Fármacos Ansiolíticos

Elisa M Kawamoto
Objetivos da aula
• Visão geral da natureza da ansiedade e dos testes para
medir a atividade ansiolítica

• Classificação de fármacos ansiolíticos

• Antidepressivos (inibidores da recaptura seletiva de 5HT,

inibidores da recaptura de 5HT e NOR)

• Benzodiazepínicos: ansiedade aguda

• buspirona

• Anticonvulsivantes, antipsicóticos, antagonistas Beta-

adrenérgicos
Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos

Fármaco para tratar de ansiedade: ansiolítico

Fármaco para tratar de insônia: hipnótico

Ansiedade

Estado emocional de desconforto

desencadeado por situações
potencialmente ameaçadoras
A natureza da ansiedade

A resposta normal ao medo:

Comportamento Reflexos
defensivo autonômicos

Excitação e Secreção de
estado de alerta corticoesteróide

Emoções
negativas Ansiedade: reações antecipadas
 A Natureza da Ansiedade
“ Estado emocional onde a pessoa se sente inquieta,
apreensiva ou assustada (….) diante de situações
desconhecidas, das quais não detêm controle, ou ainda,
diante de situações ameaçadoras e perigosas. (…) sensação
de vulnerabilidade (...)”.

Ronald J. Kulich, PhD

A natureza da ansiedade

Transtornos da ansiedade

Medo (ataques de pânico e fobias)

Sentimento mais geral de ansiedade

A natureza da ansiedade

Transtornos da ansiedade
Transtorno de ansiedade generalizada (ansiedade excessiva sem
razão clara)

Ansiedade social (medo de estar/interagir com pessoas)

Síndrome do Pânico (ataques repentinos de grande medo)

Medos, fobias

Transtorno de estresse pós-traumático

Transtorno obsessivo-compulsivo (comportamento ritualístico,

irracional; medo de contaminação)
 Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG)

• Preocupação persistente,
excessiva e irreal com as
coisas do cotidiano.

• Afeta 6,8 milhões de

americanos, as mulheres
parecem ser duas vezes mais
afetadas.
 Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC)

• Pensamentos intrusivos, indesejados e que permanecem

constantemente na mente (obsessão), compelindo o
indivíduo a realizar comportamentos ritualísticos, rotineiros
e repetitivos (compulsão) para tentar aliviar a ansiedade.
 TOC
“Não podia fazer nada sem executar um ritual.
Quando ajustava o despertador à noite, tinha que
marcar um número que não fosse “mau”. Quando
minha irmã tinha 33 anos e eu 24, não podia
sintonizar os canais de televisão 33 ou 24. Lavava meu
cabelo 3 vezes, em vez de uma, porque 3 era um
número de sorte e um não. Levava muito tempo para
ler porque tinha que contar as linhas de cada
parágrafo”.
 Síndrome de Pânico
Medo intenso de início abrupto, que alcança seu auge em
poucos minutos e apresenta pelo menos 4 dos sintomas
listados:

- sensação iminente de perigo e morte;

- necessidade de fuga e taquicardia;
- sudorese e tremor;
- sensação de asfixia, respiração curta;
- dores no peito, náusea e desconforto abdominal;
- tontura e vertigem;
- sentimento de perda de controle ou enlouquecimento;
- sensação de formigamento, calor ou calafrios.
 Síndrome do Pânico

“De repente, eu senti uma terrível onda de medo, sem nenhum motivo.
Meu coração disparou, tive dor no peito e dificuldade para respirar.
Pensei que fosse morrer. "

“Eu voltava de carro para casa após um dia exaustivo. O trânsito estava
engarrafado, de repente senti um desconforto abdominal seguido de um
calafrio por todo o corpo, meu coração disparou, minha respiração ficou
ofegante. Senti que estava tendo um ataque do coração. Comecei a
buzinar e entrei em pânico. Nunca havia sentido isso em minha vida. Um
guarda de trânsito socorreu-me e levou-me ao pronto-socorro. O trajeto
durou 20 minutos e quando cheguei ao pronto-socorro, todos os
sintomas haviam desaparecido. O médico examinou-me e nada
constatou. Dias após, os sintomas voltaram e sucessivamente foram
acontecendo. Dois anos depois tive o diagnóstico: Síndrome do Pânico”
 Agorafobia
ansiedade que se sente em locais ou situações
onde possa ser difícil ou embaraçoso escapar
 Agorafobia
“Estou presa em casa, não tenho coragem de
passar do portão, já tentei, mas logo começo a
suar frio e meu coração dispara. Tomo
medicamentos há 2 anos e também não
consigo ficar sem eles. Abandonei minha
profissão de professora. O mundo parece que
acabou para mim.”
Fobia simples
- acrofobia, claustrofobia,…
Fobia social
- medo intenso de se expor.
Transtorno de Estresse pós-traumático
Memórias de uma situação traumática recorrentes
 Estima-se que ao redor do mundo, 20%
das pessoas que tem acesso a assistência
básica de saúde, apresentam distúrbios
da ansiedade ou depressão;

18% da população americana sofre de

Síndrome do Pânico, ou seja, 40 milhões
de adultos.

Dados de 2010:
-Instituto Nacional de Saúde Mental:
www.nimh.nih.gov;
-Associação Psiquiátrica Americana:
www.healthminds.org;
-Associação Americana de Distúrbios
da Ansiedade: www.adaa.org

20% das pessoas que vivem em São Paulo

convivem com ou tiveram algum transtorno
ansioso nos últimos 12 meses. O índice mais
Kessler RC, Berglund PA, Demler O, Jin R, Walters EE. Lifetime elevado em São Paulo.
prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders
in the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R).
Archives of General Psychiatry. 2005 Jun;62(6):593-602.

NIMH
Medida da atividade ansiolítica

Modelo animal

Labirinto em cruz elevado

Controle: braço fechado (medo
de cair, ou de ser atacado)

Com ansiolítico (BZD): braço

aberto
Medida da atividade ansiolítica

Modelo animal

Campo aberto Controle: imóvel

(comportamento de inibição),
na periferia

Com ansiolítico (BZD): move-se

mais, centro/periferia
Medida da atividade ansiolítica

Modelo animal
Controle: pressiona alavanca
(comida). Choque inibe
(supressão do
comportamento,
comportamento de inibição)

Com ansiolítico (BZD):

pressiona alavanca (comida)
mesmo na presença de
choque
Medida da atividade ansiolítica

Testes em humanos

Testes subjetivos
de “escala de
ansiedade” Diazepam: pressiona
(questionários) alavanca mesmo com
choque
Resposta cutânea
galvânica
 Tratamentos Disponíveis
1. Terapia Psicológica;

2. Tratamentos Alternativos: massagem, exercícios

físicos regulares, yoga, meditação, mudança de
hábitos alimentares e etc.

3. Terapia Medicamentosa
Tratamento farmacológico

Passado
• Barbitúricos e BZDs

Presente
• Antidepressivos,
anticonvulsivantes, antipsicóticos,
buspirona
Tratamento farmacológico

BZDs
• Ansiolítico (ansiedade aguda, efeito em
~30 min), amnésia, tolerância,
dependência. Não são eficazes na
depressão.
Antidepressivos e buspirona
• Requerem ±3 semanas para efeito.
• Buspirona: não tem efeito hipnótico
Fármacos para tratar a ansiedade
Antidepressivos
(Fluoxetina)
ansiedade
generalizada, fobia,
ansiedade social e
Antagonistas β estresse pós-
adrenérgicos traumático BZD
(propranolo) (diazepam)
redução de sintomas ansiedade
físicos (suor, tremor, aguda
taquicardia).

ansiedade

Antipsicótico
atípico
(risperidona): Buspirona
ansiedade ansiedade
generalizada e generalizada
estresse pós-
traumático Anticonvulsivante
(valproato)
ansiedade
generalizada
BZD e fármacos relacionados
 Indicações Clínicas *
• Mais usados como ansiolíticos:
diazepam (protótipo), alprazolam, bromazepam

• Mais usados como hipnóticos:

nitrazepam, flurazepam, midazolam, flunitrazepam, temazepam,
triazolam, estazolam.

* baseia-se principalmente nas características

farmacocinéticas !

Na prática, todos os BZD são usados como hipnóticos.

BZDs USADOS NA CLÍNICA
Indicações Clínicas
BZD
αβγ
Cl-
GABA

BZD extracelular

intracelular

Receptor GABAA Cl-

Transmissão sináptica inibitória
 GABA
BZ

Cl-

Receptor GABAA Cl-

Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
 GABA
BZ
Cl-

GABA

BZ

Receptor GABAA
Cl-
HIPERPOLARIZAÇÃO
BZD

Liga-se na interface α e γ

γ2, α1, α2, α3, α5

α1: sedativo

α2, α3: ansiolítico

Fármacos seletivos
BZD – Efeitos farmacológicos

Redução
Indução de sono
ansiedade e
e sedação
agressão

Redução do tônus
Efeito
muscular e
anticonvulsivante
coordenação

Amnésia
anterógrada
BZD – redução da ansiedade e agressão

• Efeito ansiolítico

• Em geral sem efeito antidepressivo

• Irritabilidade e agressão (ação ultra-curta e

curta): síndrome de abstinência

• Hoje: usados para tratar ansiedade aguda

BZD – indução do sono e sedação

Diminui tempo para dormir

Aumenta tempo total de sono (< 6h)

Afeta menos o sono REM

Curta duração (zolpidem): menos ressaca

Tratamento por curto prazo da insônia

BZD – indução do sono e sedação

Tolerância com uso contínuo

Na interrupção: insônia de rebote e

síndrome de abstinência

BZD: pré-medicação na cirurgia (efeitos

ansiolíticos, sedativos e amnésicos)
BZD – redução do tônus muscular

Diminui tônus muscular: ação central nos

GABAA (medula espinhal)

Aumento do tônus: característico ansiedade,

pode contribuir para dores (dor-de-cabeça),
efeito relaxante do BZD pode ser benéfico
BZD – efeitos anticonvulsivantes

BZDs: efeito anticonvulsivante

Diazepam, clonazepam: tratamento da

epilepsia

Tolerância
BZD – amnésia anterógrada

BZD: previne memória durante seu efeito

Benéfico em pequenas cirurgias

Flunitrazepam: usada em encontros com estupros

e vítima não se recorda (“estupro marcado” - Boa
noite Cinderela)

Ligação na α5. Knockout de α5: aprendizado e

memória aumentados
BZD – farmacocinética
Bem absorvidos, administração oral
Ligação forte a proteínas plasmáticas, acúmulo na
gordura (lipossolubilidade)
Administrado pela boca ou iv
Metabolizados e excretados na urina
Ação curta (hipnótico, sem ressaca), médio e
longo (ansiolítico, anticonvulsivante)
Metabólitos ativos: efeitos cumulativos e ressaca
prolongada (uso contínuo)
BZD – efeitos adversos

Efeitos
Efeitos tóxicos
adversos no
por overdose
uso terapêutico

Tolerância e
dependência:
todos BZDs
BZD – toxicidade aguda

Overdose: menos perigosos

Tentativas de suicídio

Overdose: sono prolongado, sem depressão

cárdio-respiratória. Na presença de outros
depressores (álcool): depressão cárdio-
respiratória
BZD – efeitos adversos durante uso terapêutico

Sonolência, confusão, amnésia, coordenação

prejudicada (dirigir carro)

Aumenta efeito depressor de outros

compostos como álcool

Lorazepam (efeito curto) pode ter efeitos

prejudicados no trabalho e dirigir carro no
dia seguinte
BZD – tolerância e dependência

Tolerância: aumento gradual da dose para

ter efeito.

Alterações em receptor: número de

receptores ocupados e duração da ocupação.

Uso contínuo (epilepsia). Tolerância para

efeitos hipnóticos menor.
 Tolerância aos efeitos dos BZD

• tolerância diferencial:
rápida: efeito sedativo
intermediária: efeito anticonvulsivante
praticamente inexistente: efeito ansiolítico
• funcional (farmacodinâmica) - envolve
alteração no n° ou na sensibilidade dos receptores,ou
mudanças na neurotransmissão Nor ou 5-HT.
BZD – tolerância e dependência

Dependência: interrupção abrupta: síndrome

de abstinência: ansiedade intensificada, tremor,
tontura, zumbido nos ouvidos, perda de peso,
distúrbio do sono, nervosismo, perda de
apetite, convulsões. Estes efeitos demoram para
aparecer (1/2 vida longa)

Retirada gradual

Sem craving (fissura, desejo)

Manejo da dependência/ abstinência dos
BZD
– Tratamento farmacológico
• redução gradual da dose (dias a semanas,
dependendo da dose e duração do uso continuado);
• substituição do BZD de meia-vida curta por outro de
meia-vida longa (ex. diazepam);
• outros: propranolol, clonidina, carbamazepina;
• cuidado com antidepressivos e neurolépticos durante
abstinência a BZD: diminuição do limiar convulsivo.
 Toxicidade

- aguda - superdosagem
(suicídio): sono prolongado sem profunda depressão
respiratória ou do sistema cardiovascular.

- tratamento: antagonista flumazenil

• casos fatais são raros com BZD;
• depressão respiratória grave em
combinação com álcool e outras drogas !
 Interações Medicamentosas
• os BZD  efeitos sedativos dos antipsicóticos, antidepressivos, anti-histamínicos e
hipnoanalgésicos;

• potencializam os efeitos do álcool;

• Cimetidina (bloqueador H2), inibe a atividade do citocromo P450, atrasando

desta forma a biotransformação de vários fármacos que são substratos das
oxidases hepáticas, inclusive os BDZ;
• anticoncepcionais esteróides podem  taxa de depuração -  efeito clínico;

• barbitúricos - indução enzimática -  efeito

• eritromicina, claritromicina, ritonavir, itroconazol, cetoconazol e grape fruit são

inibidores de CYP3A4, afetando o metabolismo dos BDZ.
Antagonistas de BZD e agonistas inversos

Antagonista de BZD
Flumazenil
Ação rápida, 2h

Usado para reverter overdose (coma)

Usado para reverter midazolam (pequenas

cirurgias)
Agonistas inversos

Ligam-se a receptores BZD, efeito oposto

(ansiedade e convulsão): agonista inverso

Beta-carbolinas, análogos de BZD: agonista

inverso
Agonistas inversos
Receptor: 2 conformações: A (GABA liga) e B
(GABA não liga).

BZD liga-se a A preferencialmente e aumenta

sinalização pelo GABA

Agonista inverso liga-se a B e tem efeitos

opostos

Antagonista competitivo liga-se nos dois e

antagoniza efeito dos dois
 Ações dos agonistas inversos

• Reduzem a ligação entre o GABA e seu receptor, diminuindo

a abertura dos canais de cloro;

• não têm uso clínico;

• utilizados como instrumento de pesquisa da neuroquímica

da ansiedade.
 Agonistas inversos parciais

• Substâncias com baixa atividade intrínseca negativa:

sarmazenil, FG 7142, S-8510, Ro 15-4513, cujos efeitos
também são revertidos pelos agonistas e pelos antagonistas;

• Eles podem induzir fenômenos de ansiedade, agitação,

alterações das sensações e percepções, excitação mental e
irritabilidade;

• pesquisados quanto à sua potencial utilidade na terapêutica

de distúrbios associados com disfunções cognitivas, melhora
da memória e atenção.
Buspirona
Buspirona

Ansiedade generalizada (ineficaz para ataques de pânico ou

ansiedades graves)

Agonista parcial 5HT1A, pode ligar-se a receptor de dopamina

Efeitos ansiolíticos demoram para aparecer:
sugere mecanismo de ação mais complexo.
Inibidores seletivos da recaptura de 5HT também tem efeito ansiolítico tardio
Buspirona

5HT1A: pré-sináptico inibitório. Em alguns

neurônios pode ser pós-sináptico (circuito cortico-límbico,
comportamento emocional)

Teoria sobre efeito tardio: indução de

dessensibilização de 5HT1A pré-sinápticos:
excitação de neurônios 5HT e liberação
aumentada de 5HT. No início piora a ansiedade
porque diminui liberação de 5HT por efeito na
5HT1A pré-sináptico
Buspirona

Inibe neurônios noradrenérgicos do locus

coeruleus: interfere reações de despertar.

Efeitos adversos diferentes dos BZDs. Principais

efeitos adversos: náusea, tontura, dor-de-
cabeça, inquietação.

Não causa sedação ou incoordenação motora.

Buspirona

Tolerância e dependência não tem sido

relatados

Buspirona não suprime síndrome de abstinência

de BZD (mecanismos diferentes). Na troca de BZD por
buspirona: retirada gradual de BZD
Barbitúricos

Até 1960: bastante empregados na clínica

Causam morte por parada cardiorrespiratória

em altas doses (uso limitado hoje)
Pentobarbital e barbitúricos similares: muito
ocasionalmente usados como pílulas para
dormir e ansiolíticos.

Outros em uso clínico: fenobarbital (epilepsia) e

tiopental (anestesia)
Barbitúricos

Ligam-se ao GABAA, sítio diferente dos BZDs.

Ação menos específica

Perigoso em altas doses

Tolerância e dependência

Induz síntese de enzimas CYP e enzimas de

conjugação: aumenta metabolismo de fármacos
Barbitúricos
GABA
Cl-

BZD

barbitúrico

Receptor GABAA Cl-

Barbitúricos

Com exceção de fenobarbital, fração

insignificante excretada inalterada na urina.

Metabolismo costuma ser lento, administração

de múltiplas doses, efeitos acumulativos.
 Antagonistas de receptores -adrenérgicos

• Propanolol, Atenolol;
• Diminuem os sintomas autonômicos associados as situações especificas
de fobias;
• Promove bradicardia, redução dos tremores e da sudorese;

• Não trata a ansiedade e a fobia social !!!!

Ansiedade X Efeito dos -bloqueadores
Usos terapêuticos na odontologia

Pré-medicação paciente apreensivo, criança que não coopera

Midazolam e diazepam (iv): adjuvantes da anestesia local

Midazolam: hidrossolúvel, não observado em geral efeito de depressão

residual do SNC

Diazepam: ação curta, mas o metabólito demora dias para ser eliminado
(efeito residual do fármaco)

Buspirona: uso limitado na odontologia (início de ação tardio)

Uso clínico de hipnóticos

Causa da insônia: estabelecer primeiro

(causas comuns: álcool, mal uso de outros
fármacos, desordem física ou psiquiátrica
(depressão)
Uso clínico de hipnóticos

Tratamento ótimo da insônia: alteração de

comportamento (exercício físico, estar
acordado durante o dia) do que com
fármacos

BZD: por curto tempo, insônia grave

Fármacos para tratar a insônia

Zolpidem e
BZD curta duração:
zopiclone (curta
lorazepam
ação, ~ ao BZD)

Antihistamínicos Outros fármacos:

(prometazina): causa hidrato de cloral,
sonolência, causa dano na
performance no dia meprobamato,
seguinte metaqualona
Perspectivas futuras

Bloqueio receptor 5HT2: efeito ansiolítico

Antagonistas 5HT2 e 5HT3: em desenvolvimento

Outros neurotransmissores além de 5HT e GABA

podem estar envolvidos. Fármacos que almejam
isso estão em desenvolvimento.
 Referências bibliográficas

Rang HP, Dale MM, Ritther JM, Flower RJ. Rang and Dale´s Pharmacology.
Seventh edition.

Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ – Basic and Clinical Pharmacology. 12th
edition. McGraw Hill-Lange, NY, 2011.

Stahl, SM. Essential psychopharmacology, 2000.