini Iris, Patanè Leonardo, Pini Daniela, simo, Urbinati Stefano, Valente Serafina, Vatrano Marco, Vianello
Pino Paolo Giuseppe, Pirelli Salvatore, Pulignano Giovanni, Radini Gabriele, Vinci Eugenio, Zuin Guerrino.

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