Resolución de mezclas racémicas

Cuando la acetofenona se reduce con NaBH4 se genera una mezcla racémica de

(R)-1-fenil-1-etanol y (S)-1-fenil-1-etanol

Si se necesitase uno de los dos enantiómeros en forma pura habría que separarlo de la

mezcla racémica. La separación de enantiómeros de mezclas racémicas se denomina
resolución. Hay diferentes procedimientos para la resolución de mezclas racémicas pero
los más utilizados son la resolución química y la resolución cromatográfica.

Resolución química
Consiste en la separación de los enantioméros de la mezcla racémica mediante su
conversión en una mezcla de diastereoisómeros. Para ello, la mezcla de enantiómeros se
hace reaccionar con compuesto quiral que recibe el nombre de agente de resolución.
Supongamos que la mezcla racémica formada por el (R)-1-fenil-1-etanol y (S)-1-fenil-1-
etanol se hace reaccionar con el ácido (R)-2-fenilpropiónico. La reacción de ácidos
carboxílicos con alcoholes proporciona ésteres y en este caso se obtendrá una mezcla de
dos ésteres diastereoisoméricos.

Los diastereoisómeros tienen propiedades físicas diferentes y pueden separarse mediante

destilación, cristalización o cromatografía.
Una vez separados los diastereoisómeros por cualquiera de las técnicas de separación
anteriormente mencionadas, se procede a la eliminación del agente de resolución para
obtener cada uno de los enantiómeros puros. Por ejemplo, en el caso que nos ocupa cada
uno de los ésteres diastereoisoméricos se puede saponificar para obtener el alcohol
enantiomérico puro y el agente quiral de resolución.
El método de resolución química se resume de forma gráfica a continuación:

Resolución cromatográfica
Este procedimiento de resolución se basa en la utilización de técnicas cromatográficas que
emplean como fase estacionaria un compuesto quiral. El fenómeno que permite explicar la
separación cromatográfica de mezclas racémicas se basa en las débiles interacciones que
forman los enantiómeros con la fase estacionaria quiral. Estas interacciones forman
agregados o complejos diastereoisoméricos que tienen diferentes propiedades físicas y
por tanto diferentes energías de enlace y diferentes constantes de equilibrio para el
acomplejamiento. El enantiómero que forma complejos más estables con la fase
estacionaria quiral se mueve más lentamente a lo largo de la columna, y emerge de ella
después del enantiómero que forma complejos menos estables y que, por tanto, se mueve
más rápidamente.

Cromatografía líquida de alta performance (HPLC)

Es el método más común hasta la fecha para la resolución enantiomérica. Posee dos
estrategias aplicables. La primera estrategia consiste en seleccionar una fase estacionaria
quiral adecuada para la resolución del analito de interés, y la segunda estrategia se basa
en modificar (derivatizar) el analito para que pueda ser resuelto por una determinada fase
estacionaria aquiral. 
Según publicaciones de los últimos años, las mejores fases estacionarias para la
resolución de enantiomeros son aquellas compuestas por derivados de celulosa, amilasa,
ciclodextrinas, proteínas y aminoácidos. La desventaja de estos métodos radica
principalmente en el tiempo requerido y sobre todo en la cantidad de solvente orgánico
involucrado que luego de la separación debe ser evaporado a fin de extraer el ácido libre.

Cromatografía en fluido supercrítico (SFC)

Consiste en un desarrollo reciente en la separación de un enantiómero, en la cual se
emplea dióxido de carbono como fluido supercrítico. Esta técnica posee un
comportamiento similar a la HPLC, pero puede ser ejecutada en menor tiempo, no ha
mostrado problemas de desactivación de la columna, ni lixiviación del componente quiral
de la fase estacionaria y no requiere tiempo largos para alcanzar el equilibrio. Además
tiene como atractivo el emplear una fase móvil benigna para el ambiente.

Métodos de separación física

la cristalización ha sido la técnica más empleada a escala industrial para obtener
enantiómeros puros, siendo la cristalización diasteroisomérica la técnica dominante en la
industria farmacéutica para la obtención de ibuprofeno, recibiendo a menudo el nombre de
resolución clásica . Un agente de resolución empleado comúnmente para tal fin por esta
técnica es L-lisina. Se ha encontrado que la sal D-ibuprofeno-L-lisinato posee cerca de dos
tercios de la solubilidad del L-ibuprofeno-L-lisinato permitiendo una buena separación
enantiomérica. Esta es una técnica eficaz y de bajo costo.

Resolución cinética enzimática

Entre las ventajas del método enzimático para la resolución enantioselectiva de drogas
racémicas se incluyen la enantioselectividad inherente a las enzimas, en particular las
lipasas son altamente selectivas, las condiciones suaves en las cuales estos
biocatalizadores operan, si la enzima se emplea inmovilizada se tiene la posibilidad de
recuperarla fácilmente el medio de reacción y así por un lado facilitar la separación de
productos como también reciclar el catalizador. La inmovilización también permite una
operación continua y mayor variabilidad de diseño de reactores como también mayor
estabilidad enzimática en medios no convencionales. Por otro lado deben mencionarse las
desventajas, que en este caso están relacionadas con el gran número de parámetros que
deben ser optimizados (contenido de agua, solvente, temperatura, relación molar de
sustratos, presencia de inhibidores, cantidad de catalizador, concentración de alcohol, etc.)
para cada sistema de reacción en particular.