Diagnóstico diferencial

INTRODUCCIÓN

La anemia aplásica adquirida (AA) es un trastorno poco frecuente y potencialmente mortal, que
puede tratarse satisfactoriamente en aproximadamente el 90% de los casos. La supervivencia ha
mejorado progresivamente en los últimos 30 años gracias a la mejora del tratamiento
inmunosupresor y del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) [1]. La mejora de la
atención de apoyo también contribuyó a mejorar el resultado, especialmente para los pacientes
que no responden a las terapias iniciales [2]. Sin embargo, el diagnóstico correcto puede ser muy
consciente de excluir posibles enfermedades congénitas subyacentes y, por lo tanto, proceder a la
elección del tratamiento adecuado. En las siguientes secciones, describimos las características de
la enfermedad, el enfoque de diagnóstico y las opciones de tratamiento disponibles.

DEFINICION Y DIAGNOSTICO

AA es un trastorno raro con una incidencia estimada de alrededor de 1 a 2 casos por millón por
año, que es aproximadamente tres veces mayor en el este de Asia [3]. La mayoría de los casos se
desarrollan entre los 10 y 25 años de edad y más de 60 años. AA se define como pancitopenia
asociada a una médula ósea hipocelular persistente en ausencia de signos displásicos importantes
y fibrosis medular. Se requiere la participación de al menos dos linajes en las células de sangre
periférica para confirmar el diagnóstico. Los valores deben ser inferiores a <10 gr / dl para la
hemoglobina, a 1,5 × 109 / L para los neutrófilos y a 50 × 109 / L para las plaquetas. La gravedad
de AA se define de acuerdo con los criterios de Camitta modificados (Tabla 1). Los pacientes que
presentan citopenia y se ajustan a los criterios anteriores pueden verse afectados con diferentes
afecciones que deben excluirse antes de establecer un diagnóstico de anemia aplásica idiopática.
Todos los pacientes deben estudiarse para descartar mielodisplasia / leucemia hipoplásica,
insuficiencia congénita de la médula, infecciones y hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). La
aspiración de médula ósea y la biopsia de trefina son las herramientas de diagnóstico más
importantes para confirmar el diagnóstico. La hipocelularidad hematopoyética debe evaluarse
mediante biopsia de trefina y se establece en <30% en niños y adultos jóvenes. Los pacientes de
edad avanzada pueden tener una celularidad fisiológicamente disminuida, por lo que este límite
puede no ser aplicable para ellos [4]. La biopsia también debe descartar infiltrados anormales y
fibrosis anormal. El examen morfológico de la aspiración de médula ósea a menudo muestra un
patrón diseritropoyético, pero los principales signos de displasia de megacariocitos o granulocitos
no deben estar presentes en pacientes con AA. El patrón de megacariocitos puede ser útil para
distinguir la mielodisplasia (MDS) de AA, ya que a menudo están reducidos / ausentes en AA,
mientras que los megacariocitos pequeños o aberrantes son más típicos de MDS. Aunque
alrededor del 10% de los pacientes con AA pueden presentar anomalías citogenéticas, la detección
de la monosomía del cromosoma 7 o 5 q-, apunta a un diagnóstico de mielodisplasia y / u otras
neoplasias malignas. Un historial familiar positivo de anemia, citopenia o cualquier malignidad
hematológica puede ser compatible con un Síndrome de Insuficiencia de Médula Heredada (IMFS)
que también debe considerarse en presencia de anormalidades físicas. Baja estatura o
dimorfismos tales como malformaciones cardíacas o renales / genitourinarias del paladar hendido,
anormalidades que involucran El esqueleto, las uñas, los dientes, la piel y los ojos deben alentar a
los médicos a investigar a los pacientes con AA para el IMFS. Incluso el dimorfismo facial menor
debe tenerse en cuenta a este respecto. De hecho, descartar un trastorno congénito subyacente
es crucial, ya que el tratamiento sería diferente. Por lo tanto, incluso en ausencia de antecedentes
familiares o anormalidades físicas, los exámenes de diagnóstico adicionales son obligatorios o
altamente recomendados como se informa en la Tabla 2. El nivel de inmunofenotipaje en sangre
periférica y el nivel sérico de inmunoglobulina deben analizarse para excluir una
inmunodeficiencia subyacente. También se debe buscar la exposición a medicamentos, así como
los síntomas infecciosos anteriores en el historial del paciente desde las infecciones, y los
medicamentos pueden causar hipoplasia y pancitopenia de la médula. Los estudios de hepatitis
viral, EBV, CMV, parvovirus, HHV6, HSV, VIH, adenovirus y varicela-zoster pueden ser útiles para
distinguir la aplasia post-viral. El enfoque diagnóstico también debe considerar la investigación de
HPN. Se puede encontrar una deficiencia de proteínas unidas a glicosilfosfoinositol en
aproximadamente el 40-50% de los pacientes aplásticos adultos [5, 6], aunque la prueba de HPN
en el momento del diagnóstico puede dar resultados falsos negativos debido a la pequeña
cantidad de leucocitos, por lo que es necesario volver a hacer la prueba después de neutrófilos
recuperarse. Los pacientes con AA pueden desarrollar un clon de HPN y los pacientes con HPN
hemolítica establecida también pueden desarrollar AA. La tipificación de HLA también debe
realizarse en el momento del diagnóstico por dos razones. El primero es permitir que se encuentre
rápidamente un donante de registro en pacientes más jóvenes que carecen de un donante familiar
HLA idéntico en el momento del fracaso de la inmunosupresión como tratamiento de primera
línea. El segundo es identificar HLA-DR2 y HLA-DRB1 * 15 sujetos que se informa que
probablemente respondan pero que aún dependen del tratamiento con CSA [7, 8].

Patogénesis

La patogenia de la anemia aplásica adquirida siempre se ha asociado con posibles mecanismos

inmunomediados, como lo demuestra la respuesta a los tratamientos inmunosupresores. Esta
hipótesis se ha visto reforzada por muchos hallazgos de laboratorio, como la supresión de la
médula ósea normal in vitro por linfocitos de médula de pacientes con AA [9] o la presencia de
células CD4 + específicas y la presencia de células CD8 + oligoclonales [10, 11]. La sobreexpresión
de citocinas en los linfocitos T de la médula ósea [12, 13] de pacientes con AA también juega un
papel importante, y la expansión de los polimorfismos en la promoción de regiones de genes de
citocinas [14, 15] también puede sugerir una influencia genética en la respuesta inmune con un
una activación más rápida posiblemente conduzca a sujetos predispuestos a una inhibición de la
médula. La predisposición genética también puede postularse debido a la frecuente asociación con
genes HLA [8]. El modelo patogénico actual para AA sugiere que las infecciones virales y / o la
mutación genética dentro del compartimento del TCMH pueden desencadenar una presentación
de antígeno incorrecta por parte del Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que conduce
a la composición de una célula T autorreactiva. Las células T promueven un estado inflamatorio
con la producción de citocinas inhibidoras de la médula ósea e inductoras de apoptosis como IFN
gamma y TNFa. Estos clones autorreactivos también pueden verse favorecidos por bajos niveles de
T regs. Recientemente, en varios pacientes con AA se ha demostrado la presencia de número de
copias adquiridas, pérdida neutra de la heterocigosidad del brazo corto del cromosoma 6 (6pLOH)
que conduce a la pérdida de un haplotipo HLA. Esta hematopoyesis clonal puede representar una
firma de un escape de la autoinmunidad de las células T citotóxicas dirigidas a los autoantígenos
progenitores de células madre hematopoyéticas y fortalecer la hipótesis de una patogénesis
inmunomediada de AA [16]. Este insulto autoinmune parece estimular la evolución de la
hematopoyesis clonal, aunque el mecanismo exacto aún no está claro. También se informó que los
elementos del estroma ejercen algunos efectos en términos de falta de vigilancia de los linfocitos T
activados y las citocinas mielosupresoras [17, 18]. Sin embargo, es probable que los estudios
futuros aclaren el papel de los elementos del estroma y atenúen el de los adipocitos en la
patogénesis de AA.

Características clínicas y terapias de apoyo.

La mayoría de los pacientes presentan síntomas clínicos relacionados con anemia y

trombocitopenia, más infrecuentemente infecciones relacionadas con la neutropenia. A veces, se
puede encontrar un recuento reducido de células de sangre periférica durante las pruebas
realizadas por otro motivo o como un examen de detección. También puede haber antecedentes
de citopenia de linaje único o hepatitis seronegativa. En este último caso, se puede hacer el
diagnóstico de AA asociada a hepatopatía. El momento del tratamiento específico debe tener en
cuenta la gravedad de la enfermedad, la edad y el estado clínico. Los pacientes con AA no grave
podrían recibir un seguimiento [19], especialmente si no dependen de la transfusión y, finalmente,
recurren a un régimen de tratamiento en caso de empeoramiento del recuento sanguíneo. Todos
los pacientes con enfermedad grave o muy grave deben someterse a un tratamiento inmediato
con la excepción de los pacientes con comorbilidades clínicas graves que pueden estar en grave
riesgo de no tolerar terapias agresivas. En estos casos, las opciones de tratamiento deben
discutirse sobre la base del estado clínico y la necesidad del paciente individual. Todos los
pacientes deben someterse a cuidados de apoyo. La anemia debe tratarse con transfusiones de
glóbulos rojos empaquetados con el único objetivo de mejorar los síntomas y no mantener los
niveles de Hb por encima de un nivel particular. La sobrecarga de hierro debe controlarse de
forma rutinaria y debe iniciarse la quelación cuando la carga de transfusión es superior a 200 ml /
kg o el hierro hepático es> 7 mg / g de peso seco. En caso de imposibilidad de determinar el
contenido hepático, los niveles de ferritina persistentemente superiores a 1000 ng / l pueden
definir la sobrecarga de hierro, aunque este no es un marcador específico [20]. La trombocitopenia
debe tratarse con transfusión de plaquetas solo cuando el recuento desciende por debajo de 10 ×
109 / L o en caso de sangrado. Algunos recomiendan transfusiones profilácticas cuando las
plaquetas están por debajo de 30 × 109 / L durante la administración de Anti-Thymocyte Globuline
(ATG). Los productos sanguíneos se deben agotar para reducir el riesgo de sensibilización e
irradiarse. La profilaxis contra Pneumocystis Carinii debe establecerse para pacientes con
linfopenia. La evolución clonal se considera el evento más problemático en pacientes con AA que
generalmente muestra un empeoramiento de los recuentos sanguíneos, cambios displásicos y / o
anomalías citogenéticas en la médula ósea. A veces, tales anormalidades citogenéticas, con la
exclusión de la monosomía 7, pueden ser transitorias y merecen un seguimiento por confirmar
[21]. Recientemente se han aplicado nuevos instrumentos de diagnóstico molecular como la
secuenciación de próxima generación (NGS) [22] para investigar los genes implicados en la
evolución clonal de AA hacia MDS. Los datos son preliminares y necesitan más validación en serie,
pero esta herramienta puede resultar muy útil para estudiar la transformación de AA en MSD. Un
estudio reciente mostró que aproximadamente el 20% de los pacientes con anemia aplásica
portan mutación somática (ASXL1, DNMT3A y BCOR), que predicen la evolución a SMD. En
particular, en pacientes con una duración de la enfermedad de> 6 meses, la presencia de estas
mutaciones se asoció con un 40% de riesgo de transformación [23].

Tratamiento

El tratamiento estándar para pacientes que tienen un hermano donante compatible es HSCT
(Transplante de Células de Médula Ósea) que proporciona una cura en aproximadamente el 90%
de los pacientes. Este tratamiento se puede aplicar a pacientes de menos de 50 años, aunque el
límite de edad se puede aumentar a menos de 60 años si el paciente está médicamente en forma
[24]. Para aquellos sujetos de menos de 50-60 años que carecen de un donante idéntico en la
familia, la inmunosupresión combinada todavía representa una opción razonable de primera línea.
En pacientes más jóvenes, principalmente niños y adolescentes, la terapia inmunosupresora (IST)
todavía puede ser una opción de primera línea, esencialmente porque la alta tasa de
supervivencia, que alcanza un pico de alrededor del 90%, permite en caso de falla, un buen
tratamiento de rescate con HSCT de segunda línea. Sin embargo, en este grupo de edad, el HSCT
de primera línea, si un donante no relacionado compatible está disponible rápidamente, puede ser
una alternativa muy efectiva.

Terapia inmunosupresora

ATG y Ciclosporin (CSA) representan los agentes más utilizados en la terapia inmunosupresora de
primera línea. Su uso combinado ha demostrado ser mucho más efectivo que el ATG solo [25]. El
ATG debe ser de origen equino (ATGAM, globulina antitimocítica equina, hATG) y administrarse a
la dosis de 40 mg / kg / día durante 4 días. Los esteroides también deben asociarse para prevenir
el riesgo de enfermedad del suero durante al menos 14 días. El ATG derivado de caballo ha
demostrado ser mucho más efectivo en 2 ensayos prospectivos grandes en comparación con el
derivado de conejo (rATG). En el estudio de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) [26], la
probabilidad de supervivencia a 3 años fue del 96% para el caballo frente al 66% para rATG con
una mayor incidencia de muertes tempranas en el grupo de conejos. El estudio del Grupo Europeo
de Trasplante de Sangre y Médula (EBMT, por sus siglas en inglés), que comparó a los pacientes
que recibieron rATG con controles históricos coincidentes, confirmó esta diferencia: los pacientes
con hATG tenían una SG de 2 años de 86 frente al 68% de los pacientes con rATG. Se observó una
mayor incidencia de infección mortal en el grupo de conejos, aunque en una etapa posterior
(después del día + 100) en comparación con el estudio estadounidense. Curiosamente, un estudio
retrospectivo en una población de pacientes japoneses que recibieron rATG tuvo tasas de
respuesta similares a las que se sometieron a tratamiento con hATG. Sin embargo, estos
resultados no fueron significativos y la SG a 2 y 10 años fue superior en el segundo grupo. Estos
resultados tienen un impacto importante en la gestión del suministro de hATG. De hecho, el hATG
se retiró del mercado después de 2007 en Europa dejando el rATG, que anteriormente era una
opción de segunda línea en pacientes que no respondían al hATG, como el único ATG de primera
línea disponible. Los resultados de los ensayos prospectivos anteriores exigen claramente el
suministro uniforme de hATG en todos los centros europeos.

El CSA (ciclosporina A) debe comenzarse en el día +1 a la dosis de 5–15 mg / kg / dado dividido en

2 dosis diarias durante 12 meses y luego disminuir lentamente durante 12 meses más. Los niveles
de CSA deben mantenerse alrededor de 200 ng / ml. La duración de la administración de CSA
representa un punto crucial en el manejo de los respondedores a la inmunosupresión. Se han
obtenido resultados controvertidos en diferentes estudios en población pediátrica y adulta. En un
estudio retrospectivo italiano en niños, la disminución lenta de CSA (0.3-0.7 mg / kg / mes) se
correlacionó con una menor incidencia de recaída en comparación con una rápida (> 0.8 mg / kg).
Sin embargo, un estudio de NIH en población adulta no mostró diferencias en términos de recaída
entre los pacientes que dejaron de CSA después de 6 meses y los que disminuyeron durante los
siguientes 18 meses. Sin embargo, como regla general, el tratamiento de un año con CSA a la dosis
completa seguido de una disminución gradual durante los siguientes 12 meses puede considerarse
un cronograma razonable. El uso de G-CSF ha demostrado aumentar el recuento de neutrófilos y
reducir tanto las infecciones como los días de hospitalización en el gran estudio prospectivo
aleatorizado del EBMT [27]. Sin embargo, no mostró ningún resultado positivo en términos de
respuesta, EFS, OS. Su uso también demostró tener un impacto pronóstico en términos de
respuesta, ya que los pacientes que experimentaron un recuento de neutrófilos ≥0.5 × 109 / L en
el día + 30 tuvieron mayores posibilidades de responder. Sin embargo, han surgido muchas
preocupaciones sobre su uso desde que se describió un mayor riesgo de enfermedades clonales
en un estudio retrospectivo [28], aunque los datos nunca se han confirmado en ningún ensayo
prospectivo [29, 30]. Debido a estas preocupaciones, G-CSF podría usarse durante los primeros 30
días de tratamiento y más allá en caso de episodios infecciosos en pacientes neutropénicos. Las
respuestas a IST generalmente se observan durante los primeros 3 meses después de ATG, pocos
pacientes pueden tener una mejora más lenta de la enfermedad con una respuesta dentro de los 6
meses o incluso después [31].

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Una encuesta reciente del EBMT mostró un buen resultado general de AA en adolescentes (de 12
a 18 años de edad). La SG fue comparable en el grupo HSCT HSD de primera línea (82%) frente a
IST (86%). Pero debido a la alta tasa de recaída de IST, la SSC fue mucho más baja en este grupo
(37%) en comparación con los pacientes trasplantados (83%; P <0,000) [31]. El HSCT de segunda
línea demostró ser una buena opción de rescate (OS 78%, EFS 71%) para aquellos que fallaron el IS
de primera línea. Se obtuvieron resultados similares en una gran cohorte de 562 niños de 0 a 12
años. El buen resultado en niños y adolescentes y la mayor morbilidad y mortalidad significativas
demostradas en pacientes mayores de AA sometidos a TCMH [32] hacen que la elección del
tratamiento de primera línea sea diferente según el edad del paciente Actualmente, el TCMH en
niños y adultos jóvenes (<40 años) que tienen un donante hermano compatible, sigue siendo el
tratamiento de primera elección [33, 34] con la tendencia a considerar el trasplante de un donante
hermano compatible, también aquellos pacientes de hasta 50 –60 años que son médicamente
aptos [20]
Donante de hermano compatible (MSD) HSCT

El régimen de acondicionamiento recomendado por EBMT para MSD HSCT incluye ciclofosfamida
(Cy) (200 mg / kg) administrada en 4 días y ATG (7,5 mg / kg). Sin embargo, el uso de ATG puede
considerarse opcional ya que un estudio prospectivo que compara pacientes que reciben Cy con o
sin ATG mostró resultados similares [35]. La fludarabina a la dosis de 150 mg / m2 también se ha
utilizado como una opción alternativa que se asocia a dosis más bajas de Cy para prevenir el
deterioro de la fertilidad. La profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) incluye
el uso de metotrexato y CSA que proporciona un efecto superior en comparación con CSA solo
[36]. La incidencia aguda de GvHD oscila entre el 10 y el 20%, pero la GvHD crónica representa el
principal problema en este entorno, particularmente en los adultos (la incidencia oscila entre el 30
y el 40%), mientras que en los más jóvenes la tasa es mucho más baja (8-20%) [37] . Los factores
de riesgo para la EICH crónica son la EICH aguda previa [38], la dosis de células de médula [39] y el
uso de PBSC [40]. A diferencia de la injerto contra la leucemia (GvL) en la enfermedad maligna, la
EICH no proporciona ningún efecto positivo en la AA. Por lo tanto, los pacientes con AA deben ser
trasplantados utilizando células de médula ósea como fuente de células. En los últimos años,
Alemtuzumab se ha utilizado en la profilaxis de GvHD con resultados prometedores. Se ha
utilizado un régimen de acondicionamiento basado en Alemtuzumab que incluye fludarabina 120 /
m2 y Cy 1200 mg / m2 en pacientes pediátricos y adultos [41] y se demostró que genera una
menor incidencia de EICH crónica. El uso de alemtuzumab permite evitar la administración de
metotrexato después del trasplante y luego reducir el riesgo de toxicidad. Los pacientes que
recibieron Alemtuzumab antes y después del trasplante experimentaron una mayor incidencia de
falla del injerto que, sin embargo, se redujo cuando se usó solo antes de la infusión celular. El
rechazo del injerto (GR) representa otro tema importante en el contexto de los trasplantes de AA.
Se necesita que los pacientes reciban CSA a la dosis completa durante al menos 9 meses antes de
disminuir gradualmente durante los próximos 3 a 6 meses. Dado que el rechazo puede ocurrir
muchos años después del trasplante [42, 43], también se requiere una evaluación frecuente a
largo plazo del quimerismo mixto, especialmente durante la disminución gradual para volver a la
dosis previa, si es necesario. De hecho, el aumento del quimerismo mixto representa un factor de
riesgo importante para GR junto con una baja dosis de células de médula y la falta de coincidencia
de género del receptor del donante.

Donante no relacionado HSCT

Actualmente, el HSCT de donante no relacionado (UD) está reservado para pacientes que carecen
de un donante hermano compatible y que noresponder al tratamiento IS de primera línea. En los
últimos años, el resultado de este procedimiento se ha mejorado progresivamente. El régimen de
acondicionamiento incluyó dosis bajas de irradiación o fludarabina. El régimen de dosis bajas de
irradiación corporal total (LCT) resultó tener un buen resultado pero una mayor incidencia de EICH
[44]. El riesgo de neoplasias secundarias y de deterioro de la fertilidad ha llevado al desarrollo de
regímenes basados en fludarabina (fludarabina 120 mg / kg, Cy 1200 mg / m2, rATG, timoglobulina
15 mg / kg) que han mostrado buenos resultados, pero algunas preocupaciones sobre mayor falla
del injerto y enfermedad linfoproliférica postrasplante (PTLD) [45]. Con el objetivo de reducir la
alta incidencia de EICH, Alemtuzumab (a la dosis de 0.9-1 mg / kg) se ha agregado a otro régimen
libre de radiación y consiste en Fludarabina 150 mg / kg y Cy 120 o 200 mg / kg . Esto dio como
resultado un 95% de SG y una baja incidencia de EICH. Los pacientes mostraron un excelente
quimerismo medio de los donantes en los glóbulos blancos completos y alcanzaron un recuento de
subconjuntos de linfocitos normales a los 12 meses después del trasplante en la mayoría de los
casos [46]. Tanto la inclusión de FLudarabina como el agotamiento de células T altamente eficaz
basado en Alemtuzumab pueden haber jugado un papel crucial en el logro de este excelente
resultado que ha estimulado el debate sobre el uso de TCMH UD inicial en pacientes con quienes
se encuentran rápidamente un donante compatible. Sobre la base de los resultados sobresalientes
informados por el grupo de pediatría del Reino Unido en niños [24] (tasas de SG y SSC de 95 y 92%
respectivamente), actualmente sociedades científicas que incluyen el Grupo de Trabajo EBMT
sobre la anemia aplásica severa (SAA) y el Cáncer infantil del Reino Unido y el Grupo de Leucemia
(CCLG) sugieren considerar UD HSCT como una opción alternativa en pacientes jóvenes cuyo
donante se puede encontrar rápidamente. Es probable que si los datos comparativos confirmen
esta alta eficiencia, UD HSCT pueda convertirse en una opción de primera línea, al menos en
pacientes jóvenes con una UD rápidamente disponible. UD HSCT no coincidente también puede
considerarse cuando un donante compatible no está disponible. La tasa de respuesta global ha
sido de entre 60 y 78% para un donante con alelo incompatible [47]

HSCT haploidéntico

Los pacientes que fracasaron en el tratamiento inmunosupresor y carecen de un donante no

relacionado podrían considerarse elegibles para someterse a un TCMH haploidéntico. Se han
publicado muchas experiencias con el uso de diferentes regímenes de acondicionamiento, pero el
número limitado de pacientes y la ausencia de ensayos prospectivos dificultan sugerir alguna
recomendación, ya que los resultados son similares en todos los casos. En este contexto, se han
utilizado trasplantes agotados de células T no manipulados y ex vivo. La primera plataforma se
utilizó en pacientes condicionados con diferentes dosis de LCT y Cy [48-50]. Se usó un régimen de
acondicionamiento con Bu-Cy-ATG en un entorno de 19 pacientes consecutivos que recibieron una
dosis combinada de médula ósea y células madre de sangre periférica (PBSC) de donantes
familiares haploidénticos [51]. La SG fue del 64%, pero se informó una alta tasa de incidencia de
EICH. Los injertos manipulados se administraron en 3 niños después de un régimen mieloablativo
(Flu-Cy-ATG o dosis baja de TBIFlu-Cy) con una selección positiva de células CD34 + [52] con
resultados prometedores pero aún con una alta incidencia de infecciones y EICH. Se administró un
trasplante de PBSC haploidéntico de agotamiento de células T in vitro a 12 niños y adolescentes
con excelente injerto (100%) y SG (100%) a los 14 meses del procedimiento y una tasa aceptable
de EICH (3 de 9 pacientes evaluables) [ 53]. La extracción de células B α, β + T y CD19 + del
trasplante se ha utilizado recientemente como un método para el agotamiento de T y B antes del
trasplante haploidéntico en 23 niños con trastornos no malignos, incluidos 4 pacientes con AAS.
Los resultados de toda la cohorte fueron prometedores, pero no se permiten conclusiones en el
contexto de SAA [54].

Trasplante de sangre del cordón umbilical

El trasplante de sangre del cordón umbilical (TCC) se ha utilizado principalmente en el contexto de
enfermedades congénitas y adquiridas y representa una opción de tratamiento para pacientes que
carecen de un TME. Sin embargo, el riesgo de experimentar una falla del injerto en pacientes con
AA puede aumentar aún más cuando se usa una fuente celular bastante pobre, como la sangre del
cordón umbilical [55]. Hasta el momento se dispone de datos limitados sobre su uso en niños con
AA. Un estudio de Eurocord en 71 SAA que recibieron una y dos unidades de sangre del cordón
umbilical mostró un quimerismo total de los donantes en el 82%. La mediana de edad fue de 13
años y la mayoría (69%) había sido condicionada con un régimen a base de fludarabina. El papel de
la dosis celular resultó crucial en este contexto, ya que un número de TNC> 3.9 × 107 / kg se asoció
a un mejor resultado. Para superar las limitaciones de la dosis celular, se realizaron CBT de doble
unidad tanto en AA congénita como adquirida. En pacientes con AA se demostró una buena SG a 2
años del 80% pero con una alta incidencia de EICH [56]. Se han publicado resultados prometedores
en una cohorte de 12 adultos que recibieron TCC UD después de un régimen de
acondicionamiento de intensidad reducida y que lograron una recuperación hematológica
completa en todos los casos excepto uno [57]. Se está llevando a cabo un ensayo prospectivo para
evaluar la SG en pacientes con aplasia adquirida y congénita después de una Fludarabina, Cy y ATG
y dosis baja de 2 TBI gris.Terapias inmunosupresoras alternativas para niños que carecen de un
donante de HSCTLos pacientes que fallaron la IS y carecen de un donante adecuado para el
trasplante también pueden beneficiarse de otras terapias inmunosupresoras. En general, los niños
que recaen después de haber respondido al IST de primera línea, tienen mayores posibilidades de
respondera una mayor inmunosupresión (50-80%) en comparación con aquellos que nunca
lograron una respuesta cuya tasa es baja en 20-30% [58-61]. Se han realizado muchos estudios en
este contexto con el fin de encontrar medicamentos alternativos para agregar al régimen estándar
de IS como el micofenolato y el sirolimus que, sin embargo, no mostraron ninguna mejora en el
término de las tasas de supervivencia. Cy 200 mg / kg durante 4 días sin rescate HSCT también se
ha utilizado [62, 63] en el concurso de un ensayo prospectivo y mostró una buena tasa de
respuesta, pero también una muy alta incidencia de infecciones relacionadas con la neutropenia.
En un estudio reciente del NIH [64] se probaron dosis moderadas de Cy (120 mg / kg) junto con
dosis bajas de CSA. La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos finalmente recomendó la
finalización de la acumulación de este estudio debido a la baja tasa de respuesta y la alta tasa de
infecciones fúngicas. El alemtuzumab asociado a dosis bajas de CSA ha mostrado resultados
prometedores en un ensayo prospectivo EBMT SAA WP en adultos [65]. La tasa de respuesta total
fue del 58% sin toxicidad grave. Una experiencia de los NIH confirmó los resultados en términos de
seguridad con diferentes tasas de respuesta según la fase de la enfermedad (53 y 37% para
recaídas y refractarios, respectivamente) [66]. En un ensayo de fase II, Eltrombopag, un análogo
del receptor de trombopoyetina, indujo una respuesta hematológica sostenida en el 44% de los 25
pacientes adultos refractarios a IS sin toxicidad intensa [67]. En algunos casos, esta respuesta
involucró a todas las células de linaje y sugiere su papel potencial en la terapia inicial. Sin embargo,
debe señalarse que un seguimiento actualizado de este estudio mostró que 8 de 43 pacientes
(18,6%) desarrollaron anomalías citogenéticas clonales después de 3 a 13 meses de administración
de eltrombopag [68]. Los andrógenos se han utilizado en estudios aleatorizados en pacientes con
SAA sin eficacia demostrada [69-71]. Sin embargo, alguna otra experiencia demostró un papel
potencial para algunos pacientes [72, 73] y luego debe considerarse como una opción alternativa
en pacientes con enfermedad refractaria. El tratamiento debe continuar durante al menos 3
meses para mostrar su beneficio.