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G It Diabetol Metab 2011;31:131-140

Rassegna

Protocolli di terapia insulinica


intensiva nel paziente diabetico
ospedalizzato:
dalla ricerca alla pratica clinica

RIASSUNTO
Nel paziente critico, l’infusione continua endovena di insulina ha
A.V. Ciardullo dimostrato di essere il metodo più efficace per raggiungere spe-
cifici target glicemici raccomandati (range 140-180 mg/dl). Sono
Struttura Semplice di Diabetologia Area Nord, Carpi e
stati pubblicati numerosi algoritmi infusionali efficaci. Tutti i pro-
Mirandola; Dipartimento Aziendale delle Cure Primarie,
tocolli insulinici pubblicati per le ICU (intensive care unit) sono
Azienda USL di Modena
ugualmente efficaci nel controllare la glicemia senza maggiori
Corrispondenza: dott.ssa Anna Vittoria Ciardullo, differenze negli esiti clinici, inclusa la frequenza di ipoglicemia
Struttura Semplice di Diabetologia Area Nord, grave, durata di degenza in ICU e ospedaliera, o mortalità.
Azienda USL di Modena, piazzale Donatori di sangue 3, Nel paziente non critico, lo schema sottocutaneo del tipo basal-
41012 Carpi (MO) bolus ha solide dimostrazioni di migliore efficacia e sicurezza. Gli
ipoglicemizzanti orali dovrebbero essere evitati o sospesi nei
e-mail: a.ciardullo@ausl.mo.it
pazienti ricoverati. Nei pazienti non critici non esistono studi pro-
G It Diabetol Metab 2011;31:131-140 spettici randomizzati sugli effetti prognostici dell’ottimizzazione
del controllo glicemico durante ospedalizzazione. Nell’attesa di
Pervenuto in Redazione l’11-02-2011 tali informazioni e sulla base dei risultati degli studi osservazio-
Accettato per la pubblicazione il 20-06-2011 nali e di quelli condotti su pazienti critici, gli attuali standard di
cura italiani e internazionali raccomandano che gli obiettivi glice-
Parole chiave: diabete, paziente critico, insulina, mici fissati durante ricovero ospedaliero siano < 140 mg/dl a
protocollo infusionale, algoritmo terapeutico digiuno e < 180 mg/dl nel periodo postprandiale. Sebbene nes-
suno dei protocolli di terapia insulinica intensiva endovena pub-
Key words: diabetes, critically ill, insulin, infusion blicati sia stato studiato ai target glicemici attualmente racco-
protocol, therapeutic algorithm mandati, è importante considerare che l’aspetto più rilevante di
un protocollo di terapia insulinica intensiva in ospedale è che
esso sia condiviso, validato e verificato dall’equipe ospedaliera
che lo implementa nella pratica clinica quotidiana. La sicurezza
del paziente ricoverato in ospedale insieme alla riduzione della
morbi-mortalità legata alle glicemie inaccettabilmente elevate
(> 180 mg/dl) viene prima di tutto e orienta il nostro agire quoti-
diano.

SUMMARY
Intensive insulin protocols in the in-hospital diabetic patient,
from the research to bedside
Continuous insulin infusion had been showed to be the best way
to reach recommended glycaemic targets (range 140-180
mg/dl) in the critically ill patient. Several infusion algorithms for
the ICUs (intensive care units) have been published. All these
132 A.V. Ciardullo

insulin protocols are equally effective in targeting blood glucose ropatia, e) aumenta la mortalità nei pazienti in ICU (intensive
without major differences in the clinical outcomes such as care unit)3.
severe hypoglycaemia, ICU and hospital length-of-stay, or mor-
tality.
As to the non-critically ill in-patient, the subcutaneous basal-
La terapia insulinca intensiva in ospedale: le
bolus insulin scheme had strong evidence to be safe and effec- prove di efficacia pre-NICE-SUGAR
tive. Hypoglycaemic drugs have to be avoid in the in-patients.
In this setting, prospective randomised trials are still lacking. In Numerosi studi hanno documentato in differenti contesti di
the meanwhile, based on observational data and on the critical- condizioni critiche l’utilità di un trattamento insulinico volto a
ly ill patients’ findings, current Italian and international standards controllare i valori glicemici elevati2-10.
of care recommend in-hospital blood glucose targets < 140 mg/dl In particolare, a metà degli anni ’90 lo studio randomizzato
at fasting, and < 180 mg/dl in the post-prandial period. Though multicentrico DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose
none of the available insulin protocols have been tested at the Infusion in Acute Myocardial Infarction) ha dimostrato che nei
current glycaemic targets, it is relevant to keep in mind that the soggetti diabetici infartuati, con valori glicemici elevati al
most qualifying point for the hospital team is sharing, validating momento del ricovero, l’impiego di un’infusione di insulina e
and monitoring in their everyday practice. glucosio endovena durante la fase acuta dell’infarto miocar-
We have to put the in-patient’s safety first together with the dico (con l’obiettivo di ridurre la glicemia tra 125 e 180
decrease in morbidity and mortality related to unacceptable high mg/dl), seguito da un controllo glicemico ambulatoriale
blood glucose levels (> 180 mg/dl). intensivo con somministrazione di insulina sottocute per
almeno 3 mesi, riduceva di quasi un terzo la mortalità e la
morbilità a distanza di 1 e 3 anni5,6. In questo studio, un tota-
Introduzione le di 620 pazienti con glicemia all’ingresso maggiore di
198 mg/dl sono stati randomizzati a ricevere o la terapia con-
È stato osservato che il 30-40% degli individui che si rivolgo- venzionale o una terapia endovenosa di glucosio-insulina-
no al pronto soccorso, il 25% di quelli ricoverati in ospedale, potassio immediatamente dopo un infarto miocardico acuto
tanto nell’area medica che chirurgica, e il 30% circa dei (IMA) per mantenere la glicemia inferiore a 210 mg/dl segui-
pazienti sottoposti a by-pass aortocoronarico sono diabe- ta da insulina sottocute per 3 mesi o più. In questo studio, la
tici1. glicemia media dopo 24 ore dall’ingresso in ospedale era di
L’iperglicemia, oltre a essere un marcatore di gravità della 173 mg/dl nel gruppo sperimentale vs 211 mg/dl in quello di
malattia, si accompagna a importanti eventi avversi che controllo. Alla dimissione, I valori glicemici erano rispetti-
influenzano la prognosi e comprendono l’aumento della mor- vamente 173 vs 148 mg/dl. Sebbene la mortalità intraospe-
talità, del tasso di infezioni e della durata del ricovero. Tutto daliera (9% vs 11%) o a 3 mesi (12% vs 11%) non fosse
ciò in maniera ancora più rilevante e significativa nei pazienti significativamente diversa, a 1 anno si era ridotta del 28%
in cui l’iperglicemia non era nota prima del ricovero1. (19% vs 26%; p = 0,01) (Tab. 1). Va ricordato che il DIGAMI
È primario interesse sia del paziente sia del sistema sanitario è stato condotto in epoca preangioplastica nel trattamento
ridurre la quota di rischio clinico per aumentata morbilità e dell’IMA.
mortalità del paziente ospedalizzato legato all’iperglicemia di Nel 2001 Van den Berghe et al.3 dimostrarono come una
per sé. terapia insulinica intensiva endovena, che aveva l’obiettivo di
raggiungere una glicemia compresa tra 80 e 110 mg/dl, ridu-
cesse del 34% la mortalità in pazienti critici ricoverati presso
una terapia intensiva postchirurgica (absolute risk reduction,
La gestione dell’iperglicemia ARR 3,4%; number needed to treat, NNT 29) e come il
in ospedale nel paziente critico beneficio fosse amplificato tra i pazienti che richiedevano
una permanenza in ICU superiore a 5 giorni (ARR 9,6%; rela-
Nel paziente critico l’iperglicemia stress-indotta è dovuta ad tive risk reduction, RRR –48%; NNT 10). Si osservò anche
aumentata neoglucogenesi epatica e all’insulino-resistenza. una riduzione delle sepsi del 46% e un minore ricorso alla
In conseguenza del deficit relativo di insulina si determina dialisi del 41% e alla emotrasfusione del 50%3 (Tab. 1).
anche una aumentata lipolisi con incremento di FFA (free In contrasto con questi iniziali studi positivi, i risultati dei
fatty acid, acidi grassi liberi) e chetoni e un aumentato cata- recenti studi controllati randomizzati (RCT, randomized con-
bolismo proteico. Si innesca così una cascata catabolica che trolled trial) hanno suscitato dubbi sulla sicurezza e l’efficacia
può condurre in breve tempo alla sequenza disidratazione- del controllo glicemico stretto (80-110 mg/dl) nel migliorare
acidosi-coma-morte2. gli esiti clinici (ridotta morbilità ospedaliera e mortalità) senza
Teoricamente, la finalità di tali alterazioni metaboliche è quel- aumentare il rischio di ipoglicemia grave.
la di aumentare la disponibilità di glucosio quale fonte di Lo studio DIGAMI 27 ha studiato 1253 pazienti con IMA
energia per le cellule glucosio-dipendenti. In realtà, (infarto miocardico acuto) e storia di diabete o glicemia all’in-
l’iperglicemia produce i seguenti effetti negativi: a) sovverte il gresso superiore a 198 mg/dl riportando nessuna differenza
bilancio dei fluidi, b) predispone alle infezioni, c) aumenta il nella mortalità tra i pazienti randomizzati al protocollo inten-
rischio di insufficienza renale, d) aumenta il rischio di polineu- sivo di infusione insulina-glucosio o alla gestione metabolica
Protocolli di terapia insulinica intensiva nel paziente diabetico ospedalizzato: dalla ricerca alla pratica clinica 133

routinaria secondo la pratica locale. In aggiunta, non c’erano venzione dell’insufficienza d’organo e la morte12; modifica favo-
differenze significative tra i tre bracci nella morbilità espressa revolmente l’asse somatotropico inducendo una GH-resisten-
come casi di re-infarto non fatali, scompenso cardiaco con- za metabolicamente favorevole13; protegge il sistema nervoso
gestizio e ictus (Tab. 1). In questo caso, ci troviamo già in centrale e periferico14; previene o ripristina le anormalità ultra-
epoca postangioplastica nel trattamento dell’IMA. strutturali e funzionali dei mitocondri epatocitari, ma non in
Il secondo RCT9 del gruppo di Leuven in ICU medica fallì nel quelli del muscolo scheletrico suggerendo un effetto diretto
replicare i risultati ottenuti in ICU chirurgica3. Nello studio in della glucotossicità e del controllo glicemico per sé, piuttosto
ICU medica, 1200 pazienti che avevano la necessità di tera- che dell’insulina15. In una rassegna del 200716 la Van den
pia intensiva in ICU medica per almeno 3 giorni furono rando- Berghe ha sintetizzato gli effetti dello stretto controllo glicemico
mizzati al trattamento intensivo per raggiungere un target gli- nel paziente critico fino ad allora noti: riduzione della mortalità,
cemico di 80-110 mg/dl o alla terapia insulinica convenziona- della durata di degenza in ICU, di interventi accessori come la
le quando la glicemia fosse stata maggiore di 215 mg/dl per dialisi, le emotrasfusioni, la dipendenza dal ventilatore mecca-
raggiungere un target glicemico di 180-200 mg/dl. Nell’analisi nico e il costo; prevenzione delle infezioni, del danno renale,
intention-to-treat, nonostante la riduzione della glicemia, non dell’infiammazione, della neuropatia, dell’ipercatabolismo e dei
si trovarono differenze significative nella mortalità intraospe- disordini del metabolismo lipidico; effetti di protezione cellulare
daliera (40% conventional vs 37,3% intensive-treatment sulla disfunzione dei leucociti, endoteliale con miglioramento
group, p = 0,33). Tra i 433 pazienti che furono in ICU per della funzione miocardica.
meno di 3 giorni, la mortalità era maggiore con il trattamento Contrariamente a questi risultati, negli studi multicentrici
intensivo, mentre, tra i pazienti che furono in ICU per 3 o più Glucontrol17,18 e VISEP (Efficacy of Volume Substitution and
giorni, il trattamento insulinico intensivo ha ridotto la mortalità Insulin Therapy in Severe Sepsis)19 non è stata osservata una
intraospedaliera (dal 52,5% al 43,0%, p = 0,009). Nel gruppo differenza significativa nella mortalità (Tab. 1).
intensivo è stato osservato un aumento di sei volte degli Il Glucontrol Trial17,18, un RCT condotto in una popolazione
eventi ipoglicemici gravi (definiti come glicemia < 40 mg/dl) mista di pazienti critici, ha confrontato gli effetti di 2 regimi
(18,7% vs 3,1%) e l’ipoglicemia è stata identificata come un di terapia insulinica mirati a raggiungere una glicemia di 80-
fattore di rischio indipendente della mortalità9 (Tab. 1). 110 mg/dl e tra 140-180 mg/dl. Lo studio è stato interrotto
I risultati di questi studi hanno rappresentato vere pietre prematuramente per tassi di violazione al protocollo e pro-
miliari nella revisione critica del problema condizionando un blemi di sicurezza inaccettabilmente elevati. Durante il tratta-
cambiamento radicale nella valutazione dell’importanza di mento, la glicemia media era 118 vs 144 mg/dl. Non ci sono
migliorare il compenso glicemico durante l’ospedalizzazione state differenze nella mortalità in ICU (16,97 vs 15,20%),
dei pazienti, in particolare nel contesto delle situazioni criti- nella mortalità ospedaliera (24,6 vs 20,7%), nella mortalità a
che con l’utilizzo di insulina per via endovenosa; è proprio 28 giorni (19,8 vs 16,1%) o nella durata della degenza in ICU
sulla base di questi studi che è stato pubblicato il protocollo (6 vs 6 giorni). Il tasso di ipoglicemia era più alto nel regime
di Clement10 quale primo algoritmo raccomandato intensivo (8,6 vs 2,4%). È interessante notare come la mor-
dall’American Diabetes Association11. talità tra le persone con glicemie inferiori a 40 mg/dl durante
A doveroso commento, va detto che la mancata differenza il trattamento fosse aumentata (32,6 vs 53,8%).
significativa tra i gruppi in studio sia nel DIGAMI 27 sia nel Lo studio VISEP19, un RCT condotto in 600 individui con
secondo studio di Leuven in ICU medica9 è in parte spiega- sepsi randomizzati alla terapia insulinica convenzionale (gli-
bile con il fatto che i ricercatori coinvolti non potevano igno-
cemia 180-220 mg/dl) o intensiva (glicemia 80-110 mg/dl),
rare quanto già dimostrato in precedenza e quindi lo studio
non ha riportato nessuna riduzione nella mortalità a 28 gior-
ripetuto a distanza di molti anni difficilmente poteva realizza-
ni (26% vs 24,7%) e a 90 giorni (35,4% vs 39,7%), ma ha
re nel gruppo di controllo le stesse condizioni di iperglicemia
riportato tassi più elevati di ipoglicemia grave con la terapia
riscontrate anni addietro. Infatti, secondo la Dichiarazione di
insulinica intensiva (17% vs 4,1%; p < 0,001). L’ipoglicemia
Helsinki del 1964 “Nessun paziente dovrebbe essere coin-
(< 40 mg/dl) era un fattore di rischio indipendente di mortali-
volto in un RCT [ndr. randomised clinical trial] se il medico
tà (rischio relativo, RR 2,2 a 28 giorni; intervallo di confiden-
e/o il paziente pensano che uno dei trattamenti in esame sia
za, IC al 95% 1,6-3,0)19.
inappropriato (meno efficace e/o più rischioso) rispetto ad
Similmente, due studi condotti in Arabia Saudita e in
altri trattamenti disponibili (nel trial stesso o nella pratica cor-
Colombia hanno fallito nel dimostrare un beneficio del con-
rente) o rispetto al non trattare” (disponibile sul sito internet
trollo glicemico intensivo sulla mortalità della terapia insulini-
della World Medical Association www.wma.it).
ca intensiva in pazienti ricoverati in ICU mista medica-chirur-
Studi successivi della Van den Berghe hanno approfondito gli
gica, mentre aumentava l’ipoglicemia20,21 (Tab. 1).
aspetti fisiopatologici degli effetti della terapia insulinica intensi-
va dei pazienti iperglicemici in ICU. Abbiamo appreso come il
mantenimento della normoglicemia con la terapia insulinica La terapia insulinca intensiva in ospedale: le
intensiva nel paziente critico protegge l’endotelio attraverso metanalisi e il NICE-SUGAR study
minore rilascio di fattori di adesione come ICAM (intercellular
adhesion molecule) ed E-selectina e anche attraverso Nel 2008, quando era ormai avviata in tutto il mondo
l’inibizione dell’eccessivo rilascio dell’enzima inibente l’ossido l’implementazione di protocolli di terapia insulinica intensiva,
nitrico (iNOS-induced NO release) contribuendo così alla pre- è stata pubblicata una metanalisi su JAMA che dall’analisi di
134 A.V. Ciardullo

Tabella 1 Principali studi prospettici randomizzati sul trattamento insulinico intensivo endovena in pazienti con
infarto del miocardio (IMA) o ricoverati in unità di terapia intensiva (ICU).
Studio Gruppo N. di Criterio Intervento Obiettivo Commento
studiato individui di inclusione primario: risultati
Digami 19975,6 IMA 620 Glicemia Infusione di Riduzione della • Studio eseguito
multicentrico > 198 mg/dl insulina e glucosio mortalità a 3,4 anni in epoca
per 24 h seguita del 25% (p = 0,01) preangioplastica
da dosi multiple di
insulina sc × 3 mesi
Digami-2 20057 IMA 1253 Glicemia Tre bracci: Nessuna differenza • Non sono
multicentrico > 198 mg/dl o storia 1. Infusione di nella mortalità definite soglie
di diabete di tipo 2 insulina e glucosio a 2 anni glicemiche
per 24 h • Precoce
2. Infusione di interruzione
insulina e glucosio dello studio
per 24 h + insulina • Epoca
sc × 3 mesi postangioplastica
3. Trattamento
convenzionale
ICU Chirurgica Ricoverati in 1548 Ingresso in ICU • Infusione di Riduzione della Beneficio
Leuven ICU (63% insulina per mortalità in ICU soprattutto nel
20013 post-chirurgia mantenere del 34% (p < 0,04) ridurre la sindrome
cardiaca) normoglicemia da fallimento
(80-110 mg/dl) multiorgano nei
• vs target nei pazienti settici
controlli di È l’unico RCT che
180-200 mg/dl ha misurato
(start insulina la glicemia
> 215 mg/dl) esclusivamente
• Nutrizione da sangue
parenterale 24 h arterioso
ICU Medica Ricoverati in 1200 Ingresso in • Infusione di Nessuna differenza È l’unico RCT che
Leuven ICU medica ICU medica insulina per di mortalità ha misurato la
20069 mantenere ospedaliera glicemia
normoglicemia nell’analisi esclusivamente da
(80-110 mg/dl) intention-to-treat. sangue arterioso
• vs target nei Riduzione della Nel gruppo
controlli di mortalità nel intensivo c’erano
180-200 mg/dl sottogruppo di più pazienti con
(start insulina pazienti con cancro e
> 215 mg/dl) durata di degenza insufficienza
• Nutrizione in ICU > 3 giorni. multiorgano
parenterale 24 h Una re-analisi
successiva alla
pubblicazione,
aggiustata per
variabili di
sbilanciamento
secondario tra i
gruppi, ha dato una
riduzione significativa
della mortalità nel
gruppo intensivo
del 33%
Continua
Protocolli di terapia insulinica intensiva nel paziente diabetico ospedalizzato: dalla ricerca alla pratica clinica 135

Segue
Tabella 1 Principali studi prospettici randomizzati sul trattamento insulinico intensivo endovena in pazienti con
infarto del miocardio (IMA) o ricoverati in unità di terapia intensiva (ICU).
Studio Gruppo N. di Criterio Intervento Obiettivo Commento
studiato individui di inclusione primario: risultati
Glucontrol ICU mista medica 1101 Ingresso in ICU • Infusione di insulina Nessuna differenza • Obiettivo
200817,18 e chirurgica multicentrico per mantenere di mortalità in ICU glicemico nei
normoglicemia nell’analisi controlli
(80-110 mg/dl) intention-to-treat significativamente
• vs target nei controlli inferiore a quello
di 140-180 mg/dl dello studio
(start insulina di Leuven
> 180 mg/dl)
VISEP ICU mista medica 537 Ingresso in ICU, • Infusione di insulina Nessuna differenza • Obiettivo
200819 e chirurgica multicentrico limitato ai pazienti per mantenere di mortalità a glicemico nei
con sepsi severa normoglicemia 28 giorni nell’analisi controlli
o shock settico (80-110 mg/dl) intention-to-treat sovrapponibile
• vs target nei controlli allo studio
di 180-200 mg/dl di Leuven
(start insulina
> 200 mg/dl)
Arabia Saudita ICU mista medica 523 Ingresso in ICU • Infusione di insulina Nessuna differenza • Obiettivo
200820 e chirurgica per mantenere di mortalità in ICU glicemico nei
normoglicemia nell’analisi controlli
(80-110 mg/dl) intention-to-treat sovrapponibile
• vs target nei controlli allo studio
di 180-200 mg/dl di Leuven
Colombia ICU mista medica 504 Ingresso in ICU, • Infusione di insulina Nessuna differenza • Obiettivo
200821 e chirurgica limitato ai pazienti per mantenere di mortalità a glicemico nei
con sepsi severa normoglicemia 28 giorni nell’analisi controlli
o shock settico (80-110 mg/dl) intention-to-treat sovrapponibile
• vs target nei controlli allo studio
di 180-200 mg/dl di Leuven
(start insulina
> 200 mg/dl)
NICE-SUGAR ICU mista medica 6104 Ingresso in ICU • Infusione di insulina Nessuna differenza • Obiettivo glicemico
200923 e chirurgica per mantenere di mortalità a nei controlli
normoglicemia 28 giorni nell’analisi significativamente
(81-108 mg/dl) intention-to-treat inferiore a quello
• vs target nei Aumento della dello studio
controlli di mortalità a 90 giorni di Leuven
144-180 mg/dl del 14% (p = 0,02) • Nutrizione enterale
(start insulina e non parenterale
> 180 mg/dl) come nello
studio di Leuven
• Potassiemia non
monitorata
• Dimissione
precoce da ICU
• Utilizzo del
reflettometro per
il monitoraggio
glicemico nel
NICE-SUGAR
136 A.V. Ciardullo

29 RCT non ha trovato una riduzione significativa della mor- includendo il NICE-SUGAR, ha nuovamente dimostrato che
talità con il trattamento insulinico intensivo22. non ci sono differenze significative nella mortalità tra il tratta-
L’anno successivo viene pubblicato lo studio NICE-SUGAR mento insulinico intensivo e quello convenzionale (dunque
(Normoglycemia in Intensive Care Evaluation Survival Using neanche un aumento), anzi confermando una riduzione
Glucose Algorithm Regulation) che ha randomizzato 3054 significativa della mortalità nel gruppo di studi realizzati in
pazienti al braccio di trattamento intensivo (81-108 mg/dl) vs ICU chirurgica (risk ratio 0,63; IC al 95% 0,44-0,91)24, un
3050 pazienti in trattamento convenzionale (glicemia 144- effetto che dipendeva largamente dal primo studio belga. Il
180 mg/dl) dimostrando un aumento significativo della mor- rischio relativo (RR) di morte era 0,92 (IC al 95% 0,83-1,04)
talità a 90 giorni nel gruppo intensivo (27,5% vs 24,9%; OR non significativo, ma diventava significativo quando l’analisi
1,14; IC al 95% 1,02-1,28)23. I due gruppi di trattamento era limitata ai pazienti in ICU chirurgica, con un RR di 0,63
hanno mostrato una buona separazione glicemica con una (IC al 95% 0,44-0,91). È importante notare che c’era una
differenza media assoluta di 29 mg/dl nei livelli glicemici glo- significativa eterogeneità tra gli studi con una corrisponden-
bali (118 vs 145 mg/dl). È stato osservato un aumento asso- te statistica I2 del 46% (I2 è la percentuale di variabilità nei
luto nell’obiettivo primario dello studio, la mortalità a 90 gior- risultati dello studio spiegata dalla eterogeneità tra gli studi
ni, con il controllo glicemico intensivo (27,5% vs 24,9% con- piuttosto che dall’errore di campionamento)24.
ventional; odds ratio, 1,14; p = 0,02). Il tasso di ipoglicemia Anche la recente metanalisi finanziata dal Department of
grave (< 40 mg/dl) era significativamente più elevato nel Veterans Affairs, Veterans Health Administration e dal-
gruppo intensive (6,8% vs 0,5%, p < 0,001)23. l’American College of Physician statunitense25 non ha trova-
L’impatto dei risultati del NICE-SUGAR sulla comunità scien- to alcuna differenza nella mortalità tra i due trattamenti. Nella
tifica internazionale è stato notevole e giustificato. Anche se metanalisi di 21 studi condotti in reparti di terapia intensiva,
non bisogna forzare l’interpretazione dei risultati dello studio perioperatoria, infarto miocardico e ictus, la terapia intensiva
NICE-SUGAR ritornando a pessime abitudini cliniche del insulinica non ha ridotto la mortalità a breve termine (RR
passato in cui l’iperglicemia severa (anche superiore a 200 1,00; IC al 95% 0,94-1,07), ma ha mostrato una significativa
mg/dl) cosiddetta “da stress” era negletta dal personale riduzione delle infezioni (RR 0,78; IC al 95% 0,62-0,97).
ospedaliero. Secondo i più autorevoli editorialisti internazio- Naturalmente l’ipoglicemia severa è risultata aumentata (RR
nali, lo studio NICE-SUGAR ha confermato che uno stretto 6,00; IC al 95% 4,06-8,87)25. Tuttavia, sulla base di questi
controllo glicemico (al di sotto di 140 mg/dl) non era neces- dati, l’American College of Physician ha prodotto delle rac-
sario e che si possono correre dei rischi quando si applicas- comandazioni di non utilizzare la terapia insulinica intensiva
se un controllo glicemico molto stretto (al di sotto di 110 in ICU nelle ultime linee guida26. Allo stesso tempo, però, rac-
mg/dl) universalmente, sebbene la dimensione e la natura di comandano di tenere la glicemia in un range di valori com-
tale rischio non sia ancora chiarita. I robusti risultati osserva- preso tra 140 e 200 mg/dl nel paziente ospedalizzato, senza
ti nello studio di Leuven della Van den Berghe3 non possono suggerire uno schema insulinico preferenziale addirittura
essere più replicati perché in questo studio il gruppo di con- riconsiderando la sliding scale26. Questo atteggiamento degli
trollo veniva mantenuto in un range di glicemie talmente ele- internisti statunitensi è completamente diverso da quello
vate (180-215 mg/dl) che in nessuno studio sarà possibile né delle raccomandazioni del mondo diabetologico che, sia
etico riproporre nel futuro. Lo stesso NICE-SUGAR, infatti, oltreoceano sia italiane, continuano a raccomandare l’uso
aveva un range di glicemie decisamente inferiore nel gruppo della terapia insulinica intensiva ev per valori di glicemia
di controllo (144-180 mg/dl). Questa non è l’unica grande superiori a 180 mg/dl e lo schema prefissato per la terapia
differenza tra i due studi più importanti. Altri aspetti riguarda- insulinica sottocutanea evitando la sliding scale27,28. Proprio
no la differente metodica nella misurazione della glicemia che quest’ultimo aspetto sarà affrontato nel successivo capitolo.
nel NICE-SUGAR avveniva anche con reflettometri da san-
gue capillare, mentre nello studio di Leuven veniva misurata
esclusivamente con emogasanalizzatore da sangue arterio-
so; questo aspetto è particolarmente sensibile per cogliere La gestione dell’iperglicemia
adeguatamente una glicemia pericolosamente discendente in ospedale nel paziente non critico
verso l’ipoglicemia grave. Inoltre, ai pazienti dello studio
belga veniva assicurata una nutrizione parenterale quasi Sebbene sia difficile esaminare tutti i possibili scenari che si
totale durante la degenza in ICU, mentre nel NICE-SUGAR si verificano quando un paziente diabetico viene ricoverato in
utilizzava in prevalenza la nutrizione enterale con conseguen- ospedale, per la gestione dell’iperglicemia nei soggetti ospe-
ti minori possibilità di risposta in corso di ipoglicemia. Ai dalizzati è necessario prendere in considerazione sia l’origine
pazienti belgi veniva anche dosato il potassio da sangue dell’iperglicemia sia il contesto ospedaliero nel quale si trova
arterioso, contemporaneamente alla glicemia, durante il il paziente. E non bisogna dimenticare che spesso ci trovia-
monitoraggio e questo potrebbe aver influito sensibilmente mo di fronte a pazienti che non sanno di essere diabetici al
sul metabolismo del miocardio in condizioni critiche. momento del ricovero e che ricevono conferma diagnostica
Nonostante le grandi dimensioni dello studio NICE-SUGAR, del loro stato proprio durante la degenza in ospedale oppu-
dunque, è doverosa una cauta interpretazione dei suoi risul- re è possibile che essi già sappiano di soffrire di diabete, di
tati. tipo 1 o 2, e stiano o meno assumendo un trattamento anti-
Infatti, una metanalisi successiva che ha analizzato 26 RCT, perglicemico.
Protocolli di terapia insulinica intensiva nel paziente diabetico ospedalizzato: dalla ricerca alla pratica clinica 137

Dal punto di vista della gestione dei pazienti con diabete zione organica dedicata. In tali circostanze, aumenta il
preesistente, risulta utile identificare quelli che presentano un rischio clinico di scompenso glicometabolico conseguente a
deficit assoluto di insulina e quelli che ancora conservano impostazioni dello schema insulinico giornaliero e/o a sue
una certa riserva pancreatica. Infatti, è molto importante modifiche inappropriate da parte dei medici non esperti di
saper riconoscere quelle condizioni cliniche che permettono diabete che si avvicendano nei turni di guardia ospedaliera.
di identificare la presenza di insulinopenia come componen- Per questo motivo, nella nostra esperienza di ospedale di
te principale: diabete mellito di tipo 1, diabete mellito di tipo medie dimensioni, ma con tutte le branche mediche, chirur-
2 di lunga durata (> 10 anni) o precedente trattamento con giche e di emergenza, già nel 2004 abbiamo prodotto, vali-
insulina (> 5 anni e/o completa insulinizzazione), profilo glice- dato e condiviso dei semplici strumenti di comunicazione
mico instabile o antecedenti di chetoacidosi diabetica e dis- interprofessionale per la riduzione del rischio clinico del
funzione pancreatica o resezione pancreatica. In questi casi paziente diabetico ricoverato in ospedale con la rigorosa
è sempre necessario garantire l’apporto di insulina basale e metodologia della RAND Corporation statunitense30-32.
dei boli prandiali per evitare l’insorgenza di scompenso. Per Eravamo consapevoli della difficoltà di fornire modelli di tera-
una gestione adeguata è imprescindibile la realizzazione di pia insulinica generalizzabili, poiché la terapia con insulina
profili glicemici giornalieri attraverso la misurazione almeno necessita di essere personalizzata al fabbisogno del pazien-
delle glicemie preprandiali e bedtime, in maniera da adattare te individuale, e per questo abbiamo sottoposto i protocolli
il trattamento alle diverse necessità; inoltre, è fondamentale prodotti alla validazione da parte di un panel di esperti indi-
valutare la funzionalità renale e determinare il livello di emo- pendenti. Sono stati prodotti diversi schemi basati su scena-
globina glicata (HbA1c) per selezionare le dosi terapeutiche e ri clinici differenziati e suddivisi in due gruppi: a) il primo grup-
per stabilire il trattamento al momento della dimissione. po è costituito da scenari clinici utili a “impostare” ex novo
Nei pazienti ospedalizzati che non si trovano nella condizione uno schema insulinico in assenza del diabetologo, nel
di dover ricorrere al trattamento con insulina per via endove- paziente diabetico che mangia/non-mangia-sempre, normo-
nosa, la via di somministrazione è quella sottocutanea. peso/sovrappeso/sottopeso, con insufficienza renale/epatica,
Sebbene i regimi tanto noti delle sliding scale o a base di dosi defedato o terminale, che vomita o in nutrizione artificiale;
variabili di insulina regolare somministrate secondo i livelli di gli- b) il secondo gruppo è costituito da scenari clinici utili a
cemia siano quelli più frequentemente utilizzati, essi non vanno “variare” le dosi insuliniche delle diverse somministrazioni
ritenuti in assoluto il trattamento ideale per il paziente ospeda- giornaliere, in assenza del diabetologo, in base alle ipoglice-
lizzato e vanno sostituiti con gli schemi di insulinizzazione del mie o iperglicemie rilevate al profilo glicemico giornaliero30-32.
tipo basal-bolus di dimostrata efficacia27-29. Nella tabella 2 è indicato un esempio di protocollo per la
La stima della dose iniziale di insulina nella somministrazione variazione di uno schema insulinico giornaliero in un pazien-
sottocute può essere fatta considerando le richieste ambu- te che presenta iperglicemia a digiuno33, mentre nella tabel-
latoriali prima del ricovero o il peso corporeo. Sebbene non la 3 è riportato lo schema utilizzato dagli infermieri e/o dai
siano disponibili dati conclusivi, si raccomanda solitamente medici di guardia per la variazione estemporanea della dose
di iniziare somministrando il 50-100% della dose stimata di insulina rapida al momento del pasto33.
come necessaria, essendo, però, più comune iniziare con il Nella nostra esperienza, abbiamo dimostrato l’efficacia del-
75-80% di tale dose. Nella valutazione del fabbisogno insu-
linico è necessario tenere conto della probabile evoluzione
Tabella 2 Scenario 5.1. Schema per iperglicemia a
dei fattori che possono modificarlo, in maniera tale da ridur-
lo (in caso di ottimizzazione del controllo glicemico e miglio- digiuno (modificato da ref. 34).
ramento del processo di base o delle complicazioni e ridu- Quando Insulina Dose Se Variazione
zione-ritiro delle catecolamine o dei corticosteroidi) oppure insulina glicemia: dose
da aumentarlo (in caso di infezione-febbre, impiego di cate- Unità sc (mg/dl) insulina
colamine o corticosteroidi, nutrizione enterale e parenterale). esempio
Altri elementi che possono aiutare ad adattare il fabbisogno Colazione Apidra o Humalog 5 160-200 Nessuna
insulinico sc sono la dose di insulina preospedalizzazione e il o Novorapid variazione
peso corporeo del paziente29.
Pranzo Apidra o Humalog 10 80-150 Nessuna
o Novorapid variazione
Cena Apidra o Humalog 10 80-150 Nessuna
La gestione dell’iperglicemia o Novorapid variazione
in ospedale: protocolli e schemi pratici h. 22.00 Lantus 10 80-150 +4 UI

Nel mondo reale, quando un paziente diabetico viene ricove- Non fare modifiche allo schema se glicemia preprandiale =
80-150 mg/dl
rato in ospedale non universitario, di norma, non viene segui- In caso di iperglicemia < 200 al mattino, bisogna aumentare
to da un medico esperto di diabete 24 ore su 24. Ciò è l’insulina della notte (freccia). Nessuna variazione negli altri orari.
ancora più vero nella realtà degli ospedali periferici in cui il “Non fare modifiche allo schema se glicemia preprandiale = 80-
150 mg/dl” per evitare inappropriate sospensioni della terapia insu-
servizio di diabetologia è di pertinenza territoriale o parte del linica in questo range e il conseguente rischio clinico per il paziente
reparto di medicina e non è un reparto a sé stante con dota- diabetico.
138 A.V. Ciardullo

Tabella 3 Schema di variazione insuline rapide al specialmente se si considera che si trattava di pazienti con
momento (modificato da ref. 34). gravi comorbilità34.
Un altro gruppo italiano ha pubblicato nel 2007 il protocollo
Se glicemia Tipo di insulina Variazione di Desio, un protocollo di infusione di insulina a gestione
(mg/dl) rapida o ultrarapida dose insulina infermieristica per il controllo intensivo della glicemia in
Unità sc da fare in pazienti diabetici con sindrome coronarica acuta; in questo
meno o in più rispetto caso il protocollo prevedeva un articolato metodo di aggiu-
a quanto segnato in stamento della velocità infusionale dell’insulina sulla base
terapia della velocità di riduzione della glicemia di cui è stata dimo-
< 40 Humulin R o Insuman R NO insulina + succo strata l’efficacia e la sicurezza per i pazienti35.
o Actrapid o Apidra di frutta + 2 fette
o Humalog o Novorapid biscottate (oppure 10 Protocolli di terapia insulinca intensiva
cc glucosio 33%) in ospedale: lo stato dell’arte
40-59 Humulin R o Insuman R –4 UI sc (anche dopo
o Actrapid o Apidra pasto) + mezzo Le società scientifiche diabetologiche nelle attuali raccoman-
o Humalog o Novorapid succo di frutta e dazioni internazionali27 e nazionali28 hanno riconfermato la
terapia insulinica intensiva endovena come il trattamento di
aumentare mezzo
scelta per il paziente critico rivedendo il target glicemico da
panino al pasto
raggiungere in base alle evidenze scientifiche e ponendolo a
60-80 Humulin R o Insuman R –2 UI sc 140-180 mg/dl, indicando la terapia insulinica quale il modo
o Actrapid o Apidra preferito per controllare la glicemia dei pazienti ricoverati in
o Humalog o Novorapid ospedale. Solo le ultime linee guida internistiche statuniten-
200-300 Humulin R o Insuman R +2 UI sc si26, con una discutibile interpretazione della metanalisi da
o Actrapid o Apidra loro stessi finanziata25, raccomandano di non utilizzare la
o Humalog o Novorapid terapia insulinica intensiva in ICU. Raccomandano, però, di
tenere la glicemia in un range di valori compreso tra 140 e
300-400 Humulin R o Insuman R +4 UI sc
200 mg/dl nel paziente ospedalizzato senza indicare con
o Actrapid o Apidra
chiarezza la terapia insulinica quale migliore trattamento26.
o Humalog o Novorapid A parte ciò, in ICU, l’infusione endovenosa resta la via prefe-
> 400 Humulin R o Insuman R 8 UI/ora + 500 cc rita di somministrazione. Al di fuori delle ICU, la somministra-
o Actrapid o Apidra di fisiologica veloce zione sottocutanea è utilizzata più di frequente. I farmaci ipo-
o Humalog o Novorapid in continuo fino a glicemizzanti orali hanno un ruolo limitato e dovrebbero
250-280 mg/dl essere evitati o sospesi nei pazienti ricoverati27,28.
Nel contesto delle ICU, l’infusione continua endovena di insuli-
Lo schema di variazione “al momento” del dosaggio di insulina rapi- na ha dimostrato di essere il metodo più efficace per raggiun-
da o analoghi rapidi prevede tre livelli di ipo- o iperglicemie (lieve,
moderata, severa). Esso è stato concepito per facilitare il decision gere specifici target glicemici. A causa della brevissima emivita
making estemporaneo di medici non diabetologi e infermieri. È spe- dell’insulina circolante, la via endovenosa permette rapidi
cialmente utile per consulenze in altri reparti da parte di medici non aggiustamenti per adeguare il trattamento allo stato dei pazien-
diabetologi. Tale schema può essere plastificato e affisso nella infer-
meria e nella medicheria del reparto ospedaliero per migliorarne ti. Sono stati pubblicati numerosi esempi di algoritmi infusionali
l’efficacia comunicativa. efficaci nel raggiungere gli obiettivi glicemici. Tutti i protocolli
insulinici pubblicati per le ICU sembrano essere ugualmente
l’applicazione di questi protocolli a gestione infermieristica efficaci nel controllare la glicemia senza maggiori differenze
del paziente ricoverato in ospedale per acuti con iperglice- negli esiti clinici, inclusa la frequenza di ipoglicemia grave, dura-
mia in un contesto territoriale periferico34. Il nostro lavoro, ta di degenza in ICU e in ospedale, o mortalità.
condotto in pazienti critici con gravi comorbilità (tra le prime Nei pazienti non critici non esistono dati di studi prospettici
cause di ricovero vi erano le neoplasie avanzate, la sepsi, lo randomizzati sugli effetti prognostici dell’ottimizzazione del
shock e le acidosi metaboliche o respiratorie), ha mostrato controllo glicemico durante ospedalizzazione. Nell’attesa di
un andamento glicemico sotto terapia endovenosa intensiva tali informazioni e sulla base dei risultati degli studi osserva-
che è stato in grado di riportare la glicemia in un range di zionali e di quelli condotti su pazienti critici, le raccomanda-
sicurezza (80-250 mg/dl) entro le prime 15 ore di trattamen- zioni italiane (Standard italiani di cura AMD-SID) e internazio-
to e comunque sospeso entro le 24 ore per passare alla nali (Standards of medical care ADA) suggeriscono che gli
terapia insulinica basal-bolus sottocutanea34. Il profilo glice- obiettivi glicemici fissati durante ricovero ospedaliero debba-
mico nei primi 3 giorni di ricovero risulta soddisfacente con no essere < 140 mg/dl a digiuno e < 180 mg/dl nel periodo
valori giornalieri accettabili (142 [98-185] mg/dl pre-colazio- postprandiale27,28.
ne, 144 [107-200] mg/dl pre-pranzo, 131 [102-190] mg/dl È doveroso ricordare che nessuno dei protocolli pubblicati,
pre-cena, 183 [123-230] mg/dl postprandiale, mediana e antecedenti alle attuali raccomandazioni, è stato studiato ai
range interquartile) secondo le correnti raccomandazioni, livelli glicemici da raggiungere raccomandati tra 140 e
Protocolli di terapia insulinica intensiva nel paziente diabetico ospedalizzato: dalla ricerca alla pratica clinica 139

180 mg/dl nel paziente critico in terapia insulinica intensiva. 3. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C,
Tuttavia, anche in base alla modesta esperienza maturata sul Bruyninckx F, Schetz M et al. Intensive insulin therapy in critical-
ly ill patients. N Engl J Med 2001;345:1359-67.
campo, mi sento di concludere che l’aspetto più importante
in un protocollo di terapia insulinica intensiva in ospedale, è 4. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. Stress hyper-
glycemia and increased risk of death after myocardial infarction
che esso sia condiviso, validato e verificato dall’equipe ospe- in patients with and without diabetes: a systematic overview.
daliera che lo implementa nella pratica clinica quotidiana. La Lancet 2000;355:773-8.
sicurezza del paziente ricoverato in ospedale insieme alla
5. Malmberg K, DIGAMI Study Group. Prospective randomized
riduzione della morbi-mortalità legata alle glicemie inaccetta- study of intensive insulin treatment on long term survival after
bilmente elevate (> 180 mg/dl) viene prima di tutto e orienta acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus.
il nostro agire quotidiano. BMJ 1997;314:1512-5.
6. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Rydén L. Glycometabolic
state at admission: important risk marker of mortality in conven-
Addendum. I protocolli di terapia insulinica tionally treated patients with diabetes mellitus and acute
intensiva in ospedale della sezione myocardial infarction: long-term results from the Diabetes and
Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI)
emiliano-romagnola delle società scientifiche Study. Circulation 1999;99:2626-32.
AMD-SID-OSDI 7. Malmberg K, Rydén L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A,
Dickstein K et al. Intense metabolic control by means of insulin
A seguito delle raccomandazioni internazionali10,11 di imple- in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction
mentare di algoritmi di terapia insulinica intensiva in ospeda- (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J
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le attraverso protocolli di semplice applicazione e a gestione
infermieristica, la sezione emiliano-romagnola delle società 8. Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, Wu Y, Zerr KJ, Bookin SO
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scientifiche italiane AMD-SID-OSDI, ha condiviso e pubblicato
with diabetes undergoing coronary artery bypass grafting.
nel 2009 un CD con i “Protocolli di trattamento insulinico inten- J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:1007-21.
sivo nei pazienti critici di area medica e chirurgica” che è dispo-
9. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W,
nibile sul sito internet www.aemmedi.it, sezioni regionali, Emilia Wouters PJ, Milants I et al. Intensive insulin therapy in the med-
Romagna. ical ICU. N Engl J Med 2006;354:449-61.
10. Clement S, Braithwaite SS, Magee MF, Ahmann A, Smith EP,
Schafer RG et al. Diabetes in Hospitals Writing Committee.
Management of diabetes and hyperglycemia in hospitals.
Ringraziamenti Diabetes Care 2004;27:553-91.

Il mio speciale ringraziamento va ai membri del Gruppo di 11. American Diabetes Association. Standards of medical care in
diabetes – 2007. Diabetes Care 2007;30:S4-41.
lavoro Regionale Emilia-Romagna AMD-SID-OSDI per aver
creduto all’utilità dei protocolli di terapia insulinica in ospedale 12. Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D, Vander Perre S,
Wouters PJ, Skogstrand K et al. Intensive insulin therapy pro-
tanto da produrne un documento condiviso nel 2009 intera- tects the endothelium of critically ill patients. J Clin Invest
mente consultabile online: Valeria Manicardi, Ivana Zavaroni, 2005;115:2277-86.
Paolo Di Bartolo, Alessandra Dei Cas, Alessandra Sforza, 13. Mesotten D, Wouters PJ, Peeters RP, Hardman KV, Holly JM,
Franco Tomasi, Giovanna Guareschi, Lorella Rossetti. Baxter RC et al. Regulation of the somatotropic axis by intensive
insulin therapy during protracted critical illness. J Clin Endocrinol
Metab 2004;89:3105-13.
14. Van den Berghe G, Schoonheydt K, Becx P, Bruyninckx F,
Conflitto di interessi Wouters PJ. Insulin therapy protects the central and peripheral
nervous system of intensive care patients. Neurology 2005;
L’autrice ha percepito compensi per docenze e relazioni a 64:1348-53.
convegni dalla Eli Lilly e dalla Sanofi Aventis; la pubblicazio- 15. Vanhorebeek I, De Vos R, Mesotten D, Wouters PJ, De Wolf-
ne contenente gli schemi pratici di terapia insulinica in ospe- Peeters C, Van den Berghe G. Protection of hepatocyte mito-
dale, editi della Europa Press© (ref. n. 34), è sponsorizzata e chondrial ultrastructure and function by strict blood glucose con-
distribuita dalla Sanofi Aventis. trol with insulin in critically ill patients. Lancet 2005;365:53-9.
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