revisión

Oscilaciones cerebrales y la Importancia de la forma de onda

Scott R. Cole1, * y Bradley Voytek1,2,3,4

Las oscilaciones son una característica frecuente de las grabaciones cerebrales. Se cree que juegan papeles clave en
la comunicación neuronal y la computación. Los métodos de análisis actuales para estudiar las oscilaciones
neuronales a menudo suponen implícitamente que las oscilaciones son sinusoidales. Si bien estos enfoques han
resultado fructíferos, mostramos aquí que hay numerosas instancias en las que las oscilaciones neuronales son no
senoidales. Destacamos los enfoques para caracterizar las características no sinusoidales y tenerlos en cuenta en el
análisis espectral tradicional. En lugar de ser una molestia, discutimos cómo estas características no senoidales
pueden proporcionar información fisiológica crucial y hasta ahora pasada por alto relacionada con la comunicación
neuronal, la computación y la cognición.

Caracterización de la oscilación neural

Los ritmos en la actividad neuronal se observan en varias escalas temporales y espaciales y a menudo se denominan
oscilaciones (ver Glosario) [1]. Tradicionalmente, las oscilaciones neuronales se han agrupado en bandas de
frecuencia canónicas, que incluyen delta (1–4 Hz), theta (4–8 Hz), alfa (8–12 Hz), beta (15–30 Hz), gamma (30–90 Hz)
y alta gamma (> 50 Hz). Estas bandas corresponden aproximadamente a los rangos de frecuencia comúnmente
observados en los estudios de electroencefalografía humana (EEG). Aunque se han observado durante casi un siglo,
las teorías recientes sugieren que estas oscilaciones juegan un papel activo en la comunicación neuronal [2].

Una teoría destacada es que las oscilaciones cumplen esta función utilizando el acoplamiento de frecuencia cruzada
(CFC), en el que múltiples osciladores neuronales en diferentes rangos de frecuencia interactúan entre sí [3]. Para
caracterizar este acoplamiento, las propiedades de fase y amplitud de cada oscilador se calculan mediante análisis
espectral. Una característica clave en todos los métodos de análisis espectral es que asumen inherentemente que las
fluctuaciones en la actividad cerebral a lo largo del tiempo pueden caracterizarse usando una base sinusoidal. Es
decir, la suposición subyacente es que las complejidades de la actividad cerebral oscilatoria son mejor captadas por
los osciladores sinusoidales. Una sinusoide (u onda sinusoidal) es una señal rítmica que varía suavemente y se rige
por una ecuación matemática. Sin embargo, como veremos más adelante, las oscilaciones neuronales son
comúnmente no senoidales. En lugar de ser una molestia, argumentamos que estas características no senoidales
pueden contener información fisiológica crucial sobre los sistemas neuronales y la dinámica que las genera.

Aquí abordamos la inconsistencia entre los enfoques de análisis neural estándar y las formas no senoidales
observadas de las formas de onda oscilatorias. Comenzamos revisando un conjunto diverso de ejemplos de
oscilaciones no senoidales entre especies. Curiosamente, los estudios publicados antes de la proliferación moderna
de computación avanzada se han centrado más en datos sin filtrar, por necesidad. Por el contrario, los estudios
recientes tienden a centrarse en datos muy procesados y carecen de atención a las formas de onda oscilatorias.
Discutimos enfoques metodológicos para caracterizar las características no senoidales de las oscilaciones neurales,
así como las adaptaciones al análisis espectral tradicional para dar cuenta de las formas de onda no senoidales. Por
lo tanto, combinar el análisis de forma de forma de onda con una comprensión moderna de los generadores
fisiológicos de las oscilaciones neuronales puede proporcionar un marco completamente nuevo para comprender las
bases fisiológicas de la computación neural y la cognición.

Las formas de onda no senoidales son estereotipadas

Una fuerte indicación de que la forma de onda de las oscilaciones neuronales contiene información fisiológica es que
las características de estas formas de onda están estereotipadas en las grabaciones. Esta consistencia indica que la
forma de la onda refleja algo específico sobre la fisiología de la región cerebral registrada. Revisamos aquí varios
ejemplos de este fenómeno.
En la electrofisiología humana, las oscilaciones con formas no senoidales estereotipadas incluyen el sensoriomotor
"ritmo mu", la oscilación beta cortical motora y las "oscilaciones lentas" corticales. El ritmo mu oscila a una
frecuencia alfa (alrededor de 10 Hz) y fue nombrado porque su forma de onda se asemeja al carácter griego m
(Figura 1A). Se caracteriza por el hecho de que un extremo (por ejemplo, su pico) es consistentemente más afilado
que el otro (por ejemplo, su valle); También se describe como una forma de arco, peine o portillo [4–10].

Además del ritmo sensorimotor mu, hemos resaltado recientemente que las oscilaciones beta corticales motoras
también tienen características no senoidales sorprendentes [11]. Estas oscilaciones beta manifiestan una forma de
diente de sierra en que su voltaje aumenta rápidamente antes de caerse más lentamente o viceversa (Figura 1B).

En contraste con estos ritmos más rápidos, las "oscilaciones lentas" son ritmos de baja frecuencia (<1 Hz) que
dominan la corteza cerebral durante la anestesia y el sueño natural [12–14]. Las oscilaciones lentas se distinguen por
períodos alternos de despolarización (estados ascendentes, media onda positiva en EEG de superficie) e
hiperpolarización (estados descendentes, media onda negativa en EEG de superficie) [12]. Las medias ondas
negativas son consistentemente más nítidas que las medias ondas positivas, lo que nuevamente resulta en una
forma estereotipada en forma de arco [15–19]. Debido a que las formas de onda de estas oscilaciones están
relativamente conservadas en las regiones del cerebro, los individuos e incluso las especies, razonamos que estas
características de oscilación probablemente contienen información sobre los generadores oscilatorios. Debido a los
supuestos de los análisis espectrales basados en sinusoides estándar, estas características no senoidales
potencialmente cruciales se perderán o pasarán por alto.

Los modelos animales también nos dan la oportunidad de registrar invasivamente oscilaciones no senoidales que a
menudo no son factibles de registrar en humanos. Las oscilaciones theta del hipocampo, por ejemplo, se encuentran
entre los ritmos mejor estudiados en el potencial de campo local (LFP); tienen una forma de diente de sierra
estereotipada (figura 1C) [20–26]. Del mismo modo, los ritmos respiratorios en el bulbo olfativo también tienen
forma de diente de sierra [26,27]. Mientras que las oscilaciones lentas tienen forma de arco cuando se registran con
macroelectrodos, las que se registran en la LFP tienen formas complejas y diversas, con transiciones agudas entre los
estados ascendente y descendente (Figura 1D) [12,26,28,29]. Estas grabaciones invasivas presentan una oportunidad
única para extraer información de la forma de onda debido a su proximidad más cercana a la fuente de señal.

Si la forma de onda de una oscilación refleja una fisiología verdaderamente conservada evolutivamente, esperamos
ver características de forma de onda similares en oscilaciones análogas entre especies. Un ejemplo de tal
conservación es la forma de onda de diente de sierra estereotipada del ritmo theta del hipocampo que se observa en
conejos, ratones y ratas [20,30,31]. Además, se observan oscilaciones de alfafrecuencia en forma de arco en la
corteza somatosensorial de rata, y se ha planteado la hipótesis de que son análogas a los ritmos mu mencionados
anteriormente en EEG [32,33]. Además, las oscilaciones lentas también tienen forma de arco en el EEG de superficie
en el gato anestesiado [12], para dar solo tres ejemplos. Con respecto a las oscilaciones lentas, Amzica y Steriade
presagiaron en 1998 que "los espectros de Fourier no pueden discriminar entre fenómenos periódicos y ondas con
una forma determinada", y señalan que los análisis "deben tener en cuenta el aspecto real de las ondas y, si es
posible, su relación con el estado de los agregados celulares de la red corticotalámica '[12]. Extendemos este
sentimiento aquí a todas las oscilaciones neuronales.

Además de la variedad de informes empíricos, las estimaciones teóricas de la actividad de campo adquirida a través
del modelado computacional también son notablemente no senoidales. Un método común para simular oscilaciones
gamma, por ejemplo, es el modelo cortical piramidal-interneurona gamma (PING) inspirado biofísicamente. En una
simulación morfológicamente realista de la LFP, las oscilaciones gamma muestran una forma de onda en forma de
diente de sierra; Mientras que la fase de disminución fue muy corta, el aumento de voltaje tuvo una trayectoria de
disminución exponencial, análoga a las corrientes sinápticas (Figura 1E). En comparación, una implementación
ligeramente diferente del modelo PING produjo oscilaciones gamma con forma de arco [34]. Las diferentes formas
oscilatorias generadas por diferentes modelos PING están impulsadas por diferencias en los parámetros biofísicos
definidos, lo que sugiere un vínculo entre la biofísica y la forma de la onda.

Otros modelos computacionales de oscilaciones neuronales son más abstractos y no simulan directamente las
corrientes sinápticas que subyacen en gran medida a la LFP. Aun así, la forma de onda generada por un modelo de
Morris-Lecar [35] (Figura 1F, arriba) tiene una forma de onda sorprendentemente similar a las oscilaciones lentas
mostradas en la Figura 1D. Al cambiar los parámetros de los osciladores del modelo, los investigadores pueden
adaptar formas de onda simuladas a las registradas en la LFP. En teoría, esta técnica de alterar parámetros biofísicos
en simulaciones de LFP para ajustar la forma de onda se puede invertir para tratar de inferir parámetros biofísicos de
la LFP. Esto podría ser una extensión atractiva para el conjunto de herramientas analíticas comunes utilizado para
estudiar las oscilaciones, yendo más allá de los análisis espectrales estándar a enfoques más informados
fisiológicamente.

Métodos para caracterizar oscilaciones no senoidales

Dados los numerosos ejemplos de formas de onda oscilatorias estereotipadas descritas anteriormente, se han
desarrollado métricas para cuantificar las características de la forma de onda, aunque están subutilizadas.
Recientemente cuantificamos la nitidez de los picos y valles calculando el cambio de voltaje a corto plazo alrededor
de cada extremo en la traza cruda [11]. Se demostró que la relación entre la agudeza máxima y mínima diferenciaba
la actividad neuronal entre las condiciones de tratamiento neurológico en la enfermedad de Parkinson (EP). Además
de la simetría de los picos y canales oscilatorios, otros estudios han cuantificado la simetría entre las fases de
aumento y disminución para determinar qué tan rápido aumenta el voltaje en comparación con su tiempo de
disminución. La relación entre el tiempo de subida y el tiempo de caída se ha utilizado para cuantificar la naturaleza
del diente de sierra del ritmo theta del hipocampo, donde la fase de subida es consistentemente más corta que la
fase de caída [21,22]. Del mismo modo, se ha utilizado una "relación de pendiente" para comparar la inclinación del
período de subida con la del período de disminución adyacente [36]. Si bien son prometedoras, estas métricas no
capturan el espacio completo de las posibles características de forma de onda, y será necesario desarrollar más
enfoques para caracterizar aún más las formas de onda oscilatorias. Los vínculos entre la forma de onda no
sinusoidal y la fisiología serán más precisos al medir múltiples características de forma de onda.

Además de cuantificar las características de la forma de la onda, se han desarrollado métodos para tener en cuenta
las formas de onda no senoidales cuando se realiza el análisis espectral tradicional. Se ha demostrado que las
oscilaciones no senoidales generan estimaciones de fase y amplitud no intuitivas [22,37-39]. La amplitud de las
oscilaciones de alta frecuencia aumenta espuriosamente cuando se filtran transitorios agudos [39]. Para corregir
esto, se desarrolló un clasificador para diferenciar entre eventos agudos con y sin oscilaciones de alta frecuencia
[39]. Debido a que la forma de onda theta del hipocampo tiene una forma de diente de sierra tan llamativa, algunos
investigadores que estudian la fase de esta oscilación han desarrollado estimaciones de fase basadas en formas de
onda alternativas que se interpolan entre puntos de tiempo identificados empíricamente, incluidos cruces extremos
y cero [21–23,40]. Usando este enfoque, se demostró que la decodificación de la posición espacial de una rata se
mejora al hacer referencia al aumento de esta estimación de fase alternativa en comparación con las estimaciones
de fase sinusoidal tradicionales [21].

Debido a que las estimaciones de fase y amplitud pueden ser poco intuitivas para las oscilaciones no senoidales, la
forma de la onda es una consideración importante en el análisis de acoplamiento de fase-amplitud (PAC), que
cuantifica la correlación entre la fase de un oscilador y la amplitud de un oscilador de frecuencia más alta. El
recuadro 1 contiene una discusión extensa sobre cómo las oscilaciones no senoidales pueden conducir a resultados
engañosos de PAC. En el recuadro 2 se analizan inquietudes similares con respecto al acoplamiento fase-fase.
Estudios anteriores han proporcionado varias recomendaciones para evaluar si el PAC es verdadero o falso [38,41-
46]. Sugerimos aquí que la dicotomía espuria / no espuria puede no ser útil porque "espuria" implica poco
informativo. Por el contrario, argumentamos que el PAC aparente que surge de las características no senoidales
sigue siendo una medida válida de las propiedades de la señal, aunque la interpretación biofísica puede diferir
dependiendo de las propiedades de forma de onda que dan lugar al PAC observado. Es decir, el PAC
estadísticamente significativo puede no indicar dos osciladores interactivos a diferentes frecuencias, sino que puede
reflejar un oscilador no senoidal regular.

Los métodos PAC se han adaptado recientemente para tener en cuenta las oscilaciones no senoidales. Debido a que
las oscilaciones no senoidales producen una distribución no uniforme de la fase instantánea, las estimaciones de PAC
pueden estar sesgadas, y se sugirió un factor de corrección basado en la no uniformidad de fase [37]. Esta
distribución de fase no uniforme también confunde los análisis de picos bloqueados en fase, que pueden abordarse
adecuadamente utilizando estadísticas sustitutas [47]. En cuanto a las estimaciones de amplitud, se aplicó el
clasificador mencionado anteriormente que detecta verdaderas oscilaciones de alta frecuencia para evaluar los
cambios de PAC mientras se evitan los efectos de confusión de los transitorios agudos [48]. En última instancia,
medir la forma de onda de las oscilaciones aclararía las implicaciones de las estimaciones de PAC.

Si bien las oscilaciones no senoidales no se capturan parsimoniosamente en los componentes de la transformada de

Fourier, se han aplicado métodos de descomposición alternativos para estudiar las oscilaciones neurales [49-52]. A
diferencia de técnicas como la transformada de Fourier, el algoritmo de búsqueda de coincidencia descompone la
señal utilizando funciones de banda ancha transitorias además de funciones de banda estrecha, por lo que es
adecuado para capturar características de forma de onda aguda fisiológicamente informativas [50]. Otro enfoque, la
descomposición en modo empírico (EMD), descompone una señal en componentes rítmicos basados en extremos
locales en lugar de componentes sinusoidales. Un estudio mostró que EMD mejoró la resolución de frecuencia de
acoplamiento tanto en datos simulados como en grabaciones de hipocampo de ratón [52]. El DME también se aplicó
para analizar el acoplamiento amplitud-amplitud en un intento de explicar el hecho de que dicho acoplamiento está
sesgado positivamente por oscilaciones no senoidales y no estacionarias [53]. Por lo tanto, los métodos de
descomposición que no asumen una base sinusoidal pueden ser más apropiados para analizar las propiedades
espectrales de las oscilaciones con una forma de onda no senoidal.

Si bien estos enfoques requieren múltiples ciclos oscilatorios para obtener métricas útiles, el estudio de la dinámica
temporal de los ciclos oscilatorios individuales también puede revelar información fisiológica crucial, como se sugirió
anteriormente [25, 38]. Las oscilaciones rápidas (30–60 Hz) en forma de arco producidas en respuesta a la lesión
cortical en el conejo son relevantes aquí [54]. Al comienzo de la lesión, los picos monofásicos aparecen de forma
aislada, pero gradualmente se vuelven más amplios y más frecuentes, generando una oscilación en forma de arco,
seguida de una oscilación cuasi-sinusoidal. Desde una perspectiva no senoidal, cada período de la oscilación tiene su
propia dinámica temporal interesante. Por lo tanto, el análisis de cada período como un evento individual puede ser
más apropiado que analizar la serie de eventos como un proceso oscilatorio.

Distinguir entre diferentes procesos oscilatorios por forma de onda

Los métodos antes mencionados para cuantificar las características de las formas de onda oscilatorias se pueden
usar para distinguir entre los fenómenos oscilatorios que aparecen en ubicaciones espaciales similares y con la
misma frecuencia, pero tienen orígenes fisiológicos diferentes. Debido a que distintos procesos neuronales pueden
coexistir en la misma banda de frecuencia, la aplicación de un filtro de paso de banda estrecho puede hacer que
múltiples procesos oscilatorios distintos no se puedan distinguir entre sí. Por ejemplo, en la corteza gustativa de rata
hay tres ritmos de frecuencia alfa que parecen ser distintos porque se producen en un momento específico durante
una experiencia sensorial y se pueden distinguir por su forma de onda además de su frecuencia central y amplitud
[55] .

Del mismo modo, dos de las primeras señales identificadas en el EEG humano fueron la oscilación alfa cortical visual
y el ritmo mu sensorimotor mencionado anteriormente. Debido a sus topografías y frecuencias espaciales a veces
superpuestas (8–12 Hz), las dos oscilaciones pueden identificarse erróneamente y confundirse entre sí [56]. Sin
embargo, una diferencia importante entre estos dos ritmos es su forma de onda. Como se mencionó anteriormente,
el ritmo mu tiene una forma de onda en forma de arco, mientras que, por el contrario, la oscilación alfa occipital
tiene una forma de onda más simétrica que incluso parece característicamente triangular en algunas trazas crudas
(por ejemplo, [57]) (Figura 1G). Estas diferencias en la forma probablemente reflejan diferencias en las propiedades
de estos dos generadores oscilatorios. La aguda transitoria del ritmo mu se hipotetiza para reflejar una fuente de
corriente en el área de la mano somatosensorial primaria [10]. La oscilación alfa occipital puede manifestarse como
una forma de onda más suave porque la fuente de corriente subyacente es menos sincronizada temporalmente. Esta
diferencia hipotética en fisiología es análoga a las hipótesis anteriores con respecto a las diferencias en las formas de
las oscilaciones lentas [12].

Además de las oscilaciones lentas, las ondas en forma de diente de sierra de 1–5 Hz también se producen en el EEG
humano y están particularmente asociadas con el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) [58–60]. Observar
la forma de este ritmo ha ayudado a asociarlo con comportamientos y mecanismos distintos que no habrían sido
posibles si simplemente se hubiera filtrado e identificado como una "oscilación delta". Además, los husos del sueño
se caracterizan como explosiones de oscilaciones de 8–14 Hz que se observan durante el sueño, junto con
oscilaciones lentas y ondas de diente de sierra. Los subtipos de huso del sueño se pueden distinguir por su forma
[61].

La forma de la onda de oscilación se relaciona con la fisiología

Se puede suponer que las diferencias fuertes en las formas de onda de las oscilaciones mencionadas anteriormente
representan diferencias en las propiedades de sus generadores subyacentes. Por ejemplo, los transitorios agudos
que se producen en las descargas de ondas puntiagudas, así como en un ritmo alfa en la corteza gustativa,
corresponden a los picos locales sincrónicos [62-65]. Por el contrario, el componente de "onda" suave de la descarga
de la onda de la espiga coincidió con una despolarización lenta de las neuronas de la capa 5/6 [66]. La parte del
"pico" de esta forma de onda fue precedida por un patrón de disparo específico de la capa, coincidió con una
despolarización rápida, y fue seguida por una hiperpolarización rápida de estas neuronas de capa 5/6. Dada la
variabilidad conocida de los generadores para las formas de descarga de la onda de la espiga [64], cuantificar las
diferencias en la forma de la onda puede explicar algunas diferencias en el tipo o etapa de la epilepsia.

Las diferencias de forma de onda también se observan dentro de una región. La mayor duración de los estados
ascendentes de oscilación lenta en las capas infragranulares (debajo de los cuerpos celulares piramidales) en
comparación con las capas supragranulares (arriba de los cuerpos celulares piramidales) contiene información sobre
cómo se genera la oscilación lenta a través de las capas [29]. Al analizar las grabaciones multielectrodo en todo el
hipocampo, se ha observado que la región hilar tiene las oscilaciones más sinusoidales (ver "hil" en la Figura 2A) [67-
69]. Estos resultados sugieren que las propiedades eléctricas de estas oscilaciones no son uniformes en toda la
región, incluso si toda la región contiene energía a la misma frecuencia.

Además de las diferencias entre las capas corticales, la forma de onda también puede contener información sobre
los neurotransmisores que están presentes. Nuevamente en el hipocampo, la adición de atropina, que bloquea los
receptores de acetilcolina, dio lugar a oscilaciones theta más irregulares, que se caracterizan por distribuciones más
amplias en la duración del ciclo y la amplitud mínima (Figura 2B) [70]. Por el contrario, la anestesia con uretano hace
que la oscilación theta sea más simétrica [67]. La adición de kainato a las rebanadas del hipocampo indujo
oscilaciones gamma que tenían más forma de diente de sierra que las oscilaciones gamma generadas
espontáneamente [71]. La caída de voltaje casi instantánea seguida de un aumento de voltaje en descomposición
exponencial observado en las oscilaciones gamma inducidas por kainato es sorprendentemente similar a las
oscilaciones gamma producidas en un modelo PING mencionado anteriormente [72]. En resumen, estos
experimentos sugieren que la forma de la LFP puede indexar la influencia de los neurotransmisores en la
neurofisiología. Sin embargo, debido a que los informes que analizan la forma de la onda son escasos, es difícil
generalizar estos resultados.

Los intentos de explicar formas de onda distintas pueden inspirar modelos de su generación fisiológica. Un estudio
reciente hizo exactamente esto para las oscilaciones beta transitorias registradas por la magnetoencefalografía
(MEG) en la corteza somatosensorial primaria (S1) y la corteza frontal inferior derecha (CFI) (Figura 2C) [73]. La forma
de onda beta S1 tiene una forma tal que el canal central es más nítido y más negativo que los canales adyacentes, lo
que hace que sus flancos sean relativamente empinados. Se propuso que las oscilaciones transitorias podrían
generarse mediante entradas de ráfagas sinápticas excitatorias casi sincrónicas en las dendritas proximales y distales
de las células piramidales. Sin embargo, los tamaños relativos de los picos y los canales diferían entre S1 e IFC; Los
estudios de seguimiento que incorporan más características fisiológicas y arquitectónicas pueden explicar esta
diferencia.

Para algunas oscilaciones, la forma de la onda puede ser un sustituto de la tasa de disparo de la población a lo largo
de un período. Esto se relaciona trivialmente con oscilaciones lentas en las que un extremo está asociado con un
mayor disparo local, mientras que la fase opuesta está asociada con un disparo más bajo. Además, los picos
asimétricos en un período de escalado lento son indicativos de fuertes picos en ese ciclo [74], y la forma de diente de
sierra de las oscilaciones theta del hipocampo rastrea la velocidad de disparo mejor que una sinusoide comparable
(Figura 2D) [21]. Sin embargo, la cantidad de variación de la velocidad de disparo explicada por la forma de onda de
oscilación en general no está clara, y probablemente difiere según la identidad del oscilador que se está estudiando.
En un modelo de oscilaciones gamma corticales, la tasa de disparo de la población era un proxy candidato para la LFP
calculada biofísicamente (R2> 0.5) [72]. Sin embargo, la forma de la onda puede no reflejar únicamente los procesos
neuronales porque los potenciales de membrana glial están sincronizados con oscilaciones lentas y tienen formas
similares [12,13].

Como se sugirió anteriormente, la forma de una onda oscilatoria puede analizarse para probar si es consistente con
un modelo de generación propuesto. Esto se ha utilizado, por ejemplo, en un estudio de modelado que generó
oscilaciones gamma utilizando dos mecanismos diferentes. Estos dos osciladores manifestaron formas de onda que
diferían en la relación de pendiente (definida anteriormente), prediciendo diferentes formas de onda [36]. En otro
ejemplo, se ha planteado la hipótesis de que una oscilación generada por la inhibición de impulsos produce una
oscilación con "asimetría de amplitud" [75]. La asimetría de amplitud ocurre cuando el voltaje mínimo permanece
constante mientras el voltaje máximo fluctúa (o viceversa). Por lo tanto, se ha propuesto que la inhibición del pulso
es el mecanismo subyacente de algunas oscilaciones de MEG proyectadas en áreas occipitales, centrales y parietales
que tienen esta propiedad [75-78]. Este modelo es consistente con la retroalimentación inhibitoria conocida de la
neocorteza y el tálamo [75], pero se necesita evidencia empírica directa para confirmar este modelo.

La evidencia causal de la importancia computacional de la forma de onda oscilatoria proviene de estudios que
aplican neuroestimulación oscilatoria. La modificación de la forma de la forma de onda estimulante, al tiempo que
conserva la amplitud y la frecuencia, dio como resultado cambios en la eficiencia de atraer a la población local con
picos en cortes [29] y oscilaciones alfa en EEG humano [79]. En ambos casos, se concluyó que las pendientes
pronunciadas de la estimulación no senoidal son clave para incorporar la red, lo que recuerda un resultado de
modelado anterior que muestra que los osciladores no senoidales se sincronizan más rápido entre sí en comparación
con más osciladores sinusoidales [35]. En consecuencia, las ondas rectangulares inducen convulsiones de manera
más confiable que las ondas sinusoidales para la terapia electroconvulsiva [80,81], y la estimulación de ondas
sinusoidales se asocia con una mayor pérdida de memoria y convulsiones más intensas [82,83]. En resumen, los
efectos de la neuroestimulación varían mucho con la forma de onda estimulante, lo que sugiere que las formas de
onda eléctricas generadas por el cerebro también pueden afectar la computación neural de diferentes maneras.

La forma de onda oscilatoria se relaciona con la enfermedad y los estados de

comportamiento
Dos estudios recientes han comparado la forma de las oscilaciones neuronales entre estados de enfermedad. En
ratas anestesiadas, se midió la duración relativa de los estados ascendentes y descendentes en oscilaciones lentas
corticales parietales [28]. No hubo diferencia en la frecuencia de oscilación lenta entre las ratas que desarrollaron
epilepsia en comparación con los animales de control. Sin embargo, las ratas que desarrollaron epilepsia tenían
estados superiores relativamente más largos. Recientemente utilizamos la electrocorticografía (ECoG) para analizar
la corteza motora primaria de pacientes con EP que se habían implantado un estimulador cerebral profundo
permanente (DBS) [11]. Las oscilaciones fueron más asimétricas con respecto a la nitidez máxima y mínima en las
grabaciones de pacientes parkinsonianos no tratados en comparación con esos mismos pacientes cuando se activó
su DBS (Figura 3A). El afilado de los extremos beta oscilatorios puede reflejar un aumento en la sincronía de las
explosiones sinápticas [73] que se cree que es patológico en la EP.

Hay una creciente evidencia de que la forma prominente de oscilación theta del hipocampo está alterada con el
comportamiento. En particular, se ha informado que la forma de diente de sierra antes mencionada del hipocampo
theta se vuelve más asimétrica (es decir, se acerca al cambio de voltaje instantáneo que caracteriza a un diente de
sierra puro) cuando una rata está corriendo, en comparación con durante la inmovilidad [70], presionando la palanca
[20], o sueño REM [21] (Figura 3B). Este cambio en la asimetría de las oscilaciones theta del hipocampo durante la
carrera debe reflejar un cambio en la computación neural rítmica. Los estudios futuros podrían identificar los
mecanismos asociados con los cambios en la asimetría theta y qué importancia tiene esto para el comportamiento al
correr. Un análisis similar en las oscilaciones theta se realizó durante los períodos de codificación de memoria [23].
Durante la codificación de los objetos que posteriormente se recordaron (en comparación con los olvidados
posteriormente), la oscilación theta del hipocampo de la rata fue más asimétrica (Figura 3C). No hubo cambios
acompañantes en la frecuencia o amplitud theta. Los autores teorizaron que este alargamiento de la pendiente de
caída de la oscilación theta mejoró la memoria al mejorar la coherencia gamma CA3-CA1. Los estudios futuros
pueden probar esta hipótesis mediante el uso de estimulación eléctrica u optogenética para manipular la forma de la
onda theta en CA1.

Observaciones finales
Hemos revisado una amplia literatura que muestra que las oscilaciones tienen formas de onda diversas. Estas
características no senoidales probablemente se relacionan con la fisiología, lo que hace posible teóricamente inferir
la fisiología de la forma de la onda. Es importante destacar que esta idea ha sido insinuada o mencionada
directamente en varios informes anteriores [12,23,36,38,43,49,51,84,85]; sin embargo, tales informes de forma de
onda han sido breves y escasos en la literatura sobre oscilaciones neuronales. Si bien es relativamente novedoso en
neurociencia, las oscilaciones no senoidales surgen en otros fenómenos físicos con métodos asociados para abordar
estas características. Por ejemplo, la industria de procesamiento químico aplica algoritmos de ajuste de curvas para
identificar formas de onda no senoidales en bucles de control (por ejemplo, [86]).

Los esfuerzos futuros en diseño experimental, desarrollo de métodos analíticos y modelado computacional deberían
investigar explícitamente cómo las diferencias en la forma de la onda se relacionan con las diferencias en fisiología
(ver Preguntas destacadas). Por ejemplo, los experimentos de estimulación rítmica (eléctrica, magnética,
optogenética, etc.) pueden variar la forma de onda estimulante y evaluar las diferencias conductuales o fisiológicas.
Además, las grabaciones simultáneas de los potenciales de campo y el aumento neuronal nos ayudarán a cuantificar
las relaciones entre la forma de onda, la sincronía y otras características de aumento. Incluso puede ser posible pasar
de los supuestos sinusoidales de la transformada de Fourier y hacia métodos de descomposición más informados
biológicamente, que tal vez consistan en un "diccionario" de funciones básicas neurofisiológicas (como se sugiere de
manera similar en [38]). Finalmente, y tal vez de gran interés inmediato, los datos experimentales existentes que
contienen oscilaciones neuronales se pueden volver a analizar para inspeccionar la forma de la onda. Los nuevos
resultados empíricos inspirarán a su vez nuevos métodos analíticos y modelos computacionales para impulsar
nuevas teorías sobre cómo la forma de onda de oscilación se relaciona con sus generadores biofísicos subyacentes.

Tendencias
Las propiedades de las oscilaciones neuronales se correlacionan comúnmente con enfermedades o estados de
comportamiento. Estas medidas se derivan principalmente utilizando técnicas tradicionales de análisis espectral que
asumen una base sinusoidal.

Las grabaciones eléctricas de muchas regiones del cerebro, en múltiples escalas espaciales, exhiben oscilaciones
neuronales que no son senoidales.

Se han desarrollado nuevos métodos para cuantificar las características no senoidales de las oscilaciones y dar
cuenta de estas características cuando se utiliza el análisis espectral tradicional.

Las características de la forma de onda oscilatoria se han relacionado con procesos y comportamientos fisiológicos.

Manipular las características de las formas de onda de estimulación cambia los efectos de la estimulación eléctrica
rítmica.

Glosario
Amplitud: la magnitud de una oscilación en una señal, medida en voltios.

Arco: una forma de onda periódica en la cual un extremo es consistentemente más afilado que el opuesto.
Acoplamiento de frecuencia cruzada (CFC): una interacción biofísica entre dos osciladores con diferentes frecuencias
fundamentales.

Multiplex: múltiples flujos de información codificada en una sola señal.

No sinusoidal: una forma de onda oscilatoria que se desvía de una onda sinusoidal.

Oscilación: un componente periódico de una serie de tiempo, de modo que la fase en un punto de tiempo puede
predecirse por la fase en un punto de tiempo pasado. En grabaciones eléctricas, el voltaje fluctúa entre dos
extremos, con cierta variabilidad en frecuencia y amplitud.

Fase: un punto en un ciclo periódico, como el pico, el valle o el cruce por cero.

Acoplamiento fase-amplitud (PAC): un subtipo de CFC definido por una correlación estadística entre la fase de una
oscilación y la amplitud de una segunda oscilación. Las oscilaciones pueden ser de la misma grabación ("dentro del
canal") o de canales separados grabados simultáneamente ("canal cruzado")

Diente de sierra: una forma de onda periódica que fluctúa entre dos extremos con un aumento rápido (o
disminución) y una disminución lenta y lineal (o aumento).

Nitidez: una descripción de la forma de los extremos oscilatorios. Los extremos son relativamente agudos si la tasa
de cambio de voltaje alrededor de los extremos es relativamente alta.

Sinusoide: el componente imaginario de la trayectoria a una frecuencia angular constante a lo largo de un círculo en
el plano complejo. La sinusoide es una señal periódica que varía suavemente y que tiene propiedades matemáticas
especiales, lo que le permite ser utilizada como base para la transformación de Fourier. Una sinusoide se define por
su frecuencia, amplitud y fase.

Análisis espectral: una familia de técnicas utilizadas para cuantificar la fase y la amplitud de una oscilación neural
enfocándose en un pequeño rango de frecuencia de interés.

Descargas de ondas puntiagudas: una forma de onda estereotipada que se observa comúnmente en el tejido
epiléptico. La forma de onda consiste en un pico breve y agudo y una onda más lenta.

Transitorio: una desviación de alta magnitud en una serie de tiempo que dura un corto período de tiempo.

Figura 1.
Las formas de onda oscilatorias no son senoidales en muchas grabaciones y simulaciones neuronales. (A) El ritmo
mu, una oscilación cortical motora con potencia a 10 Hz, se caracteriza por sus extremos agudos que producen una
forma de arco. Reproducido, con autorización, de [8]. (B) Las oscilaciones beta en la corteza motora primaria
humana (ECoG) tienen características afiladas y como dientes de sierra. Producido por los autores. (C) Las
oscilaciones Theta en el hipocampo de roedores tienen una forma de onda en forma de diente de sierra en la que las
elevaciones oscilatorias son más pronunciadas que las desintegraciones. Reproducido, con autorización, de [23]. (D)
Las oscilaciones lentas en la neocorteza tienen formas de onda complejas que contienen aspectos de arcos, dientes
de sierra y ondas rectangulares. Reproducido, con autorización, de [28]. (E) Oscilaciones gamma producidas por el
mecanismo piramidal-interneuron gamma (PING). Los potenciales de campo se generaron tanto en una población de
neuronas morfológicamente realistas (negro) como mediante el uso de una suma ponderada de corrientes sinápticas
(rojo). En ambos casos, las formas de onda tenían una forma asimétrica: una fuerte caída de voltaje seguida de un
aumento de voltaje en forma exponencial. Reproducido, con autorización, de [72]. (F) La forma de onda de un
modelo de oscilador Morris-Lecar basado en conductancia cambia con el parámetro lambda (a: lambda = 0.02, b:
lambda = 0.33), aunque nunca son realmente sinusoidales. Tenga en cuenta que el ejemplo superior es
sorprendentemente similar a la dinámica temporal de las oscilaciones lentas registradas en la corteza parietal de las
ratas (ver panel D). Reproducido, con autorización, de [35]. (G) Un tipo de oscilaciones alfa en la corteza gustativa de
rata (LFP) tiene una forma de onda de arco complicada que desaparece en la entrega de sabor (línea de puntos).
Reproducido, con autorización, de [55]. Abreviaturas: ECoG, electrocorticografía; LFP, potencial de campo local.
Recuadro 1.
Las oscilaciones no senoidales influyen en las estimaciones de PAC

El PAC se estima cuantificando la relación entre la fase de una oscilación de baja frecuencia y la amplitud de una
oscilación de alta frecuencia o banda ancha. Numerosos informes han utilizado datos reales y simulados para
mostrar que las oscilaciones no senoidales con transitorios agudos estereotipados aumentan las estimaciones de
PAC [11,36,38,41,42,44,45,87]. La presencia de formas de onda no senoidales y transitorios agudos, en lugar de la
ubicuidad de la PAC en la corteza, podría explicar razonablemente por qué existe una PAC significativa en la mayoría
de los registros de electrodos corticales [85]. Sin embargo, una revisión reciente concluyó que menos del 15% de los
artículos que informaron PAC discuten la posibilidad de que esté sesgada por oscilaciones no senoidales [43].

El acoplamiento entre dos osciladores se puede observar claramente en algunas trazas crudas, incluso en el
hipocampo (por ejemplo, [70,88]) y el núcleo subtalámico (por ejemplo, [89]). En estos casos, los espectros de
potencia contienen picos en ambas bandas de frecuencia de interés, y el acoplamiento es específico de estas
frecuencias. Esto contrasta con los informes de acoplamiento entre la potencia de banda ancha (50–200 Hz) y un
amplio rango de oscilaciones de baja frecuencia [90–93]. Si bien esto puede interpretarse como una forma de
multiplexación oscilatoria [94], en la que numerosas bandas de baja frecuencia se pueden acoplar a picos locales /
alta gamma, dicho acoplamiento de banda ancha también puede surgir de las características de forma de onda no
senoidales [11,44-46]. En lugar de un acoplamiento ubicuo a través de múltiples osciladores neurales superpuestos,
estos informes de una amplia fase de baja frecuencia a un acoplamiento de alta gamma podrían explicarse mejor por
cambios en la sincronía de las ráfagas sinápticas, que se sabe que alteran la forma de onda de baja frecuencia [73].

La precisión de las estimaciones de fase aumenta con la potencia relativa de la oscilación [43]. Sin embargo, solo
alrededor de la mitad de los artículos representaron cambios de poder en sus análisis PAC [43]. Este control es
crucial cuando se comparan las métricas de PAC entre condiciones en las que la potencia de la banda de baja
frecuencia cambia significativamente. Por ejemplo, varios estudios han informado tanto de una desincronización de
las oscilaciones beta en el inicio del movimiento como de una disminución en las estimaciones de beta-gamma PAC
alta [91,93,95,96]. Esta estimación reducida de PAC beta-gamma alta con movimiento se ha interpretado como
evidencia de que el ritmo beta activa activamente la función motora [93]. Sin embargo, dicho cambio estimado de
PAC puede invocar interpretaciones fisiológicas alternativas si algunas de las oscilaciones beta corticales motoras son
agudas, como se observa en grabaciones de ECoG similares [11].

El riesgo de CFC de canal cruzado que surge de características no sinusoidales puede ser menor que el CFC dentro del
canal porque las estimaciones de fase y amplitud se obtienen de señales separadas. Sin embargo, el CFC de canal
cruzado aparente también puede surgir si las poblaciones registradas por los dos electrodos son impulsadas por una
entrada común [43]. Por lo tanto, los análisis de CFC de canal cruzado deben controlarse mediante análisis dentro
del canal, como el PAC dentro del canal, así como también mediante la coherencia de fase entre canales.

Recuadro 2.
Las oscilaciones no senoidales influyen en las estimaciones de acoplamiento fase-fase (PPC)

El PPC de frecuencia cruzada dentro del canal se ha informado como un mecanismo potencial para la selección de
información y enrutamiento [97]. Cuando la frecuencia de las dos fases acopladas son múltiplos enteros entre sí,
esto se conoce como acoplamiento n: m. Por ejemplo, la sincronía de fase 3: 1 ocurre si una oscilación de 60 Hz tiene
tres ciclos en cada ciclo de una oscilación de 20 Hz, de modo que los picos de estos dos osciladores se alinean de
manera consistente.

PPC se ha informado de manera más prominente a través de la corteza [97] y en el hipocampo [21]. El PPC cortical
existe simultáneamente en muchas bandas de frecuencia dentro de un canal [97,98]. Sin embargo, de manera
similar al PAC omnipresente, es posible que las características no senoidales extraídas mediante funciones de base
sinusoidal puedan dar la apariencia de PPC multiplexado. En cambio, las características relevantes de la señal pueden
explicarse más parsimoniosamente caracterizando la forma de onda oscilatoria. Esto se demostró recientemente en
que el PPC theta-gamma del hipocampo no difiere estadísticamente del azar porque la oscilación theta en forma de
diente de sierra está necesariamente acoplada en fase a sus armónicos [99].

Algunos informes de PPC han incluido contraargumentos a la posibilidad de que el acoplamiento sea generado por
oscilaciones no senoidales. Por ejemplo, se ha citado una diferencia entre la topografía cortical del poder alfa y beta
para apoyar la existencia de un acoplamiento verdadero [100]. Sin embargo, esta diferencia topográfica también es
consistente con los cambios topográficos en la forma de onda de las oscilaciones alfa, como se ve en el ritmo mu
central, que contiene un mayor poder armónico en comparación con la oscilación alfa occipital. Otros han
argumentado que se requieren correlaciones de amplitud positivas si las oscilaciones no senoidales subyacen a PPC
[97]. En última instancia, la forma de la onda debe analizarse para aclarar la dinámica temporal subyacente al PPC
informado.

Figura 2.
Las características de las formas de onda no senoidales se relacionan con la fisiología. (A) Las formas de las
oscilaciones theta del hipocampo cambian en función de la profundidad de grabación.

Reproducido, con autorización, de [67] (gc, capa de células granulares; hil, hilus; mol, capa molecular). (B)
Oscilaciones Theta registradas en el hipocampo del ratón durante la exploración sin (izquierda) o con (centro) la
adición de atropina. El voltaje en cada canal se indica con un punto, y las distribuciones de voltajes se representan en
histogramas (derecha).

La adición de atropina bloquea los receptores de acetilcolina muscarínicos y hace que el voltaje mínimo sea más
variable (histograma negro más amplio). Reproducido, con autorización, de [70]. (C) Oscilaciones beta transitorias en
la corteza somatosensorial humana registradas por magnetoencefalografía (MEG). (Arriba) Ejemplos de oscilaciones
beta sin procesar alineadas con el canal más grande. (Centro) La forma de onda promedio (sombreado, SD) tiene un
transitorio central agudo y pronunciado. (Abajo) Esta forma de onda se reprodujo en un modelo mediante un
impulso sináptico excitador sincrónico tanto distal como proximal al soma. Reproducido, con autorización, de [73].
(D) La dinámica temporal de las oscilaciones theta extracelulares se relacionan con las de las velocidades de disparo.
El color del histograma de disparo (#, número de puntas) indica si la punta se produjo en el aumento de una
oscilación theta (rojo) o la descomposición (negro). La línea azul indica el voltaje medio de la oscilación theta en cada
bin de fase. La línea púrpura es una sinusoide de frecuencia comparable. Tenga en cuenta que la traza de voltaje no
senoidal está más altamente correlacionada con la tasa de disparo de la población en comparación con la sinusoide.
Reproducido, con autorización, de [21].

Figura 3.
Las características de las formas de onda oscilatorias se relacionan con el comportamiento y la enfermedad. (A) La
agudeza de los picos y valles de las oscilaciones beta corticales motoras se midieron en pacientes con enfermedad de
Parkinson (EP). Las superposiciones en las distribuciones de nitidez máxima y mínima son menores en pacientes con
EP con un estimulador cerebral profundo implantado (DBS) apagado (izquierda) en comparación con cuando está
encendido (derecha). En otras palabras, la relación de nitidez entre los picos y los canales es mayor en pacientes con
EP no tratados, como se visualiza mediante una separación en las distribuciones de la nitidez de los picos y los
canales. Reproducido, con autorización, de [11]. (B) Las oscilaciones theta del hipocampo en las ratas son más
asimétricas mientras la rata está corriendo (CORRER, arriba) que cuando la rata está durmiendo (REM, abajo).
Durante la carrera, las oscilaciones theta generalmente tienen un aumento más pronunciado hasta el pico y una
disminución más gradual hacia el canal. Reproducido, con autorización, de [21]. (C) La simetría de oscilación theta
del hipocampo también difería en las ratas en función del rendimiento de la memoria. Durante un período de
codificación exitoso de un objeto, la oscilación theta fue más asimétrica en que su fase descendente se extendió y su
fase ascendente se acortó. Reproducido, con autorización, de [23].
Preguntas pendientes
¿Se puede utilizar un "diccionario" de formas oscilatorias biofísicamente informadas como una herramienta de
descomposición más basada en principios, en comparación con el conjunto de funciones de base sinusoidal de la
transformada de Fourier?

¿Cuáles son las características más informativas biofísicamente que se pueden extraer de una forma de onda
oscilatoria (por ejemplo, relación de tiempo de vida a tiempo de decaimiento)? ¿Cómo se relaciona cada una de
estas características con los procesos fisiológicos (por ejemplo, sincronía de disparo neural)?

¿Es posible predecir cómo los cambios en la estructura física o la conectividad de la red en una región del cerebro
afectan las ondas de los procesos oscilatorios registrados en esa región?

¿En qué medida el ruido corrompe la información representada en forma de ondas oscilatorias?

¿Para qué enfermedades puede la forma de onda oscilatoria ser un biomarcador útil de la patología?

¿Cómo la manipulación de la forma de onda oscilatoria de la estimulación eléctrica u optogenética afecta

diferencialmente el circuito neural?

¿Qué tan estables son las formas de las diferentes oscilaciones neuronales a lo largo del tiempo?
Review
Brain Oscillations and the Importance of Waveform Shape

Scott R. Cole1,* and Bradley Voytek1,2,3,4

Oscillations are a prevalent feature of brain recordings. They are believed to play key roles in neural communication
and computation. Current analysis methods for studying neural oscillations often implicitly assume that the
oscillations are sinusoidal. While these approaches have proven fruitful, we show here that there are numerous
instances in which neural oscillations are nonsinusoidal. We highlight approaches to characterize nonsinusoidal
features and account for them in traditional spectral analysis. Instead of being a nuisance, we discuss how these
nonsinusoidal features may provide crucial and so far overlooked physiological information related to neural
communication, computation, and cognition.

Neural Oscillation Characterization

Rhythms in neural activity are observed across various temporal and spatial scales and are often referred to as
oscillations (see Glossary) [1]. Traditionally, neural oscillations have been clustered into canonical frequency bands,
including delta (1–4 Hz), theta (4–8 Hz), alpha (8–12 Hz), beta (15–30 Hz), gamma (30–90 Hz), and high gamma (>50
Hz). These bands roughly correspond to frequency ranges commonly observed in human electroencephalography
(EEG) studies. Although they have been observed for nearly a century, recent theories suggest that these oscillations
play an active role in neural communication [2].

One prominent theory is that oscillations accomplish this function using cross-frequency coupling (CFC), in which
multiple neural oscillators in different frequency ranges interact with one another [3]. To characterize this coupling,
the phase and amplitude properties of each oscillator are calculated using spectral analysis. A key feature in all
spectral analysis methods is that they inherently assume that the fluctuations in brain activity over time can be
characterized using a sinusoidal basis. That is, the underlying assumption is that the complexities of oscillatory brain
activity are best captured by sinusoidal oscillators. A sinusoid (or sine wave) is a smoothly varying rhythmic signal
governed by a mathematical equation. However, as we will discuss below, neural oscillations are commonly
nonsinusoidal. Instead of being a nuisance, we argue that these nonsinusoidal features may contain crucial
physiological information about the neural systems and dynamics that generate them.

We address here the inconsistency between standard neural analysis approaches and the observed nonsinusoidal
shapes of oscillatory waveforms. We begin by reviewing a diverse set of examples of nonsinusoidal oscillations
across species. Interestingly, studies published before the modern proliferation of advanced computation have
focused more on raw, unfiltered data, by necessity. By contrast, recent studies tend to focus on heavily processed
data and lack attention to the oscillatory waveform shapes. We discuss methodological approaches for
characterizing nonsinusoidal features of neural oscillations, as well as adaptations to traditional spectral analysis to
account for nonsinusoidal waveforms. Thus, combining waveform shape analysis with a modern understanding of
the physiological generators of neural oscillations can provide an entirely new framework for understanding the
physiological basis of neural computation and cognition.

Nonsinusoidal Waveforms Are Stereotyped

One strong indication that the waveform shape of neural oscillations contains physiological information is that
features of these waveforms are stereotyped across recordings. This consistency indicates that the waveform shape
reflects something specific about the physiology of the recorded brain region. We review here several examples of
this phenomenon.

In human electrophysiology, oscillations with stereotyped nonsinusoidal shapes include the sensorimotor ‘mu
rhythm’, motor cortical beta oscillation, and cortical ‘slow oscillations’. The mu rhythm oscillates at an alpha
frequency (around 10 Hz) and was named because its waveform shape resembles the Greek character m (Figure 1A).
It is characterized by the fact that one extremum (e.g., its peak) is consistently sharper than the other (e.g., its
trough); it is also described as an arch, comb, or wicket shape [4–10].

In addition to the sensorimotor mu rhythm, we have recently highlighted that motor cortical beta oscillations also
have striking nonsinusoidal features [11]. These beta oscillations manifest a sawtooth shape in that their voltage
either rapidly rises before more slowly falling off, or vice versa (Figure 1B).

In contrast to these faster rhythms, ‘slow oscillations’ are low-frequency rhythms (<1 Hz) that dominate across the
cerebral cortex during anesthesia and natural sleep [12–14]. Slow oscillations are distinguished by alternating
periods of depolarization (up-states, positive half-wave in surface EEG) and hyperpolarization (down-states, negative
half-wave in surface EEG) [12]. The negative half-waves are consistently sharper than the positive half-waves, again
resulting in a stereotyped arch-like shape [15–19]. Because the waveform shapes of these oscillations are relatively
conserved across brain regions, individuals, and even species, we reason that these oscillation features likely contain
information about the oscillatory generators. Because of the assumptions of standard sinusoid-based spectral
analyses, these potentially crucial nonsinusoidal features will be lost or overlooked.

Animal models also give us an opportunity to invasively record nonsinusoidal oscillations that are often not feasible
to record in humans. Hippocampal theta oscillations, for example, are among the best-studied rhythms in the local
field potential (LFP); they have a stereotyped sawtooth shape (Figure 1C) [20–26]. Similarly, respiratory rhythms in
the olfactory bulb are also sawtoothlike in shape [26,27]. While slow oscillations are arch-shaped when recorded
with macroelectrodes, those recorded in the LFP have complex and diverse shapes, with sharp transitions between
the up- and down-states (Figure 1D) [12,26,28,29]. These invasive recordings present a unique opportunity to extract
information from waveform shape because of their closer proximity to the signal source.

If the waveform shape of an oscillation reflects physiology that is truly evolutionarily conserved, we expect to see
similar waveform features in analogous oscillations across species. One example of such conservation is the
stereotyped sawtooth waveform of the hippocampal theta rhythm that is observed in rabbit, mouse, and rat
[20,30,31]. In addition, arch-shaped alphafrequency oscillations are observed in rat somatosensory cortex, and these
have been hypothesized to be analogous to the previously mentioned mu rhythms in EEG [32,33]. Furthermore, slow
oscillations are also arch-shaped in surface EEG in the anesthetized cat [12], to give only three examples. Concerning
slow oscillations, Amzica and Steriade presaged in 1998 that ‘Fourier spectra are not able to discriminate between
periodic phenomena and waves with a given shape’, noting that analyses ‘should take into consideration the actual
aspect of waves and, if possible, their relationship with the state of the cellular aggregates of the corticothalamic
network’ [12]. We extend this sentiment here to all neural oscillations.

In addition to the variety of empirical reports, theoretical estimates of field activity acquired through computational
modeling are also notably nonsinusoidal. A common method for simulating gamma oscillations, for example, is the
biophysically inspired pyramidal-interneuron gamma (PING) cortical model. In a morphologically realistic simulation
of the LFP, gamma oscillations show a sawtooth-like waveform shape; while the decay phase was very short, the
voltage rise had an exponentially decaying trajectory, analogous to synaptic currents (Figure 1E). By comparison, a
slightly different implementation of the PING model yielded gamma oscillations with an arch shape [34]. The
different oscillatory shapes generated by different PING models are driven by differences in the defined biophysical
parameters, hinting at a link between biophysics and waveform shape.

Other computational models of neural oscillations are more abstract and do not directly simulate the synaptic
currents that largely underlie the LFP. Even so, the waveform generated by a Morris–Lecar model [35] (Figure 1F,
top) has a strikingly similar waveform to the slow oscillations shown in Figure 1D. By changing the parameters of the
model oscillators, researchers can fit simulated waveforms to those recorded in the LFP. In theory, this technique of
altering biophysical parameters in LFP simulations to fit waveform shape can be inverted to try to infer biophysical
parameters from the LFP. This could prove to be an enticing extension to the common analytic toolkit used to study
oscillations, moving beyond standard spectral analyses to more physiologically informed approaches.
Methods for Characterizing Nonsinusoidal Oscillations
Given the numerous examples of stereotyped oscillatory waveforms described above, metrics have been developed
to quantify the features of the waveform shape, although they are underutilized. We recently quantified the
sharpness of peaks and troughs by calculating the short-term voltage change around each extrema in the raw trace
[11]. The ratio between peak and trough sharpness was shown to differentiate neural activity between neurological
treatment conditions in Parkinson's disease (PD). In addition to the symmetry of oscillatory peaks and troughs, other
studies have quantified the symmetry between the rise and decay phases to determine how rapidly the voltage rises
compares to its decay time. The ratio between the rise time and decay time has been used to quantify the sawtooth
nature of the hippocampal theta rhythm, where the rise phase is consistently shorter than the decay phase [21,22].
Similarly, a ‘slope ratio’ has been used to compare the steepness of the rise period to that of the adjacent decay
period [36]. While promising, these metrics do not capture the full space of posible waveform features, and more
approaches will need to be developed to further characterize oscillatory waveforms. Links between nonsinusoidal
waveform shape and physiology will be more accurate by measuring multiple waveform features.

In addition to quantifying features of the waveform shape, methods have been developed to account for
nonsinusoidal waveforms when performing traditional spectral analysis. Nonsinusoidal oscillations have been shown
to generate unintuitive phase and amplitude estimates [22,37–39]. The amplitude of high-frequency oscillations is
spuriously increased when filtering sharp transients [39]. To correct for this, a classifier was developed to
differentiate between sharp events with and without high-frequency oscillations [39]. Because the hippocampal
theta waveform has such a striking sawtooth shape, some researchers studying the phase of this oscillation have
developed alternative waveform-based phase estimates that interpolate between empirically identified timepoints,
including extrema and zero-crossings [21–23,40]. Using this approach, it was shown that decoding the spatial
position of a rat is improved by referencing spiking to this alternate phase estimate as compared to traditional
sinusoidal phase estimates [21].

Because both phase and amplitude estimates can be unintuitive for nonsinusoidal oscillations, waveform shape is an
important consideration in phase–amplitude coupling (PAC) analysis, which quantifies the correlation between the
phase of one oscillator and the amplitude of a higher-frequency oscillator. Box 1 contains extended discussion of
how nonsinusoidal oscillations can lead to misleading PAC results. Similar concerns regarding phase–phase coupling
are discussed in Box 2. Past studies have provided various recommendations for assessing whether PAC is true or
spurious [38,41–46]. We suggest here that the spurious/non-spurious dichotomy may not be useful because
‘spurious’ implies uninformative. By contrast, we argue that the apparent PAC that arises from nonsinusoidal
features is still a valid measure of signal properties, although the biophysical interpretation may differ depending on
the waveform properties that give rise to the observed PAC. That is, statistically significant PAC may not indicate two
interacting oscillators at different frequencies, but instead may reflect one regular nonsinusoidal oscillator.

PAC methods have been recently adapted to account for nonsinusoidal oscillations. Because nonsinusoidal
oscillations produce a nonuniform distribution of instantaneous phase, PAC estimates may be biased, and a
correcting factor based on phase nonuniformity was suggested [37]. This nonuniform phase distribution also
confounds analyses of phase-locked spiking, which can be appropriately addressed using surrogate statistics [47]. As
for amplitude estimates, the previously mentioned classifier that detects true high-frequency oscillations was
applied to assess PAC changes while avoiding the confounding effects of sharp transients [48]. Ultimately, measuring
the waveform shape of oscillations would clarify the implications of PAC estimates.

While nonsinusoidal oscillations are not parsimoniously captured in the components of the Fourier transform,
alternative decomposition methods have been applied to study neural oscillations [49–52]. In contrast to techniques
such as the Fourier transform, the matching pursuit algorithm decomposes the signal using transient broadband
functions in addition to narrowband functions, making it suitable for capturing physiologically informative sharp
waveform features [50]. Another approach, empirical mode decomposition (EMD), decomposes a signal into
rhythmic components based on local extrema rather than on sinusoidal components. One study showed that EMD
improved the frequency resolution of coupling in both simulated data and mouse hippocampal recordings [52]. EMD
was also applied to analyze amplitude–amplitude coupling in an attempt to account for the fact that such coupling is
positively biased by nonsinusoidal and nonstationary oscillations [53]. Thus, decomposition methods that do not
assume a sinusoidal basis may be more appropriate for analyzing the spectral properties of oscillations with a
nonsinusoidal waveform shape.

While such approaches require multiple oscillatory cycles to yield useful metrics, studying the temporal dynamics of
single oscillatory cycles can also reveal crucial physiological information, as previously suggested [25,38]. The fast
(30–60 Hz) arch-shaped oscillations produced in response to cortical injury in the rabbit are relevant here [54]. At the
start of injury, monophasic spikes appear in isolation, but gradually become broader and more frequent, generating
an arch-shaped oscillation, followed by a quasi-sinusoidal oscillation. From a nonsinusoidal perspective, each period
of the oscillation has its own interesting temporal dynamics. Therefore, analysis of each period as an individual event
may be more appropriate than analyzing the series of events as one oscillatory process.

Distinguishing between Different Oscillatory Processes by Waveform Shape

The aforementioned methods for quantifying the features of oscillatory waveforms can be used to distinguish
between oscillatory phenomena that appear at similar spatial locations, and at the same frequency, but have
different physiological origins. Because distinct neural processes can coexist in the same frequency band, applying a
narrow bandpass filter may make multiple distinct oscillatory processes indistinguishable from one another. For
example, in the rat gustatory cortex there are three alpha-frequency rhythms that appear to be distinct because they
occur at a specific time during a sensory experience and can be distinguished by their waveform shape in addition to
their center frequency and amplitude [55].

Similarly, two of the earliest identified signals in human EEG were the visual cortical alpha oscillation and the
aforementioned sensorimotor mu rhythm. Because of their sometimes overlapping spatial topographies and
frequencies (8–12 Hz), the two oscillations can be misidentified and confused with one another [56]. However, an
important difference between these two rhythms is their waveform shape. As mentioned above, the mu rhythm has
an arch-like waveform while, By contrast, the occipital alpha oscillation has a more symmetric waveform that even
appears characteristically triangular in some raw traces (e.g., [57]) (Figure 1G). These differences in shape likely
reflect differences in the properties of these two oscillatory generators. The sharp transient of the mu rhythm is
hypothesized to reflect a current source in the primary somatosensory hand area [10]. The occipital alpha oscillation
may manifest as a smoother waveform because the underlying current source is less temporally synchronous. This
hypothesized difference in physiology is analogous to previous hypotheses regarding the differences in the shapes of
slow oscillations [12].

In addition to slow oscillations, 1–5 Hz sawtooth-shaped waves also occur in human EEG and are particularly
associated with rapid eye movement (REM) sleep [58–60]. Noting the shape of this rhythm has helped to associate it
with distinct behaviors and mechanisms that would not have been possible if it was simply filtered and identified as
a ‘delta oscillation’. In addition, sleep spindles are characterized as bursts of 8–14 Hz oscillations that are observed
during sleep, together with slow oscillations and sawtooth waves. Sleep spindle subtypes can be distinguished by
their shape [61].

Oscillation Waveform Shape Relates to Physiology

Robust differences in the waveform shapes of the oscillations mentioned above can be assumed to represent
differences in the properties of their underlying generators. For example, the sharp transients that occur in spike-
wave discharges, as well as in an alpha rhythm in the gustatory cortex, correspond to synchronous local spiking [62–
65]. By contrast, the smooth ‘wave’ component of the spike-wave discharge coincided with a slow depolarization of
layer 5/6 neurons [66]. The ‘spike’ portion of this waveform was preceded by a layer-specific firing pattern, coincided
with fast depolarization, and was followed by fast hyperpolarization of these layer 5/6 neurons. Given the known
variability of the generators for spike-wave discharge shapes [64], quantifying differences in waveform shape may
explain some differences in the type or stage of epilepsy.

Waveform shape differences are also observed within a region. The longer duration of slow oscillation up-states in
the infragranular layers (below pyramidal cell bodies) compared to supragranular layers (above pyramidal cell
bodies) contains information on how the slow oscillation is generated across layers [29]. By analyzing multielectrode
recordings throughout the hippocampus, the hilar region has consistently been observed to have the most sinusoidal
oscillations (see ‘hil’ in Figure 2A) [67–69]. These results suggest that the electrical properties of these oscillations
are nonuniform across the region, even if the whole region contains power at the same frequency.

In addition to differences across cortical layers, waveform shape may also contain information about the
neurotransmitters that are present. Again in the hippocampus, the addition of atropine, which blocks acetylcholine
receptors, resulted in more irregular theta oscillations, as characterized by broader distributions in cycle length and
trough amplitude (Figure 2B) [70]. By contrast, urethane anesthesia makes the theta oscillation more symmetric
[67]. Addition of kainate to hippocampal slices induced gamma oscillations that were more sawtooth-shaped than
spontaneously generated gamma oscillations [71]. The near-instantaneous voltage drop followed by an
exponentially decaying voltage rise observed in the kainate-induced gamma oscillations is strikingly similar to the
gamma oscillations produced in a previously mentioned PING model [72]. In summary, these experiments suggest
that the shape of the LFP may index the influence of neurotransmitters on neurophysiology. However, because
reports analyzing waveform shape are sparse, it is difficult to generalize these results.

Attempts to explain distinct waveform shapes can inspire models of their physiological generation. A recent study
did exactly this for the transient beta oscillations recorded by magnetoencephalography (MEG) in primary
somatosensory cortex (S1) and right inferior frontal cortex (IFC) (Figure 2C) [73]. The S1 beta waveform is shaped
such that the central trough is sharper and more negative than the adjacent troughs, consequently making its flanks
relatively steep. It was proposed that the transient oscillations could be generated by nearly synchronous excitatory
synaptic burst inputs into the proximal and distal dendrites of pyramidal cells. However, the relative sizes of the
peaks and troughs differed between S1 and IFC; follow-up studies incorporating more physiological and architectural
features may be able to explain this difference.

For some oscillations, waveform shape may be a surrogate for the population firing rate throughout a period. This
relates trivially to slow oscillations in which one extremum is associated with greater local firing whereas the
opposite phase is associated with lower firing. In addition, asymmetric peaks in a slow scillation period are indicative
of strong spiking in that cycle [74], and the sawtooth shape of hippocampal theta oscillations tracks firing rate better
than a comparable sinusoid (Figure 2D) [21]. However, the amount of firing rate variance explained by the oscillation
waveform in general is unclear, and likely differs by the identity of the oscillator being studied. In a model of cortical
gamma oscillations, the population firing rate was a candidate proxy for the biophysically computed LFP (R2 > 0.5)
[72]. However, waveform shape may not reflect solely neural processes because glial membrane potentials are
synchronized to slow oscillations and have similar shapes [12,13].

As suggested earlier, the shape of an oscillatory waveform can be analyzed to test whether it is consistent with a
proposed model of generation. This has been used, for example, in one modeling study that generated gamma
oscillations using two different mechanisms. These two oscillators manifested waveforms that differed in slope ratio
(defined above), predicting different waveform shapes [36]. In another example, an oscillation generated by pulsing
inhibition has been hypothesized to produce an oscillation with ‘amplitude asymmetry’ [75]. Amplitude asymmetry
occurs when the trough voltage remains constant while the peak voltaje fluctuates (or vice versa). Thus it has been
proposed that pulsing inhibition is the underlying mechanism of some MEG oscillations projected to occipital,
central, and parietal areas that have this property [75–78]. This model is consistent with known inhibitory feedback
from the neocortex and thalamus [75], but direct empirical evidence to confirm this model is needed.

Causal evidence of the computational importance of oscillatory waveform shape comes from studies applying
oscillatory neurostimulation. Modifying the shape of the stimulating waveform, while preserving amplitude and
frequency, resulted in changes in the efficiency of entraining local population spiking in slices [29] and alpha
oscillations in human EEG [79]. In both cases it was concluded that the steep slopes of the nonsinusoidal stimulation
are key in entraining the network, reminiscent of a previous modeling result showing that nonsinusoidal oscillators
synchronize faster to one another compared to more sinusoidal oscillators [35]. Relatedly, rectangular waves induce
seizures more reliably than sine waves for electroconvulsive therapy [80,81], and sine wave stimulation is associated
with greater memory loss and more intense seizures [82,83]. In summary, the effects of neurostimulation vary
greatly with the stimulating waveform, suggesting that electrical waveforms generated by the brain may also impact
on neural computation in different ways.

Oscillatory Waveform Shape Relates to Disease and Behavior States

Two recent studies have compared the shape of neural oscillations between disease states. In anesthetized rats, the
relative duration of up- and down-states were measured in parietal cortical slow oscillations [28]. There was no
difference in slow oscillation frequency between rats developing epilepsy compared to control animals. However,
the rats developing epilepsy had relatively longer up-states. Recently we used electrocorticography (ECoG) to
analyze primary motor cortex of patients with PD who had undergone implantation of a permanent deep brain
stimulator (DBS) [11]. Oscillations were most asymmetric in regards to peak and trough sharpness in recordings from
untreated Parkinsonian patients compared to those same patients when their DBS was turned on (Figure 3A).
Sharpening of oscillatory beta extrema may reflect an increase in the synchrony of synaptic bursts [73] that is
thought to be pathological in PD.

There is mounting evidence that the prominent hippocampal theta oscillation shape is altered with behavior. In
particular, the aforementioned sawtooth shape of hippocampal theta has been reported to become more
asymmetric (i.e., approaching the instantaneous voltage change that characterizes a pure sawtooth) when a rat is
running, compared to during immobility [70], lever pressing [20], or REM sleep [21] (Figure 3B). This change in the
asymmetry of hippocampal theta oscillations during running must reflect a change in the rhythmic neural
computation. Future studies could identify the mechanisms associated with changes in theta asymmetry and what
significance this has for running behavior. A similar analysis on theta oscillations was performed during memory-
encoding periods [23]. During the encoding of objects that were subsequently remembered (compared to
subsequently forgotten), the hippocampal theta oscillation of the rat was more asymmetric (Figure 3C). There was
no accompanying change in theta frequency or amplitude. The authors theorized that this elongation of the theta
oscillation falling slope improved memory by enhancing CA3–CA1 gamma coherence. Future studies can test this
hypothesis by using electrical or optogenetic stimulation to manipulate the shape of the theta waveform in CA1.

Concluding Remarks
We have reviewed a broad literature showing that oscillations have diverse waveform shapes. These nonsinusoidal
features likely relate to physiology, making it theoretically possible to infer physiology from waveform shape.
Importantly, this idea has been hinted at or directly mentioned in several earlier reports
[12,23,36,38,43,49,51,84,85]; however, such reports of waveform shape have been brief and sparse in the literature
of neural oscillations. While relatively novel in neuroscience, nonsinusoidal oscillations emerge in other physical
phenomena with associated methods for addressing these features. For example, the chemical-processing industry
applies curve-fitting algorithms to identify nonsinusoidal waveforms in control loops (e.g., [86]).

Future efforts in experimental design, analytical method development, and computational modeling should explicitly
probe how differences in waveform shape relate to differences in physiology (see Outstanding Questions). For
example, rhythmic stimulation experiments (electric, magnetic, optogenetic, etc.) can vary the stimulating waveform
and assess behavioral or physiological differences. In addition, simultaneous recordings of field potentials and
neuronal spiking will help us to quantify relationships between waveform shape, synchrony, and other spiking
features. It may even be possible to move past the sinusoidal assumptions of the Fourier transform and toward more
biologically informed decomposition methods, perhaps consisting of a ‘dictionary’ of neurophysiological basis
functions (as similarly suggested in [38]). Finally, and perhaps of great immediate interest, existing experimental data
containing neural oscillations can be re-analyzed to inspect waveform shape. New empirical results will in turn
inspire novel analytical methods and computational models to drive new theories regarding how oscillation
waveform relates to their underlying biophysical generators.

Trends

The properties of neural oscillations are commonly correlated to disease or behavior states. These measures are
mostly derived using traditional spectral analysis techniques that assume a sinusoidal basis.

Electrical recordings from many brain regions, at multiple spatial scales, exhibit neural oscillations that are
nonsinusoidal.

New methods have been developed to quantify the nonsinusoidal features of oscillations and account for these
features when using traditional spectral analysis.

Features of oscillatory waveform shape have been related to physiological processes and behaviors.

Manipulating the features of stimulation waveforms changes the effects of rhythmic electrical stimulation.

Glossary
Amplitude: the magnitude of an oscillation in a signal, measured in volts.

Arch: a periodic waveform in which one extremum is consistently sharper than the opposite.

Cross-frequency coupling (CFC): a biophysical interaction between two oscillators with different fundamental
frequencies.

Multiplex: multiple streams of information encoded in a single signal.

Nonsinusoidal: an oscillatory waveform shape that deviates from a sine wave.

Oscillation: a periodic component of a time series, such that the phase at one timepoint can be predicted by the
phase at a past timepoint. In electrical recordings, the voltaje fluctuates between two extremes, with some
variability in frequency and amplitude.

Phase: a point in a periodic cycle, such as the peak, trough, or zerocrossing.

Phase–amplitude coupling (PAC): a subtype of CFC defined by a statistical correlation between the phase of one
oscillation and the amplitude of a second oscillation. Oscillations can be from the same recording (’within-channel’)
or from separate simultaneously recorded channels (’cross-channel’)

Sawtooth: a periodic waveform that fluctuates between two extrema with a fast rise (or decay) and a slow, linear
decay (or rise).

Sharpness: a description of the shape of oscillatory extrema. Extrema are relatively sharp if the rate of voltage
change around the extrema is relatively high.

Sinusoid: the imaginary component of the trajectory at a constant angular frequency along a circle in the complex
plane. The sinusoid is a smoothly varying periodic signal that has special mathematical properties, allowing it to be
used as the basis for the Fourier transform. A sinusoid is defined by its frequency, amplitude, and phase.

Spectral analysis: a family of techniques used to quantify the phase and amplitude of a neural oscillation by focusing
on a small frequency range of interest.

Spike-wave discharges: a stereotyped waveform that is commonly observed in epileptic tissue. The waveform
consists of a brief, sharp spike and a slower wave.

Transient: a high-magnitude deflection in a time series that lasts a short period of time.
Figure 1.
Oscillatory Waveforms Are Nonsinusoidal in Many Neural Recordings and Simulations. (A) The mu rhythm, a motor
cortical oscillation with power at 10 Hz, is characterized by its sharp extrema which produce an arch shape.
Reproduced, with permission, from [8]. (B) Beta oscillations in the human primary motor cortex (ECoG) have sharp
and sawtooth-like features. Produced by the authors. (C) Theta oscillations in the rodent hippocampus have a
sawtooth-like waveform in which oscillatory rises are steeper than decays. Reproduced, with permission, from [23].
(D) Slow oscillations in the neocortex have complex waveforms that contain aspects of arches, sawtooths, and
rectangular waves. Reproduced, with permission, from [28]. (E) Gamma oscillations produced by the pyramidal–
interneuron gamma (PING) mechanism. Field potentials were generated both in a population of morphologically
realistic neurons (black) and by using a weighted sum of synaptic currents (red). In both cases the waveforms had an
asymmetric shape: a sharp voltage drop followed by an exponential-shaped voltage rise. Reproduced, with
permission, from [72]. (F) The waveform shape of a conductance-based Morris–Lecar oscillator model changes with
the lambda parameter (a: lambda = 0.02, b: lambda = 0.33), though they are never truly sinusoidal. Note that the top
example is strikingly similar to the temporal dynamics of slow oscillations recorded in the parietal cortex of rats (see
panel D). Reproduced, with permission, from [35]. (G) A type of alpha oscillations in the rat gustatory cortex (LFP)
have a complicated arch waveform that disappears at taste delivery (dotted line). Reproduced, with permission,
from [55]. Abbreviations: ECoG, electrocorticography; LFP, local field potential.

Box 1.
Nonsinusoidal Oscillations Influence PAC Estimates

PAC is estimated by quantifying the relationship between the phase of a low-frequency oscillation and the amplitude
of a higher-frequency oscillation or broadband. Numerous reports have used both real and simulated data to show
that nonsinusoidal oscillations with stereotyped sharp transients increase PAC estimates [11,36,38,41,42,44,45,87].
The presence of nonsinusoidal waveforms and sharp transients, rather than the ubiquity of PAC across the cortex,
might reasonably explain why significant PAC exists in a majority of cortical electrode recordings [85]. However, a
recent review concluded less than 15% of papers reporting PAC discuss the possibility that it is biased by
nonsinusoidal oscillations [43].

Coupling between two oscillators can be clearly observed in some raw traces, including in the hippocampus (e.g.,
[70,88]) and subthalamic nucleus (e.g., [89]). In these cases, the power spectra contain peaks in both frequency
bands of interest, and coupling is specific to these frequencies. This stands in contrast to reports of coupling
between broadband power (50–200 Hz) and a broad range of low-frequency oscillations [90–93]. While this can be
interpreted as a form a oscillatory multiplexing [94], wherein numerous low-frequency bands can couple to local
spiking/high gamma, such broadband coupling can also arise from nonsinusoidal waveform features [11,44–46].
Rather than ubiquitous coupling across multiple overlapping neural oscillators, these reports of broad low-frequency
phase to high-gamma coupling might be better explained by changes in the synchrony of synaptic bursts, which is
known to alter low-frequency waveform shape [73].

The accuracy of phase estimates increases with the relative power of the oscillation [43]. However, only around half
of articles accounted for power changes in their PAC analyses [43]. This control is crucial when comparing PAC
metrics between conditions in which the low-frequency band power changes significantly. For example, several
studies have reported both a desynchronization of beta oscillations at movement onset as well as a decrease in
beta–high-gamma PAC estimates [91,93,95,96]. This reduced beta–high-gamma PAC estimate with movement has
been interpreted as evidence that the beta rhythm actively gates motor function [93]. However, such an estimated
PAC change may invoke alternative physiological interpretations if some of the motor cortical beta oscillations are
sharp, as is observed in similar ECoG recordings [11].
The risk of cross-channel CFC arising from nonsinusoidal features may be lower than within-channel CFC because the
phase and amplitude estimates are obtained from separate signals. However, apparent cross-channel CFC can also
arise if the populations recorded by the two electrodes are driven by common input [43]. Therefore, analyses of
crosschannel CFC should be controlled by within-channel analyses, such as within-channel PAC, as well as by cross-
channel phase coherence.

Box 2.
Nonsinusoidal Oscillations Influence Phase–Phase Coupling (PPC) Estimates

Within-channel cross-frequency PPC has been reported as a potential mechanism for information selection and
routing [97]. When the frequency of the two coupled phases are integer multiples of one another, this is referred to
as n:m coupling. For example, 3:1 phase synchrony occurs if a 60 Hz oscillation has three cycles in each cycle of a 20
Hz oscillation, such that the peaks of these two oscillators consistently align.

PPC has been reported most prominently across the cortex [97] and in the hippocampus [21]. Cortical PPC exists
simultaneously across many frequency bands within a channel [97,98]. However, similarly to ubiquitous PAC, it is
possible that nonsinusoidal features extracted using sinusoidal basis functions can give the appearance of
multiplexed PPC. Instead, the relevant features of the signal may more parsimoniously be explained by
characterizing the oscillatory waveform. This was recently demonstrated in that hippocampal theta–gamma PPC
does not statistically differ from chance because the sawtooth-shaped theta oscillation is necessarily phase-coupled
to its harmonics [99].

Some reports of PPC have included counter-arguments to the possibility that the coupling is generated by
nonsinusoidal oscillations. For example, a difference between the cortical topography of alpha and beta power has
been cited to support the existence of true coupling [100]. However, this topographical difference is also consistent
with topographical changes in the waveform shape of alpha oscillations, as seen in the central mu rhythm, which
contains increased harmonic power compared to the occipital alpha oscillation. Others have argued that positive
amplitude correlations are required if nonsinusoidal oscillations underlie PPC [97]. Ultimately, waveform shape
should be analyzed to clarify the temporal dynamics underlying reported PPC.

Figure 2.
Features of Nonsinusoidal Waveforms Relate to Physiology. (A) The shapes of hippocampal theta oscillations change
as a function of recording depth.

Reproduced, with permission, from [67] (gc, granule cell layer; hil, hilus; mol, molecular layer). (B) Theta oscillations
recorded in mouse hippocampus during exploration without (left) or with (center) the addition of atropine. The
voltage at each trough is indicated with a dot, and the distributions of voltages are represented in histograms (right).

Addition of atropine blocks muscarinic acetylcholine receptors and causes the trough voltage to be more variable
(broader, black histogram). Reproduced, with permission, from [70]. (C) Transient beta oscillations in human
somatosensory cortex recorded by magnetoencephalography (MEG). (Top) Examples of raw beta oscillations aligned
to the largest trough. (Center) The average waveform (shading, SD) has a sharp, steep center transient. (Bottom) This
waveform shape was reproduced in a model by synchronous excitatory synaptic drive both distal and proximal to the
soma. Reproduced, with permission, from [73]. (D) The temporal dynamics of extracellular theta oscillations relate to
those of firing rates. The firing histogram (#, number of spikes) color indicates if the spike occurred in the rise of a
theta oscillation (red) or the decay (black). The blue line indicates the median voltage of the theta oscillation in each
phase bin. The purple line is a sinusoid of comparable frequency. Note that the nonsinusoidal voltage trace is more
highly correlated to the population firing rate compared to the sinusoid. Reproduced, with permission, from [21].
Figure 3.
Features of Oscillatory Waveforms Relate to Behavior and Disease. (A) The sharpness of the peaks and troughs of
motor cortical beta oscillations were measured in Parkinson's disease (PD) patients. The overlaps in peak and trough
sharpness distributions are lower in PD patients with an implanted deep brain stimulator (DBS) turned off (left)
compared to when it is turned on (right). In other words, the sharpness ratio between the peaks and troughs is
greater in untreated PD patients, as visualized by a separation in the distributions of peak and trough sharpness.
Reproduced, with permission, from [11]. (B) Hippocampal theta oscillations in rats are more asymmetric while the
rat is running (RUN, top) than when the rat is sleeping (REM, bottom). During running, theta oscillations generally
have a steeper rise to the peak and a more gradual decay to the trough. Reproduced, with permission, from [21]. (C)
Hippocampal theta oscillation symmetry also differed in rats based on memory performance. During a successful
encoding period of an object, the theta oscillation was more asymmetric in that its falling phase was extended and
its rising phase was shortened. Reproduced, with permission, from [23].

Outstanding Questions
Can a ‘dictionary’ of biophysically informed oscillatory shapes be used as a more principled decomposition tool,
compared to the set of sinusoidal basis functions of the Fourier transform?

What are the most biophysically informative features that can be extracted from an oscillatory waveform (e.g.,
risetime to decay-time ratio). How do each of these features potentially relate to physiological processes (e.g.,
neuralfiring synchrony)?

Is it possible to predict how changes inthe physical structure or network connectivityin a brain region affect
thewaveforms of oscillatory processesrecorded in that region?

To what extent does noise corruptinformation represented in the shape of oscillatory waveforms?

For what diseases can oscillatory waveform shape be a useful biomarker of pathology?

How does manipulating the oscillatory waveform shape of electrical or optogeneticstimulation differentially affect
the neural circuit?

How stable are the shapes of differentneural oscillations over time?