Revista de Gastroenterología de México.

2019;84(1):69---99

REVISTA DE
´
GASTROENTEROLOGIA
´
DE MEXICO
www.elsevier.es/rgmx

GUÍAS Y CONSENSOS

Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso

no alcohólico
R. Bernal-Reyes a,∗ , G. Castro-Narro b , R. Malé-Velázquez c , R. Carmona-Sánchez d ,
M.S. González-Huezo e , I. García-Juárez b , N. Chávez-Tapia f , C. Aguilar-Salinas g ,
I. Aiza-Haddad h , M.A. Ballesteros-Amozurrutia i , F. Bosques-Padilla j ,
M. Castillo-Barradas k , J.A. Chávez-Barrera l , L. Cisneros-Garza m , J. Flores-Calderón n ,
D. García-Compeán m , Y. Gutiérrez-Grobe f , M.F. Higuera de la Tijera o ,
D. Kershenobich-Stalnikowitz g , L. Ladrón de Guevara-Cetina p , J. Lizardi-Cervera f ,
J.A. López-Cossio e , S. Martínez-Vázquez b , E. Márquez-Guillén g , N. Méndez-Sánchez f ,
R. Moreno-Alcantar q , J.L. Poo-Ramírez r , P. Ramos-Martínez s ,
H. Rodríguez-Hernández t , J.F. Sánchez-Ávila u , M. Stoopen-Rometti v ,
A. Torre-Delgadillo b , G. Torres-Villalobos g , R. Trejo-Estrada x , M. Uribe-Esquivel f
y J.A. Velarde-Ruiz Velasco y

a
Sociedad Española de Beneficencia, Pachuca, Hidalgo, México
b
Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México,
México
c
Instituto de Salud Digestiva y Hepática SA de CV, Guadalajara, Jalisco, México
d
Consulta privada, San Luis Potosí, México
e
Servicio de Gastroenterología y Endoscopia GI, ISSSEMYM, Metepec, Estado de México, México
f
Servicio de Gastroenterología, Fundación Clínica Médica Sur, Ciudad de México, México

Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; APRI, relación AST/plaquetas (AST to platelet ratio index); AST, aspartato aminotrans-
ferasa; AUROC, área bajo la curva ROC (area under the receiver operating characteristic); CAP, parámetro de atenuación controlada
(controlled attenuation parameter); CHC, carcinoma hepatocelular; CPAP, presión positiva continua en vías aéreas; DM2, diabetes melli-
tus tipo 2; EHGNA, enfermedad por hígado graso no alcohólico; EHNA, esteatohepatitis no alcohólica; ELF, fibrosis hepática incrementada
(enhanced liver fibrosis); ERC, enfermedad renal crónica; ERM, elastografía por RM; ET, elastografía transitoria; FIB-4, calculador de fibrosis
4 (fibrosis 4 calculator); FLI, índice de hígado graso (fatty liver index); FXR, receptor farnesoide X (farnesoid X receptor); GGT, gamma
glutamil transferasa; GRADE, Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation; HDL, lipoproteína de alta densidad
(high-density lipoprotein); HR, razón de riesgo (hazard ratio); IC, intervalo de confianza; IHG, índice de hígado graso; IMC, índice de masa
corporal; LDL, lipoproteína de baja densidad (low-density lipoprotein); mTOR, diana de rapamicina en células de mamífero (mammalian
target of rapamycin); NAS, índice de actividad de EHGNA (NAFLD Activity Score); NFS, puntaje de fibrosis para hígado graso (NAFLD fibrosis
score); OCA, ácido obeticólico (obeticholic acid); OR, odds ratio; PDFF, mediciones de la fracción de grasa de densidad protónica (proton
density fat fraction measurements); PPAR␥␦, receptor de peroxisoma-proliferador-activador gamma y delta (peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma and delta); RM, resonancia magnética; SAF, puntuación de esteatosis, actividad y fibrosis (steatosis, activity, and
fibrosis score); SMD, diferencia media estandarizada (standardized mean difference); SMet, síndrome metabólico; SRAA, sistema renina-
angiotensina-aldosterona; THO, trasplante hepático ortotópico; US, ultrasonido; VHC, virus de la hepatitis C; 1H-MRS, resonancia magnética
espectroscópica del hígado (hepatic magnetic resonance spectroscopy).
∗ Autor para correspondencia. Justo Sierra No. 116, Col. Periodistas, Pachuca, Hgo. CP42060. Teléfono: +7717115681, 7717182240

Correo electrónico: raulber@yahoo.com (R. Bernal-Reyes).

https://doi.org/10.1016/j.rgmx.2018.11.007
0375-0906/© 2019 Asociación Mexicana de Gastroenterologı́a. Publicado por Masson Doyma México S.A. Este es un artı́culo Open Access bajo
la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
70 R. Bernal-Reyes et al.

g
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México
h
Clínica de enfermedades hepáticas, Hospital Ángeles Lómas, Ciudad de México, México
i
Hospital Ángeles del Pedregal, Ciudad de México, México
j
Centro Médico Zambrano Hellión, Monterrey, Nuevo León, México
k
Servicio de Gastroenterología, Hospital de Especialidades, Centro Médico La Raza IMSS, Ciudad de México, México
l
Servicio de Gastroenterología Pediátrica, Hospital General, Centro Médico La Raza, IMSS, Ciudad de México, México
m
Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario de la UANL, Monterrey, Nuevo León, México
n
Servicio de Gastroenterología, Hospital de Pediatría, Centro Médico Siglo XXI, IMSS, Ciudad de México, México
o
Servicio de Gastroenterología, Hospital General de México, Ciudad de México, México
p
Hospital Ángeles Clínica Lóndres, Ciudad de México, México
q
Servicio de Gastroenterología, Hospital de Especialidades Centro Médico Siglo XXI, IMSS, Ciudad de México, México
r
Centro de Innovación y Educación Ejecutiva, Tec de Monterrey, Ciudad de México, México
s
Centro de Patología Especializada SLP, San Luis Potosí, México
t
Unidad de Investigación Biomédica AMCCI, Hospital de Especialidades, Durango, México
u
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Tecnológico de Monterrey, Monterrey, Nuevo León, México
v
Centro de Diagnóstico CT-Scanner Lomas Altas, Ciudad de México, México
x
Centro Médico ABC, Ciudad de México, México
y
Departamento de Gastroenterología, Hospital Civil de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, México

PALABRAS CLAVE Resumen: La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) afecta prácticamente a un
Enfermedad por tercio de la población mundial. México es uno de los países cuya población reúne varios factores
hígado graso no de riesgo para esta enfermedad y su prevalencia podría superar el 50%; es por eso que el pano-
alcohólico; rama a mediano plazo es muy pesimista si no se toman acciones inmediatas para contrarrestar
Consenso mexicano lo que ya se considera un problema de salud nacional.
De ahí el interés de la Asociación Mexicana de Gastroenterología y de la Asociación Mexicana
de Hepatología para realizar el Consenso mexicano de EHGNA, en el cual se hizo una revisión
actualizada y a fondo de temas como epidemiología, fisiopatología, formas clínicas, diagnóstico
y tratamiento, con el objetivo de ofrecer al médico mexicano una herramienta útil para la
prevención y el manejo de esta enfermedad.
© 2019 Asociación Mexicana de Gastroenterologı́a. Publicado por Masson Doyma México S.A.
Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/
licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS The Mexican consensus on nonalcoholic fatty liver disease

Nonalcoholic fatty
Abstract Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) affects nearly one third of the population
liver disease;
worldwide. Mexico is one of the countries whose population has several risk factors for the
Mexican consensus
disease and its prevalence could surpass 50%. If immediate action is not taken to counteract
what is now considered a national health problem, the medium-term panorama will be very
bleak.
This serious situation prompted the Asociación Mexicana de Gastroenterología and the Aso-
ciación Mexicana de Hepatología to produce the Mexican Consensus on Fatty Liver Disease.
It is an up-to-date and detailed review of the epidemiology, pathophysiology, clinical forms,
diagnosis, and treatment of the disease, whose aim is to provide the Mexican physician with a
useful tool for the prevention and management of nonalcoholic fatty liver disease.
© 2019 Asociación Mexicana de Gastroenterologı́a. Published by Masson Doyma México S.A. This
is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).

Introducción otras causas conocidas de esteatosis secundaria. En la actua-

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es
un trastorno metabólico que se caracteriza por la acumula-
ción de grasa en los hepatocitos de individuos sin consumo
significativo de alcohol, de medicamentos hepatotóxicos, ni
lidad es la enfermedad hepática crónica más común a nivel
mundial1 . Su espectro clínico y patológico puede evolucio-
nar de la esteatosis simple a la esteatohepatitis, a la cirrosis
y al carcinoma hepatocelular (CHC). La EHGNA se considera
el componente hepático del síndrome metabólico (SMet) y
Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso no alcohólico
su prevalencia se ha incrementado a la par de la obesidad,
la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la dislipidemia y el propio
SMet2 . Debido a la creciente epidemia mundial de obesidad
y diabetes, se espera que en breve la EHGNA será la prin-
cipal causa de CHC y la primera indicación de trasplante
hepático.
En el 2008, la Asociación Mexicana de Gastroenterología
elaboró las guías de diagnóstico y tratamiento de la hepa-
topatía grasa no alcohólica3-5 . Desde entonces han surgido
nuevos conceptos sobre esta enfermedad en áreas como
su correcta definición, la epidemiología, la fisiopatología,
el diagnóstico y la prevención, y se han abierto múltiples
líneas de investigación en busca de alternativas terapéuti-
cas efectivas. Todos estos avances justifican la generación
de un documento actualizado que complemente las guías de
diagnóstico y tratamiento del 2008.
En agosto de 2017 la Asociación Mexicana de Gastroente-
rología y la Asociación Mexicana de Hepatología acordaron
llevar a cabo el Consenso mexicano sobre la enfermedad
por hígado graso no alcohólico no alcohólico y convocaron
a 6 coordinadores y 29 participantes adicionales que inte-
graron el grupo de consenso; ellos realizaron una revisión
actualizada del tema, evaluaron la evidencia, elaboraran
enunciados y los discutieron hasta alcanzar acuerdos.
El objetivo de este documento es presentar una revisión
consensuada del estado actual de la EHGNA que permita
actualizar las guías de diagnóstico y tratamiento publica-
das en 2008, integrando las nuevas evidencias científicas
publicadas a nivel mundial.
Método
En la elaboración de este consenso se utilizó el método
Delphi6 . Los coordinadores realizaron una revisión de la
bibliografía utilizando como criterios de búsqueda las
palabras «nonalcoholic fatty liver disease», «nonalcoholic
steatohepatitis», «hepatic steatosis», «steatohepatitis»
y «fatty liver hepatitis» combinados con los tér-
minos: «epidemiology», «incidence», «prevalence»,
«pathophysiology», «inflammation», «microbiota»,
«diagnosis», «differential diagnosis», «treatment»,
«therapy», «management», «review», «guidelines» y
«meta-analysis», así como los términos equivalentes en
español. La búsqueda se realizó en PubMed de noviembre
de 2012 a octubre de 2017. Se incluyeron publicaciones
en inglés y en español. Se dio preferencia a los consensos,
guías, revisiones sistemáticas y metaanálisis, pero no se
limitó a este tipo de artículos. También se realizaron
búsquedas electrónicas y manuales complementarias en
todas las publicaciones que los coordinadores consideraron
relevantes hasta octubre de 2017. Toda la bibliografía
se puso a disposición de los miembros del consenso para
su consulta en cualquier momento a lo largo de todo el
proceso.
Se conformaron seis mesas de trabajo para abordar los
principales temas de la EHGNA:
1. Generalidades: definición, nomenclatura, epidemiolo-
gía.
2. Historia natural y fisiopatología.
3. Manifestaciones clínicas y afectación a otros órganos.
71
4. Diagnóstico y evaluación de esteatosis y fibrosis.
5. Tratamiento I: dieta y ejercicio, fármacos de utilidad
limitada, fármacos aceptados y cirugía.
6. Tratamiento II: fármacos emergentes y trasplante hepá-
tico.
Luego de realizar la revisión, se elaboraron 90 enun-
ciados, los cuales se sometieron a una primera votación
anónima vía electrónica que se realizó del 22 de diciem-
bre del 2017 al 7 de enero de 2018. Los participantes
del consenso emitieron su voto considerando las siguien-
tes respuestas: a) totalmente de acuerdo; b) parcialmente
de acuerdo; c) incierto; d) parcialmente en desacuerdo, y
e) totalmente en desacuerdo. En caso de un acuerdo igual
o superior al 75%, se determinó que el enunciado queda-
ría sin cambios para la siguiente ronda de votación. Los
enunciados con 75% o más de desacuerdo se eliminaron. Los
enunciados con menos del 75% de acuerdo o menos del 75%
de desacuerdo fueron replanteados por el coordinador de
cada mesa tomando en cuenta los comentarios emitidos por
los participantes. La segunda ronda de votación electrónica
a distancia incluyó 57 enunciados (del 22 al 29 de enero
del 2018) siguiendo el mismo sistema. La votación presen-
cial y definitiva se llevó a cabo en Puerto Vallarta, Jalisco,
México el 16 y 17 de febrero del 2018, en la que 55 enuncia-
dos fueron votados por el grupo de consenso y finalmente se
aceptaron un total de 54 enunciados.
Una vez que se contó con los enunciados finales con-
sensuados, los coordinadores determinaron el nivel de
evidencia que sustentaba cada enunciado y otorgaron
un grado de recomendación en los casos que aplicara,
empleando el sistema Grading of Recommendations Assess-
ment, Development, and Evaluation (GRADE) para todos los
enunciados que implicaran alguna intervención diagnóstica
o terapéutica7 . Este sistema surgió con el fin de superar las
limitaciones de los sistemas previos, optimizando la eva-
luación de la calidad de la evidencia y la graduación de la
fuerza de las recomendaciones, y ha sido utilizado en los más
recientes consensos de la Asociación Mexicana de Gastroen-
terología. En el sistema GRADE la calidad de la evidencia
no se establece solo por la metodología del estudio anali-
zado, sino que se clasifica con base en el diseño utilizado
para responder una pregunta específica que se ha planteado
previamente7,8 . Sobre estas bases, la calidad de la evidencia
se define como «alta» cuando la publicación de nuevos resul-
tados de estudios de investigación no modificará nuestra
confianza en la estimación del efecto, «moderada» cuando
la publicación de nuevos resultados de estudios de investiga-
ción puede modificar nuestra confianza en la estimación del
efecto, «baja» cuando muy probablemente la publicación de
nuevos resultados de estudios de investigación va a tener un
efecto importante en nuestra confianza en la estimación del
efecto y «muy baja» cuando cualquier estimación del efecto
es incierta. El sistema GRADE establece adicionalmente la
fuerza de las recomendaciones como fuerte o débil, a favor
o en contra de la intervención o del enunciado. Existe un
código definido para expresar los resultados de este sistema,
en el que se usan letras mayúsculas para hablar de la calidad
de la evidencia, seguidas de un índice numérico para indi-
car la fuerza de la recomendación a favor o en contra de la
intervención o enunciado7,8 . En los enunciados referentes a
72
la definición, epidemiología, historia natural, fisiopatología
y afectación a otros órganos, solo se calificó el nivel de la
evidencia.
Definiciones, epidemiología y factores de
riesgo
Coordinador: Dr. Raúl Bernal Reyes
Integrantes: Dr. Heriberto Rodríguez Hernández, Dr. José
Antonio Chávez Barrera, Dr. Mauricio Castillo Barradas, Dr.
Javier Lizardi Cervera
1. A la fecha se han utilizado diversos términos para
denominar a la misma enfermedad. Esto ha generado con-
fusión entre médicos y pacientes. Es por esto que este
consenso propone el nombre de enfermedad por hígado
graso no alcohólico (EHGNA).
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%.
2. La EHGNA es un trastorno metabólico que se carac-
teriza por esteatosis macrovesicular en más del 5% de
los hepatocitos en individuos sin consumo significativo
de alcohol, medicamentos hepatotóxicos ni otras causas
conocidas de esteatosis secundaria. Su espectro clínico-
patológico puede evolucionar de la esteatosis simple a
esteatohepatitis, a cirrosis y a CHC.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 94.11%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%.
La EHGNA se relaciona estrechamente con el SMet. Un
dato que la caracteriza es la esteatosis macrovesicular,
aunque eventualmente pueden observarse también micro-
vesículas de grasa9 . Se le considera una esteatosis primaria,
y es por eso que deben excluirse otras causas de estea-
tosis secundaria, en especial el consumo significativo de
alcohol, el cual se entiende como un consumo mayor de
30 g/día en hombres y 20 g/día en mujeres. También deben
excluirse otras enfermedades, como hepatitis C, enferme-
dad de Wilson, lipodistrofia, secuelas de ayuno prolongado,
cirugía bariátrica, nutrición parenteral o bien toxicidad
por fármacos como amiodarona, metotrexato, tamoxifeno
o esteroides, entre los más comunes10 .
La EHGNA tiene algunas variantes clínico-patológicas,
siendo la forma más común la esteatosis simple. En menor
proporción se puede presentar la esteatohepatitis no alco-
hólica (EHNA), en la cual, además de la esteatosis, hay
inflamación y daño hepático. Casi una tercera parte de estos
casos pueden llegar a desarrollar cirrosis11 y una minoría
pueden complicarse con CHC12 .
3. Se denomina hígado graso no alcohólico al acú-
mulo de vacuolas de grasa en más del 5% del parénquima
hepático sin daño hepatocelular aparente en personas
sin consumo significativo de alcohol ni otras causas de
esteatosis secundaria. Puede corroborarse por biopsia,
métodos bioquímicos o de imagen.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 88.23%; par-
cialmente de acuerdo, 8.82%; incierto, 2.94%.
El hígado graso no alcohólico se caracteriza por la
presencia de esteatosis simple sin cambios inflamatorios,
fibrosis o necrosis. Habitualmente tiene un curso asinto-
mático y se considera reversible si se logra corregir el
estilo de vida que la promueve. Este se caracteriza por
un sedentarismo extremo y una dieta abundante en grasas
R. Bernal-Reyes et al.
saturadas y azucares refinados13 . Aunque el diagnóstico
puede realizarse con biopsia hepática, esta no se justifica
en la mayoría de los casos debido al riesgo inherente del
procedimiento. Hay otras alternativas no invasivas, como
el ultrasonido (US), el cual es accesible, de bajo costo
y con una alta certeza diagnóstica, o los biomarcadores
séricos (fatty liver index [FLI] y SteatoTest ® ). Hay otros
menos accesibles y de costo más elevado, como el pará-
metro de atenuación controlada (controlled attenuation
parameter [CAP]) y la 1H-MRS (hepatic magnetic resonance
spectroscopy), que serán detallados más adelante14 .
4. Se denomina esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
a la progresión de esteatosis no asociada a la ingesta de
alcohol u otras causas de esteatosis secundaria, que en la
biopsia muestra inflamación y degeneración balonoide de
los hepatocitos y puede haber fibrosis.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 91.17%; par-
cialmente de acuerdo, 8.82%.
Desde el punto de vista clínico, bioquímico o de imagen
no es posible distinguir la EHNA de una esteatosis simple, y
aunque existen algunos marcadores bioquímicos de inflama-
ción y fibrosis, estos no son superiores a la biopsia hepática,
la cual es indispensable para el diagnóstico15 .
Se considera que en algunos casos la EHNA puede ser
reversible si se logra un buen control metabólico particu-
larmente con dieta y ejercicio y eventualmente con algunos
medicamentos. En otros casos la enfermedad puede pro-
gresar al aumentar la fibrosis, lo cual determina un mal
pronóstico, ya que puede conducir a la cirrosis16 .
5. Se denomina EHGNA en no obesos a la presencia de
esteatosis en más del 5% del parénquima hepático con o
sin esteatohepatitis en personas con un índice de masa
corporal (IMC) menor de 25 kg/m2 , sin un consumo signi-
ficativo de alcohol ni otra causa de esteatosis secundaria.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%.
La obesidad es el fenotipo clínico que comúnmente se
asocia a la EHGNA y al resto de las comorbilidades del SMet;
sin embargo, algunos pacientes no obesos también pueden
desarrollar EHGNA en rangos de prevalencia del 3 al 30%9 .
El punto de corte para determinar sobrepeso u obesidad
ha mostrado variaciones entre diferentes poblaciones. En
los países occidentales la EHGNA en no obesos se determina
cuando el IMC es menor a 25 kg/m29 , mientras que en algunos
países asiáticos se consideran un IMC < 23 kg/m2 y reportan
cifras crecientes de casos17 .
A diferencia de los obesos, la prevalencia del SMet es
menor en este grupo de pacientes, aunque la resistencia a
la insulina y/o la dislipidemia suelen ser comunes18 .
6. Se denomina cirrosis por EHGNA a una fase avanzada
de la enfermedad caracterizada por el desarrollo de fibro-
sis que daña la arquitectura funcional del hígado. Esto
ocurre en pacientes con uno o más componentes del SMet
y que no han sido expuestos al daño por alcohol, drogas,
virus u otros reconocidos agentes hepatotóxicos.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 91.17%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%; incierto, 2.94%.
La EHNA representa un riesgo mayor de progresión a fibro-
sis y es el principal factor de riesgo asociado a progresión
a cirrosis y muerte por causas hepáticas. Aproximadamente
el 40.75% (IC 95%: 34.69-47.13) de los pacientes con EHNA
pueden presentar progresión de la fibrosis hepática, con una
Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso no alcohólico
tasa media anual de progresión de 0.09% de un estadio a otro
(IC 95%: 0.06-0.12); es decir, en promedio la tasa de progre-
sión tomaría aproximadamente 10 años para evolucionar de
un estadio de fibrosis hepática a otro19 .
Algunos estudios en pacientes con cirrosis criptogénica
han mostrado que más del 60% tienen componentes del SMet,
tal como ocurre en pacientes con EHGNA, y el SMet es mucho
más frecuente que en pacientes con cirrosis de otras etio-
logías, como virus o autoinmunidad20,21 . Por otra parte, la
prevalencia de EHNA en receptores de trasplante de hígado
por cirrosis criptogénica es muy alta22 . Esto hace suponer
que muy probablemente un alto porcentaje de pacientes
con cirrosis criptogénica originalmente fueron portadores
de EHGNA que progresó a cirrosis. Desafortunadamente, una
vez instalada la cirrosis es difícil confirmar desde el punto
de vista histológico si la etiología está relacionada o no con
EHGNA.
En México, en 2004, un estudio de las principales causas
de cirrosis ubicó a la cirrosis criptogénica en tercer lugar,
después del alcohol y el virus C, por lo que también en la
población mexicana existe la posibilidad de que un por-
centaje importante de individuos catalogados originalmente
como de origen criptogénico fueron en realidad casos de
cirrosis secundaria a la EHGNA23 . A nivel mundial los casos
de cirrosis secundaria a EHGNA muestran una tendencia
creciente24 .
7. El carcinoma hepatocelular por enfermedad por
hígado graso no alcohólico es una complicación que se
caracteriza por el desarrollo de una neoplasia maligna que
se origina en los hepatocitos en un paciente con esteato-
hepatitis no alcohólica y no necesariamente es precedido
de cirrosis hepática.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 94.11%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%.
El desarrollo de CHC en pacientes con EHGNA se asocia
a mayor edad, obesidad, DM2, polimorfismo PNPLA3 I148 M,
malos hábitos dietéticos y algunos fármacos25,26 . Se estima la
incidencia anual de CHC en pacientes con EHGNA en 0.44 por
1,000 personas/año, mientras que en pacientes con EHNA
es de 5.29 por 1,000 personas/año19 . Un estudio reciente
reportó un aumento anual del 9% en el número de casos
de CHC atribuidos a EHGNA en el período 2004-2009. Estos
pacientes tuvieron una supervivencia menor, más eventos
cardiovasculares y más probabilidades de muerte relacio-
nada con el cáncer de hígado que los pacientes sin EHGNA27 .
El CHC puede presentarse en pacientes con EHGNA en ausen-
cia de fibrosis o cirrosis28,29 .
8. La prevalencia de la enfermedad por hígado graso no
alcohólico es variable debido a la diversidad étnica y a los
diferentes métodos de diagnóstico utilizados. Se estima
que hasta un tercio de la población mundial puede estar
afectada.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%.
La EHGNA es la enfermedad hepática crónica más fre-
cuente en el mundo y su prevalencia en la población general
se estima entre el 17 y el 46%, con algunas diferencias
dependiendo de variables como el método de diagnóstico
que se utilice, la edad, el sexo y el origen étnico de los
grupos estudiados.
73
Se ha observado que es más frecuente en el sexo mas-
culino, en mayores de 50 años y en población de origen
mexicano30 .
Los reportes sobre la incidencia de la EHGNA son esca-
sos. Se ha estimado una cifra de 20-86/1,000 personas-año
basada en la elevación de las enzimas hepáticas y/o en US
y de 34/1,000 por año por 1H-MRS14 .
En México, un estudio en población derechohabiente de
compañías aseguradoras que acudió a una revisión clínica
reportó una prevalencia de esteatosis hepática del 14.4%31 , y
recientemente, en un estudio en voluntarios convocados por
internet se encontraron datos de esteatosis en el 62.9%32 . En
ambos casos el método de diagnóstico utilizado fue el US.
9. La EHGNA es la manifestación a nivel hepático del
SMet y el riesgo de desarrollarla es mayor en la medida en
que un paciente tiene más componentes del síndrome. La
obesidad es el más común, seguido de DM2 y dislipidemia.
Otros factores de riesgo conocidos son sexo masculino,
edad avanzada y el polimorfismo PNPLA3 en población
mexicana.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 91.17%; par-
cialmente de acuerdo, 8.82%.
La prevalencia de la EHGNA aumenta a la vez que lo hace
la de los componentes del SMet, muy particularmente la
obesidad; de hecho, algunos consideran que la EHGNA es
un componente más del SMet14 .
Hay una relación directa entre el IMC, el grado de estea-
tosis y la gravedad de la lesión hepática. Todo indica que la
distribución de grasa a nivel visceral es más importante que
la cantidad de grasa corporal total para determinar el daño
hepático33 .
En pacientes con obesidad mórbida sometidos a cirugía
bariátrica la prevalencia de EHGNA puede exceder el 90%,
y más del 5% pueden tener una cirrosis inesperada14 . Las
cifras en México revelan que en pacientes obesos sometidos
a cirugía bariátrica la prevalencia de EHGNA es del 82%34 . En
mujeres obesas llega al 36%35 , y en pacientes con diabetes
la EHNA se confirmó con biopsia en el 18.5%36 .
Los niveles altos de triglicéridos y niveles bajos de HDL
son muy comunes en EHGNA, con una prevalencia de hasta el
50%. La obesidad, la DM2 y la resistencia a la insulina son los
principales factores de riesgo metabólicos para el desarrollo
de EHGNA14 .
Historia natural y fisiopatología
Coordinador: Dr. Norberto Chávez Tapia
Integrantes: Dra. Ylse Gutiérrez Grobe, Dra. Fátima
Higuera de la Tijera, Dr. Nahúm Méndez Sánchez, Dr. Fran-
cisco Bosques Padilla
10. Los pacientes con EHGNA presentan un incremento
en la mortalidad general, cardiovascular y la relacionada
con enfermedades hepáticas, así como una mayor inci-
dencia de neoplasias malignas, incluyendo CHC (incluso
en ausencia de cirrosis hepática), y el riesgo de DM2.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 100%.
En el estudio de cohorte que ha incluido hasta ahora a
la mayor cantidad de pacientes con EHGNA diagnosticada
por biopsia y con el seguimiento más largo, con una media
de 20 años (rango 0 a 40 años), la presencia de EHNA no
74
incrementó la mortalidad general ni la mortalidad relacio-
nada con enfermedad hepática; sin embargo, la severidad de
la fibrosis sí fue un determinante relacionado con un menor
tiempo para desarrollar enfermedad hepática descompen-
sada (22 a 26 años en F0-F1, 9.3 años en F2, 2.3 años en F3
y 0.9 años en F4)37 .
Los pacientes con EHGNA presentan alteraciones en el
remodelamiento cardiaco, manifestado por un incremento
en el índice de masa del ventrículo izquierdo, el diáme-
tro del ventrículo izquierdo al final de la diástole y el
índice de volumen auricular izquierdo. Tanto la presencia de
esteatosis como de fibrosis en pacientes con EHGNA se han
correlacionado con disfunción diastólica y deterioro de la
captación de glucosa por el miocardio38,39 . Las alteraciones
morfológicas y funcionales cardiacas son más importantes
a mayor severidad de la fibrosis hepática40 . La presencia de
fibrosis avanzada es el predictor más importante relacionado
con un incremento en la mortalidad cardiovascular en estos
pacientes41 .
En el estudio de Allen et al.42 la mortalidad general
a 10 años fue mayor entre pacientes diagnosticados con
EHGNA (19.2%) que en controles (7.6%; p < 0.0001). El riesgo
relativo de fallecer asociado a la presencia de EHGNA fue
de 2.16 (IC 95%: 1.41-3.31). Además, la EHGNA fue un fac-
tor de riesgo independiente asociado al desarrollo de otras
comorbilidades metabólicas y eventos cardiovasculares.
En otro estudio que incluyó 4,406 casos de CHC se reportó
que la incidencia anual de esta neoplasia fue de 0.4/1,000.
La presencia de EHGNA/EHNA fue el factor etiológico más
frecuente para desarrollar CHC, seguido de la presencia de
DM2 y luego de la infección crónica por virus de hepatitis C
(59, 36 y 22%, respectivamente)43 .
El CHC usualmente ocurre en pacientes con cirrosis,
aunque puede desarrollarse también en ausencia de ella.
Un estudio en 1,221 pacientes con CHC sin cirrosis mos-
tró que los factores más frecuentemente asociados fueron
sexo femenino y EHGNA. El CHC sin cirrosis subyacente con
mayor frecuencia fue unifocal, pero de mayor tamaño en
comparación con el desarrollado en pacientes con cirrosis.
La posibilidad de resección y supervivencia fue mejor com-
parativamente que en los pacientes con cirrosis44 , aunque
el riesgo de recurrencia del CHC es también mayor45 .
La presencia de EHGNA en el US, así como la alteración
en las enzimas hepáticas, son factores predictivos del des-
arrollo de DM2, así como de SMet, independientemente de
la edad y del IMC46,47 . Aunque el riesgo de desarrollar DM2
en pacientes con EHGNA afecta a ambos sexos, en las muje-
res el riesgo es mayor: 4.8 (IC 95%: 3-7.8) en hombres y 14.5
(IC 95%: 7-30.1) en mujeres48 . En otro estudio prospectivo,
con seguimiento a 5 años, tanto la incidencia de DM2 como
de prediabetes fue mayor entre los pacientes que presen-
taban EHGNA en comparación con los que no la padecían,
registrándose en 20.6 y 51.6 por 1,000 personas-año, ver-
sus 4.9 y 29.2 por 1,000 personas-año, respectivamente,
aunque en el modelo multivariado ajustado la presencia
de EHGNA solo se relacionó como factor predictivo para
el desarrollo posterior de DM2 (HR 4.5; IC 95%: 1.9-10.7;
p < 0.001)49 .
11. La presencia de EHGNA en edad pediátrica se asocia
con el desarrollo de DM2 y obesidad en la edad adulta.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 100%.
R. Bernal-Reyes et al.
Hay pocos estudios epidemiológicos que hayan evaluado
la historia natural de la EHGNA en pacientes pediátricos,
pero se sabe que los adolescentes que padecen EHGNA tie-
nen cifras más elevadas de glucosa en ayuno y deterioro
de la sensibilidad a la insulina comparado con controles50 .
Un estudio que incluyó 66 niños con EHGNA encontró que
de forma basal 55 de ellos (83%) presentaban al menos
una característica del SMet como obesidad, hipertensión,
dislipidemia y/o hiperglucemia. Cuatro niños desarrolla-
ron DM2 de 4 a 11 años después. En 4 de 5 que tenían
biopsia hepática basal y seguimiento con una media de
41.4 ± 28.8 meses se encontró progresión del estadio de
fibrosis. Dos niños fallecieron y dos fueron trasplantados por
cirrosis descompensada y ambos tuvieron recurrencia de la
EHGNA postrasplante. La supervivencia libre de trasplante
fue menor en niños con EHGNA en comparación con la pobla-
ción general pareada por edad y sexo, p < 0.0000151 . En otro
estudio longitudinal en niños con EHGNA el desarrollo de DM2
en la juventud ocurrió en el 30% de los pacientes y el 78%
permaneció obeso52 . A dos años de seguimiento, el 10% de
niños con EHNA desarrollaron DM2. También se ha observado
que los niños que padecen obesidad tienen mayor riesgo de
desarrollar CHC en la edad adulta53 .
12. La cantidad de grasa intrahepática en pacientes
con EHGNA puede variar dependiendo del cambio en el
perímetro abdominal, las características de la dieta, la
actividad física y el control de comorbilidades metabóli-
cas.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%;
incierto, 2.94%.
La combinación de dieta más ejercicio es más efectiva
que la dieta por sí sola para reducir los triglicéridos intra-
hepáticos, de acuerdo con los hallazgos de una revisión
sistemática54 .
Tanto el ejercicio aeróbico moderado como el ejercicio
intenso constante por un periodo mínimo de 6 a 12 meses
son estrategias efectivas para reducir el contenido intrahe-
pático de triglicéridos y la cantidad de grasa abdominal y
para mejorar la presión arterial55-60 . Un metaanálisis evaluó
la intervención del ejercicio en pacientes con sobrepeso y
EHGNA. Se incluyeron 21 ensayos controlados aleatorios con
un total de 1,530 participantes. Los estudios de intervención
con ejercicio con una carga de trabajo total en el programa
de ejercicio > 10,000 kcal demostraron una mejoría significa-
tiva en el contenido de grasa intrahepática, −3.46% (IC 95%:
−5.20 a −1.73%, p < 0.0001 I2 = 73%; tamaño del efecto (SMD)
−1.77 (IC 95%: −3.11 a −0.42, p = 0.01, I2 = 77%61 .
La cantidad y la calidad de la dieta y el tipo de nutrientes
ingeridos también han demostrado influir en el desarrollo de
EHGNA y en la cantidad de grasa intrahepática62 . La pre-
sencia de EHGNA se relaciona con el consumo de dietas
hipercalóricas y con alto contenido de ácidos grasos satura-
dos y ácidos grasos poliinsaturados63 . La fracción hepática de
grasa y el contenido intrahepático de lípidos, determinados
por 1H-MRS, se asocia con el total de energía o calorías inge-
ridas y con el total de grasa ingerida64 . Las dietas con alto
contenido de hidratos de carbono también se relacionan con
mayor contenido de grasa intrahepática, pues los hidratos
de carbono promueven la lipogénesis mediante la activa-
ción de factores de transcripción como la «proteína de unión
del elemento sensible a hidratos de carbono» (ChREBP) y
Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso no alcohólico
la «proteína de unión del elemento esterol-regulador-1c»
(SREBP-1c)65 . Otros azúcares, como la sucrosa y la fruc-
tosa, también se asocian con un mayor contenido de grasa
intrahepática66-68 ; por el contrario, las dietas isocalóricas y
con alto contenido de proteína, ricas en metionina y ami-
noácidos de cadena ramificada, se asocian a reducción en
el contenido de grasa intrahepática69 . Las dietas bajas en
hidratos de carbono se asocian con una disminución de
la grasa intrahepática en pacientes con EHGNA hasta en
−11.53% (IC 95%: −18.1 a − 4.96; I2 = 83.2%70 .
El contenido intrahepático de triglicéridos se relaciona
con diversas alteraciones metabólicas. Bril et al.62 , en un
estudio que incluyó a 352 pacientes con EHGNA, demos-
traron que la sensibilidad hepática a la insulina se afecta
tempranamente cuando el contenido de grasa intrahepática
es ∼1.5%. La sensibilidad a la insulina del músculo esquelé-
tico también se deteriora tempranamente en pacientes con
EHGNA. Cuando el contenido intrahepático de triglicéridos
alcanzó ∼6 ± 2%, otras alteraciones como la hipertrigliceri-
demia y un perfil con colesterol HDL bajo también fueron
relevantes. El deterioro de la sensibilidad a la insulina en el
tejido adiposo fue la alteración más significativa, y además
mostró un deterioro continuo y progresivo que se corre-
lacionó directamente con el incremento en el contenido
de grasa intrahepática (r = −0.38; p < 0.001). Estos hallaz-
gos confirman la estrecha asociación entre la resistencia a
la insulina en el tejido adiposo y la teoría de la lipotoxi-
cidad como factor que regula el depósito de grasa en el
parénquima hepático.
En pacientes diabéticos con EHGNA el control glucémico
reduce significativamente el contenido de lípido intrahe-
pático, independientemente del hipoglucemiante indicado
para el control de la diabetes63,71-74 .
13. La progresión de la fibrosis en los pacientes con
EHGNA está influenciada de manera dosis-respuesta por
los componentes del SMet.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 85.29%; par-
cialmente de acuerdo, 11.76%; incierto, 2.94%.
La asociación entre la EHGNA y el SMet se ha reportado en
múltiples estudios. El riesgo de EHGNA se incrementa signifi-
cativamente de acuerdo con el número de componentes. Los
pacientes con solo un componente del SMet tienen un riesgo
3.6 veces mayor de tener EHGNA comparado con pacien-
tes sin componentes de SMet (HR 3.64; IC 95%: 1.5-8.88%)75 .
En relación con la fibrosis, estudios previos han mostrado
que los pacientes con SMet tienen puntuaciones de fibro-
sis más altas en comparación con pacientes sin el síndrome
(3.3 vs 1.6, p = 0.01); así, existe un aumento significativo de
fibrosis en relación con el número de componentes del SMet
(p = 0.014)76 .
14. El pronóstico de los pacientes con EHGNA está
determinado por el grado de fibrosis.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%.
Según diversos estudios poblacionales, el pronóstico a
largo plazo de pacientes con EHGNA no es el mismo a lo
largo del espectro de la enfermedad, ya que se ha observado
que los pacientes con esteatosis mínima, sin otras altera-
ciones histológicas de lesión hepática, siguen un curso más
benigno77 . Angulo et al78 . siguieron a 619 pacientes durante
un promedio de 12.6 años y observaron que la fibrosis era
75
la única variable histológica asociada independientemente
a mortalidad y trasplante hepático, y este efecto se observó
desde estadios tempranos de fibrosis. De acuerdo con los
resultados, el riesgo acumulado para mortalidad o tras-
plante en fibrosis grado 1 fue del 29.8%, en fibrosis grado 2
del 42.3%, en fibrosis grado 3 del 50.9% y en fibrosis grado 4
del 77.8%. También observaron que la fibrosis, independien-
temente del diagnóstico de EHNA, se asocia a mayor de
mortalidad y eventos relacionados con la enfermedad hepá-
tica.
15. En pacientes con EHGNA el avance de un estadio
de fibrosis a otro puede ocurrir en un lapso de entre una
y dos décadas.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 79.41%; par-
cialmente de acuerdo, 14.70%, incierto, 5.88%.
Un metaanálisis publicado recientemente por Singh
et al.79 , enfocado a estimar la tasa de progresión de fibrosis
en pacientes con EHGNA y EHNA, mostró que hasta el 36.1%
de los pacientes tienen fibrosis progresiva. También observó
que la tasa de progresión de fibrosis anual en los pacien-
tes con EHGNA con un estadio basal de fibrosis de 0 es de
0.07 estadios (IC 95%: 0.02-0.11), encontrando una progre-
sión promedio de un estadio en aproximadamente 14.3 años
(IC 95%: 9.1-50.0). Se observó además que aproximadamente
el 20% del subgrupo que desarrolla fibrosis tendrán fibrosis
rápida, progresando de fibrosis 0 a fibrosis avanzada en un
promedio de 5.9 años.
16. En la población adulta y pediátrica con EHGNA se
estima una reducción en la expectativa y de la calidad de
vida.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 85.29%; par-
cialmente de acuerdo, 14.70%.
En estudios realizados en población general la prevalen-
cia de EHGNA en niños es del 7.6% (IC 95%: 5.5-10.3%)80 y
hasta del 2.6% al 3.2% en adolescentes81 . En un estudio de
seguimiento a 20 años con un total de 409.6 personas-año
de seguimiento, realizado en 66 niños con EHGNA, se obser-
varon 4 pacientes con progresión de fibrosis; de estos, 2
requirieron trasplante hepático y 2 fallecieron. Al compa-
rar la cohorte de EHGNA con población general de la misma
edad y sexo se observó un número significativamente mayor
de eventos de progresión calculando una tasa de mortalidad
estandarizada de 13.6 (IC 95%: 3.8-34.8)51 .
Estudios poblacionales de seguimiento a largo plazo han
mostrado que en pacientes adultos que progresan hacia
EHNA se incrementa la morbimortalidad asociada. En una
cohorte de 256 pacientes suecos en seguimiento a 28 años
se observó una mortalidad del 40% en pacientes con un
diagnóstico de EHGNA82 . Por otro lado, en un seguimiento
promedio de 12.3 años Angulo et al.78 reportaron que las
muertes causadas por complicaciones de cirrosis, CHC o tras-
plante hepático ocurrieron en el 9.3% de 619 pacientes con
EHGNA.
17. En la EHGNA la respuesta inflamatoria y fibrogénica
está regulada por mecanismos endocrinos, primordial-
mente resistencia a la insulina. Pero también está
determinada por mecanismos inmunológicos, endote-
liales, hormonas sexuales, endotoxemia y variabilidad
génica.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 88.23%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%; incierto, 5.88%.
76
A través de la búsqueda de blancos genéticos que expli-
quen a la EHGNA se ha determinado que los genes de
la colágena alfa tipo 1, la globulina fijadora de hormonas
sexuales y la proteína precursora de beta-amiloide pueden
participar en el desarrollo de la enfermedad83 . En población
mexicana el gen PNPLA3 es el más reportado en asocia-
ción con EHGNA84 . Sin embargo, se debe considerar que se
requieren validaciones locales, así como la determinación
del impacto de las variantes génicas en el desarrollo de la
EHGNA.
Si bien la resistencia a la insulina determina mecanismos
que favorecen la acumulación de grasa al interior del hepa-
tocito, también influyen la respuesta local y sistémica85 ,
además de la respuesta inmunológica determinada por
una alteración en el balance de las citocinas producidas
por células Th17 y células T reguladoras86 . Por medio de
la modificación en la actividad física se ha demostrado
que las hormonas sexuales pueden influenciar la respuesta
inflamatoria y la respuesta inflamatoria determinada por
endotoxemia87 .
18. Las alteraciones cardiovasculares observadas en la
EHGNA están determinadas parcialmente por la respuesta
del hígado a la presencia de grasa, a la actividad inflama-
toria y a la respuesta fibrogénica.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 85.29%; par-
cialmente de acuerdo, 8.82%; incierto, 5.88%.
Es claro que el peso corporal, la actividad física y las
características de la dieta pueden ser factores de riesgo
per se para el desarrollo de la enfermedad cardiovas-
cular. Este riesgo clásicamente se ha relacionado con el
aumento en la adiposidad, particularmente visceral, y por
los mecanismos humorales en el tejido adiposo88 . Pero
también existe una colaboración hepática en sujetos con
EHGNA89 , lo cual multiplica los riesgos cardiovasculares ya
descritos en estos pacientes y se relaciona con la grave-
dad de la enfermedad. Incluso la EHGNA puede ocasionar
alteraciones estructurales en las lipoproteínas de alta den-
sidad que afecten negativamente sus funciones90 , lo cual
confirma que las alteraciones a nivel hepático tienen un
papel independiente en el desarrollo de la enfermedad
cardiovascular.
19. La lipotoxicidad participa en la respuesta inflama-
toria y fibrogénica dependiente del hepatocito y otras
células residentes en el hígado (p. ej., células de Kupffer
y células estelares).
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%.
Los ácidos grasos en las células residentes en el hígado
tienen impacto a distintos niveles. Uno de los efectos más
importantes es la producción de especies reactivas de oxí-
geno que promueven el daño hepático a través de apoptosis.
Por otra parte, se suma la producción de citocinas infla-
matorias por parte de células de Kupffer y hepatocitos, lo
cual activa las células estelares y promueve la formación
de fibrina. Finalmente, los ácidos grasos pueden ocasionar
la producción de citocinas que favorecen la fibrogénesis no
solo por parte de las células estelares, sino también por las
células de Kupffer y del hepatocito91-94 .
R. Bernal-Reyes et al.
Manifestaciones clínicas y afectación a otros
órganos
Coordinadora: Dra. Graciela Castro Narro
Participantes: Dr. Rafael Trejo Estrada, Dr. Diego García
Compeán, Dr. Carlos Aguilar Salinas, Dr. David Kershenobich
Stalnikowits, Dr. José Antonio Velarde-Ruiz Velasco
20. En pacientes con EHGNA se deberá investigar la
presencia de SMet, y en pacientes con SMet se deberá
investigar EHGNA.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 88.23%; par-
cialmente de acuerdo, 11.76%.
La evidencia apoya los mecanismos patogénicos comunes
para EHGNA y SMet que se asocian con el desarrollo de DM2,
enfermedad cardiovascular y formas graves de enfermedad
hepática, incluyendo cirrosis y CHC.
La primera opinión aceptada sostenía que la EHGNA era
simplemente «la manifestación hepática del SMet». Actual-
mente la evidencia respalda que la EHGNA puede aparecer
como parte de una serie de eventos biológicos, culminando
en el desarrollo de SMet o sus características clínicas, par-
ticularmente DM2. Este nuevo paradigma es clínicamente
relevante e implica que la EHGNA puede ser un determi-
nante patogénico del SMet, y también que el tratamiento
de la EHGNA será una vía importante para prevenir el des-
arrollo del SMet y sus complicaciones cardiometabólicas
asociadas95 .
En una serie de 304 pacientes con EHGNA96 se encontró
que la prevalencia de SMet en pacientes con EHGNA aumenta
con un mayor IMC: del 18% de EHGNA en no obesos al 67%
de EHGNA en obesos. Por otro lado, la presencia de SMet
se asocia con un mayor riesgo de EHNA y fibrosis grave. El
88% de los pacientes con EHNA cumplen criterios para SMet,
en comparación con el 53% de los pacientes con esteatosis
simple.
Según los datos del NASH Clinical Research Network, el
SMet confiere un aumento de 40% en el riesgo de EHNA con-
firmado por histología, y los valores más altos del índice
de actividad de EHGNA (NAS, acrónimo de NAFLD Acti-
vity Score) se asocian con niveles más altos de alanina
aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST),
mientras el diagnóstico de EHNA se asocia con característi-
cas del SMet97 .
Un metaanálisis reciente (2016) en el que se analizaron
117,020 pacientes de 20 estudios concluyó que la EHGNA,
diagnosticada mediante la determinación de enzimas hepá-
ticas o por ultrasonografía, aumenta significativamente el
riesgo de DM2 y SMet en un seguimiento medio de 5 años, con
un riesgo relativo de 1.80 para la ALT (último frente al primer
cuartil o quintil), 1.98 para la gamma glutamil transferasa
(GGT) y 3.22 para la ecografía98 . Kwon et al.99 informaron
una asociación más fuerte para SMet y EHGNA en pacien-
tes no obesos que para EHGNA en obesos. Los pacientes con
EHGNA no obesos tenían índices de prevalencia ajustados
más altos para ciertos componentes de SMet (triglicéridos
altos para ambos sexos y presión arterial elevada, glucosa
alterada en ayunas y colesterol HDL para mujeres) que aque-
llos con EHGNA obesos.
Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso no alcohólico
Finalmente, las características del SMet no solo son
altamente prevalentes en pacientes con EHGNA, sino que
también el riesgo y la gravedad del EHGNA aumentan con el
número de componentes del SMet.
21. La resistencia a la insulina y la distribución anormal
de la grasa corporal son comunes en pacientes con EHGNA.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 82.35%; par-
cialmente de acuerdo, 14.70%; incierto, 2.94%.
La obesidad está relacionada con un mayor riesgo de
enfermedades metabólicas, como resistencia a la insulina,
DM2, dislipidemia y EHGNA100 . La esteatosis hepática es una
consecuencia de la alteración del metabolismo de los lípi-
dos en el hígado. Los principales factores que contribuyen
son la resistencia a la insulina hepática y la mayor afluen-
cia de ácidos grasos libres en el hígado. La fisiopatología
de la esteatohepatitis señala la hipótesis original de 2 gol-
pes en la que un primer golpe, como la resistencia a la
insulina, da como resultado la esteatosis hepática, y un
segundo golpe, como el estrés oxidativo, el desarrollo de
la esteatohepatitis101,102 .
Recientemente se ha propuesto la teoría multigolpe para
explicar la fisiopatología de la EHGNA. La resistencia a la
insulina es uno de los factores clave en el desarrollo de la
esteatosis/esteatohepatitis y da como resultado un aumento
de la lipogénesis hepática de novo y la inhibición de la lipó-
lisis del tejido adiposo, con el consiguiente aumento del
flujo de ácidos grasos al hígado. La resistencia a la insulina
también promueve la disfunción del tejido adiposo con la
consecuente producción alterada y secreción de adipocinas
y citocinas inflamatorias103,104 .
La resistencia a la insulina es una característica cardinal
de la EHGNA y es más prevalente en esteatohepati-
tis en comparación con la esteatosis simple105 . Sabemos
que juega un papel importante en la patogénesis de la
EHGNA106 .
Por otro lado, se cree que la disfunción del tejido
adiposo juega un papel fundamental en el desarrollo de
trastornos metabólicos, como la resistencia a la insulina
y la EHGNA. En los pacientes con EHGNA la distribución
de grasa corporal es un factor de mayor importancia que
la cantidad adiposa total. Las personas con exceso de
tejido adiposo visceral u obesidad abdominal tienen un
mayor riesgo de tener componentes del SMet que aque-
llas cuya grasa se encuentra predominantemente en la
parte inferior del cuerpo, por vía subcutánea. Además, los
pacientes delgados con esteatohepatitis generalmente tie-
nen obesidad abdominal o más tejido adiposo visceral107,108 .
El área de tejido adiposo visceral está aumentada en
pacientes con EHGNA (con y sin fibrosis significativa) y se
asocia de forma independiente con un mayor riesgo de
esteatohepatitis33 .
En otro estudio de cohorte con 2,017 sujetos con una
mediana de tiempo de seguimiento de 4.4 años el área de
tejido adiposo visceral se asoció con mayor incidencia de
EHGNA, con una HR de 1.36 (IC 95%: 1.16-1.59). Por el con-
trario, áreas más grandes de tejido adiposo subcutáneo se
asociaron longitudinalmente con la regresión de EHGNA.
Estos datos indican que ciertos tipos de grasa corporal son
factores de riesgo para EHGNA (tejido adiposo visceral),
mientras que otros tipos podrían reducir el riesgo de EHGNA
(tejido adiposo subcutáneo)109 .
77
22. La EHGNA es un factor de riesgo para el CHC que
también puede aparecer en ausencia de cirrosis y en pre-
sencia del gen PNPLA3.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%.
El desarrollo de CHC complica la enfermedad hepática
crónica. La asociación de DM2 y obesidad con un aumento
en el riesgo de desarrollo de CHC se ha demostrado en estu-
dios epidemiológicos110 . La aparición de CHC se ha reportado
también en EHGNA y en cirrosis criptogénica27 .
En el Reino Unido la mortalidad relacionada con CHC
aumentó 1.8 veces en 10 años (de 2.0 a 3.7 por 100,000). En
un estudio que evaluó la demografía de los pacientes refe-
ridos por cáncer en Inglaterra se demostró un aumento de 2
a 3 veces en la referencia de pacientes con CHC asociado a
hepatitis C, hepatopatía alcohólica o ausencia de enferme-
dad hepática crónica, pero un incremento mayor a 10 veces
en CHC asociado a EHGNA110 .
La EHGNA es la tercera causa de CHC en Estados Unidos y
la segunda indicación en frecuencia para trasplante hepático
relacionado con CHC111 . Se calcula que la incidencia de CHC
asociada a EHGNA aumenta con una tasa del 9% cada año27 .
En el momento del diagnóstico, los pacientes con CHC
asociado a EHGNA son de edad más avanzada y tienen más
comorbilidades extrahepáticas pero menor frecuencia de
cirrosis cuando se comparan con pacientes con CHC no aso-
ciado a hígado graso. En los Hospitales de Veteranos, hasta
un 13% de los pacientes con CHC no tenían cirrosis. La EHGNA
se reconoció como un factor asociado independiente112 .
Los pacientes con CHC asociado a EHGNA probable-
mente mueren con mayor frecuencia del CHC con respecto
a pacientes cirróticos por otra etiología. En el estudio del
Reino Unido, sin embargo, la supervivencia de estos pacien-
tes fue similar a la de otras etiologías. Esto se atribuyó a
una presentación incidental significativamente mayor y una
menor prevalencia de cirrosis110 .
La variación genética y factores ambientales pueden
combinarse para determinar la progresión de la enferme-
dad en EHGNA. El gen PNPLA3 rs 738409 C>G se ha asociado
con un mayor riesgo de esteatohepatitis progresiva y fibro-
sis, pero también con un aumento en el riesgo de CHC. En
un estudio reciente, el gen PNPLA3 rs 738409 fue determi-
nado por discriminación alélica en 100 pacientes europeos
caucásicos con CHC asociado a EHGNA y 275 controles con
características histológicas de EHGNA sin CHC. Las frecuen-
cias genotípicas fueron significativamente diferentes entre
los casos con CHC y los controles. En el análisis multiva-
riado ajustado para edad, sexo, diabetes, IMC y presencia
de cirrosis, ser portador del alelo menor (G) del rs 738409
confirió un riesgo aditivo para CHC. Estos resultados sugieren
que la genotipificación podría proveer una estratificación del
riesgo que permitiera una vigilancia para el CHC en pacien-
tes con EHGNA, aunque esta estrategia no se considera aún
costo-efectiva113 .
23. Se recomienda identificar casos de EHGNA con
fibrosis, sobre todo en los pacientes de alto riesgo (edad
> 40 años, DM2, SMet, AST/ALT > 1).
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%.
La característica histológica más importante de la EHGNA
asociada al riesgo de mortalidad a largo plazo es la fibrosis.
78
Los diferentes estadios, F2 a F4, son predictores inde-
pendientes de la mortalidad relacionada con enfermedad
hepática114 .
El IMC y la circunferencia de cintura aumentados, reflejo
de la adiposidad visceral, están relacionados con la EHGNA y
predicen enfermedad más grave, particularmente en perso-
nas de edad avanzada. La DM2 se relaciona con la progresión
de la EHGNA, el desarrollo de esteatohepatitis y la presencia
de fibrosis avanzada y de CHC115 .
El hígado graso acompañado por cambios necroinflamato-
rios se define por el puntaje de actividad de la EHGNA (NAS).
En un estudio reciente se determinó la mortalidad específica
por enfermedad en la EHGNA y se evaluaron el NAS y el esta-
dio de fibrosis como marcadores pronósticos de mortalidad
general y específica por enfermedad. En este estudio se eva-
luaron los datos de 229 pacientes con EHGNA demostrada por
biopsia y se compararon contra una población de referencia.
El seguimiento promedio fue de 26 años. Los pacientes con
EHGNA tuvieron mayor mortalidad, con incremento en el
riesgo de enfermedad cardiovascular, CHC, enfermedades
infecciosas y cirrosis. La mortalidad general no se incre-
mentó en pacientes con fibrosis estadio 0-2, mientras que los
pacientes con fibrosis en estadios 3-4, independientemente
del NAS, tuvieron una mayor mortalidad114 .
24. Los pacientes con EHNA y fibrosis tienen un
riesgo elevado de cirrosis y mortalidad relacionada con
el hígado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 94.11%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%.
La EHGNA es, por lo general, una enfermedad rela-
tivamente benigna, pero algunos individuos desarrollan
complicaciones hepáticas y cardiovasculares. La EHGNA
puede afectar del 17 al 46% y la EHNA del 3 al 5% de la pobla-
ción general. Sin embargo, hasta el 30% de los pacientes con
EHGNA pueden tener EHNA al momento de su detección116 .
Los pacientes con EHNA tienen un incremento en el riesgo
de progresión hacia cirrosis hepática en comparación con
pacientes sin EHNA, ya que una gran parte tiene algún grado
de fibrosis. La progresión a cirrosis de la EHNA con inflama-
ción aislada es de aproximadamente el 5 al 18%, mientras
que la presencia de fibrosis incrementa esta progresión al
38%79,117 . Evidencia reciente en estudios prospectivos de
cohortes de pacientes con EHGNA sugiere que la fibrosis
predice la enfermedad hepática crónica en forma más con-
fiable que la sola inflamación. Un estudio reciente demostró
que una puntuación de actividad inflamatoria de la EHGNA
(NAS) > 4 (punto de corte utilizado para definir EHNA en
los estudios clínicos) no tuvo correlación con la mortalidad
relacionada con enfermedad hepática118 . En contraste, otro
estudio prospectivo de 209 pacientes con EHGNA, seguidos
durante 12 años, demostró que la fibrosis avanzada fue la
única lesión histológica independientemente asociada con
mortalidad hepática. En este estudio, al igual que en el
anterior, los pacientes con NAS > 4 sin fibrosis significativa
no mostraron un incremento en la mortalidad hepática en
comparación con la población de referencia119 .
Las complicaciones hepáticas de la EHGNA incluyen
enfermedad hepática progresiva, cirrosis y CHC. La morta-
lidad relacionada con enfermedad hepática (encefalopatía
hepática, ascitis, hemorragia por varices esofágicas y sín-
drome hepatorrenal) tiene una prevalencia variable. Un
estudio en población general realizado en Estados Unidos de
R. Bernal-Reyes et al.
1988 a 1994, con una cohorte de 4,083 pacientes con EHGNA
seguida hasta el año 2006, con un promedio de seguimiento
de 14.5 años, mostró que 779 habían fallecido. La causa más
frecuente fue enfermedad cardiovascular (37%), seguida de
CHC (21%) y enfermedad relacionada con el hígado (2.4%)41 .
En otro estudio con seguimiento de 8 a 18.5 años la mor-
talidad relacionada con el hígado fue más alta: del 11 al
18% en comparación con el 2 y al 3% de pacientes sin EHNA
ni fibrosis, respectivamente120,121 . Lo anterior indica que
la búsqueda de fibrosis en pacientes con EHGNA es funda-
mental para estimar el pronóstico y decidir un tratamiento
preventivo y correctivo.
25. En caso de cirrosis criptogénica se recomienda
investigar SMet, sobrepeso u obesidad, ya que pueden
corresponder a EHGNA.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%.
Al parecer la cirrosis criptogénica tiene relación causal
con la EHGNA. En un estudio realizado en México se reportó
que representa el 10.4% de las causas de cirrosis23 . Un estu-
dio realizado en Japón reportó una prevalencia similar122 .
Esta prevalencia puede variar hasta un 30% en relación con
la presencia de factores de riesgo.
Histopatológicamente, la asociación de EHGNA con cirro-
sis criptogénica no ha sido fácil de demostrar, ya que no
se encuentran datos claros de EHNA en las biopsias, par-
ticularmente esteatosis hepática, por lo que se considera
como una esteatohepatitis «quemada». No obstante, en
un análisis histológico de pacientes con cirrosis catalogada
como criptogénica que tenían biopsias previas identificadas
como EHNA se demostraron cambios residuales consisten-
tes con esteatohepatitis (degeneración balonoide, cuerpos
de Mallory-Denk y megamitocondrias), los cuales refle-
jan una relación fisiopatogénica entre ambas entidades
patológicas123 .
Un estudio japonés122 reportó en 404 pacientes con cirro-
sis criptogénica más obesidad y DM2 en comparación con
controles (53 vs 20% y 40 vs 18%, respectivamente). Un estu-
dio en población mexicana con 134 pacientes con cirrosis
criptogénica mostró significativamente mayor prevalencia
de SMet (29.1 vs 6%), obesidad (16.4 vs 8.2%) y DM2 (40 vs
22.4%) que los sujetos controles124 .
Con base en lo anterior, en todo paciente con cirrosis
de etiología indefinida se deberá buscar SMet, obesidad,
dislipidemia y DM.
26. La EHGNA puede asociarse a otras enfermeda-
des endocrinas, como síndrome de ovario poliquístico,
hipotiroidismo, osteopenia, osteoporosis, deficiencia de
hormona de crecimiento o hipercortisolismo.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 94.11%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%.
La EHGNA se asocia con varias enfermedades multisis-
témicas extrahepáticas125 . Esto se debe a que la EHGNA
comparte mecanismos fisiopatológicos con enfermedades
relacionadas al SMet, como las enfermedades cardiovascu-
lares relacionadas con la aterosclerosis, DM2, el síndrome
de ovario poliquístico, la enfermedad renal crónica, algunos
tumores y la osteoporosis126 . La relación con la enfermedad
ósea fue identificada en estudios epidemiológicos que mos-
traron una menor densidad mineral ósea en personas con
EHGNA, aun al ajustar por variables de confusión. La evi-
dencia más sólida ha sido publicada en población pediátrica.
Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso no alcohólico
No existe predominio con alguna región del esqueleto. Los
mecanismos involucrados en la asociación son la deficiencia
de vitamina D y la inflamación crónica. Sin embargo, otras
asociaciones tienen explicaciones alternas. Algunas enfer-
medades endocrinas pueden ser causa de EHGNA. Este es el
caso del hipotiroidismo, el hipogonadismo, la deficiencia de
hormona de crecimiento y el hipercortisolismo127 . Estas con-
diciones pueden ser causa de una menor acción sistémica de
la insulina o de un incremento de la lipogénesis. La deficien-
cia de estrógenos y de andrógenos se asocia a la esteatosis
hepática. La evidencia sobre el efecto de la sustitución hor-
monal sobre la progresión de la EHGNA es insuficiente. No
existe consenso sobre si la evaluación de las enfermedades
antes mencionadas debe incluir el escrutinio de la EHGNA.
Sin embargo, el profesional de la salud debe estar alerta
sobre la existencia de estas asociaciones.
27. La apnea obstructiva del sueño se asocia a obesidad
y es un factor de riesgo para EHGNA.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 85.29%; par-
cialmente de acuerdo, 11.76%; incierto, 2.94%.
La asociación entre la EHGNA y la apnea obstructiva del
sueño ha sido documentada en estudios de casos y contro-
les. Varios estudios han reportado una mayor gravedad de
la fibrosis en los casos con apnea; sin embargo, deficiencias
metodológicas de los reportes limitan las implicaciones clí-
nicas de los hallazgos. La asociación ha sido descrita aun
en casos con adiposidad normal. Ambas condiciones com-
parten la menor acción de la insulina en tejidos periféricos
y un estado de inflamación crónica128 . Además, la hipo-
xia repetida facilita la activación de la subunidad alfa del
factor 1 inducible por hipoxia (HIF1 alfa), lo que agrava la
inflamación crónica y la disfunción mitocondrial129 . El trata-
miento de la apnea mediante presión positiva continua en
vías aéreas, o CPAP (por sus siglas en inglés) no modifica
las alteraciones metabólicas, y la evidencia es de calidad
insuficiente para hacer una recomendación clínica.
28. La EHNA está asociada con un incremento en la
prevalencia de enfermedad renal crónica (ERC).
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 94.11%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%.
La evidencia asocia la EHGNA y la ERC, sugiriendo un rol
de la EHGNA en el desarrollo y progresión de la ERC. La
participación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA) merece ser mencionado. Los estudios experimentales
han demostrado la presencia de elementos clave del SRAA
en el hígado normal y su aumento en la EHGNA. En parti-
cular, la activación excesiva del SRAA ocurre no solo en el
daño renal progresivo, sino también en la fibrogénesis hepá-
tica, relacionando el daño hepático y el renal. La gravedad
Tabla 1 Utilidad de las enzimas hepáticas y ultrasonido para establecer el diagnóstico de EHGNA
Estudio Sensibilidad/especificidad
Pruebas de función Baja
hepática
ALT/AST/GGT
Ultrasonido Baja sensibilidad para detectar grasa
abdominal < 20% pero alta especificidad > 90%
79
del daño hepático se asoció con un mayor deterioro en la
función renal. Esta asociación parece ser independiente a
la resistencia a la insulina, la obesidad, la diabetes y la
hipertensión130 .
La EHGNA parece estar asociada a mayor riesgo de pre-
valencia (OR 2.12; IC 95%: 1.69-2.66) e incidencia (HR 1.79;
IC 95%: 1.65-1.95) para ERC. Los pacientes con EHNA aumen-
taron aún más el riesgo de ERC prevalente (OR 2.53; IC 95%:
1.58-4.05) e incidente (HR 2.12; IC 95%: 1.42-3.17) en com-
paración con aquellos con esteatosis simple, pero el mismo
riesgo puede duplicarse en EHNA con fibrosis avanzada en
comparación con aquellos con fibrosis leve/ausente, y la
gravedad del daño hepático se asocia positivamente con
las etapas de ERC. En todos los análisis estas asociaciones
no se vieron afectadas por el estado de diabetes, obesidad
abdominal/cuerpo entero, resistencia a la insulina u otros
factores de riesgo cardiometabólico131 .
Escrutinio y diagnóstico
Coordinador: Dr. René Malé Velázquez
Participantes: Dr. Miguel Stoopen Rometti, Dr. Mario
Arturo Ballesteros Amozurrutia, Dr. Paris Ramos Martínez,
Dr. Ignacio Aiza Haddad, Dr. Jorge Luis Poo Ramírez, Dr.
Misael Uribe Esquivel, Dra. Laura Ladrón de Guevara
29. Se recomienda escrutinio para la detección de
EHGNA en pacientes con obesidad y/o SMet mediante la
determinación de enzimas hepáticas y/o métodos de ima-
gen.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A2, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 76.47%; par-
cialmente de acuerdo, 8.82%; incierto, 2.94%; parcialmente
en desacuerdo 5.88%; totalmente en desacuerdo 5.88%.
En pacientes con factores de riesgo a desarrollar
EHGNA (obesidad, DM2 y/o SMet) se recomienda escrutinio
mediante US abdominal y/o pruebas de función hepática
(AST, ALT, GGT y fosfatasa alcalina) como una estrategia
valiosa para el diagnóstico temprano de esteatosis hepá-
tica. Una vez establecido el diagnóstico de EHGNA se
recomienda evaluar el grado de fibrosis hepática mediante
índices biológicos y/o estudios de elastografía por US o reso-
nancia magnética (RM)14,15,132 . La determinación de niveles
de enzimas hepáticas (ALT, AST, GGT) presenta limitacio-
nes para establecer el diagnóstico de EHGNA (tabla 1),
ya que estos niveles pueden ser normales aun en pacien-
tes con EHGNA y fibrosis avanzada; sin embargo, la EHNA
suele asociarse a niveles elevados de ALT133,134 . Existe un
Comentarios
Poco confiables para el diagnóstico;
sin embargo, ALT puede elevarse en
pacientes con EHNA
Estudio accesible; depende del
operador, con dificultad para
diagnosticar fibrosis
80
debate en cuanto a la implementación del escrutinio para
el diagnóstico de EHGNA, ya que no hay estudios que validen
su utilidad o que valoren el costo-beneficio del diagnós-
tico temprano de EHGNA en población de riesgo135,136 . Por
un lado, al realizar escrutinio se corre el riesgo de satu-
rar los sistemas de salud con pacientes con EHGNA, y por
otro lado es importante diagnosticar los pacientes con EHNA
avanzada y/o fibrosis de manera oportuna, sobre todo en
poblaciones de riesgo14,15,132 . Los integrantes de este Con-
senso consideran necesario realizar el escrutinio de EHGNA
en la población mexicana de riesgo (pacientes con SMet,
obesidad y/o DM2).
30. Los biomarcadores serológicos únicos o combina-
dos no son lo suficientemente precisos para distinguir la
EHGNA de la EHNA, ni logran detectar de manera precisa
estadios tempranos de fibrosis.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 94.11%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%; incierto, 2.94%.
Se ha intentado realizar el diagnóstico de la EHNA
mediante pruebas serológicas no invasivas (citokeratina 18,
pruebas de metabolómica, péptido terminal de procolá-
gena III, NASH test, etc.), pero dichas pruebas no son lo
suficientemente confiables, ni reproducibles, por lo que la
biopsia hepática sigue siendo la herramienta principal para
el diagnóstico certero de EHNA15,137,138 .
31. Se recomienda una biopsia hepática para estable-
cer con precisión el diagnóstico de esteatohepatitis no
alcohólica, el grado de fibrosis y para descartar otras pato-
logías. Su realización debe ser considerada caso por caso,
sobre todo en pacientes candidatos a tratamiento farma-
cológico.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 91.17%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%; incierto, 2.94%.
La EHGNA afecta entre del 17 al 46% de la población gene-
ral, por lo que realizar una biopsia hepática en todos los
pacientes con sospecha de EHNA o fibrosis hepática no es
posible, debido no solo a la falta de recursos económicos y
humanos, sino también a las limitaciones de dicho procedi-
miento, como el riesgo de complicaciones, la variabilidad
del grado de fibrosis en el mismo paciente entre diferen-
tes regiones del hígado y la variabilidad en la lectura de la
biopsia entre diferentes observadores139-143 .
El hallazgo histológico más significativo en pacientes con
EHGNA es la fibrosis hepática, debido a que se asocia a un
incremento en la mortalidad por enfermedad hepática y a la
necesidad de trasplante hepático78,144 . La biopsia hepática,
a pesar de sus limitaciones, continúa siendo el estándar de
oro, pero se debe considerar su realización caso por caso
cuando existe duda del diagnóstico o cuando es necesario
establecer el diagnóstico de certeza de EHNA o de fibrosis
hepática (utilización de fármacos para tratamiento o proto-
colos de investigación)145 .
32. El ultrasonido hepático es el método radiológico
de primera línea para la detección de EHGNA, no solo por
su amplia disponibilidad, sino porque provee información
complementaria de otras posibles patologías hepatobilia-
res.
R. Bernal-Reyes et al.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%;
incierto, 2.94%.
El US hepático es una herramienta básica para el escru-
tinio de EHGNA. Entre sus ventajas están su naturaleza no
invasiva, la ausencia de radiación, su amplia disponibilidad
y su bajo costo146,147 . En casos de hígado sin esteatosis la
textura del parénquima es homogénea y con una densidad
óptica parecida a la de la corteza renal o bien del parén-
quima esplénico. En cambio, cuando existe esteatosis la
ecogenicidad (brillantez) del hígado aumenta y es mayor a
la del riñón, y la nitidez de la pared de la vesícula biliar,
de los vasos intrahepáticos y del diafragma disminuyen. La
sensibilidad del US para detectar esteatosis varía entre el
60 y el 94%, y la especificidad, entre el 84 y el 95%148-153 .
En un metaanálisis de 49 estudios se evaluaron la sensi-
bilidad y la especificidad del US para detectar hígado graso
moderado a severo (> 30%) comparado con biopsia154 . La sen-
sibilidad fue del 84.8% (IC 95%: 79.5-88.9) y la especificidad
del 93.6% (IC 95%: 87.2-97.0). Este mismo estudio destaca
que la sensibilidad y la especificidad del US abdominal son
similares para el diagnóstico de hígado graso comparado con
otras técnicas de imagen (tomografía axial computarizada y
RM). Si bien el US es altamente sensible para el diagnóstico
de esteatosis moderada a severa, en casos de esteatosis > 5%
y < 30% la sensibilidad disminuye al 53.5-66.6% y la especifi-
cidad oscila entre el 77 y el 93.1%146 .
El US sin elastografía puede sugerir la presencia de fibro-
sis avanzada (cirrosis) al determinar la irregularidad y la
nodularidad de la superficie hepática; de hecho, se ha
descrito como un estudio complementario a las técnicas
elastográficas155,156 .
33. Se recomienda un escrutinio para enfermedades
cardiovasculares en pacientes con EHGNA, de acuerdo a
factores de riesgo individuales.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 91.17%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%; incierto, 2.94%.
Los pacientes con EHGNA con o sin fibrosis no solo tienen
el riesgo a desarrollar inflamación y fibrosis hepática, sino
también a presentar una mayor mortalidad por enfermedad
cardiovascular157 .
La EHGNA contribuye a una aterogénesis acelerada, lo
cual sugiere una relación bidireccional entre la EHGNA y las
enfermedades cardiovasculares158 . La EHGNA es un factor
de riesgo independiente para eventos cardiovasculares159 .
Se recomienda instruir a los pacientes en las modificacio-
nes en el estilo de vida para el control del SMet, incluyendo
el control de hipertensión arterial y la dislipidemia acorde
a las guías internacionales de prevención de enfermedad
cardiovascular160-163 .
34. La determinación de esteatosis hepática por téc-
nicas basadas en RM tiene una alta precisión diagnóstica
(similar a la biopsia). En México su disponibilidad es limi-
tada.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 94.11%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%.
Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso no alcohólico
Para la determinación de la EHGNA con técnicas no inva-
sivas se pueden utilizar la RM y técnicas basadas en US. Las
técnicas basadas en RM, ya sea por espectroscopia164 o por
la determinación de la fracción de la densidad protónica
de grasa (PDFF), son las más precisas para el diagnóstico
de EHGNA165,166 . La RM por espectroscopia, debido a su
dificultad y a su poca disponibilidad, se ha utilizado pre-
ferentemente en estudios de investigación.
Un metaanálisis reciente de 28 publicaciones muestra
que la PDFF por RM tiene una mayor precisión y reproduci-
bilidad para medir el contenido de grasa en el hígado y para
el seguimiento del paciente167 . La determinación del grado
de esteatosis hepática por RM clasifica adecuadamente los
diferentes grados de esteatosis de manera similar a la biop-
sia hepática, y de hecho se ha utilizado para el seguimiento
en la respuesta a terapia farmacológica. Sin embargo, su
disponibilidad es limitada en nuestro país.
35. Es posible determinar simultáneamente la rigi-
dez* y la grasa** del hígado por técnicas ultrasonográficas
mediante la determinación del parámetro de atenuación
controlada (elastografía transitoria).
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE *A1, fuerte a favor del enunciado, **B2, débil a favor
del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 88.23%; par-
cialmente de acuerdo, 11.76%.
La técnica de imagen acoplada al equipo de elastografía
®
de transición (FibroScan ) denominada CAP, o «parámetro
de atenuación controlada» (en inglés, controlled attenua-
tion parameter) es una buena herramienta diagnóstica para
cuantificar la esteatosis hepática. Al ser integrada a la
medición de la rigidez hepática permite clasificar simul-
táneamente el grado de fibrosis y esteatosis en un solo
procedimiento. El CAP cuantifica la grasa hepática con
menor precisión que la PDFF por RM168 . El CAP fue eva-
luado en 5,323 pacientes por De Ledinghen et al.169 , quienes
detectaron mediante esta técnica esteatosis hepática, sobre
todo en pacientes con un IMC mayor de 25 kg/m2 , o con
SMet, en alcohólicos y en pacientes con rigidez hepática
mayor a 6 kPa. En 440 de estos se realizó una biopsia hepá-
tica. En los pacientes con una esteatosis hepática > 10% el
AUROC del CAP fue de 0.79 (IC 95%: 0.74-0.84; p = 0.001); en
esteatosis > 33% fue de 0.84 (IC 95%: 0.80-0.88; p = 0.001),
y en esteatosis > 66% fue de 0.84 (IC 95%: 0.84-0.88;
p = 0.001).
36. Los índices serológicos para la determinación de
esteatosis hepática son una alternativa aceptable cuando
no se encuentran disponibles estudios de imagen (reso-
nancia o parámetro de atenuación controlada).
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE B2, débil a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 82.35%; par-
cialmente de acuerdo, 14.70%; totalmente en desacuerdo
2.94%.
Los índices serológicos o biológicos como el índice de
®
hígado graso (IHG), el SteatoTest y la puntuación de estea-
tosis se han utilizado como alternativa para la detección y
el escrutinio de EHGNA, sobre todo cuando no se encuen-
tran disponibles otras técnicas como la PDFF por RM o
el CAP. Esto índices han sido validados en la población
general y valoran la presencia de esteatosis, mas no la
severidad.
81
El IHG, descrito en 2006, se calcula mediante una fór-
mula que incorpora el IMC, la circunferencia de la cadera,
los triglicéridos y los niveles de GGT. Este índice ha sido de
utilidad en estudios epidemiológicos para el escrutinio de
EHGNA y ha sido validado en diferentes poblaciones170,171 .
®
El SteatoTest es una prueba con 12 variables serológicas
en una fórmula patentada. Tiene una desventaja: el costo
extra para la obtención de los resultados172 .
La puntuación de esteatosis se describió en una población
finlandesa y posteriormente fue validado en otros grupos.
El índice incorpora variables simples como son la presen-
cia de SMet, DM2, insulina sérica en ayuno y la relación
AST/ALT173,174 .
37. Se recomienda el uso combinado y/o simultáneo
y/o secuencial de pruebas serológicas y elastográficas
para establecer el grado de fibrosis, con el fin de disminuir
el uso de la biopsia hepática.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE B2, débil a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 91.17%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%; incierto, 2.94%.
La elastografía por US o RM son modalidades sensibles
a la rigidez de los tejidos. Imajo et al.168 compararon la
elastografía por RM (ERM) vs elastografía transitoria (ET) en
142 pacientes identificados por biopsia y encontraron que
la AUROC para establecer fibrosis hepática > F2 fue de 0.82
para la ET y de 0.91 para la ERM. Park et al.175 confirmaron
que la ERM es más precisa que la ET para detectar fibrosis
en pacientes con EHGNA.
El principal componente de la «rigidez hepática» es la
fibrosis; sin embargo, otros factores, como la inflamación y
la congestión hepática, la colestasis y el grado de estea-
tosis, sobrevaloran el grado de la rigidez del hígado por
elastografía basada en US176 . Los métodos elastográficos
por US se basan en la determinación de la elasticidad de
los tejidos, lo cual permite estimar el grado de fibrosis.
Las características de los diferentes métodos elastográficos
basados en US se describen en la tabla 2 y los deta-
lles específicos sobre su sensibilidad y especificidad, en la
tabla 3176-180 .
Los índices biológicos para establecer la fibrosis hepática
en la EHNA se determinan en suero y tienen una confiabi-
lidad diagnóstica aceptable. Estos índices son útiles para
establecer la fibrosis avanzada o la ausencia de fibrosis. Los
grados intermedios de fibrosis son difíciles de determinar
por las técnicas no invasivas, particularmente por los índices
serológicos15,181-183 . Los índices serológicos más estudiados
para determinar fibrosis en pacientes con EHGNA son (tabla
4):
1. El puntaje de fibrosis para hígado graso (NFS, acrónimo
en inglés de NAFLD fibrosis score)184 .
2. Calculador de fibrosis 4 (FIB-4, acrónimo en inglés de
fibrosis 4 calculator)183 .
3. Fibrosis hepática incrementada (ELF, acrónimo en inglés
de enhanced liver fibrosis)181 .
®
4. Fibrotest 182 .
5. La relación AST/plaquetas (APRI, acrónimo en inglés de
AST to platelet ratio index)185 .
Diferentes autores han sugerido la realización combi-
nada de pruebas serológicas y elastográficas al inicio de la
evaluación de pacientes con EHGNA para establecer la
82 R. Bernal-Reyes et al.

Tabla 2 Métodos físicos de medición de la elasticidad del hígado por ultrasonido de acuerdo a Sigrist et al.179
Método Elastografía de transición, Elastografía con onda de Elastografía con onda de corte
unidimensional (1D-TE) corte puntual (pSWE) bi-dimensional (2D-SWE)
Método elastográfico Pistón mecánico o vibración Transductor convexo Transductor convexo
controlada
Método de US Modo A, fijo Modo B, ajustable Modo B, ajustable
Disponibilidad actual a Amplia Baja Muy baja
nivel nacional
Unidades de medición Kilopascales Metros/segundo Kilopascales y metros/segundo
Visualización de la zona Limitada 100% 100%
a evaluar
Uso en paciente con Imposible Posible Posible
ascitis

Tabla 3 Sensibilidad (Se) y especificidad (Es) de los métodos elastográficos basados en ultrasonido

Prueba diagnóstica Autor Año n Valor de corte (kPa) AUROC Se (%) Es (%)
TE Tapper et al.180 2016 164 9.9 0.93 95 77
pSWE/ARFI Ferraioli et al.178 2014 134 7.2 0.95 90 88.6
2D-SWE Dhyani et al.177 2017 277 7.29 0.84 95.4 50.5
MRE Singh et al.296 2015 697 NA 0.93 85 85
2D-SWE: 2D-shear wave elastography; MRE: magnetic resonance elastography; NA: no aplica, porque los valores son en metros/segundo
y no en kilopascales; pSWE/ARFI: point shear wave elastography (pSWE) utilizando acoustic radiation force impulse (ARFI); TE: transient
elastography.

ausencia y/o la presencia de fibrosis. En caso de con-
cordancia de ambos estudios se evitaría la realización de
una biopsia hepática. Sin embargo, en caso de discre-
pancia se puede considerar la realización de la biopsia
hepática139,186-189 . En pacientes sin fibrosis o con duda
diagnóstica se sugiere vigilancia con pruebas no invasi-
vas para evaluar la progresión de la enfermedad187,189
(fig. 1).
38. La biopsia hepática con EHNA se debe clasificar de
acuerdo a la gravedad de la inflamación (leve, moderada o
severa) y de acuerdo con los sistemas de puntaje validados
previamente (NAS y SAF).
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 100%.
La biopsia hepática es el estándar de oro en el diagnós-
tico de la EHNA. Permite evaluar un grupo de alteraciones
histológicas: esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis,
con y sin esteatohepatitis. En caso de que sea necesaria la
biopsia deberá ser evaluada de acuerdo a los esquemas de
puntaje previamente validados.
La biopsia hepática distingue a los pacientes con esteato-
hepatitis de aquellos con «solo» esteatosis (el cual incluye un
espectro llamado esteatosis con inflamación)190 . La EHNA es
definida histopatológicamente por la presencia de esteato-
sis, inflamación (lobulillar y portal) y daño a los hepatocitos
(degeneración balonoide). En fases iniciales la degeneración
balonoide y la fibrosis inician en la zona 3 (cerca de la vena
central/sitio con menor oxigenación). En fases avanzadas,
esta degeneración balonoide desaparece190 .
La escala histológica más usada para la EHNA es la
NAS (non-alcoholic fatty liver disease activity score). Esta
fue diseñada para evaluar la respuesta al tratamiento97 .
La escala conocida como SAF (steatosis, activity, fibrosis)
incluye esteatosis, degeneración balonoide e inflamación
lobulillar y fibrosis191 .
39. En caso de presentar fibrosis o cirrosis por EHNA
deberá hacerse un seguimiento clínico y US hepático cada
6 meses con el fin de detectar CHC en forma oportuna.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE B1, débil a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 85.29%; par-
cialmente de acuerdo, 14.70%.
El CHC es la quinta causa de cáncer más prevalente y
la segunda en mortalidad192 . Los nuevos casos de CHC han
aumentado debido a la alta prevalencia de EHGNA y el
SMet. Los enfermos con fibrosis o cirrosis por EHGNA tie-
nen un mayor riesgo de desarrollar CHC. Una tercera parte
de los pacientes con cirrosis desarrollarán CHC, y estudios
de seguimiento han encontrado que aproximadamente el 1-
8% de los pacientes con cirrosis desarrollan CHC por año,
por lo que se recomienda el US hepático cada 6 meses193 .
Esto permitirá la detección de estadios tempranos, y de ser
así, un tratamiento oportuno como resección, trasplante
hepático o ablación que de esta manera resultará en una
mayor supervivencia. Por lo tanto, la implementación de
este seguimiento para identificar de manera temprana el
CHC en estas poblaciones en riesgo contribuirá a disminuir
las muertes asociadas al CHC.
Tratamiento I
Coordinadora: Dra. Saraí González Huezo
Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso no alcohólico 83

Tabla 4 Índices serológicos más estudiados para determinar fibrosis en pacientes con EHGNA

Índice biológico Variables Cálculo Utilidad Limitaciones

NAS Edad, IMC, glucosa, nafldscore.com Predice ausencia o Valores intermedios en
plaquetas, albúmina, presencia de fibrosis, así un gran número de
AST/ALT como mortalidad general pacientes
y por enfermedad
hepática
FIB-4 Edad, ALT, AST, www.hepatitisc.ux. Desarrollado para Valores intermedios en
plaquetas edu/page/clinical- pacientes coinfectados un gran número de
calculator/fib-4 HIV/HCV y validado y pacientes
comparado con otros
índices en EHGNA,
siendo un marcador
discretamente superior a
NAS y APRI
Fibrotest GGT, bilirrubina, Fórmula patentada, Validada principalmente Costo, valores
haptoglobulina, por lo que se requiere en población francesa, intermedios en un gran
apolipoproteína A1, alfa pagar una cuota para útil para diagnosticar número de pacientes
2 macroglobulina obtener el resultado fibrosis avanzada
ELF Ácido hialurónico, Fórmula compleja y Predice pacientes con No existe disponibilidad
inhibidor tisular de análisis fibrosis avanzada en nuestro medio
metaloproteinasa, inmunoquímicos no
polipetido disponibles en
amino-terminal de nuestro medio
colágena tipo III
APRI ALT/AST, plaquetas www.hepatitisc.uw. Fácil de calcular, No identifica
edu/page/clinical- disponible en la mayoría enfermedad hepática
calculator/apri de los caso, útil para significativa
identificar fibrosis
avanzada

Diversos metaanálisis y ensayos clínicos aleatorizados

Figura 1 Evaluación de pacientes con sospecha de EHGNA
para establecer la ausencia y/o la presencia de fibrosis.
Participantes: Dr. Francisco Sánchez Ávila, LN Sophia
Martínez Vázquez, Dr. Jorge Alejandro López Cossio, Dr.
Ernesto Márquez Guillén, Dra. Laura Cisneros Garza
40. La disminución de peso a través de una dieta y
ejercicio es la estrategia terapéutica más efectiva en la
EHGNA. Una reducción de peso de al menos el 7% dis-
minuye la actividad histológica, y una de más del 10%
disminuye la fibrosis.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 88.23%; par-
cialmente de acuerdo, 11.76%.
señalan que una disminución de peso corporal de al menos el
5% del peso inicial produce cambios en los marcadores bio-
químicos de la enfermedad y del SMet, específicamente en
la sensibilidad a la insulina, las transaminasas y en el per-
fil de lípidos14,194,195 . Una reducción de peso > 7% produce
cambios histológicos especialmente del grado de esteato-
sis, la balonización, la inflamación y, por lo tanto, en el
puntaje NAS196-198 . Una reducción del 10% en el peso corpo-
ral produce remisión de la esteatohepatitis hasta en el 90%
de los pacientes y una reducción de la fibrosis hasta en el
45%199 .
Se han propuesto y estudiado diversos tipos de dieta
para el tratamiento de la EHNA y se ha observado que
el común denominador es la reducción calórica. Algunos
estudios y guías de práctica clínica recomiendan una reduc-
ción del 25% de la energía habitual que consume una
persona200,201 . La distribución de macronutrientes también
es importante, y una dieta baja en hidratos de carbono
(50-60%) puede ser benéfica si el paciente tiene datos de
resistencia a la insulina o diabetes, y una dieta baja en
grasas (20-25%) si el paciente tiene dislipidemia197,202,203 .
Se recomienda también que se eviten los alimentos altos
en fructosa, así como los alimentos altos en grasas
trans.
84
Tabla 5 Fórmulas de predicción para el cálculo del gasto energético validadas para personas con sobrepeso y obesidad297
Nombre de la fórmula
Mifflin St. Jeor
Valencia
Estimación rápida (Carrasco)
Livingston
a Talla en centímetros.
Tabla 6 Fórmula de Wilkens para calcular el peso ajustado
(para IMC 26-35 kg/m2 )
PAj kg: [(peso actual − peso ideal) × 0.25] + peso ideal
Disponible en:
http://formulasefelanpe.blogspot.com/2012/07/
antropometria.html
41. Se recomienda una dieta personalizada implemen-
tada por un profesional de la nutriología para contribuir
a la pérdida de peso en el tratamiento de la EHGNA.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 94.11%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%.
La cantidad de energía que una persona debe ingerir debe
ser individualizada por un profesional de la nutriología200 .
Debe realizarse una evaluación completa del estado nutri-
cional y preferentemente de la composición corporal201,204 .
El profesional de la nutriología debe considerar el gasto
energético, ya sea por composición corporal o por fórmulas
de predicción (tabla 5) como las usadas para el tratamiento
de la obesidad205 , en donde al menos se deben proporcio-
nar 16-17 kcal/kg de peso ajustado (tabla 6). Se recomienda
la distribución de nutrimentos en la dieta como sigue: 20%
proteínas, 30% grasas y 50% hidratos de carbono, y más
grasas mono y poliinsaturadas con respecto a las saturadas
(10:13:7, respectivamente), menos del 10% de hidratos de
carbono simples, preferentemente derivados de frutas201 , y
consumo de fibra dietética de 25-35 g/día, además de agua
natural: 2.5 a 3 l/día206 . Debe reducirse el consumo de bebi-
das endulzadas, refrescos y productos con alto contenido
de fructosa14,204 . También se recomienda eliminar productos
con alto contenido de grasas saturadas, como los alimentos
fritos, empanizados y los altamente procesados que con-
tengan grasas trans o grasas saturadas como ingredientes
o vehículos para su conservación14,201 .
42. El ejercicio disminuye la grasa corporal y con ello
la resistencia a la insulina, por lo que se recomienda como
parte fundamental del tratamiento de la EHGNA.
R. Bernal-Reyes et al.
Fórmula
Hombre: 10 (peso) + 6.25 (tallaa ) − 5 (edad) + 5
Mujer: 10 (peso) + 6.25 (tallaa ) − 5 (edad) − 161
Hombre:
10-30 años: (13.37 × peso) + 747
30-60 años: (13.08 × peso) + 693
> 60 años: (14.2 × peso) + 429
Mujer:
10-30 años: (11.02 × peso) + 679
30-60 años: (10.92 × peso) + 677
> 60 años: (10.98 × peso) + 520
Hombre: 17 kcal × kg peso
Mujer: 16.2 kcal × kg peso
Hombre: 293 × peso0.4330 − (edad × 5.92)
Mujer: 248 × peso0.4356 − (edad × 5.09)
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%.
El ejercicio, independientemente de la dieta, favorece
la disminución de grasa hepática. En diversos estudios se ha
visto que promueve la reducción de triglicéridos hepáticos y
del tejido adiposo visceral14,201,204 . La recomendación actual
es de 150 a 200 min de ejercicio aeróbico o anaeróbico a la
semana, menor a la indicada para el tratamiento de la obesi-
dad. Dicha cantidad es suficiente para reducir la esteatosis,
aunque no se han visto modificaciones en la fibrosis. El ejer-
cicio debe ir a la par con otras intervenciones en el estilo de
vida. El ejercicio en esa misma cantidad, pero sobre todo de
tipo aeróbico, disminuye la resistencia a la insulina14,59,201 .
43. La cirugía bariátrica mejora la histopatología en
pacientes con obesidad mórbida y EHGNA, por lo que
puede ser considerada en este tipo de pacientes.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 94.11%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%.
Con anterioridad se consideró prematuro que la cirugía
bariátrica fuera una opción terapéutica para el tratamiento
de la EHNA, debido a que estudios previos tenían mues-
tras muy pequeñas y no fueron diseñados prospectivamente
con un programa de biopsias pareadas que permitieran la
evaluación de este objetivo207-209 .
Por lo anterior se llevó a cabo un estudio prospectivo en
109 pacientes con obesidad mórbida y EHNA documentada
con biopsia. Los pacientes fueron sometidos a cirugía bariá-
trica y a biopsias pareadas durante un período de 19 años
(1994-2013)210 . Los pacientes presentaban obesidad mór-
bida con un IMC mayor a 40 kg/m2 u obesidad grave (IMC
35-40 kg/m2 ) y comorbilidades asociadas (hipertensión arte-
rial o diabetes por un mínimo de 5 años, refractarios a
tratamiento médico). Fueron sometidos a un programa de
nutrición y posteriormente a manejo quirúrgico entre 1994
y 2001. Los procedimientos incluyeron bypass biliointestinal
o banda gástrica, y a partir de 2001, bypass gástrico en Y de
Roux. Las variables evaluadas incluyeron: IMC, peso, presión
Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso no alcohólico 85

Tabla 7 Cambios en las características clínicas, bioquímicas e histológicas basales al año de cirugía bariátrica
Características Antes de cirugía 1 año post-cirugía Valor de p
IMC, media ± DE 49.2 ± 8.2 37.4 ± 6.9 < 0.0001
Características bioquímicas
Colesterol HDL, mmol/l, media ± DE 1.08 ± 0.27 1.29 ± 0.35 < 0.0001
Colesterol LDL, mmol/l, media ± DE 2.78 ± 0.98 2.67 ± 0.90 0.4
Triglicéridos, mmol/l, mediana (RIQ) 1.63 (1.31-2.54) 1.24 (0.92-1.73) < 0.0001
Colesterol total, mmol/l 4.81 ± 1.17 4.64 ± 1.06 0.12
ALT, UI/l, media ± DE 52 ± 26 25 ± 19 < 0.0001
GGT UI/l, mediana (RIQ) 51 (34-87) 23 (14-33) < 0.0001
Glucosa en ayunas, mg/dl, mediana (RIQ) 130 (100-181) 94 (87-113) < 0.0001
Índice de resistencia a la insulina, media ± DE 3.58 ± 0.50 2.94 ± 0.47 < 0.0001
Características histológicas
Balonización, n (%) < 0.0001
0 1 (1.2) 66 (80.5)
1 51 (62.2) 10 (12.2)
2 30 (30.6) 6 (7.3)
Inflamación lobular, n (%) < 0.0001
0 1 (1.2) 50 (61.0)
1 60 (73.2) 28 (34.1)
2 20 (24.4) 3 (3.7)
3 1 (1.2) 1 (1.2)
Fibrosis (Kleiner), n (%) < 0.0001
0 8 (9.9) 26 (32.1)
1a 10 (12.3) 7 (8.6)
1b 6 (7.4) 4 (4.9)
1c 9 (11.1) 13 (16.1)
2 26 (32.1) 15 (18.5)
3 19 (23.5) 14 (17.3)
4 3 (3.7) 2 (2.5)
Fibrosis (Metavir), n (%) 0.003
0 22 (27.5) 35 (43.8)
1 32 (40) 26 (32.5)
2 17 (21.3) 11 (13.7)
3 6 (7.5) 6 (7.5)
4 3 (3.7) 2 (2.5)
ALT: alanina aminotransferasa; DE: desviación estándar; GGT: gamma glutamil transferasa; HDL: lipoproteína de alta densidad; IMC:
índice de masa corporal; LDL: lipoproteína de baja densidad; RIQ: rango intercuartil.
Modificada de Lassailly et al.210 .

arterial, ALT, GGT, triglicéridos, colesterol, glucosa e insu-
lina, además de una biopsia hepática al inicio de la cirugía
y otra al año posterior a la cirugía.
Evaluaron el grado de esteatosis; la gravedad de la acti-
vidad necroinflamatoria con el puntaje de Brunt211 como
leve (grado 1), moderada (grado 2) y grave (grado 3); el pun-
taje NAS196 , que incluye esteatosis (0-3), inflamación lobular
(0-3) y degeneración balonoide (0-2) con un rango de 0-8,
y el grado de fibrosis de acuerdo a la escala de Kleiner97
y METAVIR212 . Al comparar las biopsias se observó que la
cirugía bariátrica induce mejoría significativa en todos los
componentes de la EHNA (tabla 7).
La EHNA desapareció en el 85% de los pacientes (IC 95%:
75.8-92.2%). Los pacientes tuvieron una reducción significa-
tiva en la media del IMC de 49.3 ± 8.2 a 37.4 ± 7 (p < 0.0001)
y en los niveles de ALT (52.1 ± 25.7 UI/l a 25.1 ± 20 UI/l,
p < 0.0001). La media de los niveles de GGT se redujo de
51 UI/l a 23 UI/l (p < 0.0001) y la media de la glucosa en
ayuno (130 mg/dl, rango 100-181) disminuyó a 94 mg/dl
(rango 87-113) con valores significativos (p < 0.0001). Final-
mente, la resistencia a la insulina también disminuyó de
3.58 ± 0.50 a 2.94 ± 0.47 (p < 0.0001). El mayor porcentaje
de mejoría se observó en los pacientes con EHNA leve com-
parado con aquellos con EHNA moderada a grave (94.2 vs
70%, p = 0.007). El puntaje NAS mejoró de una mediana basal
de 5 (4-5) a 1 (1-2) (p < 0.0001). La esteatosis disminuyó
del 60 al 10%; la balonización disminuyó un 84.2% (n = 69
pacientes, IC 95%: 74.4-91.3%) y la inflamación lobular un
67.1% (n = 55 pacientes, IC 95%: 55.8-71%). Se observó mejo-
ría en el grado de fibrosis evaluada tanto con los puntajes
de Kleiner como de METAVIR (p < 0.0001 y p < 0.003, respec-
tivamente). Por puntaje de METAVIR la fibrosis disminuyó
86
un 33.8% (IC 95%: 23.6-45.2) en el total de los casos y un
46.6% (IC 95%: 33.3-60.1) de los casos cuando el METAVIR
tenía fibrosis > 1. Hubo concordancia con el puntaje de Klei-
ner, con mejoría en la fibrosis en el 46.3% de la población
total (IC 95%: 35.8-55.8) y en el 51.4% (IC 95%: 39.3-63.4) de
los pacientes con fibrosis basal > 1. Cuando se compararon la
banda gástrica y el bypass gástrico se observó que la EHNA
persistente fue más frecuente en el grupo tratado con banda
gástrica (30.4 vs 7.6%, p = 0.015)
Se concluyó que la cirugía bariátrica induce la desapari-
ción de la EHNA en cerca del 85% de los pacientes y mejora
sus condiciones clínicas, bioquímicas e histológicas. Debe
ser considerada una opción en un grupo selecto de pacien-
tes con obesidad mórbida con EHNA que no responden a
modificaciones del estilo de vida.
44. Actualmente no existe una terapia farmacológica
efectiva y segura para el manejo de la EHNA. Las opciones
disponibles son de utilidad en contextos específicos.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE C1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 82.35%;
parcialmente de acuerdo, 11.76%; incierto, 2.94%; parcial-
mente en desacuerdo, 2.94%.
La EHNA es una enfermedad heterogénea con una fisiopa-
tología compleja. Esta complejidad ha dificultado encontrar
un solo agente que sea eficaz y seguro para la mayoría de
los pacientes213 . A lo anterior se suma la dificultad para la
inclusión de sujetos (muchos de ellos asintomáticos) en los
ensayos clínicos, ya que involucra la realización de biop-
sias hepáticas seriadas y la consecuente demostración de
una mejoría histológica214,215 . Por otro lado, los diseños de
los protocolos de investigación para cada fármaco difieren
en la población evaluada, lo que complica su aplicabili-
dad en forma generalizada. Los resultados prometedores
obtenidos en los estudios iniciales con varios agentes no
fueron confirmados al compararlos posteriormente contra
placebo. Si bien es cierto que dos opciones terapéuticas
(vitamina E y pioglitazona) se recomiendan en las guías de
manejo internacionales14,135 , los beneficios histológicos se
obtienen solo en aproximadamente el 50% de los tratados
a mediano y largo plazo216-220 y ninguno de ellos ha sido
aprobado por las principales agencias regulatorias215 . Ade-
más, hay preocupación relacionada con la seguridad a largo
plazo de estos medicamentos135 . Por lo anterior, el uso de
estos fármacos debe limitarse a los pacientes con riesgo de
progresión a enfermedad hepática avanzada y solamente en
escenarios muy específicos.
45. En la actualidad el tratamiento farmacológico se
reserva para pacientes con EHNA con evidencia de fibrosis
(F ≥ 2) o en los que tienen un mayor riesgo de progresión
(DM2, SMet, aumento persistente de ALT).
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE B1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 85.29%; par-
cialmente de acuerdo, 11.76%; parcialmente en desacuerdo,
2.94%.
Los avances en el manejo farmacológico de la EHNA han
ocurrido con lentitud. Se han evaluado múltiples opciones
terapéuticas dirigidas a los diversos mecanismos fisiopa-
tológicos de la enfermedad con el objetivo de prevenir
complicaciones como la cirrosis y el CHC; sin embargo,
la evidencia sobre una terapia farmacológica efectiva es
R. Bernal-Reyes et al.
escasa. Actualmente ningún fármaco se considera terapia
estándar en la EHNA. Solo algunos fármacos son de utilidad
en contextos específicos, tales como antidiabéticos e hipo-
lipemiantes en caso de coexistencia de estos componentes
del SMet con la EHNA.
El mayor predictor de morbimortalidad en la EHNA es
la fibrosis. Los pacientes sin inflamación o fibrosis tienen
un buen pronóstico, en tanto que los sujetos con inflama-
ción y fibrosis F ≥ 2 tienen un mayor riesgo de progresión
y son quienes más pueden beneficiarse de las estrategias
farmacológicas potencialmente efectivas.
El tratamiento farmacológico se debe enfocar en la enfer-
medad hepática y las alteraciones metabólicas asociadas
como DM2, obesidad y dislipidemia; estas comorbilidades
confieren un mayor riesgo de progresión de la enferme-
dad. Idealmente, el fármaco debe reducir la inflamación
hepática, el daño hepatocelular, corregir la resistencia a la
insulina y tener efectos antifibróticos214,221,222 .
46. El uso prolongado de pioglitazona en la EHNA ha
demostrado una disminución de la actividad inflamato-
ria y posiblemente de la fibrosis. Deben considerarse los
efectos secundarios relacionados con el fármaco.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE B2, débil a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 88.23%; par-
cialmente de acuerdo, 8.82%; incierto, 2.94%.
La pioglitazona se utiliza en el tratamiento de la DM2.
Pertenece al grupo de las tiazolidinedionas y tiene un efecto
sensibilizador de la insulina, además de mejorar el metabo-
lismo de los lípidos.
En la EHNA, el estudio de prueba de concepto incluyó 55
pacientes con EHNA y prediabetes o DM2, los cuales fueron
aleatorizados a recibir pioglitazona (45 mg/día) o placebo
por 6 meses. En el grupo con pioglitazona se observó una
mejoría estadísticamente significativa en la resistencia a la
insulina y una disminución de las transaminasas; a nivel his-
tológico se asoció con disminución de la esteatosis, de la
degeneración balonoide y de la inflamación, observándose
reducción de la necroinflamación (85 vs 38%, p = 0.001). En
cuanto a la fibrosis, solo mostró una tendencia a la mejoría
(p = 0.08)218 .
Otro estudio incluyó 101 pacientes con EHNA y pre-
diabetes o DM2, todos con una dieta hipocalórica; fueron
aleatorizados a pioglitazona (45 mg/día) o placebo por
18 meses, seguidos de una fase abierta por otros 18 meses
con pioglitazona. El objetivo primario fue la reducción de
al menos 2 puntos en el puntaje de NAS en dos categorías
histológicas sin empeoramiento de la fibrosis. De los pacien-
tes que recibieron pioglitazona, el 58% lograron el objetivo
primario (diferencia del 41%; IC 95%: 23-59%) y el 51% tuvo
una resolución de la EHNA, así como una mejoría en la fibro-
sis (p = 0.039). La tasa de efectos adversos no fue diferente
entre grupos, aunque hubo una mayor ganancia de peso con
pioglitazona (2.5 kg vs placebo)219 .
La pioglitazona también ha sido estudiada en pacientes
con EHNA sin diabetes. En un estudio de 74 pacien-
tes con EHNA sin diabetes, aleatorizados a pioglitazona
(30 mg/día) o placebo por 12 meses, la terapia con piogli-
tazona disminuyó significativamente la fibrosis y el daño
hepatocelular217 . En el estudio PIVENS, que incluyó 247
pacientes con EHNA sin diabetes aleatorizados a recibir pio-
glitazona (30 mg/día) o vitamina E (800 UI/día) o placebo por
Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso no alcohólico
24 meses, el objetivo primario fue la mejoría histológica,
definida como reducción del NAS de 2 o más puntos, con
al menos 1 punto de mejoría en la balonización y mejoría
de 1 punto tanto en la inflamación lobular o esteatosis y sin
incremento en la fibrosis. El objetivo primario se alcanzó
en el 19% del grupo placebo en comparación con el 34%
del grupo de pioglitazona (p = 0.04) y el 43% en el grupo
de vitamina E (p = 0.001 vs placebo). Aunque la pioglitazona
no logró el objetivo primario, la resolución de la EHNA se
logró en un porcentaje significativamente mayor en los que
recibieron pioglitazona vs placebo (47 vs 21%, p < 0.001)220 .
La pioglitazona es bien tolerada y el aumento de peso
es el efecto secundario más frecuente. Está en controversia
una supuesta asociación con cáncer de vejiga. Resultados en
algunas poblaciones sugieren que la pioglitazona sí incre-
menta dicho riesgo223 , mientras que en una cohorte con
seguimiento de 193,099 personas no se confirmó el riesgo224 .
Por otro lado, las tiazolidinedionas pueden promover la pér-
dida ósea y se asocian a fracturas osteoporóticas en mujeres
posmenopáusicas225 .
47. La vitamina E puede utilizarse en pacientes con
EHNA sin diabetes ni cirrosis. Deben considerarse los efec-
tos secundarios relacionados.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE B2, débil a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 82.35%; par-
cialmente de acuerdo, 14.70%; incierto, 2.94%.
La vitamina E reduce el estrés oxidativo, el cual es
un reconocido mecanismo fisiopatológico en la EHNA226 .
Varios estudios han mostrado mejoría en la esteatosis e
inflamación; sin embargo, otros han arrojado conclusio-
nes contradictorias. Esto posiblemente se debe a que se
han utilizadas diferentes dosis y presentaciones; además,
la diversidad metodológica y los criterios de inclusión hacen
difícil la comparación de resultados en los distintos ensayos.
El mayor de los estudios realizados es el ya referido
PIVENS220 en pacientes sin diabetes mellitus y con EHNA
confirmada por biopsia; en él se observó una mejoría
de esteatosis, inflamación y degeneración balonoide con
una dosis de 800 UI/día vs placebo (43 y 19%) durante
96 semanas; no se observó mejoría en la fibrosis.
En niños, el estudio TONIC216 utilizó una dosis de
800 UI/día vs placebo, sin efecto en nivel de amino-
transferasas, esteatosis o inflamación, solo mejoría en la
balonización.
Una preocupación que surge con el uso prolongado de
vitamina E proviene de un metaanálisis que relaciona un
aumento de la mortalidad por cualquier causa con una
dosis > 400 UI220 ; sin embargo, otros estudios no lo han
confirmado227 . Otro estudio controlado aleatorizado eviden-
ció un incremento en el riesgo de cáncer de próstata en
sujetos sanos (1.6 por 1,000 personas-año)228 y de evento
cerebrovascular hemorrágico229 . Se puede resumir que el uso
de vitamina E está asociado a una disminución en los niveles
de aminotransferasas en sujetos con EHNA, y sus efectos a
largo plazo como prevención de cirrosis y sobrevida aún no
han sido evaluados.
48. El ácido ursodesoxicólico, la metformina y los
ácidos grasos omega-3 no se recomiendan para el trata-
miento en EHNA.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
87
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 85.29%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%; incierto, 5.88%; parcialmente
en desacuerdo, 2.94%.
El ácido ursodesoxicólico ha sido investigado como trata-
miento para la EHGNA en diversos estudios230-234 . Un estudio
piloto con 40 pacientes demostró un beneficio potencial; sin
embargo, estudios posteriores controlados, aleatorizados y
prospectivos no lo han confirmado.
La metformina235-237 reduce los niveles de glucosa en
sangre, disminuye la gluconeogénesis hepática, aumenta la
captación de glucosa en el músculo y la oxidación de ácidos
grasos en el tejido adiposo. Sin embargo, los estudios con
metformina realizados en pacientes con EHNA no han arro-
jado resultados favorables. Un metaanálisis con tres ensayos
aleatorizados controlados con placebo no mostró mejoría en
aminotransferasas o histología hepática en un periodo de 6-
12 meses, independientemente de la presencia de diabetes
mellitus.
Los ácidos grasos omega-3 se han estudiado en modelos
animales y humanos238-244 . Inicialmente se encontró eviden-
cia que sugería que reducían la grasa hepática; sin embargo,
dos ensayos clínicos controlados no demostraron evidencia
suficiente para documentar el beneficio con su uso en EHGNA
o EHNA.
Tratamiento II
Coordinador: Dr. Ignacio García Juárez
Participantes: Dra. Rosalba Moreno Alcantar, Dra. Judith
Flores Calderón, Dr. Gonzalo Torres Villalobos, Dr. Aldo
Torre Delgadillo
49. Algunos fármacos emergentes, como ácido obeticó-
lico, cenicriviroc, elafibranor, liraglutide y selonsertib, se
encuentran actualmente en investigación y han mostrado
resultados favorables en inflamación y fibrosis. En un
futuro pueden ser una opción de tratamiento en pacientes
seleccionados.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE B1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 82.35%; par-
cialmente de acuerdo, 14.70%; incierto, 2.94%.
La patogénesis de la EHGNA es compleja y con múlti-
ples vías metabólicas. Es por eso que a la fecha no ha
sido posible establecer un tratamiento estándar para esta
enfermedad245 . Hasta ahora la mayoría de las intervenciones
para EHGNA se han enfocado en controlar las comorbilidades
metabólicas asociadas246 . Uno de los principales problemas
es la larga duración para que los desenlaces clínicos sean
visibles, razón por la cual los cambios a corto plazo en la
histología han sido aceptados como una alternativa para eva-
luar la respuesta terapéutica247 . Estos incluyen la resolución
de la esteatohepatitis, la disminución en la actividad de la
enfermedad y/o la mejora en el estadio de la fibrosis14,245,247 .
Por lo anterior se recomienda que los tratamientos
farmacológicos se limiten a pacientes con una enferme-
dad hepática progresiva, es decir, esteatohepatitis y/o
fibrosis246 .
En el grupo de los agonistas del receptor farnesoide X
(FXR) tenemos al ácido obeticólico (OCA), el cual es un deri-
vado semisintético del ácido quenodeoxicólico (un potente
activador de FXR)14,245,247,248 .
88
En el estudio FLINT (fase 2) se comparó OCA a dosis de
25 mg/día con placebo en pacientes con EHNA sin cirrosis
por 72 semanas249 . El desenlace primario fue la mejoría his-
tológica, sin empeorar la fibrosis desde la medición basal
al final de tratamiento249 . Un análisis interino planificado
demostró que el OCA fue superior a placebo (p = 0.0024),
por lo que no se realizaron biopsias al final de tratamiento
y se cumplió el criterio para la finalización temprana del
tratamiento en 64 pacientes247 . La mejoría histológica se
obtuvo en el 45% (n = 50/110) vs el 21% (n = 23/109) en los
que recibieron placebo (RR 1.9; IC 95%: 1.3-2.8; p = 0.0002).
El efecto adverso más significativo fue prurito en el 23%
(n = 33/141) con el OCA vs el 6% (n = 9/142) en placebo249 .
Otro efecto a considerar es un incremento en la LDL y una
baja en la HDL, hallazgos que aún no se han asociado a un
significado clínico. Actualmente, dos estudios: REGENERATE
(NCT02548351) y REVERSE (NCT03439254) (fase 3) buscan la
mejoría en fibrosis en por lo menos un estadio250,251 .
Elafibranor (GFT-505) es un agonista del receptor de
peroxisoma-proliferador-activador alfa y delta (PPAR␣␦) que
mejora la sensibilidad a la insulina, la homeostasis de glu-
cosa y el metabolismo de lípidos, además de reducir la
inflamación252 . En el estudio GOLDEN-505 un total de 276
pacientes con EHNA sin cirrosis fueron asignados a 80 o
120 mg de elafibranor o placebo por 52 semanas. Se buscó
la mejoría en la EHNA, sin empeorar la fibrosis. El desen-
lace primario se consiguió en el 23% de los pacientes en
el grupo de 80 mg/día, en el 21% del grupo de 120 mg/día
y en el 17% del grupo placebo247,252 . En un análisis pos-
terior se demostró que la reversión de la EHNA llegó a
un desenlace significativo en aquellos con un NAS basal
de 4 o más para el grupo de 120 mg247,252 . En este mismo
grupo hubo una reducción significativa en el estadio de
fibrosis y una mejoría en las enzimas hepáticas, lípidos,
homeostasis de glucosa y marcadores sistémicos de inflama-
ción. Entre los efectos adversos solo hubo un incremento
transitorio en la creatinina sérica (4.31 ± 1.19 ␮mol/l;
p < 0.001)252 .
Cenicriviroc (CVR) antagoniza los receptores 2 y 5 de
la quimiocina CC. En modelos animales y estudios fase 2 en
humanos ha mostrado una interesante actividad antiinfla-
matoria y antifibrótica247,253,254 . En el estudio CENTAUR se
incluyeron 289 pacientes con EHNA sin cirrosis y un NAS > 4;
se administró CVR 150 mg/día, cambio de placebo a CVR, o
solo placebo. Al primer año se evaluó la mejoría en infla-
mación sin empeorar la fibrosis, y al segundo se evaluó la
resolución completa de la EHNA sin empeorar la fibrosis253 .
Los resultados finales mostraron mejoría en fibrosis pero no
demostraron cambios en la esteatosis o en la degeneración
balonoide247 .
Otro grupo de fármacos son las drogas antidiabéticas
que actúan en el antagonista del receptor de péptido de
glucagón tipo 1 (GLP-1Ras) como liraglutide (LI)247 . Este fár-
maco se ha estudiado tanto en pacientes diabéticos como en
no diabéticos y se ha comparado con intervenciones como
ejercicio. Los resultados iniciales mostraron un buen efecto
en pacientes con EHNA, con buenos rangos de seguridad y
tolerancia254-256 . En el estudio Lira-NAFLD255 se utilizó una
dosis de 1.2 mg/día durante 6 meses en 80 pacientes con
diabetes mal controlada. En el análisis de 68 pacientes hubo
una reducción de la hemoglobina glucosilada (9.8 a 7.3%),
una reducción de peso (de 99.5 a 95.9 kg), del IMC, de la
R. Bernal-Reyes et al.
grasa visceral y de marcadores serológicos. En el caso de la
grasa hepática se observó una reducción del 17.3% ± 10.9 al
11.9% ± 9.3 (p < 0.0001).
Se esperan resultados del estudio CGH-LiNASH
(NCT02654665) comparando LI vs cirugía bariátrica257 .
Selonsertib (SEL) es un inhibidor de la quinasa-1 que
señala la apoptosis (ASK-1), la cual es clave en la activa-
ción de la inflamación asociada a estrés247,258 . En modelos
murinos, al inhibir ASK-1 mejoraron parámetros metabóli-
cos y fibrosis asociados a la EHNA258 . En humanos se evaluó
el uso de SEL con y sin simtuzumab (anticuerpo monoclo-
nal humanizado que se dirige contra la molécula lisil 2 tipo
oxidasa (LOXL2). SEL 18 mg por 24 semanas redujo en ≥ 1
el estadio de fibrosis en el 43% de pacientes (n = 13/30)
y en el 30% en el grupo de 6 mg (n = 8/27)258 . La mejo-
ría se evaluó por biopsia, RM y marcadores serológicos de
apoptosis.
50. Medicamentos como silimarina, silibina-
fosfatidilcolina, pirfenidona, ademetionina y probióticos,
entre otros, han mostrado algunos resultados alentadores
en estudios preliminares; sin embargo, por ahora no hay
evidencia sólida de su utilidad clínica, por lo que se
requieren ensayos clínicos controlados con mejoría
histológica que sustente su recomendación.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE B2, débil a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 79.41%; par-
cialmente de acuerdo, 14.70% incierto, 5.88%.
La silimarina (SIL) es un extracto flavonoide del cardo
mariano que pertenece a la familia Asteraceae/Compositae.
Posee cuatro isómeros (silibina, isosilibina, silidianina y
silicristina) y se le atribuyen efectos antioxidantes, anti-
inflamatorios y antifibróticos259 . Se ha evaluado como
monoterapia y asociada a otros suplementos259,260 .
Un estudio multicéntrico evaluó la SIL a dosis de
700 mg por 48 semanas de tratamiento contra placebo (n = 99
pacientes). No hubo una mejoría en el NAS con respecto al
grupo placebo, aunque por biopsia se observó una mejoría
en el grado de fibrosis en el grupo de SIL (p = 0.023)261 . Aún
se requieren estudios con un número mayor de pacientes.
En un metaanálisis que involucró 8 ensayos clínicos contro-
lados (n = 587) se observó que la SIL produce un cambio en
los valores de transaminasas, pero no se reportó un cambio
en fibrosis o mortalidad262 .
El estrés oxidativo inducido por los ácidos grasos libres y
la resistencia a la insulina son fundamentales para la gene-
ración y la perpetuación del daño en EHGNA263 , y es por eso
que las terapias antioxidantes representan una opción razo-
nable preventiva y terapéutica263-265 . El efecto antioxidante
del complejo silibina, fosfatidilcolina y ácido alfa lipoico,
dada su mejor biodisponibilidad, mejora la tasa de glutatión
reducido sobre el oxidado, favorece la función mitocon-
drial, evita la formación de radicales libres y la activación
de mecanismos apoptóticos y fibrogénicos264,266,267 . Esto ha
sido demostrado en algunos estudios in vitro263 , en estu-
dios experimentales263,265 y en ensayos clínicos264,265,268,269
que sugieren que el complejo puede mejorar la histo-
logía, los marcadores de fibrosis (TGF-b y MMP-2) y el
perfil metabólico266,267,269 , sobre todo en pacientes con DM2
e intolerancia a hidratos de carbono. Consideramos que
se requieren más ensayos clínicos que confirmen estos
resultados270,271 .
Consenso mexicano de la enfermedad por hígado graso no alcohólico
THO por EHNA / criptogénica
Ganancia de peso pos-THO
Resistencia a la insulina
Hiperlipidemia
Hipertensión
Inmunosupresores
Esteatosis hepática
en donador
Donador PNPLA3 -
portador GG
Predecible
Figura 2 Factores asociados a recurrencia de EHNA o EHNA de novo.
La pirfenidona (PFD) se ha usado en el tratamiento de la
fibrosis pulmonar272 , aunque su mecanismo de acción no es
claro. Hay algunos reportes de su uso en pacientes con virus
de hepatitis C (VHC) con una disminución de la esteatosis en
el 61% de los pacientes y una disminución de niveles de IL-6,
TGF-␤1 y TNF-␣. Al igual que los anteriores, se requieren
más estudios que confirmen estos hallazgos273 .
La S-adenosil metionina es un donador de metilos y es sin-
tetizado de la metionina y ATP por una reacción catalizada
por la metionina adenosiltransferasa (MAT)274 . En modelos
murinos a dosis elevadas no se ha observado el beneficio
esperado274,275 .
Los probióticos son microorganismos vivos no patogéni-
cos que se han utilizado en algunas enfermedades. Pueden
mejorar el sistema microecológico intestinal implicado en la
patogénesis de la resistencia a la insulina y la EHGNA276,277 .
Entre los mecanismos propuestos se encuentra una inhi-
bición de TNF-␣ y la mejora en la adiponectina, lo que
cambiaría la regulación en la glucosa sanguínea, el metabo-
lismo de lípidos, así como una modulación en la microbiota,
la permeabilidad intestinal y la respuesta inflamatoria278,279 .
En un metaanálisis de 7 estudios con una duración de 2 a
7 meses de tratamiento se observó una reducción en IMC, en
ALT, en AST, en HOMA-IR y en el grado de esteatosis por US,
aunque hay que reconocer que existe una gran heterogenei-
dad entre ellos278 . Tienen ventajas que hay que reconocer:
bajo costo, amplia disponibilidad y la ausencia de efectos
adversos serios278 .
51. La cirrosis hepática asociada a la EHGNA es una de
las principales indicaciones de trasplante hepático en el
mundo.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 94.11%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%; incierto, 2.94%.
Durante los años ochenta y noventa se consideraba a
la EHGNA como una causa poco frecuente de trasplante
hepático ortotópico (THO)280 ; sin embargo, en los últimos
años se ha convertido en la causa más común de CHC y
la segunda más común para THO14,247,281 . Del año 2000 al
2014, los pacientes en lista de espera por EHGNA aumenta-
ron en 410%282 . Se estima que para el año 2030 la cirrosis
se incrementará en un 168% y la incidencia de CHC en un
137%280,283 .
89
Re-trasplante
asociado a
EHNA
En 2013 la EHNA se convirtió en la segunda etiología
más frecuente de THO en Estados Unidos (por encima del
alcohol). De 63,061 adultos con THO, el 18.25% (n = 8,266)
estuvieron asociados a hígado graso284 ; la incidencia anual
se ha estimado en el 14%285 . Con los nuevos tratamientos
para VHC y las altas tasas de curación se estima que los THO
por esta etiología van en decremento280,283 , lo que en pocos
años convertirá a la EHGNA en la principal indicación para
THO.
Los pacientes con THO asociado a EHGNA tienden a ser
mayores, con IMC más alto y con más comorbilidades como
DM2 e hipertensión280 . Esto incrementa la tasa de mortalidad
en la lista de espera y obliga a una selección más cuidadosa
de casos286 .
52. Los factores de riesgo para la recurrencia o la
EHGNA de novo en los trasplantados de hígado son seme-
jantes a los que operan antes del trasplante.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 91.17%; par-
cialmente de acuerdo, 5.88%; incierto, 2.94%.
Entre los factores de riesgo de recurrencia que se encuen-
tran presentes desde el pre-trasplante están la obesidad
(hasta el 30% de los candidatos a THO), la edad, la hiperten-
sión arterial (prevalencia 10-15%), la DM2, la enfermedad
renal y la arteriopatía periférica, entre otros. Al ana-
lizar los factores asociados a la recurrencia de EHGNA
en postrasplantados, estos son exactamente los mismos283
(fig. 2).
Otros factores descritos en la recurrencia de la EHGNA
son la presencia del alelo PNPLA3 c44G (en el donador
[genotipo G]: OR 1.62)287 y los inmunosupresores, como los
inhibidores de calcineurina, por mayores complicaciones
metabólicas283,288 . Los esteroides se asocian a mayor resis-
tencia a la insulina, obesidad, hiperlipidemia e hipertensión,
y los medicamentos diana de rapamicina en células de
mamífero (mTOR) aumentan la resistencia a la insulina y
la hipertrigliceridemia283 .
En EHNA de novo con progresión de EHGNA a EHNA es
poco común. Se produce en el 5 al 8% y se asocia con mayor
frecuencia a SMet284 .
53. La recurrencia de la EHGNA después del trasplante
hepático incrementa el riesgo de desarrollo de fibrosis y
cirrosis a 5 años.
90
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE B1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 97.05%; par-
cialmente de acuerdo, 2.94%.
Los desenlaces posteriores al trasplante generalmente
son buenos, similares a otras etiologías a 1, 3 y 5 años, con
una sobrevida del 88, del 82 y del 77%, respectivamente283 .
La recurrencia a 5 años de la EHGNA no se asocia a mortali-
dad o pérdida del injerto289 . La esteatosis mayor de grado 2
(34-66% por biopsia) se puede observar hasta en un 60% de los
receptores al segundo año del trasplante. De estos, del 20 al
50% progresan a inflamación, superior a otras indicaciones
del trasplante no EHGNA290 . La EHNA con fibrosis progre-
siva con formación de fibrosis septal en puente o cirrosis
(METAVIR > 2) ocurre en el 5% de los receptores al quinto
año del trasplante291,292 . Un estudio reciente reportó una
mayor incidencia de fibrosis avanzada (> 27%), aunque el
tamaño de la muestra fue pequeño con sesgo de selección290 .
Dado el incremento en la prevalencia, la posibilidad de un
re-trasplante asociado a esta etiología está presente; sin
embargo, la experiencia es limitada289 . La sobrevida para
re-THO por EHNA a 1 y 5 años es del 65 y del 52%, respecti-
vamente.
54. La principal causa de muerte en pacientes trasplan-
tados por EHGNA son las enfermedades cardiovasculares.
Nivel de la evidencia y fuerza de la recomendación:
GRADE A1, fuerte a favor del enunciado.
Nivel de acuerdo: totalmente de acuerdo, 100%.
La causa de morbimortalidad en el trasplante hepático
no es por complicaciones del injerto; en general, es por
complicaciones cardiovasculares.
Después del trasplante pueden ocurrir complicaciones
metabólicas como SMet (50%), hipertensión (60-70%) e
hiperlipidemia (50-70%)280,283,288 . En algunas series se ha
reportado un incremento del IMC de 24.8 a 28.1 kg/m2 en un
lapso de dos años283 . Por lo tanto, los pacientes con EHNA
tienen un mayor riesgo de desarrollar DM2 postrasplante. La
inmunosupresión contribuye al desarrollo de estas alteracio-
nes metabólicas; además, la edad del receptor es un riesgo
de aterosclerosis283 . Estas alteraciones metabólicas son un
factor importante para el desarrollo de complicaciones car-
diovasculares. Numerosos estudios demuestran una mayor
morbimortalidad después del trasplante a 5 años que va del
13.5% hasta el 32%, dependiendo de la serie analizada293-295 .
Financiación
Para la realización de la votación presencial de este Con-
senso se contó con el apoyo logístico y el financiamiento del
Laboratorio MEDIX.
Conflicto de intereses
Dr. René Male Velázquez: conferencista e integrante del
Advisory Board de Abbvie, MSD, y conferencista de Gileard,
asesor de los Laboratorios Bayer, Bristol, Falk y Roche.
Dr. Ramón I. Carmona Sánchez: miembro del consejo ase-
sor de Asofarma, ponente para Mayoly-Spindler, Asofarma y
Chinoin.
Dra. María Saraí González Huezo: ponente de Bayer, Jans-
sen, Abbvie, Roche, Falk, Asofarma, Ferring y Gileard.
R. Bernal-Reyes et al.
Dr. Juan Francisco Sánchez Ávila: ha participado en inves-
tigaciones para Abbvie Farmacéuticos, Gileard Sciences y
Galmed Pharmaceuticals y ponente de Bayer,
Dra. Laura Cisneros Garza: consejero y asesor para Bayer,
Abbvie, Roche, Bristol y Falk.
El resto de los participantes no declararon conflicto de
intereses.
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