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HEMATOPATO
PROLIFERACIONES NEOPLÁSICAS DE LOS LEUCOCITOS

Trastornos malignos son los clínicamente más importantes. Categorías son:
● NEOPLASIAS LINFOIDES: Tumores de linfos B, linfos T CD4 y llinfos T
CD8. En ocasiones, la celula neoplásica se ve similar a la de un estadio de la
maduración del diagnóstico; se utiliza para la clasificación.
● NEOPLASIAS MIELOIDES: Surgen de progenitores en etapas iniciales. Hay
3 categorías.
○ Leucemias mieloides agudas: Células progenitoras inmaduras se
acumulan en Médula ósea.
○ SMD: Se asocian a hematopoyesis ineficaz. Hay citopenias en sangre
periférica.
○ Trastornos mieloproliferativos crónicos: Aumento de producción de
uno o más elementos mieloides que llegaron a diferenciación
terminal. Hay elevación de dicha célula en sangre periférica.
● HISTIOCITOSIS: Lesiones proliferativas poco frecuentes de macros y cels
dendríticas. Ejemplo es la histiocitosis de células de Langerhans.
FACTORES ETIOLÓGICOS Y PATOGÉNICOS EN LAS NEOPLASIAS
LEUCOCÍTICAS: PERSPECTIVA GENERAL
TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICAS Y OTRAS MUTACIONES ADQUIRIDAS
En la mayoría de estas neoplasias, hay anomalías cromosómicas no aleatorias,
principalmente correspondientes a translocaciones. Algunos de estos
reordenamientos se asocian a neoplasias específicas (juegan papel en su origen)
● Los genes mutados o alterados suelen resultar cruciales para el desarrollo de
la neoplasia. De tal manera, algunas mutaciones se asocian de manera
específica a algunos tumores y resultan necesarias para el diagnóstico.
El resultado puede ser una proteína dominante negativa, que interfiere con
función normal (lleva a pérdida de función), o puede ser incremento de
alguna actividad normal (ganancia de función).
● Oncoproteínas producidas por aberraciones genómicas bloquean la
maduración normal, activan vías procrecimiento o protegen células de
muerte por apoptosis.
○ Varias oncoproteínas detienen diferenciación de las células en fases
en que las células proliferan rápidamente. Este tipo de bloqueo de
maduración es máximo en las leucemias agudas, en las que hay
mutaciones dominante snegativas que afectan FT, interfiriendo con
primeras fases de diferenciación linfoide o mieloide.
○ Otras mutaciones en FT promueven autorrenovación de células
tumorales, otorgándoles propiedades típicas de células madre. A su
vez, estas mutaciones suelen asociarse con otras que producen
tirosina cinasa constitutivamente activa, activando sus dos vías de
señalización anterógrada: PI3K/AKT y MAPK; impulsando crecimiento
celular y metabolismo de Warburg.
○ También son comunes mutaciones que inhiben apoptosis.
● Por naturaleza frecuentemente son activados los protooncogenes en

cels linfoides por errores durante reordenamiento y diversificación de
genes receptores de antígenos. Mutaciones potencialmente oncógenas
aparecen, principalmente, en linfos B del centro germinal durante el
intento de diversificación de anticuerpos. Tras estimularse por antígeno,
linfos B entran a centro germinal e inducen AID (citosina desaminasa
inducida por activación) a la alza, enzima modificadora del ADN esencial
para dos modificaciones de genes de Ig: cambio de clase (proceso por el
cual el gen de cadena pesada de IgM se cambia por otro, dando lugar a un
cambio de clase/isotipo y hipermutación somática, que consiste en crear
mutaciones puntuales en genes de Ig que podrían aumentar la afinidad
contra el antígeno. Algunos protooncogenes, como MYC se activan en
linfomas de linfos B del centro germinal por translocaciones que los
mueven al locus de Ig transcripcionalmente activo. La expresión de AID
es suficiente para inducir translocaciones MYC/Ig en linfos B del centro
germinal, pues crea lesiones en el ADN que provocan ruturas
cromosómicas. Otros protooncogenes, como BCL6, FT importante en
muchas neoplasias malignas de linfos B, se activan con frecuencia en
linfomas B del centro germinal, por mutaciones que también parecen
deberse a roturas mal dirigidas del ADN. Otro tipo de inestabilidad genómica
es exclusiva de precursores de linfos B y T, expresan recombinasa V(D)J
que corta el ADN en lugares específicos en locis receptores de Ig y
linfocitos T, respectivamente. En ocasiones, el montaje normal de genes
sale mal y lleva a unión de porciones de otros genes en elementos
reguladores del receptor del antígeno.
FACTORES GENÉTICOS HEREDITARIOS
Enfermedades que favorecen inestabilidad del genoma, como Sx de Bloom, anemia
de Fanconi y ataxia-telangiectasia tienen mayor riesgo. Además, Síndrome de
Down y NF-I se asocian a un mucho mayor riesgo de leucemia en la infancia.
VIRUS
Hay 3 virus linfótropos: HTLV-1 (virus 1 de la leucemia de linfocitos T humana); VEB
y VHH-8) que se han implicado en el desarrollo de linfomas. VEB se encuentra
en una subpoblación den linfoma de Burkitt, en 40% de linfomas Hodgkin, en
muchos linfomas de linfos B que surgen en caso de inmunodeficiencia de linfos T y
en los raros linfomas de linfocitos NK.
INFLAMACIÓN CRÓNICA
Agentes de Inflamación crónica localizada puede predisponer a neoplasia linfoide,
que casi siempre surge dentro del tejido inflamado. Ejemplos: Helicobacter
pylori/linfomas gástricos de linfocitos B, Enfermedad celiaca/linfomas
intestinales de linfos T. De igual manera, infección por VIH se asocia a más
riesgo de linfomas de linfois B casi en cualquier órgano. Al comienzo de
evolución, alteraciones del VIH sobre los linfos T causan hiperplasia sistémica de
linfos B del centro germinal, asociándomse a mayor incidencia de linfos B de
centros germinales. Sin embargo, en la infección avanzada (SIDA), deficiencia
grave de linfos T eleva más el riesgo de linfos B, sobre todo de los asociados a
VEB y a VHH-8.
FACTORES YATRÓGENOS
Radioterapia y algunas formas de quimioterapia aumentan riesgo de neoplasias
mieloides y linfoides en el futuro. Esto se debe a efectos mutágenos de radiación
ionizante y de fármaos de quimio sobre las células linfoides progenitoras.
NEOPLASIAS LINFOIDES
El término leucemia se utiliza para neoplasias que se presentan cona fectación
extensa de la médula ósea y (gralmente, pero no siempre) de la sangre periférica.
Por otro lado, linfoma se le llama a proliferaciones que surgen como masas
tisulares delimitadas. Pero, como ya se dijo, la división ahora se ha difuminado:
linfomas tienen en ocasiones presentaciones leucémicas, o evolucionan a leucemias
en caso de ser linfomas incurables. Por otro lado, ocasionalmente hay tumores tipo
leucemia que se presentan como masas blandas en tejidos; sin enfermedad
detectable en M.O. Por lo tanto, solo los clasificamos ahora como linfoma o
leucemia según su distribución en el momento de su presentación.
En el caso de los LINFOMAS, el LINFOMA DE HODGKIN se diferencia de las
demas variantes (LINFOMAS NO HODGKIN (LNH)), pues presenta características
patológicas distintivas. Otra neoplasia que se diferencia del resto es un tipo derivado
de linfos B, las NEOPLASIAS DE CÉLULAS PLÁSMATICAS, que surgen de la
médula ósea y raramente afectan ganglios o sangre periférica.
Su presentación clínica depende de la distribución anatómica del tumor. ⅔ de los
LNH y prácticamente todos los LH se presentan como aumento no doloroso de
los ganglios linfáticos (a menudo mayor de 2 cm). Leucemias linfocíticas se
presentan con signos y stx relacionados con supresión de hepatopoyesis normal
por cels tumorales en M.O. También, neoplasias de cels plasmáticas, de las que
el mieloma múltiples es la más común, se presentan con fracturas patológicas
porque causan destrucción ósea del esqueleto.
Otros síntomas se pueden presentar como consecuencia de proteínas secretadas
por las células tumorales, tales como el fragmentos de Ig en el mieloma múltipel;
citocinas por parte de células inflamatorias reactivas a cels tumorales en el linfoma
de Hodgkin; y citocinas inflamatorias y quimiocinas de linfomas T periféricos.
La OMS clasifica las neoplasais linfoides en 5 categorías:
● NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LINFOS B (de linfocitos B
inmaduros)
● NEOPLASAIS DE LINFOCITOS B PERIFÉRICOS (De linfocitos B maduros)
● NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LINFOCITOS T (De linfos T
inmaduros)
● NEOPLASIAS DE LINFOCITOS T Y DE NK PERIFÉRICOS (De llinfoss y y
NK maduros)
● LINFOMA DE HODGKIN (de cels de Reed-sternberg y sus variantes).
Algunos principios importantes acerca de las neoplasisas linfoides son:
● Puede sospecharse por clíinica, pero dc solo es por hstología de ganglio o de
otros tejidos afectados.
● Gralmente, el reordenamiento de gen del receptor de antígeno precede a
la transformación de las cels linfoides, por lo que todas las células
derivadas de un progenitor maligno tendrán el mismo receptor del antígeno
en cuanto a gen y proteína. Por lo tanto, puede usarse el análisis de genes
de los receptores de antígenos y de sus productos para distinguir
proliferaciones reactivas (policlonales) de las malignas (monoclonales).
● La mayoría de neoplasias linfoids se parece a algunad e las etapas
reconocibles de diferenciación de linfos B o T. La inmensa mayoría
(85-90%) se originan en los linfocitos B, mientras que la mayor parte del
porcentaje restante corresponde a tumores de linfos T.
● Frecuentemente, anomalías linfoides se asocian a anomalías inmunitarias.
Asociado a la neoplasia, un paciente puede tener inmunodeficiencia o
autoinmunidad (o las dos :O). Sujetos con inmunodeficiencia adquirida o
hereditaria tienen riesgo alto de neoplasias linfoides, sobre todo causadas
por virus oncógenos (como VEB).
● Neoplasias de linfos B y T siguen el comportamiento de sus homólogos
normales. Al igual que los linfos normales, los neoplásicos se alvergan en
lugares específicos, dando lugar a patrones característicos de afectación.
Linfomas foliculares en centros germianles de ganglios, por ejemplo.
Además, así como en sus homólogos normales, moléculas de adhesión y
receptores de quimiocina determinan dónde estarán las células neoplásicas.
Unos cuantos linfos B y T neoplásicos también reciruclan a través de
linfáticos y sangre hacia localizaciones a distancia, de tal manera que la
mayoría de los tumores linfoides suelen estar muy diseminados al momento
del dx. Excecpciones notables a esto son los linfomas de hodgkin, que se
limitan a grupo de ganglios linfáticos, y los linfomas de linfos B de la zona
marginal, limitados a zonas de inflamación crónica.
● El Linfoma de Hodgkin se disemina de forma ordenada, mientras que la
mayoría de los LNH se diseminan ampiamente al inicio de su evolución,
en un patrón más o menos predecible.
LINFOMA DE HODGKIN
Es un GRUPO de neoplasias que difieren del LNH en varios aspectos. Mientras los
LNH es frecuente que surjan en localizaciones extraganglionares y se diseminan
siguiendo patrón impredecible, los LH surgen en un únio ganglio o cadena y se
diseminan primero a los tejidos linfoides contiguos anatómicamente. Además,
en cuanto a morfología, también hay distinción de LH y LNH. LH se caracteriza por
presencia de células gigantes neoplásicas: las células de Reed-Sternberg.
Dichas células liberan factores que inducen acumulación de linfocitos, macros y
granulocitos reactivos, suponiendo dichas células más del 90% de la masa
tumoral. Cels de Reed-Sternberg derivan de linfos B del centro germinal o
poscentro germinal.
La media de edad al momento del diagnóstico es de 32 años. Es de los cánceres
más frecuentes en adutos jóvenes y adolescentes, pero tmbn se da en ancianos.
Fue el primer Ca humano tratado con éxito mediante radioterapia y quimioterapia.
Es curable la mayoría de las veces.
CLASIFICACIÓN
Existen 5 subtipos de LH
1. ESCLEROSIS NODULAR
2. CELULARIDAD MIXTA
3. RICO EN LINFOCITOS
4. CON DEPLECIÓN LINFOCÍTICA
5. DE PREDOMINIO LINFOCÍTICO
En los primeros 4 subtipos, las células de Reed-Sternberg tienen inmunofenotipo
similar, por lo que se agrupan como formas clásicas de LH. En el subtipo restante,
estas céluls tienen inmunofenotipo diferenciado de linfos B (difiere del de los
tipos cláscicos).
PATOGENIA
El origen de las cels de Reed-Sternberg en el LH clásico se explica por estudios
moleculares. En la mayoría de los casos, genes de Ig de las células han sufrido
tanto recombinación V(D)J como hipermutación somática, orientándonos hacia
un origen de linfocito B de centro germinal o poscentro germinal. A pesar de
tener su mapa genético, cels de Reed-Sternberg NO expresan la mayoría de genes
específicos del linfocito B, incluyendo los genes de Ig. Se presume que esto se
debe a reprogramación masiva de expresión génica por modificaciones epigéneticas
de causa indeterminada.
En el LH clásico, es habitual la activación del FT NF-kappaB. Esto puede ocurrir
por varios mecanismos:
● NF-kappaB se activa po infección por VEB o por otro mecanismo y activa
genes que favorecen supervivencia y proliferación del linfocito.
● Céluls tumorales VEB+ expresan LMP-1, proteína codificada por genoma del
virus, que estimulan el NF-kappaB
● En los tumores VEB+ la activación de NF-kappaB puede ocurrir por
mutaciones adquiridas con pérdida de función en IkappaB o A20; ambas
reguladoras negativas de NF-kappaB
● Se propone que activación de NF-kappaB por VEB u otros mecanismos
permite rescatar de apoptosis linfocitos B del centro germinal que NO
pueden expresar Ig, creando el escenario para adquisición de otras
mutaciones que colaboran para producir células de Reed-Sternberg.
Se encuentran linfos B similares a cels de Reed-Sternberg en ganglios de px con
mononucleosis infecciosa. Esto indica que proteínas condificadas por el VEB
participan en metamorfosis de linfos B en células de Reed-Sternberg.
La acumulación de células reactivas en los tejidos afectados por el LH clásico
se produce por gran variedad de citocinas (IL-5, IL-10, M-CSF, etc.) quimiocinas
(eotaxina), y otros factores (factor inmunomodulador galectina 1, etc), TODOS
secretados por cels de Reed-Sternberg. Una vex atraídas, cels reactivas producen
factores que promueven el crecimiento y supervivencia de cels tumorales y amplian
la respuesta de la célula reactiva. Ejemplo es que eosinófilos y linfos T expresan
ligandos que activan CD30 y CD40 en celula de RS, produciendo señales que
estimulan NF-kappaB. Algunos factores producidos por RS originan estado de
inmunodeficiencia al alterar linfos T colaboradores y citotóxicos y promover la
producción de linfos T reguladdores.
Células de RS son aneuploides y tienen aberraciones cromosómicas clonales.
Es muy frecuente encontrar copias acumuladas de protooncogén REL en el
cromosoma 2p, pudiendo también contribuir con sobreexpresión de NF-kappaB.
CUADRO DE MORFOLOGÍA
Para el diagnóstico es esencial identificación de células de RS y sus variantes.
Células de RS son células grandes con múltiples núcleos o uno solo con
múltiples lóbylos, cada uno con un gran nucléolo de tamaño aproximado al de
un linfocito pequeño. Su citoplasma es abundante.
También se conocen variantes de las células de RS. Las VARIANTES
MONONUCLERES tienen un solo núcleo con un gran nucléolo. Las CÉLULAS
LACUNARES (que se ven en subtipo esclerosis nodular) tienen núcleos más
delicados, plegados o multilobulares y un abundante citoplasma pálido que se ve
alterado al seccionar los cortes, dejando el núcleo asentado en un agujero
vacío (laguna). Las VARIANTES LINFOHISTIOCÍTICAS (células L-H) tienen
núcleos polipoideos, nucléolos poco notorios y citoplasma moderadamente
abundante, son características del subtipo de predominio linfocítico.
En los LH clásicos, célula de RS sufren muerte celular peculiar en la que céulas
pierden volumen y se vuelven picnóticas, proceso descrito como
MOMIFICACIÓN. Las cels de RS poseen un inmunofenotipo característico.
Debemos diferenciar LH de procesos que tienen cels similares a RS:
mononucleosis infecciosa, cánceres de tejidos sólidos y LNH de células
grandes. Para diagnósticar LH debe haber cels de RS con fondo de células
inflamatorias no neoplásicas. A continuación se presentan características de cada
subtipo de LH:
● TIPO DE ESCLEROSIS NODULAR: Forma más frecuente de LH, supone
65-70% de los casos. Se caracteriza por cels RS variante lacunar y por e
depósito de colágeno en bandas que dividen ganglios linfáticos en
nódulos circunscritos. Fibrosis puede ser escasa o abundante. Cels de RS
se encuentran sobre fondo polimorfo de linfos T, eosinófilos, palsmocitos
y macrófagos. En este tumor, cels RS son positivas para PAX5 (FT de
linfos B), CD15 y CD30; así como negativas para otros marcadores de linfos
B, linfos T y para CD45 (Ag leucocítico común). Afectación de bazo, hígado,
M.O. y otros órganos y tejidos puede aparecer como nódulos tumorales
irregulares similares a los de los ganglios. Raramente se asocia al VEB.
Se presenta igual en hombres que en mujeres. Tiende a afectar ganglios
cervicales bajos, supraclaviculares y mediastínicos de adolescentes o adultos
jóvenes. Pronóstico es excelente.
● TIPO DE CELULARIDAD MIXTA: 20-25% de losc asos. Ganglios afectados
se ven borrados por infiltrado celular heterogéneo y difuso, que contiene
linfos T, eosinófilos, plasmocitos y macros, mezclados con cels de RS.
Son abundantes tanto células clásicas RS como variante mononuclear. En
este subtipo, cels de RS se infectan por VEB en 70% de casos.
Inmunofenotipo es idéntico al de esclerosis nodular. Más frecuente en
hombres y se asocia más comunmente que esclerosis nodular y predominio
linfocítico a: mayor edad, síntomas sistémicos, sudoración nocturna,
pérdida de peso (Stx B) y estadio tumoral avanzado. Sin embargo, el
pronóstico global es bueno.
● TIPO RICO EN LINFOCITOS: Forma infrecuente de LH clásico, en que
linfocitos reactivos suponen inmensa mayoría de infiltrado celular.
Ganglios linfáticos afectados se borran difusamente, pero queda
nodularidad vaga por folículos residuales de linfos B, se distingue de la
de PREDOMINIO LINFOCÍTICO porque tiene variantes mononucleares y
diagnósticas de RS freceuntes, con perfil inmunofenotípico clásico. Se
asocia a VEB en 40% y tiene pronóstico de bueno a excelente.
● TIPO CON DEPLECIÓN LINFOCÍTICA: Menos frecuente de LH, reprenta
menos del 5% de casos. Hay escacez linfocítica y abundancia relativa de
RS o de sus variantes. Su inmunofenotipo es identico al resto de LH
clásicos. Inmunofenotipo es súper importante, porque la mayoría de tumores
que parecen ser este, terminan siendo LNH de células grandes. VEB está
presente en MÁS DEL 90% DE CASOS EN CELS DE RS. Se presenta más
en ancianos, en VIH+ y en países no industrializados. La evolución
general es algo menos favorabe que en los demás subtipos.
● TIPO DE PREDOMINIO LINFOCÍTICO: Es la variante no clásica; es
reponsable del 5% de los casos. Ganglios afectados están difuminados por
infiltrado nodular de linfocitos pequeños mezclados con número
variable de macros. Es dificil encontrar las cels de RS cláscias, pero es
común encontrar variante L-H (linfocítica e histiocítica), con núleo
multilobulado que se parece a palomita de maíz (cel en palómita de maíz).
Eosinófilos y plasmocitos son escasos o ausentes. Variantes L-H de RS
expresan marcadores típicos de linfos B del centro germinal (distinto de
las otras), como CD20 y BCL6, normalmente negativas para CD15 y CD30.
El patrón nodular se debe a presencia de folículos de linfocitos B, llenos de
variantes L-H y numerosos linfos B y cels dendríticas foliculares
reactivas. Genes IgH de las L-H muestran hipermutación somática
continuada (solo presente en linfos B de centro germinal). 3-5% de estos
casos se transforman en tumor que se parece a linfoma difuso de linfos B
grandes. VEB no se asocia a este subtipo. Comunmente son hombres
menores de 35 con adenopatías cervicales o acilares. Es rara afección de
mesiatino y M.O. El pronóstico es excelente, pero probabilidades de
recurrencia son mayores que los clásicos.
LH se presenta más frecuenemente como linfadenopatía indolora. Pacientes con
esclerosis nodular o predominio nodular suelen presentarse en estadios I-II, sin
sintomás sistémicos. Pacientes con enfermedad diseminada (III-IV) o con subtipos
celulatidad mixta o depleción linfocítica, se presentan con síntomas B. En
ocasiones habrá anergia cutánea resultante de depresión de la inmunidad celular,
pues factores liberados por RS suprimen respuesta TH1.
Su diseminación sigue un patrón claro: primero enfermedad ganglionar,
después esplénica, luego hepática y al final afectación de M.O y otros
tejidos. Para estadificación se requiere exploración física, Rx de abodmen,
pelvis y tórax; y biopsia de M.O.
Actualmente, debido al tratameinto, es más improtante el estadio tumoral que el

tipo histológico para determinar el pronóstico. En estadios I y IIA, curación es
cerca del 90%, incuso en IVA y IVB, supervivencia sin enfermedad a 5 años es del
60-70%.
LH localizdo en estadios precoces puede curarse con radioterapia. Px con tx a
largo plazo de radioterapia tenían incidencia muy superior de otras neoplasias
malginas :(. También los tx quimioterapéuticos iniciales (con agentes
alquilantes) presentaban incidencia alta de tumores secundarios (sobre todo
LMA). Actualmente se emplea menos la radio y se usa quimio menos
genotóxica, con menos tumores secundarios. Anticuerpos anti-CD30 son buena
opción para px resistentes a tratamientos convencionales.
LINFOMAS NO HODGKIN
NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LINFOS B Y T
LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLÁSTICOS AGUDOS (LLA)
Neoplasias compuestas por cels inmaduras B o T, consideradas linfoblastos.
Alrededor de 85% de las LLA-B son leucemias agudas de la infancia. LLA-t son
menos frecuentes y tienden a presentarse en adolescentes masculinos como
linfomas del timo. Sin embargo, hay superposición notable entre ambos grupos,
pues LLA-T a menudo da cuadro leucémico y LLA-B no suele dar masa en piel o
hueso.
En general. la LLA (ambos tipos juntos) es el cáncer más frecuente en niños.
La mayoría es en px menores de 15 años de edad. Es más frecuente en blancos y
un poco m´s frecuente en niños que en niñas. Hispanos tienen incidencia mayor
que cualquier otro grupo étnico. LLA-B tiene máxima incidencia a los 3 años,
pues linfos B normales de MO es mayor en los primeros años de vida. Por otro lado,
incidencia de LLA-T tiene pico en adolescencia, porque es cuando timo alcanza
mayor tamaño. LLA es menos frecuente en los adultos.
PATOGENIA
Muchas de las aberraciones cromosómicas de LLAs alteran expresión y función
de FTs involucrados en desarrollo normal de linfos. Hasta 70% de LLA-T
presenta mutaciones con aumento de función de NOTCH1 (esencial para
desarrollo). Por otro lado, gran porción de LLA-B tienen muts con pérdida de
función como PAX5, E2A y EBF (esenciales para desarrollo), o una t(12;21), que
implica los genes ETV6 y RUNX1 (genes necesarios para precursores
hematopoyéticos). Todo esto altera diferenciación de precursores linfoides y
promueven detención de maduración.
Mutaciones únicas no son suficientes para producir LLA. A menudo existen
mutaciones complementarios que impulsan el crecimiento celular, como
aumentadoras de actividad tirosina cinasa y señalización del RAS. Se establece que
se ncesitan al menos 10 mutaciones para dar lugar a una LLA (menos que la
mayoría de tumores), por lo que se le denomina tumor genéticamente simple.
Cerca del 90% tienen alteraciones cromosómicas. La más frecuente es
hiperploidía (más de 50 cromosomas), pero también hay hipoploidía y
translocaciones equilibradas. Ploidías son importantes para inmunofenotipo y
pronóstico. Ejemplo: hiperdiploidía e hipodiploidía solo está en LLA-B. Además,
translocaciones en LLA-B y LLA-T son completamente distintas.
En las presentaciones leucémicas, médula es hipercelular y llena de linfoblastos,
reemplazando celularidad normal. Masas tímicas se presentan en 50-70% de LLA-T,
también asociadas a linfadenopatía y esplenomegalias. Ambas LLAs tienen
citoplasma basófilo, escaso y núcleos mayores que los de linfos pequeños.
Nucléolos son pequeños y limitados por borde de cromatina condensada. Muchas
ocasiones, membrana nuclear presenta hendiduras, presentando entonces
aspecto convoluto. La tasa mitósica es alta. Lo mismo que en otros linfomas de
crecimiento rápido, macrófagos fagocitan cels tumorales apoptósicas y dan
aspecto de cielo estrellado. Dx diferenciales: LMA, pues tiene signos y síntomas
idénticos. En cuanto a morfo, linfoblastos tienen cromatina más condensada que
mieloblastos, nucléolos menos llamativos y menos citoplasma, gralmente
carente de gránulos. No obstante, distinciones morfológicas no son absolitas; dx
definitivo es con tinciones con Ab específicos contra antígenos B y T. Histoquímica
es útil también, pues linfoblastos son mieloperoxidasa negativos y suelen ser
PAS+.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
LLA y LMA son distintas en genética e inmunofenotipo. En ambas hay supresión de
hematopoyesis por acumulación de blastos en MO (superpoblación física,
competencia por FC). Características comunes y más típicas de las LLA
● INICIO BRUSCO TORMENTOSO en días o semanas después de priemros
síntomas.
● STX RELACIONADOS CON SUPRESIÓN DE FUNCIÓN MEDULAR:
cansancio (anemia), fiebre (infecciones) y hemorragia.
● EFECTOS DE MASA POR INFILTRADO NEOPLÁSICO: Es más común en
LLA que en LMA. Incluye dolor óseo por expnsión medular e infiltración
de periostio, linfadenopatías gralizadas, hepatoesplenomegalia, testículos.
LLA-T se relaciona con compresión de grandes vasos y vías respiratorias.
● MANIFESTACIONES EN SNC: cefalea, vómitos y parálisis nerviosa por
diseminación meníngea. Más frecuentes en LLA que en LMA.
PRONÓSTICO
COn quimio agresiva, 95% de niños con LLA logra remisión completa y 77-85%
se cura. No obstante, sigue siendo principal muerte de niños por cáncer. En
adultos, curación es más rara. Factores asociadas a peor pronóstico:
● Edad menor de 2 años (por asociación de translocaciones que afecten gen
MLL)
● En adolescentes o adultos
● Más de 100 mil blastos en sangre
Marcadores de pronóstico favorable:
● Edad de 2-10 años
● Recuento bajo de leucos
● Hiperploidía
● Trisomía 4, 7 y 10
● T(12;21)
La mayoría de translocaciones en LLA afectan FT, pero la t(9;21) crea gen
BCR-ABL, que en LLA crea proteína de distinto tamaño y con actividad tirosina
cinasa más potente que la presente en LMC (que tiene una de mayor tamaño). Sin
emabrgo, es importante detectarla también porque propicia forma adicional de
tx, pudiendo usar inhibidores de la cinasa BCR-ABL mejorando mucho el pronóstico
de este subtipo.
En adultos, LLA es menos optimista por diferencias en la patogenia molecular,
pero también porque adutos no toleran regímenes quimioterapéuticos tan
intensivos.
NEOPLASIAS DE LINFOCITOS B PERIFÉRICOS
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (LLC) Y LINFOMA LINFOCÍTICO PEQUEÑO
(LLP)
Estas dos entidades solo difieren en el grado de linfocitosis en sanfre periférica.
Para LLC es necesario contar con más de 5 mil por mm3. LLC es leucemia más
frecuente en adultos en mundo occidental. Mediada de edad al dx es 60 años con
2:1 a favor de hombres.
Por otro lado, La LLP solo representa 4% de los LNH.
PATOGENIA
A diferencia de la mayoría de las demás neoplasias linfoides, translocaciones
cromosómicas son raras en LLC/LLP. Anomalías genéticas más frecuentes son
deleciones 13q14.3, 11q y 17p y trisomía 12q. En el caso de la deleción ubicada
en 13q, esta implica dos mi-ARN que se delecionan: miR-15a y miR-16-1; ambos
genes uspresores tumorales.
Se cree ue el origen puede ser linfo B virgen o después de centro germinal,
justo porque algunas células muesgtran hipermutación somática en genes de Ig
y otras tantas no lo hacen. Aquellas células sin segmentos de Ig mutados
(probable origen virgen) tienen una evolución más agresiva. Secuenciación de LLC
también ha demostrado ganancia de función del receptor NOTCH en 10-18%, así
como mutaciones frecuentes que regulan procesamiento del ARN.
Como tal, el crecimiento de células neoplásicas en LLC/LL depende y es exclusivo
de LOS CENTROS DE PROLIFERACIÓN (está limitado), pues cels reciben
claves críticas del microentorno que las rodea. Cels del estroma de centros de
proliferación expresan factores que estimulan actiidad de NF-kappaB en cels
tumorales, promoviendo crecimiento y supervivencia. Algunos reportan que cels
requieren de señales recibidas por receptor de linfos B para u supervivencia y
crecimiento, señales cuya cascada requiere de tirosina cinasa Bruton (BTK). Se
está evaluando el uso de inhibidores de la BTK para el tratamiento de pacientes con
LLC, mostrando hasta ahora buenos resultados.
Ganglios linfáticos borrados difusamente por infitlrado de linfocitos pequeños (de
6-12 micras) con núcleos redondeados o ligeramente irregulares, cromatina
condensada y escaso citoplasma. Alrededor, vemos número variable de linfocitos
activados más grandes que se reunnen en agragados llamados centros de
proliferación, con células mitóticamente activas; son patognomónicos de LLC/LLP.
En la sangre, hay más linfocitos pequeños redondeados que linfocitos
normales; estas células suelen alterarse en obtención de frotis, dando lugar a las
denominadas células de frotis. M.O. casi siempre afectada por infiltrados
intersticiale o agreagdos tumorales. Casi siempre habrá también infiltrados en
pulpa blanca de bazo y en tractos portales hepáticos.
d
INMUNOFENOTIPO
LLC/LLP tiene inmunofenotipo diferenciado. Expresan panmarcadores de cels B
CD19 y CD20, así como CD23 y CD5 (este último solo está en unos pocos linfos B
normales). También es común encontrar expresión baja de las Ig de superficie.
CLÍNICA
Suele ser asintomático al momento del dx. Cuando hay síntomas, son
inesoecíficos (síntomas B). 50-60% de los sintomáticos tienen linfadenopatías
generalizadas y hepatoesplenomegalias. Recuento de linfos variable: desde
leucopenia en sujetos con LLP y afectación medular, hasta más de
200000/mm3 en caso de LLC. Algunos px presentan pico pequeño d Ig
monoclonal.
También pueden encontrarse en sangre linfocitos monoclonales en número
insuficiente para llegar a ser LLC, los cules tienen a menudo mismas mutaciones
que LLC; aunque solo el 1% de estos px evolucionan a LLC sintomática cada
año.
No se conocen los mecanismos, pero LLC/LLP ALTERA la función inmunitaria.
Frecuente es la hipogammaglobulinemia (más sensibilidad a infecciones
bacterianas). 10-15% desarrollla anemia hemolítica o trombocitopenia por
autoanticuerpos de B’s no neoplásicos.
Evaluación y pronóstic son muy variables, dependen de la fase anatomo-clínica.
Hay variables que se asocian con peor evolución: 11q y 17p; ausencia de
hipermutación somática; expresión de ZAP-70 (aumenta señales de receptor de Ig);
presencia de mutaciones de NOTCH1.
Otro factor que altera supervivencia es tendencia de LLC/LLP a transformarse en
tumor agresivo. Forma más frecuente es transformación a linfoma difuso de
linfocitos B grandes (llamado Sx. de Richter, ocurre en 5-10% de pacientes). La
transformación suele ser anunciada por masa de crecimiento rápido en un
ganglio o en bazo. Transformación es por adquisición de mutaciones adicionales.
Si hay transformación, la mayoría de px muere antes de 1 año.
LINFOMA FOLICULAR
Es la FORMA MÁS FRECUENTE DE LNH INDOLENTE EN USA. Se presenta por
igual en hombres y mujeres de medianda edad. Raro en poblaciones asiáticas.
PATOGENIA
Es probable que surja de linfocitos B del centro germinal. Se asocia a
translocaciones cromosómicas que afectan gen BCL2; su característica
distintiva es translocación 14;18 (90% de los casos), yuxtaponiendo el locus IgH de
14 con el locus BCL2 del 18, conduciencoa a sobreexpresión de BCL2, que
antagoniza la apoptosis y favorece suervivencia. Recordar que centros germianles
normales tienen mucha apoptosis, pero en el linfoma folicular, hay ausencia de
cels apoptósicas. También se han identificado mutaciones en MLL2 en cerca del
90% de casos, gen que codifica histona metiltransferasa que regula expresión
génica, por lo que anomalías epigenéticas son importantes para génesis de este
linfoma.
Al inicio, sus cels neoplásicas se encuenran en red de cels dendríticas foliculares
reactivas mezcladas con macros y linfos T, dentro de los ganglios. Los genes
expressados por estas células reactivas predicen evolución, por lo que respuesta
al tratamiento depende del entorno circundante.
Patrón de crecimiento nodular o nodular y difuso en ganglios afectados. 2 tipos de
células principales:
● CELS PEQUEÑAS CON PERFILES NUCLEARES IRREGULARES O
HENDIDOS Y CITIPLASMA ESCASO: Llamadas centrocitos (cels hendidas
pequeñas)
● CELS MAYORES CON CROMATINA NUCLEAR ABIERTA, VARIOS
NUCLEOLOS Y MODESTO CITOPLASMA: centroblastos.
En mayoría de casos, predominan los centrocitos. Hay linfocitosis (gralmente
menos de 20,000/mm3) en 10% de los casos. Afectación de M.O. ocurre en 85% de
los casos, en forma de agregados linfoides paratrabeculares. Frecuente también
afectación de pulpa blanca y de tríadas portales hepáticas.
INMUNOFENOTIPO
Cels neoplásicas son muy similares a linfos B del centro germinal. Expresan CD19
CD20, CD10, Ig de superficie y BCL6. NO EXPRESAN CD5 (sí lo hacen LLC/LLP
y de células del manto). BCL2 expresado en más del 90% de los casos (los del
centro germinal normales son BCL2 negativos).
CLÍNICA
Tiende a ser linfoadenopatías generalizadas indoloras. Es relativamente
infrecuente afectación extraganglionar (tubo digestivo, SNC o testículos). Es
incurable, pero su evolución tiene recrudecimientos y mejorías. Supervivencia
(7-9 años) no mejora con tx agresivo, por lo que mejor hay tx paliativo con
quimio a dosis bajas, o inmunoterapia (como anticuerpos anti-CD20) en caso de
presentar stx.
La transformación histológica ocurre en 30-50% de pacientes con linfomas
foliculares, sobre todo a linfoma difuso de linfocitos B grandes. Menos
frecuentemente, pueden generar tumroes similares a Burkitt asociados a
translocaciones cromosómicas que afectan el en MYC. Así como linfos del
centro germianl normales, estos presentan hipermutación somática continuada,
lo cual promueve la transformación (por continua manipulación del ADN) por
mutaciones puntuales o aberraciones cromosómicas. Supevivencia es menos de 1
año dsps de transformación.
LINFOMA DIFUSO DE LINFOCITOS B GRANDES (LDLBG)
Es LA FORMA MÁS FRECUENTE DE TODOS LOS LNH, tiene ligero predominio en
los hombres. Mediana es de 60 años, pero tmbién hay en adultos jóvenes y niños.
PATOGENIA
El LDLBG es una entidad molecularmente heterogénea. Frecuente es la
alteración de regulación de gen BCL6, represor transcripcional de dedo de cinc
de unión al ADN necesario para formar centros germinales normales. Alrededor
del 30% tiene transocaciones que tienen en común fragmentación de BCL6 del
cromosoma 3q27. Son más frecuentes mutaciones adquiridas en el gen
promotor de BCL6, anulando su regulación negativa :O. Se propone que ambas
lesiones se deban a hipermutación somática continuada. BCL6 reprime
expresión de factores que llevan a diferenciación de linfos B en centros
germinales, detención de crecimiento y apoptosis; contribuyendo entonces a
desarrollo de LDLBG. Se observan mutaciones en otros genes, como en MYC, por
lo que hipermutación somática se dirige erróneamente contra variedad de loci.
Otro 10-20% de casos se asocian a translocación 14;18, que conduce a
sobreexpresión de BCL2 (antiapoptósica). Estos tumores con reordenamiento
BCL2 casi siempre carecen de reordenamientos BCL6; habiendo entonces dos
clases moleculares de LDLBG. Algunos de los BCL2 surgen de linfomas foliculares
transformados. Cerca del 5% presenta translocaciones del MYC. Se han
identificado también mutaciones frecuentes en genes codificantes de histonas
acetiltransferasas, como p300, CREBP y proteínas reguladoras de expresión
génica modificando histonas y alterando estructura de cromatina (tumor
asociado a epigenoma, entonces).
Se trata de célua relativamente grande (diámetro de 4-5 veces mayor que el de un
linfocito) y patrón de crecimiento difuso. Fuera de eso, la variabilidad
morfológica es sustancial :O. Más frecuentemente cels tienen núcleo redondeado
u ovalado, de aspecto vesicular por marginación de cromatina hacia la
membrana nuclear; pero en ocasiones hay núcleos multilobulares o hendidos.
Nucléolos pueden ser múltiples (2-3) y situarse adyacentes a la membrana nuclear,
o pueden ser únicos y ubicarse centralmente. Citoplasma moderadmente
abundante puede ser pálido o basófilo. Tumores muy anaplásicos pueden tener
cels multinulceadas con grandes nucleolos, similares a RS.
INMUNOFENOTIPO
Estos tumores expresan CD19 y CD20, muestran expresión variable de
marcadores de linfocitos del centro germinal, como CD10 y BCL6. La mayoría tiene
Ig de superficie.
SUBTIPOS ESPECIALES
● LINFOMA DE LINFOCITOS B GRANDES ASOCIADO A
INMUNODEFICIENCIA: Se presenta en marco de inmunodeficiencia grave
de linfos T, como VIH avanzado o transplante alogénico de médula ósea.
Linfos B neopl´sicos están infectados por VEB. Restauración de inmunidad
T puede causar regresión de las proliferaciones.
● LINFOMA PRIMARIO CON DERRAME: Se presenta como derrame pleural o
ascítico maligno; sobre todo en VIH avanzado o ancianos. Cels tumores son
anaplásicas y no expresan marcadores de linfo B o T, pero tienen
reordenamientos clonales en gen de IgH. En todos los casos, células
neopplásicas están infectadas por VHH-8.
CLÍNICA
Se presenta como masa que aumenta rápidamente de tamaño en localización
ganglionar o extraganglionar. Puede surgir en cualqueir lado del cuerpo;
frecuente en el anillo de Waldeyer (amigdalas y adenoides). Afectaci´n de
hígado o bazo puede formar grandes masas destructivas. Zonas
extraganglionares: tubo digestivo, piel, hueso, cerebro, etc. M.O. raramente
afectada, se da en etapas tardías de evolución.
Son tumoress agresivos rápidamente mortales sin tx. COn quimio combinada
intensiva, 60-80% alcanza remisión completa y 40-50% se cura. Enfermedad
limitada represneta mejor pronóstico que enfermedad diseminada o grandes
masas tumorales. Como dijimos antes, cerca del 5% tiene translocaciones del
MYC, y son difilmente diferenciables del linfoma de Burkitt; de hecho, LDLBG
con translocaciones en MYC tienen peor pronóstico.
LINFOMA DE BURKITT
Dentro de esta categoría entran los siguients tumores:
● LINFOMA DE BURKITT AFRICANO (ENDÉMICO)
● LINFOMA DE BURKITT ESPORÁDICO (NO ENDÉMICO)
● SUBGRUPO DE LINFOMAS AGRESIVOS QUE SE PRESENTAN EN
SUJETOS INFECTADOS POR VIH
Estos subgrupos son histológicamente idénticos, pero difieren en clínica, genotipo y
virología.
PATOGENIA
TODAS las formas se asocian a translocaciones del gen MYC en cromosoma 8,
provocando aumento de concentracioens de la proteína MYC, regulador de
transcricpción que aumenta expresión de genes para glucólisis aerobia, el llamado
efecto Warburg. Cuando hay glucosa y glutamina, metabolismo Warburg permite a
la célula sintetizar todos los elementos necesarios para crecimiento y división
celular. Por lo tanto, este linfoma SE CONSIDERA EL TUMOR HUMANO DE
CRECIMIENTO MÁS RÁPIDO.
Translocación más común es la 8;14, con el locus de IgH. Pero la pareja de
translocación también pude ser locus de cadenas ligeras de Igk (t(2;8)) o lambda
(t(8;22)). En Burkitt esporádico, puntos de fragmentación en locus IgH aparecen
en regiones de cambio de clsase, en el endémico se encuentran en secuencias
V(D)J cercanas al extremo 5’. Estas dos trasnlocaciones pueden inducirse por la
AID en linfos B del centro germinal; y su efecto neto es similiar: MYC se reposición
adyacente a elementos promotores importantes y potenciadores de las Ig,
dirigiendo aumento de expresión de MYC. El alelo MYC traslocado a menudo
alberga mutaciones puntuales que icnrementan más su actividad.
Todos los linfomas de Burkitt endémicos están infectados latentemente con el
VEB, también presente en 25% de los asociados a VIH y en el 15-20% de los
esporádicos. Infección precede a la transformación. NO SE CONOCE PAPEL DEL
VEB EN ONCOGENIA DE ESTE LINFOMA.
Tejidos se ven desvanecidos por infiltrado difuso de cels linfoides de tamaño
intermedio (10-25 mcm) con núcleos redondeados u ovalados, cromatina grosera
(?), varios nucléolos elevados y cantidad moderada de citoplasma. Tumor
muestra elevdo índice mitótico, y contiene numerosas céluas apoptósicas,
cuyos restos son fagocitados por macros benignos. Fagocitos tienen mucho
citoplasma claro, creando el famoso patrón en cielo estrellado
CARACTERÍSTICO. M.O. revela cels tumorales con citoplasma azul marino on
vacuolas citoplásmicas claras.
INMUNOFENOTIPO
Son tumores de linfos B maduros, por lo que expresan IgM, CD19 CD20, CD10 y
BCL6, compatible con origen de linfos B del centro germinal. A diferencia de otros
del centro, este CASI NUNCA EXPRESA BCL2.
CLÍNICA
Tanto endémicos como esporádicos se dan en niños o adultos jóvenes. Son
responsables de más del 30% de los LNH. La mayoría se manifiesta en
localizaciones extraganglionares. El endémico se presenta como masa en
mandíbula y con predilecicón por visceras abdominales, sobre todo riñones,
ovarios y suprarrenales. El esporádico aparece como masa que afecta zona
ileocecal y peritoneo. Afectación de M.O y sangre periférica es poco frecuente,
sobre todo en casos edémicos.
Es un tumor muy agresivo, pero responde bien a quimio intensa. Mejor pronóstico
en niños y adultos jóvenes que en adultos mayores.
LINFOMA DE LAS CÉLULAS DEL MANTO
Neoplasia poco frecuente. Representa el 2.5% de los LNH. Normalmente n 5ta o
6ta década de vida, con predominio en hombres. Sus células se parecen mucho a
los linfos B del manto que rodean centros germinales.
PATOGENIA
Practicamente todos tienen t(11;14), afectando (de nuevo) al locus IgH en
cromosoma 14 y al locus de cicina D1 en el cromosoma 11, resultando en
sobreexpresión de ciclina D1. La regulación al alza de ciclina D1 promueve
progresión de fase G1 a la S en el ciclo celular.
La mayoría de px presentan linfadenopatías gralizadas al dx. 20-40% tienen
afección de sangre periférica. Es frecuente la localización extragangionar en
M.O., hígado, intestino y bazo (sobre todo cuando la enfermedad está avanzada,
dice la dra). De hecho, afectación de mucosa del ID o colon puede producir
lesiones polipoideas, entidad denominada POLIPOSIS LINFOMATOSA; este
linfoma es, de todos los LNH, el que más conmunmente la produce :O.
Células tumorales en pueden rodear centros germinales reactivos, confiriendo
aspecto nodular; también puede haber borramiento difuso del ganglio.
Los linfos son pequeños, con perfiles irregulares y a veces con núcleos
hendidos. En la mayoría de casos, cromatina nuclear es condensada, núcleolos
son poco notorios y citoplasma es escaso. En ocasiones, puede haber cels
tamaño intermedio con más cromatina abierta y tiene tasa mitótica elevada. Estas
variantes blastoides deben diferenciarse de la LLA con inmunofenotipo.
INMUNOFENOTIPO
Expresión elevada de cilcina D1. La mayoría también expresan CD19 y CD20, Ig
de superficie (M o D). Normalmente CD5+ y CD23-. Genes IgH no tienen
hipermutación somática, por lo que origen es de linfocito B virgen.
CLÍNICA
Presentación más frecuente es linfadenopatía indolora. Afección del bazo ocurre
en 50% de los casos. Común stx por afaección esplénica e intestinal. El
pronóstico es MALO (supervivencia de 3-4 años). No cura con quimio
convencional. La variante blastoide con expresión proliferativa tiene incluso
menor sobrevida.
LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL
Grupo heterogéneo de tumores de linfos B. Surgen en ganglios, bazo o
extraganglionar. Extraganglionarmente, se reconocieron en MALT, por lo que se les
ññama MALTomas (tumroes linfoides asociados a mucosas). Linfos presentan
hipermutación somática, y se consideran de origen de linfos B de memoria.
Si bien todos tienen características similares, los originados eextraganglionarmente
destacan por tres características:
● Surgen en tejidos afectados por inflamación crónica (autoinmune o
infecciosa): Sx de Sjögren (glándulas salivales), Tiroiditis de Hashimoto
(tiroides), Gastritis por Helicobacter (estómago).
● Se mantienen localizados la mayor parte. Se diseminan solo en etapas
avanzadas.
● Regresión si se erradica el agente causante (tx anti-helicobacter, por
ejemplo). Lo que significa que son neoplasias dependientes de citocinas para
crecer.
Estas características nos indican que estos linfomas extraganglionares están en
un continuo entre hiperplasia linfoide reactiva y el linfoma florido. Todo
comienza como reccción inmuno policlonal. Posteriormente, se adquieren
mutaciones que resaltan un clon de linfos B aún dependiente de linfos Y
colaboradores para obtener señales de crecimiento y supervivencia. En este
estadio, aliviar la causa lleva a regresión tumoral. SIn embargo, bcon el tiempo,
tumroes adquiren nuevas mutaciones que hacen su crecimiento y supervivencia
independientes, como las t(11;18); t(14;18); o (1;14). Estas translocaciones
estimulan expresión de BCL10 o MALT1, componentes de complejo que activa
NF-kappaB y promueve crecimiento y supervivencia de linfos B.
Al continuar evolución puede producirse diseminación a distancia y
transformarse en LDLBG.
TRICOLEUCEMIA
Neoplasia rara de linfos B. Es alrededor de 2% de todas las leucemias. Es
enfermedad de hombres blancos de mediada edad. H:M de 5:1.
PATOGENIA
Más del 90% se asocia a mutaciones puntuales activadoras de la
serina/treonina cinasa BRAF; parte después de RAS en la vía de señalización de
la MAPK. Susttución de valina por glutamato en residuo 600, mutación
específica, también se encuentra en otras neoplasias como melanomas e
histiocitosis de cels de Langerhans.
El nombre de la neoplasia se debe al aspecto de las cels neoplásicas, con
proyecciones finas a modo de pelos, mejor vistas con contraste de fases.
Tricoleucocitos tienen núcleos redondos, alargados o reniformes; además de
cantidades moderadas de citoplasma azul claro con extensiones que forman los
pelitos. Médula ósea se afecta por infiltrado intersticial difuso, las células
infiltrantes tienen cromatina condensada y citoplasma pálido y característicamente
se disponen en MEC formada por fibras reticulares, por lo que NO se puedne
aspirar y solo se ven en biopsias de médula. La pulpa roja esplénica está
intensamente infiltrada, obliterando la pulpla blanca y dando al órgano aspecto
rojo carnoso. También se afectan las triadas portas hepáticas.
INMUNOFENOTIPO
Expresan panmarcadores de linfos B: CD19, CD20, Ig de superficie (gralmente
IgG) y marcadores como CD11c, CD25, CD103 y anexina A1.
CLÍNICA
Sus manifestaciones son consecuencia de la intensa infiltración en Médula,
hígado y bazo. Esplenomegalia (MUY frecuente y masiva), hepatomegalia (menos
frecuente), linfadenopatía es rara. Más de la mitad tienen pancitopenia por
afección medular y secuestro esplénico. Más incidencia de micobacterias atípicas.
Su curso es indolente y es sensible a regímenes terapéuticos suaves. Hay
racaídas frecuentes tras 5 años o más, pero responden bien a mismo tx. El
pronóstico global es excelente.
NEOPLASIAS DE LINFOCITOS T PERIFÉRICOS Y LINFOCITOS NK
La categoría comprende grupo heterogéneo de neoplasias con fenotipo similar a
linfos T o linfos NK. Los tumores de linfos T periféricos representan 5-10% delos
LNH, mientras que los de NK son raros en occidente.
LINFOMA DE LINFOCITOS T PERIFÉRICOS, SIN ESPECIFICAR
Clasificación de OMS tiene varias neoplasias distintas de este tipo, pero mucos no
se clasifican fácilmente y se terminan agrupando en estos “sin especificar”.
Evidentemente, siendo un grupo amplio, ninguna característica morfológica es
patognomónica, pero SÍ HAY SIGNOS TÍPICOS. Se caracterizan por borrar
difusamente los ganglios y se forman por mezcla pleomorfa de linfos T
neoplásicos de tamaño variable; a menudo hay prominente infitlrado reactivo de
eosinófilos y macros, atraídos por citocinas producidas por el tumor. Hay mucha
angiogénesis.
TODOS estos linfomas derivan de linfos T maduros. Por lo que expresan CD2,
CD3, CD5 y receptores alfa-beta o gamma-delta. Algunos también expresan CD4
o CD8. SIn embargo, muchos tumores tienen fenotipos distintos a los de linfos T
conocidos. Se usa análisis de ADN para identificar reordenamientos del receptor de
linfocitos T clonales para diferenciar proceso reactivo y linfoma, en casos dificiles.
LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES (ALK POSITIVO)
Poco frecuente. Se define por presencia de reordenamientos del gen ALK en
cromosoma 2p23. Los reordenamientos fragmentan locus ALK y forman genes
quiméricos que codifican proteínas de fusión ALK, tirosina cinasas activas
constitutivamente, activadoras de vías RAS y JAK/STAT.
Se compone por cels anaplásicas grandes; las células distintivas tienen núcleo en
herradura y citoplasma voluminoso. CEls neoplásicas se agurpan sobre vénulas e
infiltran los senos linfoides, simlando metástasis. ALK no se expresa en linfcitos
normla,es por lo que detección de ALK es indicador del reordenamiento.
Presentación en niños o adultos jóvenes, pronóstico es muy bueno (a diferencia
de otras neoplasias de T’s agresivas). Afectan ganglios y partes blandas. En
ancianos aparecen tumores morfológiamente similares, pero sin
reordenamientos ALK; su pronóstico es mucho peor. Ambas variedades expresan
CD30 (con o sin ALK).
LEUCEMIA/LINFOMA DE LINFOCITOS T DEL ADULTO
Es de CD4+ infectados por retroviros tipo 1 de la leucemia de linfocitos T
humana (HTLV-1). Sobre todo en regiones en las que el virus es endémico, como
Japón sudeste, África occidental y cuenca del Caribe.
Signos: lesiones cutáneas, linfadenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia,
linfos en sangre periférica e hipercalcemia.
Aspecto de cels neoplásicas es variable, pero es frecuente que tengan núcleos
multolobulados en “flor” o “hoja de tébol”. Cels contienen provirus, que
desempeñan función patógena fundamental. El virus codifica proteína Tax, activador
potente del NF-kappaB, potenciando supervivencia y crecimiento.
Enfermedad suele ser rápidamente progresiva. Si solo afecta piel (poco frecuente)
curso es más indolente. La infección por este virus, en ocasiones da lugar a
enfermedad disemiliniante progresiva del SNC y ME.
MICOSIS FUNGOIDE/SX DE SÉZARY
Ambas entidades son manifestaciones distintas de un tumor de CD4s que se
alojan en la piel.
● MICOSIS FUNGOIDE: Epidermis y dermis superior se infiltran por linfos
neoplásicos con aspecto cerebriforme, por plegamiento de membrana
haca el interior. Su progresión es tardía y consiste en diseminación
extracutanea a ganglios y M.O. Sus lesiones cutáneas evolucionan en tres
etapas:
○ Fase premicótica inflamatoria
○ Fase de placas
○ Fase tumoral
● SX DE SÉZARY: Variante que se manifiesta como eritrodermia exfoliativa
generalizada. Sus lesiones cutáneas, contrario a las de micosis fungoide,
rara vez evolucionan a tumefacción. Además hay leucemia de células de
sézary asociada, con núcleos cerebriformes característicos.
Cels tumorales expresan CLA (mol de adhesión) y los quimiorreceptores CCR4 y
CCR10; que en conjunto contribuyen a dirigir los Cd4s normales a la piel. Si
bien domina enfermedad cutánea, cels tumorales circulan por sangre, médula y
ganglios linfáticos desde el inicio de la evolución. Son tumores indolentes. Como
episodio terminal, ocasionalmente hay transformación a linfoma de linfos T
agresivo.
LEUCEMIA INFOCÍTICA DE GRÁNULOS GRANDES
Hay variantes de linfocitos T y de NK de esta neoplasia. Ambas son sobre todo en
adultos. Si es de T: px tiene esplenomegalia y linfocitosis leve o moderada
(ausente de linfadenopatía y hepatomegalia). Si es de NK: px con patrón más
sutil, poca o nada de linfocitosis o esplenomegalia.
30-40% tiene mutaciones en FT STAT3, conducen a activación de STAT3
independiente de citocinas, postulándose como factor patogénico prinicpal de
estas neoplasias (aunque not sure).
Cels neoplásicas son linfos grandes con abundante citoplasma azul y grandes
gránulos azurófilos, se ven mejor en frotis de sangre. M.O. tiene escasos
infiltrados dificiles de ver sin IHQ. Infiltrados también hay en bazo e hígado.
Según la variante, son CD3+ (linfos T) o CD3- y CD56+ (NK).
Si bien la infiltración de M.O. es escasa, anemia y neutropenia dominan el cuadro
clínico, con descenso de formas mieloides tardías en médula. Raramente se ve
aplasia pura de eritrocitos. Se asocia con mayor incidencia de enfermedades
reumatológicas. Algunas veces, esta neoplasia es causa de Sx de Felty (triada de
AR, esplenomegalia y neutropenia). Es probable que estas manifestacionesse
deban a autoinmunidad provocada por el tumor.
Evolución es variable, depende de intensidad de citopenias. Los derivados de
NK se comportan más agresivamente, los de T son indolentes.
LINFOMA NK/LINFOCITOS T EXTRAGANGLIONAR
Rara en Europa y USA, pero 3% de LNH en Asia. Se presenta más
frecuentemente como masa nasofaríngea destructiva. Localizciones menos
frecuentes: testículos y piel. Infiltrado de cels rodean e invaden pequeños vasos,
causando necrosis isquémica extensa. Cels se ven con gránulos azurófilos
grandes en citoplasma, similares a los normales en NK.
Esta forma se asocia intensamente al VEB, todas las cels se originan de una
célula infectada por VEB. No se sabe cómo entra VEB a las cels, pues no pueden
expresar CD21, forma en que entra en los B. La mayoría de los tumores son de
origen NK (CD3-).
Son neoplasias muy agresivas que resisten bien a radioterapia, pero resisten
quimio. PRONÓSTICO ES MALO EN CASO DE ENFERMEDAD AVANZADA.
NEOPLASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS Y TRASTORNOS RELACIONADOS
Son trastornos porliferativos de linfos B que alcanzan el máximo grado de
diferenciación: células plasmáticas, formando cels neoplásicas que siempre
segregran Ig monoclonal o un fragmento de ella (sirviendo como marcadores).
Colecticamente, las NEOPLASIAS DE CELS PLASMÁTICAS (tmbn denominadas
discrasias) causan 15% de muerte por neoplasias linfoides. La más frecuent y
mortal es el mieloma múltiple.
En general, la Ig monolconal identificada en sangre recibe el nombre de
componente M (en referencia al mieloma). Debido a que los componentes M
completos tienen peso elevado (160000 o más) se quedan en plasma y LEC, no
pasan a orina si no hay daño glomerular. Sin embargo, plasmocitos neoplásicos
también secretan cantidad exxcesiva de cadenas ligeras (además de la Ig
completa). A veces solo se producen cadenas ligeras. En px con tumores de
plasmocitos, concentración de cadenas liheras libres suele ser alta con
inclinación marcada hacia alguna de las dos cadenas; las cadenas ligeras si se
excretan por orina, donde se llaman proteínas de Bence Jones.
Se usan términos: gamapatía monoclonal, disporteinemia y paraproteinemia
para referirse a Igs anómalas por neoplasia; estas entidades se presentan en:
● MIELOMA MÚLTIPLE (MIELOMA DE PLASMOCITOS): Es la más
improtante de este grupo. Se presenta como masas tumroales dispersas por
todo el esqueleto. Mieloma solitario (plasmocitoma) es variante infrecuente en
que hay masa aislada en hueso o partes blandas. Mieloma quiescente es
otra variante infrecuente con componente M elevado en plasma, pero sin stx.
● MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM: Sx en que niveles altos de
IgM causan hiperviscosidad en sangre. Se asocia a linfoma
linfoplasmmocítico.
● ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS: Gammapatía monoclonal rara
asociada a varios trastornos, como linfoma linfoplasmocítico y linfoma
mediterráneo. Se síntetizan y secretan fragmentos libres de cadenas
pesadas.
● AMILOIDOSIS PRIMARIA O RELACIONADA CON CELS INMUNITARIAS:
Consecuencia de proliferación monoclonal de plasmocitos que secretan
cadenas ligeras (sobre todo tipo lambda) que se depositan como amiloide.
Algunos mielomas múltiples, otros solo población de plasmocitos en MO.
● GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO
(GMSI): Pacientes sin signos o stx con componentes M pequeños o
moderadamente grandes en sangre. Es frecuente en 3era edad y presenta
tasa baja de transformación a gammapatías sintomáticas.
MIELOMA MÚLTIPLE
Neoplasia de plasmocitos asociada a lesiones líticas óseas, hipercalcemia,
insuficiencia renal y anomalías inmunes adquiridas. Aunque
predominantemente afecta hueso, en etapas avanzaas puedediseminarse a
ganglios, y otros extraganglionares. Más en hombres y africanos. Es enfermedad
de ancianos (65-70 años).
PATOGENIA
Se asocia con reordenamientos que afectan locus IgH y varios
protooncogenes. Comúnmente hay translocaciones que implican gen IgH
(14q32) con ciclina D1 (11q13) y ciclina D3 (6p21), ambos reguladores del ciclo
celular. También hay deleciones 17p que afecta locus de TP53. Formas tardías y
agresivas (como leucemia de cels plasmáticas), presentan reordenamientos del
MYC. También hay mutaciones en componentes de vía NF-kappaB, que
favorecen supervivencia y crecimiento de linfos B. Por lo tanto MIELOMA ES
HETEROGÉNEO MOLECULARMENTE.
Proliferación y supervivencia de células del mieloma depende de citocinas
SOBRE TODO DE IL-6. Dicha IL-6 es principal FC y es producido por propias
células y céluas del estroma medular. Su crecimiento y supervivencia también se
favorece por interacciones físicas directas con cels del estroma.
La DESTRUCCIÓN ÓSEA se debe a factores producidos por las cels
neoplásicas: particularmente proteína MIP1alfa, qu estimula expresión del
activador del receptor del ligando NF-kappaB (es decir, expresión del RANKL)
por cels del estroma, que, a su vez, activan a los osteoclastos. Efecto es mucha
resorción ósea: hipercalcemia y fracturas patológicas.
Suele presentarse como plasmocitomas (tumores destructivos de cels plasmáticas)
que afectan al esqueleto axial. Huesos más afectados en orden de más a menos:
columna vertebral, costillas, cráneo, pelvis, fémur, clavícula y escápula. Todo
comienza en cavidad meedular, dsps se erosiona hueso esponjoso y destrucción
progresiva de la corteza (fracturas patológicas, entonces). En Rx aparecen
lesiones óseas como defectos sacabocados. Macroscópicamente son masa
blancas, de aspecto gelatinoso y color rojo.
Médula tiene número elevado de cels plasmáticas, constituyendo más del 30%
de celularidad. Cels pueden nifiltrar intersticio o se presentan como láminas que
reemplazan completamente elementos normales. Siguen teniendo imagen
negativa del Golgi. También peuden predominar plasmoblastos (cels plasmáticas
con cromatina nuclear vesicular y nucléolo prominente) o células multinucleadas
de aspecto extraño. Otras variantes celulares se deben a síntesis aberrante de Igs
que llevana acumulación intracelular de proteínas o de fragmentos; las variantes
son denominadas: células flámeas, con citoplasma rojo brillante, células de Mott,
con gotículas en racimo de uvas. También hay cels con inclusiones como fibrillas y
bastones y glóbulos cristalinos; estas inclusiones globulares se llaman cuerpos
de Rusell (citoplásmicas) o de Dutcher (si son nucleares). Enfermedad avanzada
tiene infiltración en hígado, bazo, riñones, pulmones, gangliones y otras partes
blandas.
Por las proteínas M altas en sangre, eritrocitos en frotis de sangre se pegan entre
sí en series lineales, causando imagen en pilas de monedas (signo característico
no específico). Raramente se produce leucemia de cels plasmáticas.
Proteínas de Bence Jones se secretan por riñón y contribuyen a lesión renal,
conocida como el riñón del mieloma.
INMUNOFENOTIPO
Tumores son CD138+ (mol de adhesión sindecano 1) y a menudo expresan CD56
específica.
CLÍNICA
Se debe a:
● Crecimiento de plasmocitos en tejidos, sobre todo huesos.
● Producción excesiva de Ig con propiedades fisicoquímicas anormales
● Supresión de inmunidad humoral normal.
Hay fracturas patológicas y dolor crónico por resorción ósea. Hipercalcemia
causa manifestaciones neurológicas como confusión, debilidad, letargo,
estreñimiento y poliuria, contribuyendo a disfunción renal. Infecciones
bacterianas recurrentes. Insuficiencia renal es segunda causa de muerte
después de infecciones. Lesión renal es multifactorial, pero factor aislado más
importante es la proteinuria de Bence Jones, pues cadenas ligeras son tóxicas
para túbulos renales. Algunas de estas cadenas ligeras (sobre todo lambda6 y 3)
tienen a causar amiloidosis tipo AL, exacerbando disfunción renal y
depositándose en otros tejidos.
La Ig monoclonal más frecuente es IgG (55%), seguida de IgA (25%), también de
los otros tipos, pero son menos frecuentes. Exceso de producción de proteína M,
provoca los síntomas relacionados con la hiperviscosidad, encontrados en 7%
de los casos. Aproximadamente en 20% de px solo hay cadenas ligeras.
1% de los mielomas son no secretores.
Dx se basa en estudios radiológicos y analíticos para sospecha (Anemia
normo-normo; a veces leucopenia y trombocitopenia); pero el definitivo es con
estudio de la médula ósea.
Las translocaciones que afectan a la ciclina D1 se asocian a buena evolución,
mientras que deleciones 13q y 17p y t(4;14) son evolución más agresiva.
MIELOMA SOLITARIO (PLASMOCITOMA)
3-5% de las neoplasias de cels plasmáticas son lesiones solitarias en hueso o
partes blandas. Óseas son en mismos lugares que MM. Extraóseas son en
pulmone, orofaringe o senos nasales. Elevación modesta de proteína M en sangre u
orina. Casi inevitablemente evoluciona a MM en 10-20 años si son óseos. Si no lo
son, pueden curarse con resección local (sobre todo en vía áerea superior)
MIELOMA QUIESCENTE
Entre MM y gammapatía monoclonal de significado incierto. Plasmocitos son
10-30% de ceularidad de M.O. y proteína M elevada en sangre, pero
asintomáticos. 75% evolucionan a MM en proximos 15 años.
GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO (GMSI)
eS LA DISCRASIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS MÁS FRECUENTE. En 3% de
mayores de 50 y en 5% de mayores de 70. Pacientes asintomáticos y proteína M
menor a 3g/dl en plasma. 1% de estos pacientes desarrollan neoplasia sintomática
cada año (sobre todo MM). Cels plasmáticas clonales tienen muchas de las
translocaciones y deleciones del MM, por lo que se podría considerar una fase
inicial en el desarrollo. Progresión a MM es impredecible.
LINFOMA LINFOPLASMOCÍTICO
Neoplasia B de adultos mayores (6ta y 7ma década de vida). Difiere de LLC/LLP
en que una fracción de sus células se diferencian terminalmente a
plasmocitos, que (más frecuentemente) secretan IgM monoclonal, a menudo
suficientes para producir MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM. A
diferencia del MM, afección por cadenas ligeras y lesión ósea son ausentes.
PATOGENIA
Se asocia a mutaciones adquiridas de MYD88, que codifica para proteína que
participa en procesos activadores de NF-kappaB y también aumenta señales del
BCR, promoviendo crecimiento y supervivencia tumoral.
M.O. con infiltrado de linfos, plasmocitos y linfocitos plasmocitoides en
proporciones variables, así como hiperplasia de mastocitos. Algunos tienen cels
linfoides grandes con cromatina nuclear vesicular y nucléolos prominentes.
Utilizando PAS podemos ver inclusiones con Ig acumuladas: cuerpos de Russell
o Cuerpos de Dutcher en algunas células. Al dx, ya diseminó a bazo, ganglios e
hígado. Progreso a raices nerviosas, meninges, cerebro (más raro este último).
INMUNOFENOTIPO
Componente linfoide expresa marcadores de linfos B como CD20 e Ig de
superficie, mientras que cels plasmáticas secretan misma Ig expresada en
superficie de los linfos B. Usualmente es IgM, también puede ser IgG o IgA.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Sitxs iniciales son inespecíficos e incluyen stxs B. La mitad presenta
linfadenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia. Es frecuente la anemia por
infiltrdo medular. 10% presenta hemólisis autoinmunitaria por aglutininas frías,
IgMs que se unen a eritrocitos a temperaturas menores de 37°.
Además, en casos productores de IgM, las altas concentracones de IgM
aumentan la viscosidad sanguínea, dando lugar a sx de hiperviscosidad,
caracterizado por:
● DETERIORO VISUAL: Se asocia a congestión venosa. Se refleja en
tortuosidad y distensión de las venas de retina. También hay hemorragias y
exudados en retina.
● PROBLEMAS NEUROLÓGICOS: cefaleas, mareos, sordera y estumor; todos
por flujo lento y estasis venosa.
● HEMORRAGIAS: relacionadas con formación de compejos entre IgMs y
factores de coagulación. Así como interferencia con funciones de
plaquetarias.
● CRIOGLOBULINEMIA: Consecuencia de precipitación de IgM a temperaturas
bajas. Produce Stxs como Raynaud y urticaria a frigore.
Es enfermedad progresiva e incurable. La mayoría de la IgM se encuentra en
compartimento intravascular, por lo que síntomas se relacionan con las
concentraciones altas de IgM (hiperviscosidad y hemólisis); se alivia mediante
plasmaféresis. Transformación a linfoma de células grandes es posible, pero
infrecuente.
NEOPLASIAS MIELOIDES
TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS
Su característica patogénica comúin es presencia de tirosina cinasas mutadas
constitutivamente activadas y otras aberracines en vías de señalización que
llevan a independizarse de FC. Normalmente, FC regulan crecimiento uniéndose y
activando receptores tirosina cinasa, favoreciendo crecimiento y supervivencia.
Las Tirosina cinasa mutadas conducen a independencia de los FC y a
supervivencia y crecimiento sin necesidad de señales. Las mutaciones que
subyacen estos trastornos no suelen deteriorar diferenciación, por lo que
consecuencia más frecuente es incremento de producción de uno o más
elementos sanguíneos maduros. La mayoría de estos trastornos se originan de
célulsa pluripotenciales germinativas.
Características comunes de estas entidades son:
● Aumento del estímulo proliferativo en médula ósea
● Alojamiento de cels neoplásicas en órganos hematopoyéticos
secundarios, por lo que hay hematopoyesis extramedular
● Variable transformación a fase de gasto: fibrosis medular y citopenias
● Transformación variable a lecuemia aguda.
Algunos se asocian a mutaciones activadoras de tirosina cinasa específicas. Un
trastorno no comentado aquí es la mastocitosis sistémica, trastorno asociado a
mutaciones de la tirosin cinasa c-KIT.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)
Se distingue de otros mieloproliferativos porque tiene presencia de un gen
quimérico BCR-ABL, formado por porciones del gen BCR (cromosoma 22) y del
gen ABL (cromosoma 9); dicho gen produce tirosina BCR-ABL constitutivamente
activa. En más del 90% de casos, dicho gen se forma por translocación
recíproca (9;22), conocida como CROMOSOMA FILADELFIA (Ph). En casos
restantes, es por reordenamientos compejos o crípticos. Se ORIGINA EN
CÉLULA GERMINATIVA HEMATOPOYÉTICA PLURIPOTENTE.
PATOGENIA
Tirosinas cinasas normalmente son reguladas por dimerización y
autofosforilación mediadas por ligandos. Componente BCR de proteína BCR-ABL
tiene dominio de dimerización, el cual se asocia consigo mismo y activa
estructura ABL de la tirosin cinasa, la cual fosforila proteínas de vías que
favorecen crecimiento y supervivencia (normalmente activadas por FC
hematopoyéticos), incluidas vías RAS y JAK/STAT. Se desconocen los motivos
pero compLejo BCR-ABL preferentemente dirige proliferación de precursores de
granulocitos y megacariocitos. También hay liberación anormal de granulocitos
inmaduros a la sangre.
CLÍNICA
LMC es enfermedad principalmente de adultos, pero también en niños y
adolescentes. Incidencia máxima en 5ta-6ta década de vida.
Su inicio es insidioso. Anemia e hipermetabolismo por aumento de
hematopoyesis producen fatiga, debilidad, pérdida de peso y anorexia. 1er stx:
sensación de estorbo en abdomen por esplenomegalia, o dolor agudo en
hipocondrio izquierdo por infarto esplénico. Se caracteriza por identificación del
gen de fusión BCR-ABL mediante PCR.
Incluso sin tratamiento progresa lentamente, con mediana de supervivencia de 3
años; después de promedio de 3 años de sobrevida, 50% de px entran en “FASE
ACELERADA”, marcada por más anemia y trombocitopenia, así como más
basófilos en sangre; a menudo hay anomalías citogenéticas clonaes (Trisomía 8,
duplicación del Ph, isocromosoma 17q, etc.). En 6-12 meses fase acelerada
termina en CRISIS BLÁSTICA (similar a leucemia aguda). En el otro 50%, CRISIS
BLÁSTICAS APARECEN SIN FASE ACELERADA DE POR MEDIO (brusco). En
70%, blastos de las crisis son de origen mieloide (crisis blástica mieloide),
mientras que en la mayoría del resto, son de origen prelinfocito B (crisis blástica
linfoide). Esto muestra origen de célula pluripotente de LMC.
Como se verá Leucemias agudas surgen conmunmente de mutaciones en un FT y
en una tirosina cinasa, por lo que se esperarían mutaciones en FT para dar crisis
blásticas. En el 85% de las crisis blásticas linfoides, se ha desmotrado
mutaciones que niterfieren con Ikaros, FT que regula diferenciación de
progenitores hematopoyéticos. Mismas mutaciones observadas en LLA-B, por lo
que ambas leucemias tendrían base patogénica similar.
Actualmente se emplean fármacos dirigidos vs. BCR-ABL con inhibidores,
logrando remisiones mantenidas en más del 90%. Reducen sustancialmente cels
BCR-ABL positivas en MO, pero NO ACABAN CON LA CÉLULA MADRE DE LA
LMC, que persiste en niveles bajos. Sin embargo, controla recuentos sanguíneos y
reduce el riesgo de transformación a fase aceleradas y crisis blástica, que
suponen mayor peligro. Puede ser que al reducir su proliferación, disminuyen
velocidad en la que adquieren mutaciones necesarias para progresar. En px
relativamente jóvenes, trasplante de células hematopoyéticas en fase estable
logra curación en 75% de los casos. Pronóstico no es tan bueno si se llego a fase
acelerada o blástica, pues trasplante e inhibidores son menos eficaces aquí.
POLICITEMIA VERA (PCV)
Se asocia a mutaciones puntuales activadoras de tirosina cinasa JAK2. Se
caracteriza por incremento de producción de eritrocitos, granulocitos y
plaquetas (panmieosis) en MO. La policitemia es el responsable mayor de los
stx clínicos. Dx dif: policitemia relativa x hemoconcentración y otras causas de
policitemia absoliuta.
PATOGENIA
JAK2 es parte de vía JAK/STAT que participa en señales de varios FC, incluyendo
de eritropoyetina. Cels progenitoras de PCV requieren menos FC porque JAK2
es activa constitutivamente (por lo tanto hay eritropoyetina baja). Hematocrito
elevado causa hiperviscosidad y aglutinación de la sangre, que junto a
tromobocitosis y función plaquetaria anormal, fan propensión a trombosis y
hemorragia.
Más del 97% de los casos se deben a mutación del gen JAK2: sustitución de
fenilalanina por valina en residuo 617. Las mutaciones hacen que cels
hematopoyéticas sean independientes de FC. En 25-30% de los casos, cels
tumorales tienen 2 copias mutadas de JAK2, dando origen a cuadro con más
leucocitos, esplenomegalia más fea, prurito sintomático y más progresión
hacia fase de gasto.
La proliferación aquí es menor que en LMC (asociada a más hipercelularidad,
leucocitosis y esplenomegalia). Señales de JAK2 son más débiles o menores que
BCR-ABL.
Médula hipercelular con algo de grasa residual. Hay aumento sutil de precursores
eritrocíticos, se acompaña de más precursores granulocíticos y megacariocíticos.
Hay incremento moderado o importante de fibras de reticulina en 10% de las
médulas. Organomegalia leve es frecuente por congestión, siendo, en etapas
iniciales, mínima la hematopoyesis extramedular. Hay basófilos elevados y
plaquetas anormalmente grandes en frotis.
A menudo, la PCV evoluciona a FASE DE GASTO, caracterizada por fibrosis
medular extensa, desplazando a cels hematopoyéticas, que se acompaña de
aumento de la hematopoyesis extramedular en bazo e hígado, con
organomegalia prominente. Transformación a LMA ocurre en 1-2% de px.
CLÍNICA
PCV es poco frecuente. Su inicio es insidioso, ocurre en adultos de edad entre
mediana y avanzaada. La mayoría de stx se relacionan con mayor masa de eritros
y hematocrito. Suele haber también aumento de volumen sanguíneo total. En
conjunto, se causan problemas de circulación, sobre todo en lado venoso. Hay
plétora y cianosis, por estancamiento y desoxigenación de la sangre; frecuente es
encontrar cefalea, mareos, hipertensión y stx gastrointestinales. Puede haber prurito
intenso y úlcera péptica, ambos como consecuencia de liberación de hsitamina por
basófilos. Elevado ciclo ceuar da hiperuricemia; 5-10% tienen hora sintomática.
Alteraciones del flujo y de la función plaquetaria aumentan riesgo de hemorragias
mayores y episodios trombóticos (ictus, infarto de miocardio, TVP). Puede haber
trombosis en venas hepáticas (Budd-Chiari Sx.), en porta y mesentéricas (infarto
intestinal). Complicaciones de trombosis puedne incluso preceder a signos
hematológicos clásicos. Son frecuentes hemorragias leves (epistaxis, encías
sangrantes, etc).
Hb varía entre 14-18 g/dl y hematocrito es 60% o más. Hemorragias crónicas
pueden provocar deficiencias de hierro, pudiendo suprimir eritropoyesis enough
como para reducir hematocrito al normal :O.
Leucocitos varían de 12 mil a 50 mil/mm3 y las plaquetas suelen ser m´sa de
500 mil/mm3. Plaqeutas suelen ser mofológicamente anormales: formas gigantes y
defectos en agregación.
Sin tx, muerte por trombosis o hemorragias es meses después de dx. Se usan
flebotomías para mantener masa eritrocitica casi normal.
Al prolongarse por tx, se evidencia evolución a “fase de gasto”, desarollando
caracterírticas clínicas y anatómicas de mielofibrosis primaria. 15-20% de casos
después de promedio de 10 años se trasnforman. Se manifiesta como fibrosis
obliterante (mielofibrosis) y hematopoyesis extramedular extensa, sobre todo en
bazo (todo megálico). Se desconocen factores que participan en progresión.
Cerca del 2% de PCV se trasnforma a LMA, que, curiosamente, NO SUELE
manifestar JAK2 (la LMA derivada). Esto indica que mutación de JAK2 ocurre
sobre cel madre ya potencialment oncógena :O. Transformación a LLA es rara
(por origen comprometido a mieloide).
TROMBOCITOSIS ESENCIAL (TE)
Se asocia a mutaciones puntuales activadoras de JAK2 (50% de los casos) o
MPL (5-10%), este último es receptor tirosina cinasa activado por trombopoyetina.
La mayoría de casos restantes tienen mutaciones en calreticulina. Las
mutaciones de JAK2 y de calreticulina son MUTUAMENTE EXCLUYENTES. Se
propone que mutaciones de calreticulina aumentan señales de JAK-STAT por
mecanismos desconocidos.
Se manifiesta por aumento de plaquetas, NO tiene policitemia ni fibrosis
medular (diferencia con PCV y MF primaria). Descartar causas de trombocitosis
reactiva.
Mutaciones JAK2 o MPL hacen a progenitores independientes de trombopoyetina,
provocando hiperproliferación celular. La mutación JAK2 es la misma que en PCV,
por lo que se desconoce por qué algunos pacientes desarrollan PCV y otros TE.
Celularidad de MO solo incrementa levemente, pero número de megacariocitos
puede estar muy elevado y cels pueden estar anormalmente grandes. Pueden
verse fibras de reticulina, pero hay ausencia de fibrosis como tal en MO. En frotis:
plaquetas anormalmente grandes con leucocitosis. Hay hematopoyesis
extramedular variable. Con muy poca frecuencia hay fase de gasto con fibrosis
medular o transformación a LMA.
Se presenta después de los 60 años de edad, gralmente. Disfunción de las
plaquetas derivadas de cels neoplásicas provocan trombosis y hemorragia.
principales manifestaciones de la enfermedad. Por tanto, plaquetas no solo
aumentan en número, también tienen anomalías funcionales. Pueden
presentarse mismos eventos trombóticos que en PCV. Síntoma característico:
eritromelalgia (sensación pulsátil y quemante en manos y pies por oclusión de
pequeñas arteriolas. También puede en PCV).
En gral, es trastorno indolente, con periodos asintomáticos salpicados por crisis
trombóticas o hemorrágicas ocasionales. Complicaciones trombóticas son más
frecuentes en px con recuentos de plaquetas muy altos y mutaciones
homocigotas de JAK2.
MIELOFIBROSIS PRIMARIA
Característica es desarrollo de mielofibrosis obliterante, lo que reduce la
hematopoyesis medular provocando citopenias y hematopoyesis extramedular
extensa. Imagen histológica es idéntica a etapa de consunción de otros sx.
mieloproliferativos.
Mutaciones activadoras de JAK2 están presentes en 50-60% de los casos. Otro
1-5% presenta mutaciones en MPL. Igual que TE, se ha notado que la mayoría del
resto tiene mutaciones en calreticulina.
El depósito intenso de fibrosis en médula es por fibroblastos no neopl´sicos.
Se desplazan cels hematopoyéticas y lleva a fracaso medular. Puede deberse a
liberación de factores fibrogénicos por parte de megacariocitos neoplásicos.
Se implica participación de dos factores de megacariocitos: TGF-beta y PDGF,
ambos mitógenos de fibroblastos. Además TGF-beta causa depósito de colágeno
y angiogénesis (ambos procesos presentes en MF).
Mientras más avanza fibrosis medular, cels germinativas hematopoyéticas van
fijando residencia en órganos hematopoyéticos secundarios: bazo, hígado y
ganglios linfáticos (aparece hematopoyesis extramedular). No se comprende por
qué, pero producción de eritrocitos extramedula está alterada; por lo que hay
ANEMIAS MODERADAS O GRAVES. Se desconoce si es distinta a PCV y TE o si
es solo progresión rápida a fase de gasto.
Al principio, médula es hipercelular por todas las estirpes. Precursores eritroides y
granulocíticos son normales, pero megacariocitos son grandes, displásicos y
agrupados anormalmente. En esta etapa, fibrosis es mínima y hay leucocitosis y
trombocitosis en sangre.
Después: médula más hipocelular y con fibrosis difusa. Hay acumulación de
megacariocitos tipo nube (son atípicos) y se ven elementos hematopoyéticos en
sinusoides dilatados. En fases muy avanzadas, porción intramedular fibrótica
puede convertirse en hueso (osteoesclerosis).
Hay extensa hematopoyesis extramedular principalmente en el bazo, órgano
usualmente aumentado de tamaño (hasta 4 kg). Macros: bazo firme de color rojo o
gris difuso. Así como en la LMC infartos subcapsulares son frecuentes. Tamaño
de hígado puede aumentar por focos sinusoidales de hematopoyesis extramedular.
También hay hematopoyesis en ganglios, pero no son frecuentes linfadenopatías.
Distorsión medular provoca liberación de eritroides nucleados y progenitores de
granulocitos en primeras fases (leucoeritroblastosis). También son frecuentes
eritrocitos en lágrima (dacriocitos), por daño durante proceso de nacimiento en la
médula fibrótica. Tanto dacriocitos como leucoeritroblatosis, sin embargo, aparcen
en muchos trastornos infiltrantes de la médula (desde granulomas hasta tumores
metástasicos).
CLÍNICA
Es menos frecuente que PCV y TE. Gralmente en mayores de 60 años. Suele
llamar atención esplenomegalia y anemia progresiva (Excepto al asociarse a
otro sx proliferativo). Hay stx inespecíficos: cansancio, pérdida de peso, sudores
nocturnos, por aumento de metabolismo debido a expansión de cels
hematopoyéticas. Por tanto hay hiperuricemia y gota secundaria.
Hay anemia normo normo (moderada o intensa) asociada a leucoeritroblastosis.
Leucos son, gralmente, normales o ligeramente bajos; pero puedne llegar a estar
muy elevados al comienzo de evolución (80 mil-100 mil). Plaquetas normales o
elevadas al comienzo, se establece trombocitopenia al avanzar la enfermedad.
INDISPENSABLE BIOPSIA DE MO PARA DX.
Los efectos de la enfermedad que amenazan la vida son infecciones recurrentes,
episodios de trombosis, hemorragias por anomalías plaquetarias,
transformación a LMA (que ocurre en 5-20%) Si fibrosis es muy extensa, LMA
puede llegar a aparecer en sitios extramedulares (incluyendo ganglios y parte
sblandas).
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMDs)
Grupo de trastornos de las células germinativas que se caracteriza por defectos
de la maduración y diferenciación de las células, por lo que hay
hematopoyesis ineficaz y alto riesgo de transformación a LMA. La MO es
reemplazada total o parcialmente por progenie clonal de una célula prlurripotente
neoplásica que mantiene capacidad de diferenciarse, pero lo hace
anormalmente. Las células anormales de las 3 líneas permanecen en la MO y el
paciente tiene citopenias.
Pueden ser idiopáticos (primarios) o secundarios a tóxicos (fármacos genotóxicos
o radioterapia). A este segundo grupo se le llama SMD-t. Los SMD-t aparecen 2-8
años después de la exposición genotóxica. La transformación a LMA es más rápida
y frecuente en los SMD-t. Hay cambios característicos en sangre y MO, pero Dx
requiere de pruebas de laboratorio, como análisis citogenético.
PATOGENIA
No se conoce mucho acerca de su patogenia, pero se han identificado genes
mutados con frecuencia, que se agrupan en tres categorías funcionales:
● FACTORES EPIGENÉTICOS: A menudo se observan mutacionss que
afectan los mismos factores epigenéticos dañados en LMA; incluyendo
reguladores de metilación de ADN y modificación de las histonas.
● FACTORES DE PROCESAMIENTO DEL ARN: Un subgrupo tine mutaciones
que afectan maquinaria de procesamiento del ARN. No se conoce bien el
impacto de estas mutaciones.
● FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN: Mutaciones en FT relacionados con la
mielopoyesis normal. Quizá contribuyan a diferenciación alterada de los
SMD.
Además, cerca del 10% tienen mutaciones con pérdida de función de TP53, que
se correlacionan con evolución clínica especialmente mala. Los SMD se asocian a
anomlaías cromosómicas recurrentes, como monosomías 5 y 7, deleciones 5q,
7q y 20q y trisomía 8. No se sabe cómo estas aberraciones participan en los SMD.
Idea es que ganancia o pérdida de copias únicas de genes clave basta para dar
ventaja de crecimiento a células (la aneuploidía es una forma de llegar a esto).
Ejemplo es que gen MYC, protooncogen, se ubica en cromosoma 8, por lo que la
trisomía 8 estimula crecimiento celular (basta para). La región pérdida en el
cromosoma 5q gen de proteína ribosómica RPS14; su pérdida lleva a
eritropoyesis ineficaz, característica distintiva de los SMD.
La médula es hipercelular al momento del dx. Signo más característico es la
displasia de eritroides, granulocitos, monocitos y megacariocitos. En serie eritroide
encontramos: sideroblastos en anillo (eritroblastos con mitocondrias cargadas de
hierro, de disposición perinuclear. Se tiñen con Azul de Prusia), maduración
megaloblastoide (similar a la deficiencia de B12 y folatos) y anomalías de la
gemación nuclear (núcleos anómalos, como poliploides). En serie granulocítico:
hipogranulación, granulaciones tóxicas, cuerpos de Döhle, seudocélulas de
Pelger-Hüet, neutros hipolobulados (dos lóbulos o uno solo). En serie
megcariocítica: micromegacariocitos, megas hipolobulados, megacarcitos
‘pawn ball’ (con múltiples núcleos independientes).
En los SMD, blastos mieloides pueden estar elevados, pero TIENE QUE SER
MENOS DEL 20% de la celularidad total, pues más de eso ya es LMA. En sangre
periférica encontraríamos Pelher-Hüet, plaquetas gigantes, macrocitos y
poiquilocitos, acompañados de monocitosis.
Es una enfermedad de la 3era edad. Media de inicio es 70 años. Hasta la mitad
de los casos se descubren por accidente en examen de sangre, por lo que suele
ser asintomático. En caso de stx, estos son: debilidad, infecciones y hemorragias
(por citopenias).
La OMS divide los SMDs primarios en 8 grupos, de acuerdo a características
morfológicas y citogenéticas. Recuentos mayores de blastos y citopenias más
grandes predicen peor pronóstico, así como también lo hace la presencia de
múltiples anomalías cromosómicas clonales.
Media de sobrevida es de 9-29 meses, pero SMDs de buen pronóstico pueden
vivir 5 años o más. Pogresión a LMA ocurre en 10-40%, consecuente a aparición
de nuevas anomalías citogenéticas. En los SMD-t, la sobrevida es solo de 4-8
meses, además de que este grupo tiene citopenias más intensas y progresa más
rápido a LMA.
Terapia es muy limitada, en jóvenes puede usarse el transplante alogénico de
células madre hematopoyéticas puede llevar a restitución de hematopoyesis
normal. Ancianos reciben tratamiento de soporte con antibióticos y transfusiones. La
presencia de 5q- (COMO ANOMALÍA CITOGENÉTICA AISLADA) conlleva
respuesta hematológica a fármacos del grupo de la talidomida.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
Tumor de progenitores hematopoyéticos causado por mutaciones oncógenas que
impiden diferenciación y provocan acumulación de blastos mieloides en M.O.
Esto conduce a insuficiencia medular y complicaciones asociadas a las citopenias
(anemia, trombocitopenia y neutropenia). Incidencia mayor a partir de los 60 años
de edad.
CLASIFICACIÓN
LMA es entidad heterogénea. En actual clasificación de la OMS, se divide en cuatro
categorías.
● LMA asociadas a aberraciones genéticas concretas: importantes porque
dichas aberraciones correlacionan con pronóstico y tratamiento.
● LMA con características de tipo SMD: genética es variable. Mala respuesta
al tx
● LMA relacionada con el tratamiento: genética es variable. Mala respuesta
al tx
● LMA, sin otra especificación (Cajón de sastre): todas las LMA que no
tienen cualquiera de las características anteriores.
LMA se divide, además, en subtipos basados en grado de diferenciación y en la
estirpe de los blastos leucémicos.
PATOGENIA
Muchas de las aberraciones observadas alteran genes de FT necesarios para
diferenciación mieloide normal. Ejemplo son los dos reordenamientos
cromosómicos más frecuentes: t(8;21) e inv(16); a lteran genes RUNX1 y CBFB,
respectivamente. AMbos genes codifican polipéptidos que se unen para formar FT
RUNx1/CBF1beta, necesario para hematopoyesis normal. Ambas aberraciones
producen genes quiméricos que llevan a proteínas que interfieren con la función
normal del gen. SIn embargo, estas mutaciones que bloquean maduración de
mieloides no son suficientes para llegar a LMA. Son esenciales otras
modificaciones genéticas.
Las LMA se producen por la colaboración de aberraciones de FT y de mutaciones
que activan vías de señalización de FC. Ejemplo es la leucemia promielocítica
aguda, que cuenta con t(15;17). Esta translocación crea gen que codifica proteína
compuesta por RARalfa fucionado con porción de proteína PML. Esta proteína
de fusión interfiere con diferenciación normal de granulocitos. Sin embargo, dicha
mutación no es suficiente. De tal manera que, LMA con t(15;17), también tienen,
frecuentemente, mutaciones activadoras de FLT3, receptor tirosina cinasa que
remeda las señales de activación por FC, aumentando proliferación y
supervivencia celular.
De igual manera, se han identificado mutaciones de facores que afectan el
epigenoma, por lo que alteraciones epigenéticas son muy importantes para
desarrollar LMA. En gral, modificaciones epigenéticas se reducen en metilación de
ADN y modificaciones postraducción de histonas. Algunos de los genes más
frecuentemente afectados en LMA codifican factores que influyen en alguno de
los dos procesos anteriores. Otro 15% tiene muts en genes de cohesina, que
regula estructura de la cromatina.
El diagnóstico de LMA se basa en presencia de 20% o más de blstos mieloides
en la médula ósea. Pueden indentificarse más de un tipo de blstos o blastos con
características hibrídas. Mieloblastos: tienen cromatina nuclear delicada, 2-4
nucléolos y citoplasma más voluminoso que linfoblastos. Citoplasma tiene lisosomas
peroxidasa positivos. Los cuerpos de Auer on gránulos azurófilos distintivos; se
presentan en muchos casos y son muy numerosos en LMA con t(15;17)
(promielocítica aguda). Monoblastos tienen núcleo plegado o lobulado, no tienen
cuerpos de Auer y son esterasa-positivos. Algunas LMA tienen blstos con
diferenciación megacariocítica, a menudo con subsecuente fibrosis por liberación
de citocinas fibrogénicas. Raramente presentan diferenciación eritroide.
Número de blastos leucémicos en sangre es variable, pudiendo llegar a ser más
de 100 mil. SIn embargo, en ocasiones los blastos estarán ausentes de sangre
(leucemia aleucémica), por lo que es indispensable estudiar la MO, incluso en
pacientes con pancitopenia.
INMUNOFENOTIPO
diferencia entre linfoblastos y mieloblastos se encuentra al usar tinciones
específicas para Ag mieloides.
CITOGENÉTICA
Análisis citogenético es esencial para clasificar las LMA. Hay aberraciones
cariotípicas en 90% de los casos usando bandas de alta resolución. Algunas
alteraciones se relacionan con cuadro clínico determinado. Aquellas LMA de
jóvenes que surgen de novo, se asocian a translocaciones equilibradas, sobre
todo t(8;21), inv(16) y t(15,17). Por otro lado, las secundarias a tratamiento o a un
SMD previo, presentan deleciones o monosomías del cromosoma 5 y/o 7,
careciendo, normalmente, de translocaciones genéticas. Las LMA de la tercera edad
también se asocia a aberraciones malas, como deleciones de cromosomas 5q y
7q.
CLÍNICA
Pacientes presentan síntomas relacionados con la anemia, neutropenia y
trombocitopenia (por ocupación de la MO por blastos neoplásicos), tales como
cancansio, fiebre, hemorragias espontáneas (muy similar a la LLA).
Trombocitopenia causa diátesis hemorrágica a menudo prominente. COmunes son
petequias y equimosis en piel, hemorragias viscerales y serosas y mucosas y
urinarias. Infecciones son frecuentes, a menudo por gérmenes oportunistas.
Cabe mencionar que en la LLA son más notorios los síntomas por afección de
tejidos ajenos a la MO, pero tumores con diferenciación monocítica infiltran la
piel (recibiendo nombre de piel leucémica) y las encías, reflejando actitud común
de monocitos de extravasarse. Diseminación a SNC menos frecuente que en LLA.
EN ocasiones, la LMA se presenta como masa en partes blandas, recibiendo el
nombre de mieloblastoma, sarcoma mieloide (granulocítico) o cloroma.
PRONÓSTICO
LMA es enfermedad de tx difícil. 60% consigue remisión con quimio, pero solo
15-30% permanecen libres de enfermedad por 5 años. El pronóstico es muy
variable de acuerdo al subtipo molecular. Las de mejor pronóstico son las LMA
con t(15;17) (promielocítica aguda), debido al tratamiento dirigido se curan 80% de
px. Por otro lado, el pronóstico es malo para LMA posteriores a SMD o
tratamiento, así como en las que aparecen en adultos mayores, posiblemente
porque en estos casos enfermedad aparece sobre base de depleción de cels madre
hematopoyéticas. Las formas de alto riesgo se trata con traspante de cels madre
hematopoyéticas siempre que sea posible.

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