Sei sulla pagina 1di 10

Disturbo da movimento periodico degli arti e sindrome delle gambe

senza riposo
La sindrome delle gambe senza riposo (RLS: Restless Legs Syndrome) è
caratterizzata da sintomi sensori e motori fastidiosi, talora dolorosi, che
si manifestano durante il riposo e/o il sonno, quali bruciore, prurito o
parestesia, crampi, insensibilità o debolezza, localizzati agli arti inferiori
e, a volte, anche al tronco e agli arti superiori. Conosciuta anche
come sindrome di Wittmaack-Ekbom, colpisce prevalentemente le
donne di età compresa fra i 35 e i 50 anni. Colpisce solitamente gli arti
inferiori, ma può interessare anche le braccia, il tronco e persino un arto
fantasma.[1] Il movimento della parte del corpo provoca un sollievo
temporaneo.

I sintomi sono spesso descritti come un formicolio o un brivido avvertito


alle gambe che creano una forte necessità di muoverle. Durante la notte
l'individuo si muove continuamente nel letto nel tentativo di alleviare
questa sgradita sensazione, andando incontro a insonnia e privazione
del sonno; un sonno notturno molto disturbato potrebbe
comportare eccessiva sonnolenza diurna.

In genere, i sintomi si manifestano non appena il paziente si siede o si


sdraia e peggiorano di sera o nelle prime ore della notte; vengono
attenuati dal movimento, ma il sollievo è di breve durata e quindi il
paziente sente un bisogno irrefrenabile di muovere continuamente le
gambe. La RLS può interferire col sonno e compromettere seriamente la
qualità di vita del paziente, anche se viene frequentemente liquidata
come insignificante1. Spesso non viene diagnosticata o viene
classificata impropriamente come una forma di nevrosi oppure viene
trattata in modo inadeguato o non trattata affatto1.
Il disturbo può interessare qualunque fascia di età, ma è più comune
nelle persone anziane, in particolare nelle donne, con una prevalenza
stimata nell'ordine del 10-15%.

Il disturbo da movimenti periodici degli arti e la sindrome delle gambe


senza riposo sono caratterizzate da movimenti anormali e talvolta
sensazioni fastidiose agli arti inferiori o, più raramente, superiori, che
possono interferire con il sonno.

Il disturbo da movimenti periodici degli arti e la sindrome delle gambe


senza riposo sono più frequenti durante la mezza età e negli
anziani; > 80% dei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo ha
anche il disturbo da movimenti periodici degli arti.

1
Il meccanismo non è chiaro ma può coinvolgere anomalie della
trasmissione dopaminergica nel sistema nervoso centrale. I disturbi si
possono verificare

 Durante l'isolamento
 In seguito a sospensione di un farmaco
 Con l'uso di stimolanti, alcuni antidepressivi, o antagonisti della
dopamina
 Durante la gravidanza
 In pazienti con insufficienza renale cronica o insufficienza
epatica, carenza di ferro, anemia, diabete mellito, con disturbo
neurologico (p. es., sclerosi multipla, morbo di Parkinson,
neuropatie), o ad altri disturbi

Nella sindrome delle gambe senza riposo idiopatica, i fattori ereditari


possono essere coinvolti: più di un terzo dei pazienti con sindrome delle
gambe senza riposo primaria hanno un'anamnesi familiare positiva per
questa malattia. I fattori di rischio possono comprendere uno stile di
vita sedentario, il fumo e l'obesità.

Il disturbo da movimenti periodici degli arti è comune tra gli anziani, i


pazienti che prendono narcolettici e i pazienti con disturbo del
comportamento del sonno REM .

Le cause non sono note anche se è plausibile l'ipotesi secondo cui la


RLS derivi, del tutto o in parte, da un'alterata trasmissione
dopaminergica a livello del SNC con una conseguente riduzione della
soglia di attivazione del riflesso flessorio spinale1. La RLS potrebbe
essere indotta anche da una scarsa captazione di ferro a livello
cerebrale. Questa incertezza eziologica si riflette nella molteplicità delle
condizioni con le quali la RLS è stata associata, dall'anemia
sideropenica, all'insufficienza renale, alla gravidanza. In gravidanza, si
manifesta durante il terzo trimestre, ma in genere si risolve con il parto e
potrebbe essere dovuta proprio ad una anemia sideropenica. La RLS può
essere anche una complicanza del diabete mellito e dell'ipotiroidismo.
Rimane da accertare se compaia con maggior frequenza nei pazienti con
neuropatia periferica, artrite reumatoide o morbo di Parkinson.

Meccanismi patogenetici
La maggior parte degli studi patogenetici sulla sindrome delle gambe
senza riposo si è focalizzata sul ruolo della dopamina e del ferro. Queste
ipotesi sono basate sull'osservazione che la levodopa ed il ferro possono
essere usati per trattare la sindrome, ma anche sulle scoperte derivate
dalle tecniche di imaging funzionale del cervello (come la tomografia ad

2
emissione di positroni e la risonanza magnetica funzionale), da studi
autoptici e da esperimenti su animali. Anche nel liquor cefalorachidiano
di pazienti affetti sono state dimostrate differenze relative ai marker
della dopamina e del ferro. Il nesso fra questi due sistemi è dimostrato
dal rilievo di bassi livelli di ferro nella substantia nigra dei soggetti
affetti, sebbene possano essere coinvolte altre aree del cervello. La più
comune fra le condizioni cliniche associate alla sindrome delle gambe
senza riposo è la carenza di ferro (definita come ferritinemia inferiore a
50 µg/L), che è presente in poco più del 20% dei casi di RLS. Altre
condizioni patologiche associate alla RLS includono le varici venose, la
carenza di folati o di magnesio, le apnee del sonno, l'uremia, il diabete,
alcune malattie della tiroide, neuropatia periferica, radicolopatia,
problemi vascolari, fibromialgia, sindrome da fatica cronica, malattia di
Parkinson, parkinsonismo, tremore essenziale, sclerosi multipla (2 volte
più frequente nei malati SM rispetto alla popolazione generale), malattie
respiratorie, insufficienza epatica, insufficienza renale ed alcune
malattie autoimmuni come la sindrome di Sjögren, la celiachia e l'artrite
reumatoide.
La RLS può peggiorare in gravidanza. Uno studio ha rilevato che la RLS è
stata diagnosticata nel 36% dei pazienti seguiti presso un centro di
flebologia, rispetto al 18% dei pazienti in un gruppo di controllo.

Alcuni farmaci possono peggiorare una RLS preesistente o esserne la


causa. Essi comprendono: alcuni antiemetici (quelli che agiscono sul
sistema dopaminergico), alcuni antistaminici (spesso contenuti in
farmaci da banco), molti antidepressivi (sia i vecchi triciclici, sia i più
recenti SSRI), antispastici e alcuni anticonvulsivanti. Spesso il
trattamento della patologia di base o la sospensione dell'uso del
farmaco scatenante fa cessare i sintomi. La sindrome delle gambe senza
riposo può manifestarsi come conseguenza della sindrome da astinenza
da benzodiazepine. Anche un sedativo ipnotico a breve durata d'azione
può indurre la sindrome delle gambe senza riposo quando i livelli
plasmatici del farmaco scendono; questo fenomeno fa parte dell'effetto
rebound. L'ipoglicemia è un'altra condizione associata al peggioramento
dei sintomi della RLS. La disintossicazione dagli oppiacei è stata
associata di recente con la comparsa di sintomi simili alla RLS durante
l'astinenza.[

Sia la forma primitiva che quella secondaria di RLS possono peggiorare


in seguito ad interventi chirurgici di qualunque tipo; in particolare, la
chirurgia della colonna vertebrale e le ferite accidentali possono
associarsi ad una aumentata incidenza di RLS. Alcuni autori ritengono
che vi sia un'associazione tra RLS o movimenti periodici degli arti e
ADHD (malattia da disturbo dell'attenzione ed iperattività) in alcuni

3
bambini. In entrambe le condizioni vi sarebbe un ruolo fondamentale
della dopamina. Inoltre, molti dei farmaci utilizzati in entrambi i casi
agiscono sui livelli cerebrali di dopamina.

Il rapporto causa-effetto, per quanto riguarda i comportamenti osservati


in alcuni pazienti (ad esempio essere sovrappeso, la mancanza di
esercizio fisico, la presenza di depressione, lo stress o di altre malattie
mentali) non è ancora chiaro. La carenza di sonno derivante dalla RLS
potrebbe essere la causa delle situazioni osservate, oppure i farmaci
utilizzati per trattare questi disturbi potrebbero scatenare la RLS. Nel
caso di parassitosi allucinatoria e disturbo somatoforme può essere
presente anche questa sindrome, in questo caso con origine psicogena.
Occorre anche una diagnosi differenziale con i crampi notturni alle
gambe, i tic nervosi e l'acatisia, anche se ci può anche essere un legame
diretto e una comorbilità di patologie.

Genetica
Più del 60% dei casi di RLS sono familiari e si ereditano con meccanismo
di ereditarietà autosomica dominante a penetranza variabile.

Al momento non si conosce esattamente la causa della RLS. Da studi


autoptici è emerso il ruolo sia del sistema dopaminergico, sia della
carenza di ferro a livello della sostanza nera di Sommering (studio
pubblicato su Neurology, 2003). Il ferro è un cofattore essenziale per la
formazione della L-dopa, precursore della dopamina.

Al momento si conoscono sei loci di associazione all'interno dei geni,


elencati di seguito. Ad eccezione del primo locus citato, essi sono stati
individuati utilizzando un modello di trasmissione autosomica
dominante.

1. Il primo locus genetico è stato scoperto in una grande famiglia del


Canada Francese ed è situato sul braccio lungo del cromosoma 12.
Questo locus è stato scoperto mediante un modello di trasmissione
autosomica recessiva.
2. Il secondo locus associato alla RLS è situato sul cromosoma 14q
ed è stato scoperto in una famiglia italiana.
3. Il terzo locus mappa sul cromosoma 9p ed è stato individuato in
due famiglie statunitensi non imparentate tra loro.
4. Un altro locus, sul cromosoma 20p, è stato scoperto in una famiglia
del Canada francese affetta da RLS.
5. Il quinto locus è situato sul cromosoma 2p ed è stato individuato in
tre famiglie imparentate in provincia di Bolzano.

4
6. Il sesto locus mappa sul cromosoma 16 in posizione 16p12.1 ed è
stato scoperto da Levchenko et. al nel 2008.

Sono stati individuati tre geni, MEIS1, BTBD9 e MAP2K5, associati alla
RLS.[ Il loro ruolo nella patogenesi di questa malattia non è ancora
chiaro. Di recente è stato scoperto un quarto gene, PTPRD, associato
alla sindrome.
È stata inoltre dimostrata l'associazione tra la sindrome delle gambe
senza riposo ed il gene BTBD9 sul cromosoma 6p21.2

5
SETTEMBRE 2016:  La ricerca ha identificato l’associazione con una mutazione del gene
TRAPPC6B, mai riportato precedentemente; lo studio è stato completamente condotto
presso l’Istituto Scientifico San Raffaele , coordinato dai nostri
Proff. Casari e Ferini Strambi con la collaborazione di Maurizio De Fusco, Marco
Zucconi, Valentina Arnao, Paolo Aridon e Juliane Winkelman.
“Questo studio è iniziato da una famiglia molto estesa di pazienti che seguo” spiega

6
.
Sintomatologia
Il disturbo da movimenti periodici degli arti è caratterizzato da
ripetute (abitualmente ogni 20-40 secondi) contrazioni o spasmi degli
arti inferiori o superiori durante il sonno. I pazienti solitamente si
lamentano di una frammentazione del sonno notturno o eccessiva
sonnolenza diurna. Essi sono tipicamente ignari dei movimenti e dei
brevi risvegli che li seguono, e non hanno sensazioni anormali negli arti.
La sindrome delle gambe senza riposo è un disturbo sensitivo-motorio
caratterizzato da un'irresistibile urgenza di muovere le gambe, le
braccia o meno comunemente altre parti del corpo, solitamente
accompagnato da parestesie (p. es., formicolii e sensazione di cammino
di insetti) e talvolta dolore agli arti superiori o inferiori; i sintomi sono
più importanti quando i pazienti sono inattivi o sdraiati, e con un picco
di gravità intorno alle ore serali. Per alleviare i sintomi, i pazienti
muovono l'arto interessato stirandolo, muovendolo o camminando.
Come risultato, presentano difficoltà ad addormentarsi, ripetuti risvegli
notturni, o entrambi. I sintomi possono essere peggiorati dallo stress.

Diagnosi

Nel 2003, un gruppo di studio del National Institutes of Health (NIH)


statunitense ha modificato i precedenti criteri diagnostici includendo:

1. necessità di muovere gli arti, associata o meno a parestesie


2. miglioramento con il movimento
3. peggioramento con il riposo
4. peggioramento nelle ore serali o notturne.
La RLS può essere primitiva o secondaria.
La forma primitiva è considerata idiopatica, cioè priva di una causa nota.
Nella forma primitiva l'insorgenza è solitamente lenta. La sindrome può
non manifestarsi per mesi o anni. Spesso è progressiva e tende a
peggiorare con l'età. La RLS nei bambini è spesso misconosciuta.
La forma secondaria ha spesso insorgenza improvvisa e può presentarsi
fin dall'esordio nella forma diurna. Insorge spesso dopo i 40 anni,
sebbene possa presentarsi anche in soggetti più giovani. È spesso
associata con particolari condizioni cliniche o con l'uso di alcuni
farmaci.
 Per la sindrome delle gambe senza riposo, l'anamnesi da sola è
sufficiente

7
 Per il disturbo da movimenti periodici degli arti, sono necessarie
l'anamnesi o l'eccessiva sonnolenza diurna e la polisonnografia

La diagnosi può essere suggerita dalla storia del paziente o dal


racconto fornito dal compagno di letto. Per esempio, i pazienti con
disturbo da movimenti periodici degli arti hanno tipicamente insonnia,
eccessiva sonnolenza diurna, e/o contrazioni muscolari appena prima
dell'inizio del sonno o durante il sonno.

La polisonnografia è necessaria per confermare la diagnosi di disturbo


da movimenti periodici degli arti, che solitamente si evidenzia con
miocloni di breve durata, spesso periodici, all'elettromiografia. La
polisonnografia può essere effettuata anche dopo la diagnosi di
sindrome delle gambe senza riposo per determinare se i pazienti hanno
anche il disturbo da movimenti periodici degli arti, ma non è necessaria
per la diagnosi della sola sindrome delle gambe senza riposo.

I pazienti con entrambi i disturbi devono essere valutati dal punto di


vista medico per verificare la presenza di eventuali malattie che
possono contribuire alla loro comparsa (p. es., con esami del sangue
per l'anemia e la carenza di ferro e la funzionalità epatica, renale e
respiratoria).

Trattamento

 Per la sindrome delle gambe senza riposo: pramipexolo, ropinirolo,


cerotti di rotigotina o gabapentinenacarbil, oltre a integratori di
ferro se la ferritina è < 50 ng/mL
 Per il disturbo da movimenti periodici degli arti: di solito gli stessi
farmaci utilizzati per la sindrome delle gambe senza riposo

Per la sindrome delle gambe senza riposo e il disturbo da movimenti


periodici degli arti, vengono usati numerosi farmaci (p. es., farmaci
dopaminergici, benzodiazepine, antiepilettici, vitamine e sali minerali).

I farmaci dopaminergici, nonostante siano spesso efficaci, possono


avere effetti avversi come l'aumento dei sintomi (i sintomi della
sindrome delle gambe senza riposo che peggiorano prima della
somministrazione della dose di farmaco successiva e che interessano
altre parti del corpo come le braccia), effetto rimbalzo (i sintomi che
peggiorano dopo che il farmaco viene sospeso o dopo la cessazione
degli effetti del farmaco), nausea, ipotensione ortostatica e insonnia.

8
Tre agonisti della dopamina, il pramipexolo e il ropinirolo, e il rotigotino
(usato come cerotto) sono efficaci e hanno pochi effetti avversi seri, a
parte l'aumento:

 Il pramipexolo 0,125 mg PO viene somministrato 2 h prima


dell'insorgenza di sintomi da moderati a gravi e viene aumentato, in
caso di necessità, di 0,125 mg PO ogni 2 notti fino a quando i
sintomi scompaiono (dose max 0,5 mg).
 Il ropinirolo 0,25 mg PO viene somministrato 1-3 h prima della
comparsa dei sintomi ed è aumentato, in caso di necessità, di 0,25
mg ogni sera (dose max 4 mg).
 I cerotti di rotigotina (1 mg/24 h) vengono inizialmente applicati in
qualsiasi momento della giornata; in dosaggio viene aumentato in
base alle esigenze di 1 mg/24 h a intervalli di una settimana, fino a
3 mg/24 h.

La levodopa/carbidopa può essere utilizzata, ma gli altri dopamino-


agonisti che hanno meno probabilità di causare sintomi da rimbalzo e
da upregulation, sono di solito da preferirsi.
Il gabapentin può alleviare i sintomi della sindrome delle gambe senza
riposo quando la sindrome delle gambe senza riposo è accompagnata
da dolore. Il dosaggio inizia con 300 mg al momento di coricarsi e può
essere aumentato di 300 mg alla settimana (dose massima di 900 mg
PO tid). Tuttavia, la terapia con questo farmaco non è approvata per il
trattamento della sindrome delle gambe senza riposo.
Il gabapentin enacarbil, un profarmaco di gabapentin, può aiutare ad
alleviare i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo ed è
approvato per questa indicazione. La dose raccomandata è di 600 mg 1
volta/die a stomaco pieno verso le 5 della sera. I suoi effetti avversi più
comuni includono sonnolenza e vertigini.
Il pregabalin, un ligando alfa2delta non dopaminergico, può aiutare ad
alleviare i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo; i fenomeni
di augmentation sono meno probabili che con pramipexolo.
Il pregabalin può anche essere utile per la sindrome delle gambe
senza riposo accompagnata da dolore. Per la sindrome delle gambe
senza riposo, è stata utilizzata una dose di 300 mg 1 volta/die. Capogiri
e sonnolenza sono gli effetti avversi più frequenti. Tuttavia, l'uso di
questo farmaco per il trattamento della sindrome delle gambe senza
riposo non è stato ancora studiato estensivamente.
Le benzodiazepine possono migliorare la continuità del sonno ma non
riducono i movimenti degli arti; devono essere usate con cautela per
evitare tolleranza, riacutizzazione dell'apnea notturna (se presente) e
sonnolenza diurna.

9
Anche gli oppiacei possono funzionare per i pazienti con sindrome
delle gambe senza riposo e dolore, tuttavia sono utilizzati con cautela a
causa della loro tolleranza, effetti avversi e potenziale rischio d'abuso.
Devono essere controllati i livelli di ferritina, se sono bassi (< 50 μg/L),
è raccomandata l'integrazione con solfato ferroso 325 mg con 100-200
mg di vitamina C al momento di coricarsi. I pazienti inoltre devono
esercitare una buona igiene del sonno.

Punti chiave

 Il disturbo da movimenti periodici degli arti è caratterizzato da contrazioni


ripetitive o calci degli arti inferiori o superiori durante il sonno, spesso
frammentando il sonno notturno e provocando eccessiva sonnolenza diurna.
 La sindrome delle gambe senza riposo è caratterizzata da un irresistibile
bisogno di muovere le gambe, le braccia e meno comunemente altre parti del
corpo, solitamente accompagnata da parestesie che spesso causano
difficoltà ad addormentarsi e/o ripetuti risvegli notturni.
 La diagnosi della sindrome delle gambe senza riposo è clinica, ma se si
sospetta disturbo da movimenti periodici degli arti, si deve prendere in
considerazione l'utilità di una polisonnografia.
 Per la sindrome delle gambe senza riposo o il disturbo da movimenti
periodici degli arti, si utilizzano farmaci dopaminergici
o gabapentin enacarbil, che sono efficaci.

10