Tema 21.

Ansiolíticos e hipnóticos.
Benzodiazepinas y otros agentes.

Cecilio Álamo González.

Catedrático de Farmacología.
Universidad de Alcalá. Cecilio.alamo@uah.es
cecilioalamo@Hotmail.com
 LOS TRASTORNOS DE LA SALUD MENTAL
CONCEPTO DE SALUD MENTAL(OMS)
Alteraciones

Ausencia de enfermedades psiquiátricas,

Estado de bienestar global,
que afecta a todas las esferas psicológicas del individuo”.

Causas
Psicológicas Comportamiento
CARGA
GENÉTICA
Físicas (HERENCIA) Emociones
(VULNERABILIDAD)
Socioculturales Pensamiento
 ALGUNOS DATOS SOBRE LA RELEVANCIA
DE LAS ENFERMEDADES MENTALES EN ESPAÑA

Ø Enfermedad mental actual en la sociedad española 9%.

Ø Estimación de padecer un trastorno mental a lo largo de la vida 19-26%

Ø Más de la mitad de las personas que necesitan tratamiento no lo reciben

Ø un porcentaje significativo no recibe el tratamiento adecuado

Ø En 1998.- coste total de las enfermedades mentales 3.005 millones €.

Ø La tasa de mortalidad por suicidio ajustada para la edad y el sexo:

• Depresión mayor: riesgo de suicidio se multiplica por 21

• Trastorno esquizofrénico, es mayor que en la población general. 9
• trastornos de la alimentación, se multiplica por 33
• Toxicomanías, el riesgo de suicidio se multiplica por 86
 PRINCIPALES CAUSAS DE DISCAPACIDADES
EN EL MUNDO (0MS-2001)

T.O.C. 5,4
Esquizofrenia 6,4
Osteoartrois 7,1
Anomalías congenitas 7,16
Trastorno Bipolar 7,5
EPOC 7,8
Alcohol 8,38
Caídas 11,6
Anemia Ferropénica 11,6
Depresión Mayor 27

0 5 10 15 20 25 30

% Años Discapacidad
 ABORDAJE DE LA PATOLOGÍA PSIQUIÁTRICA
La Psiquiatría es la especialidad médica que estudia las enfermedades mentales,
sus tipos, causas, cursos y tratamientos.

Psicofarmacoterapia
(medicamentos con acciones cerebrales diversas,
cuya prescripción debe ser realizada por médicos),

Psicoterapia
(el uso de la palabra con el propósito de modificar
la experiencia emocional, el pensamiento o la conducta,
que puede realizarse por profesionales de la Salud Mental,
médicos o no, que se denominan psicoterapeutas)

Electroconvulsivoterapia

Socioterapia
(distintas técnicas que tienen como objetivo general
mejorar la adaptación al medio del paciente).
 ANSIEDAD CONCEPTO

La ansiedad (anxietas) es un estado de agitación, inquietud o zozobra del

ánimo
(Diccionario RAE de la lengua)

Sentimiento mas que pensamiento.

Emoción natural experimentada como desagradable, negativa,

ante una situación percibida como una amenaza.

Respuesta adaptativa ante situaciones cotidianas estresantes que

advierte sobre un peligro inminente, real o imaginario y
permite a la persona que adopte las medidas necesarias para enfrentarse a
la amenaza.

Esta situación es normal y puede ser incluso deseable

para el manejo normal de las exigencias del día a día.

Tener ansiedad en si no es malo, lo malo es cuando la ansiedad tiene al

individuo.
UN POCO DE ANSIEDAD ES BUENO MUCHA
ANSIEDAD ES MALA

NIVEL OPTIMO

Alta
EFICIENCIA DE
ACTUACIÓN

INCAPAZ DE
ENFRENTARSE
Baja

NIVEL DE
Bajo Alto
ANSIEDAD
 ASPECTOS CLÍNICOS BÁSICOS: SINTOMATOLOGÍA PSICOLÓGICA

Sentimiento de miedo o temor (síntoma nuclear de la ansiedad). Provoca:

actitud de alerta e hipervigilancia con anticipación al peligro.
Es frecuente el miedo a perder el control, a volverse loco, a padecer una enfermedad
somática grave o a la muerte.

Sensación de tensión: nervioso, inquieto, preocupado y es incapaz de relajarse.

Vivencias de extrañeza, como los fenómenos “déjà vu”.

Desrealización, como sensación de extrañeza del entorno y despersonalización

que es una sensación de irrealidad personal.

Debido al elevado estado de activación, disminuye la atención y aparece

distraibilidad, dificultad para concentrarse y tendencia a la fatiga intelectual, la
memoria puede verse afectada, manifestándose como Alteraciones cognitivas.

Asimismo, es frecuente en la ansiedad la aparición de Alteraciones del sueño,

manifestadas como retraso de conciliación, interrupciones por despertares y
pesadillas, cansancio o sensación de sueño no reparador.

Entre los síntomas psicológicos destacan las alteraciones del comportamiento,

por las que el sujeto se vuelve malhumorado, irritable e hipervigilante.
 ASPECTOS CLÍNICOS BÁSICOS: SINTOMATOLOGÍA SOMÁTICA
La ansiedad es considerada como la gran simuladora

Síntomas cardiocirculatorios, como palpitaciones, taquicardia, opresión torácica, dolor

precordial, sensación de paro cardiaco son frecuentes.

Síntomas gastrointestinales, sensación de nudo en el estómago, espasmos, náuseas, vómitos,

meteorismo, diarrea o estreñimiento, alteraciones del apetito.

Síntomas respiratorios, muy alarmantes para el individuo, como dificultad respiratoria,

sensación de falta de aire, sensación de ahogo o paro respiratorio, suspiros, accesos de tos
nerviosa. Puede producirse hiperventilación que puede provocar alcalosis respiratoria, con
síntomas secundarios como parestesias en los dedos de las manos, los pies y en la cara, vértigos
y síncopes.

Síntomas genitourinarios, como la urgencia urinaria, nicturia, polaquiuria, disuria, son molestos

Síntomas neurológicos, del tipo de mareos, vértigos, cefalea, inestabilidad, temblor,

parestesias. Además, pueden aparecer alteraciones tanto visuales, sensación de borrosidad del
contorno o deslumbramientos, como auditivas, hipersensibilidad e intolerancia a los ruidos,
zumbidos de oídos.

Síntomas musculares, debilidad física, sensación de flojedad de piernas, lumbalgias y algias

diversas

Síntomas neurovegetativos, como sequedad de boca, midriasis, rubor o palidez, sofocos,

sudoración y frialdad cutánea.
 TRASTORNO ANSIOSO GENERALIZADO
Estado permanente de preocupación y tensión excesiva,
pese a no existir desencadenantes específicos.

“ANSIEDAD LIBRE FLOTANTE”,

Característica más llamativa del trastorno:
Preocupación excesiva por salud, dinero, problemas familiares o laborales.
Barruntan desastres y son incapaces de liberarse de sus preocupaciones.
Aumenta con situaciones de estrés.

Se presentan tres o más de los siguientes síntomas:

inquietud,
cansancio fácil,
dificultad para concentrarse y también para relajarse
irritabilidad, se asustan con facilidad
tensión muscular
alteración del sueño (insomnio de consolidación y mantenimiento).
Respuesta exagerada de la amígdala a estímulos banales en
la ansiedad por falta de control de la corteza prefrontal
ventromedial (CPFvm) y escaso filtro talámico
TRASTORNO DE PÁNICO, ATAQUES DE PÁNICO, DE
ANGUSTIA O DE NERVIOS
Ansiedad aguda y extrema
Con síntomas somáticos.
Frecuencia:
T.P. (< 1% de la población)
Ataques (1/3 de los adultos/año).
Las mujeres:
2-3 veces más propensas.
Son incómodos,
No son peligrosos
Síntomas:
Máxima intensidad (10 min.)
Dificultad respiratoria,
vértigos,
aumento del ritmo cardíaco,
sudoración,
sensación de ahogo y
dolor en el pecho
Miedo
(ansiedad por anticipación)
a sufrir otro ataque
Preocupación excesiva
por padecimientos orgánicos
(corazón, pulmones, cerebro)
 FOBIAS

Las fobias implican una ansiedad persistente,

irreal e intensa en respuesta a
situaciones externas específicas,
como mirar desde las alturas o
ante un perro pequeño.

Evitación de situaciones
que desencadenan su ansiedad o
las soporta con gran sufrimiento.
Son conscientes de tener un problema y
reconocen que su ansiedad es excesiva
 AGORAFOBIA
Temor a los espacios abiertos
(miedo a quedar atrapado sin una manera
sencilla de escapar en caso de un ataque de ansiedad),
esperar en colas, sentarse en la mitad
de una fila de asientos, viajar en autobús o en avión).
La agorafobia en ocasiones
deja a la persona recluida en su domicilio.

Frecuencia: Un 3,8 % de las mujeres y

un 1,8 % de los varones en 6 meses.

El trastorno comienza en la segunda década de la vida;

es raro que se inicie más allá de los 40 años.
 FOBIAS ESPECÍFICAS
•Las fobias específicas son los episodios de ansiedad más frecuentes.

•Frecuencia: 7 % de las mujeres y el 4,3 % de los varones en 6 meses.

•Temor a los animales grandes, a la oscuridad o a los extraños

(comienzan en la niñez)

•Miedo a roedores, insectos, agua, a las alturas, sitios cerrados,

(comienzo más tardío).

•La Fobia a la sangre, inyecciones, heridas,

aparece en el 5 % de las personas,

•Muchas fobias desaparecen con el tiempo.

 FOBIA SOCIAL (Timidez patológica)
Ansiedad exagerada ante situaciones sociales,
intentos de evitarlas o las soportan con gran sufrimiento.

Frecuencia: alrededor de un 13 % a lo largo de la vida.

Situaciones que habitualmente desencadenan fobia social:

Hablar o actuar en público, comer con otros,
firmar un documento ante testigos y
usar un servicio público.

Les preocupa que:

*Su ansiedad pueda ser percibida por transpiración, se enrojezcan,
vomiten, tiemblen o que su voz se note temblorosa),
* Perder el hilo de su pensamiento o no encontrar palabras para expresarse.
* Miedo a sentirse humillados y avergonzados

Si no se trata, la fobia social a menudo persiste,

haciendo que mucha gente evite
actividades en las que les gustaría participar.
TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO
* Presencia de ideas, imágenes o impulsos recurrentes, no deseados, invasores,
sin sentido, extraños, indecentes o aterradores (obsesiones daño, riesgo, peligro)
(2,3 % de los adultos) (Comorbilidad: 1/3 con depresión y 2/3 la padecerán)

* Obsesiones:
contaminación, la duda, la pérdida y la agresividad.

* Compulsión que libere de la obsesión (rituales)

Lavado para quitarse la contaminación,
Comprobaciones repetitivas para suprimir las dudas,
guardar las cosas para que no se pierdan
Rituales mentales de cálculo repetitivo

• Son conscientes de que sus obsesiones no reflejan riesgos reales.

• Reconocen que su comportamiento es excesivo e insólito.
• Realizan rituales de modo secreto
 TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO

• Trastorno por ansiedad por la exposición a situación traumática,

Se reexperimenta la situación traumática (pesadillas o imágenes).

* Evitación persistente de cosas que le recuerdan el trauma.

•Disminución capacidad general de reacción y síntomas de hiperreactividad

(dificultad para conciliar el sueño o asustarse con facilidad).

*Los síntomas depresivos son frecuentes.

*Los síntomas pueden aparecer meses o años después del trauma.

*Frecuencia: 1% de la población alguna vez durante su vida.

Personas con riesgo (veteranos de guerra, víctimas de violaciones, violencia).

* El estrés postraumático crónico no desaparece, mejora con el tiempo,

 POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS
DE LA ANSIEDAD.

1. Tratamiento Farmacológico

2. Técnicas cognitivas

3. Técnicas de relajación de la actividad fisiológica

4. Las técnicas centradas en la conducta (Conductuales)

ARSENAL FARMACOLÓGICO PARA EL TRATAMIENTO DE
LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Benzodiacepinas
Tratamiento de fases agudas

Medicina
Antipsicóticos Basada Antiepilépticos
Pruebas
(evidencia)

ANTIDEPRESIVOS
Tratamiento de base
ANSIOLÍTICOS: CLASIFICACIÓN S/ INICIO ACCIÓN

SUPRIMEN O MITIGAN LA ANSIEDAD

SIN PROVOCAR SEDACIÓN / SUEÑO
MECANISMO IMPLICADO

GABA AA.EE. NA 5HT

INICIO RÁPIDO

BARBITÚRICOS +++ +++

ALCOHOL +++ +++
BENZODIAZEPINAS +++

INICIO RETARDADO

BUSPIRONA ++
ADTs +++ ++
IMAOs +++ +
ISRSs ++++
 BENZODIAZEPINAS
ACCIONES FARMACOLOGICAS

•Ansiolítica y tranquilizante
•Hipnótico-sedante
•Relajante muscular
•Anticonvulsivante
•Anestésica
•Orexígena
• Amnesiante
CLASIFICACIÓN Y PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LAS BZDS.
BZDs Comienzo Metabolito Indicación Dosis* Dosis habitual
acción s activos más común equivalente adultos
(mg) (mg/día)
Vida media larga (> 30 h)
Clobazam Intermedio SI Ansiolítico 10 10-40
Cloracepato Rápido SI Ansiolítico 7,5 10-60
Clordiacepóxido Intermedio SI Ansiolítico 10 15-100
Diazepam Rápido SI Ansiolítico 5 2-60
Flurazepam Rápido SI Hipnótico 5 15-30
Ketazolam Rápido SI Hipnótico 7,5 15-75
Quazepam Rápido SI Hipnótico 5 7,5-30
Vida media intermedia (= 30 h)
Bromazepam Lento SI Ansiolítico 3 3-6
Flunitrazepam Lento NO Hipnótico 0,5 1
Nitrazepam Lento NO Hipnótico 2,5 5-10
Vida media corta (< 10-24 h)
Alprazolam Intermedio NO Ansiolítico 0,5 0,5-3
Bentazepam Intermedio - Ansiolítico 50 50-100
Lorazepam Intermedio NO Ansiolítico 1 2-6
Lormetazepam Lento - Hipnótico 0,5 0,5-1
Oxazepam Lento NO Ansiolítico 15 30-120
Temazepam Intermedio SI Hipnótico 5 15-30
Vida media ultracorta (< 5 h)
Triazolam Rápido NO Hipnótico 0,1-0,003 0,125-0,25
Midazolam Rápido SI Hipnótico 1,2-1,7 7,5-10
*Los fármacos más potentes tienen dosis equivalentes < 1, los de potencia media 1-10 y los de baja potencia > 10.
PRINCIPALES VIAS METABÓLICAS DE LAS BENZODIAZEPINAS

KETAZOLAM

DIAZEPAM TEMAZEPAM

CLORDIAZEPOXIDO

NORDIAZEPAM OXAZEPAM

CLORAZEPATO

ALPRAZOLAM a OH-ALPRAZOLAM

BROMAZEPAM 3-OH-BROMAZEPAM

LORMETAZEPAM
GLUCURÓNIDOS
LORAZEPAM
REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL RECEPTOR GABAA

CLORO

GABA

a
b b
GABA BZD
BZD
g GABA
a a1
b2
Cl-
a1 g2
b2
GABA

CLORO
LIGANDOS DEL COMPLEJO RECEPTORIAL
GABA-BZD-CLORURO
b-CB

DBI
PICROTOXINA
GABA

BICUCULINA
a
b b
BZD
g GABA
FLUMAZENILO a

BARBITURICOS

ETANOL
 HIPERTONO
RELAJACIÓN
MUSCULAR
MUSCULAR

ANTICONVULSIVO C
CLORO SEDACIÓN O
ANSIO-
I.C. N
GENESIS V
100 ANSIOLISIS
U
75 ANTI- L
AMNESIA S
50 I
25 Ó
N
0
-25
AGONISTAS AGONISTAS
-50 ANTAGONISTAS INVERSOS
-75

-100
LIGANDOS DEL RECEPTOR BZD. EFECTOS
CLÍNICOS Y NIVELES INTRACELULARES DE CLORO
 CONFORMACIÓN ALOSTÉRICA DEL
COMPLEJO RECEPTORIAL GABA-BZD

AG AGP ANT AGPI AGI

SUJETO
SANO

FLUMAZENILO

AG AGP ANT AGPI AGI

TRASTORNO
ANSIOSO
 MODIFICACIÓN DE LA CONDUCTANCIA AL CLORO

SEGÚN SUBUNIDADES QUE CONFORMAN EL R-GABA

500

400 a1b1
a1b1g2
300 a2b1g2
a3b1y 2
200 a5b1g2
BCCM a1b1g1
100 a2b1g1
a3b1g1
0 a5b1g1
diazepam
-100
LIGANDOS ENDÓGENOS POTENCIALES PARA EL
RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO EN CEREBRO DE
MAMÍFEROS

BETACARBOLINAS*
PÉPTIDO INHIBIDOR FIJACIÓN DIAZEPAM (DBI)*
GABA-MODULINA
MOLÉCULAS BENZODIAZEPÍNICAS ENDÓGENAS
NICOTINAMIDA
INOSINA
HIPOXANTINA
TRIBULINA
NEFENTINA
DESPLAZANTE DE DIAZEPAM EN LCR HUMANO
 BENZODIAZEPINAS COMO ANSIOLÍTICOS

TRADICIONALMENTE, HAN SIDO PRIMER ESCALÓN EN ANSIEDAD Y ESTRÉS,

ANSIOLISIS INICIO RÁPIDO A DOSIS QUE CAUSAN MINIMA SEDACIÓN

ALIVIAN LA SINTOMATOLOGÍA VEGETATIVA, LA TENSIÓN MUSCULAR

LA ALERTA O HIPERVIGILANCIA PRESENTE EN LA ANSIEDAD

SEGURAS Y MEJOR TOLERADAS QUE ALTERNATIVAS

TOLERANCIA MENOR Y MÁS LENTA QUE A LA HIPNOSIS

AFECTACIÓN RENDIMIENTO PSICOMOTOR (discutible en pacientes)

EMPLEO COMO ANSIOLÍTICO PERIODOS CORTOS (Discutible).

 EFICACIA DE BENZODIAZEPINAS CONTRASTADA POR
ENSAYOS CLINICOS

TRASTORNOS DE ANSIEDAD:

T. ANSIOSO GENERALIZADO
T. DE ANGUSTIA
FOBIA SOCIAL
T. ESTRÉS POSTRAUMÁTICO (?)

PACIENTES CON TRASTORNOS AGUDOS TRASTORNOS DEL SUEÑO

ESQUIZOFRENIA INSOMNIO
DEPRESIÓN AGITADA
CONDICIONES MÉDICAS DEPENDENCIAS:
TRASTORNOS NEUROLÓGICOS:
S. ABSTINENCIA
A ALCOHOL
EPILEPSIA
Y OPIACEOS (?)
ESPASMO MUSCULAR
ESPASTICIDAD
 Sedación diurna excesiva,
efecto “hang over” (resaca).
Agresividad y violencia paradójica
Delirios
(ancianos),

Trastornos de la memoria
(amnesia anterógrada),
deterioro cognitivo,
Riesgo demencia

Incoordinación motora,
Caídas,
Accidentes de tráfico

Tolerancia y dependencia,
insomnio de rebote,
Ansiedad a la supresión,
síndrome de retirada
 PROBLEMAS TRAS SUSPENSIÓN DE
BENZODIAZEPINAS
CUADRO SINTOMATOLOGÍA INTENSIDAD CURSO

RECAÍDA IDENTICA A LA DEL SIMILAR AGRAVACIÓN

PRETRATAMIENTO PROGRESIVA
Y REGULAR

REBOTE SÍNTOMAS NUEVOS SUPERIOR AGUDO

ABSTINENCIA SINTOMAS VARIABLE AGUDO

VEGETATIVOS
SUDORACIÓN
TEMBLOR
TAQUICARDIA
S. GINTESTINALES
 USO SINTOMATOLÓGICO (NO ETIOLÓGICO)

INSOMNIO SEVERO QUE PROVOCA DISFUNCIÓN,

QUE AFECTA LA VIDA DEL PACIENTE O FAMILIA,
OTROS TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS FRACASARON

TRANSITORIO STRESS NO TRATAMIENTO

(2-3 Dias) AMBIENTAL BZD ACCIÓN CORTA (1-2 DIAS)

CORTO DUELO BZD ACCIÓN CORTA/MEDIA

(< 3 S.) DESEMPLEO POCAS SEMANAS.
PSICOTERAPIA

CRÓNICO T. PRIMARIO HISTORIA CLÍNICA, TRATAR (> 3 S.)

COMÓRBIDO: LA PATOLOGÍA COMÓRBIDA,
DEPRESIÓN
ANSIEDAD EVITAR USO CRÓNICO.
DROGAS DOSIS BAJAS < DE 4 SEMANAS
ALCOHOL ADAPTACIÓN CONDUCTUAL
Clase Marcas Inicio T1/2 Metabolito Dosis
acción (eficaz) s activos (mg)
(h.)
BZD
Flurazepam Dormodor Rápido 51-100 Si 15-30
Quazepam Quiedorm Rápido 25-41 Si 15
Triazolam Halcion Rápido 2-4 No 0,125
Flunitracepam Rohipnol Rápido 15-24 No 0,5-2
Lormetazepam Noctamid + Rápida 10 No 0,5-2
EFG
Análogos Z BZD
Zoplicona Limovan + EFG Rápida 5-6 No 3,75-7,5
Zolpidem Stilnox +EFG Rápida 2-5 No 5-10

CGCOF 2012; AEMPS 2013

 BENZODIAZEPINAS: EFICACIA en la inducción del
sueño pero altera su arquitectura
Disminución de la
latencia al sueño

Fundamental en
la consolidación
de la memoria

Disminuye fases fundamentales para la consecución de un sueño reparador

Mendelson WB. Effects of flurazepam and zolpidem on the perception of sleep in normal volunteers. Sleep 1995;18:88-91
Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, et al. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005;331:1169-76
Szabadi E. Drugs for sleep disorders: mechanisms and therapeutic prospects. Br J Clin Pharmacol 2006;61(6):761-6
Lader M. Benzodiazepines revisited—will we ever learn? Addiction 2011;106(12):2086-109
 N=735

N=154 RR: 1.60 (1.08 - 2.38)

presentar demencia
Probabilidad de NO

Nuevos usuarios de Benzodiazepinas

Inclusión
en No usuarios de Benzodiazepinas
estudio
PAQUID
Periodo de análisis de la cohorte (n=1063)

T0 T3 T5 T8 T10 T13 T15 T17 T2o

1987-89 2007-09

Periodo de selección Periodos de evaluación de la incidencia de demencia

No uso de BZD
al menos hasta T3. Inicio del Último
Sin demencia seguimiento. seguimiento
antes y en T5 Introducción del estudio PAQUID
nuevos usuarios de
BZD
 Estudio Prospetivo:
N= 1189; 22 años seguimiento
OR (95% CI) : 3.50 (1.57 - 7.79) ; p<0,002

Estudios caso control:

Lagnaoui et al 2002
N=150 ptes. con demencia tomando BZD
OR (95% CI) 2.3 (1.2 - 4.5)

Wu et al 2009
N=779 ptes. con demencia tomando BZD.
OR: 2.37 (p<0.001)

Lagnaoui R, Begaud B, Moore N, et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: a nested case-control study.
J Clin Epidemiol 2002;55:314-18.

Wu CS, Wang SC, Chang IS, et al. The association between dementia and long-term use of benzodiazepine in the
elderly: nested case-control study using claims data.
Am J Geriatr Psychiatry 2009;17:614e20.
 Hipnóticos (n= 10.529)*
Controles (n= 23.676)

Tiempo seguimiento medio:

2,5 años (2002 -2007).

* Zolpidem, eszopiclone, zaleplon, temazepam, otras benzodiazepinas,

barbiturícos antihistamínicos sedantes.