ANTIBIOTICOS β

LACTAMICOS

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

Correo: dandel_79@hotmail.com
El primer antibiótico descubierto fue la penicilina por
Alexander Fleming en 1928.
El origen de la palabra antibiótico es griego: anti significa
contra, y bios, vida.
Los antibacterianos son sustancias naturales,
semisintéticas o sintéticas, que a concentraciones bajas,
inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las
bacterias.
DEFINICION

Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos,

principalmente hongos microscópicos y bacterias, que posee la
propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos.
Logro científico mas importante de la
historia

Alexander Fleming (Darvel, Escocia, 6 de

agosto de 1881-Londres, 11 de marzo de
1955) fue un científico británico famoso por
descubrir la enzima antimicrobiana llamada
lisozima. También fue el primero en observar
los efectos antibióticos de la penicilina
obtenidos a partir del hongo Penicillium
chrysogenum.
Ernst Boris Chain (Berlín, Alemania, 1906 - Dublín,
Irlanda, 1979) fue un bioquímico galardonado con el
Premio Nobel en Fisiología o Medicina.

En Berlín completó sus estudios hasta graduarse en

química, posteriormente su interés por la incipiente
bioquímica lo llevó a trabajar en el Instituto de Patología
de Berlín. Más tarde se trasladó a Cambridge (Reino
Unido) y se incorporó al grupo de Frederick Hopkins de la
Escuela de Bioquímica de Cambridge. Dos años más tarde
pasó a Oxford para trabajar con Howard Walter Florey.
¿Qué es una lactama?
• Una β-lactama o anillo β-lactámico, es una
lactama de cuatro miembros. Se nombra como
tal, debido a que el átomo de nitrógeno está
unido al carbono β en relación con el carbonilo.
También llamado penam es una estructura
lactámica con un anillo heterocíclico que
consiste en tres átomos de carbono y un
átomo de nitrógeno.
 Inhibidores de síntesis
de pared celular

Betalactámicos Otros

Penicilinas Carbapenem

Monobactámicos Cefalosporinas
Acido 6-aminopenicilanico sustituido

Amidasa
H S
CH3 PENICILINA
R N A CH3
B
N H
O COOH
Lactamasa
 Penicilinas (propiedad química)
 Presenta:
Un anillo de Tiazolidina (A)
Un anillo beta- lactamico (B)
Una cadena lateral (R), rige
características antibacterianas y
farmacológicas.
 Núcleo, elemento fundamental y
estructural de la actividad
biológica.
Acido 7-aminocefalosporinico sustituido
H
S
H H CEFALOSPORINA
R1 CO N A
B CH2 R
N
O
COOH
Acido 3-amino-4-metilmonobactamico sustituido (aztreonam)

R CO NH CH3
B
MONOBACTAM
N
O SO3H
 OH
H H
CH CARBAPENEM
B S R
H3C
N
O
COOH
(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-carboxyphenyl)carbamoyl] pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-(1-
hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo [3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
Núcleo de la penicilina
Identificadores
Número CAS 61-33-6
Código ATC J01CE01
PubChem 5904
DrugBank DB01053
ChEBI 18208
Datos químicos
Fórmula C16H18N2O4S
Peso mol. 334,4 - 356,34 g/mol
Datos físicos Ácido 4-tio-1-azabiciclo (3.2.0) heptano-2-carboxílico, 3,3-
Densidad 1,41 g/cm³ dimetil-7-oxo-6-((fenilacetil) amino)- (2S-(2alfa, 5alfa,
P. de ebullición 97 °C (207 °F) 6beta))
Solubilidad en agua 0,285 mg/mL (20 °C)

Mg. Daniel Ñañez del Pino

 GRAM-NEGATIVA

GRAM-POSITIVA
Pared celular: Gram+ y Gram -
 Disacárido + Tetrapéptido

La estructura del peptidoglicano (también llamado

mureína) es ligeramente distinta en bacterias Gram-
positivas y Gram-negativas. En Gram-positivas forma
una capa mucho más gruesa que en Gram-negativas.
En ambos casos está formado por: cadenas lineales de
un polisacárido formado por residuos alternativos de N-
acetilglucosamina y N-acetilmurámico unidos mediante
un enlace (1β-4)
El N-acetilmurámico está unido a un tetrapéptido
(segmento de 4 aminoácidos) que se caracteriza por
poseer D-aminoácidos. La composición del tetrapéptido
es ligeramente distinta en Gram-positivas y Gram-
negativas
 Gram (+)

Los distintos tetrapéptidos

están conectados entre sí,
bien a través de puentes de
pentaglicina (pentapéptido
formado por 5 glicinas), como
ocurre en las Gram-positivas,
Tetrapéptidos directamente unidos (Gram -)

bien directamente, como ocurre

en las Gram-negativas.
La acción de antibióticos como la
penicilina y la cefalosporina se
basa en el hecho de que impiden
la síntesis del peptidoglicano, y
por tanto, de la pared bacteriana.
Según su origen, los antibióticos pueden ser:

sintetizados por organismos vivos, ej.

Penicilina, Cloranfenicol.

obtenidos por modificación química

de antibióticos naturales, ej. Ampicilina.
generados mediante síntesis química, ej.
Sulfas.
 Bactericidas Bacteriostáticos

Beta-lactámicos (Penicilinas y Macrólidos (Grupo eritromicina)

cefalosporinas)
Tetraciclinas
Glicopéptidos (Vancomicina..)
Cloranfenicol
Aminoglucósidos ( Estreptomicina…)
Clindamicina, Lincomicina
Quinolonas ( norfloxacino...)
Sulfamidas
Polimixinas
 ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS
• Se trata de antibióticos de acción bactericida
lenta, con actividad dependiente del tiempo,
que en general tienen buena distribución y
escasa toxicidad.
• Su mecanismo de acción es la inhibición de la
última etapa de la síntesis de la pared celular
bacteriana
PENICILINAS
Origen, sustancia
Es el grupo de producida por
antibióticos mas un hongo del
importante. genero
PENECILLUN

Se obtienen
antibióticos
Se divide en
derivados del
penicilina G y V
núcleo
penicilinico.
 Penicilinas (Clasificación)
Penicilinas

Naturales Amplio espectro

Penicilina V Penicilina G Ampicilina Amoxicilina

Antiestafilococo Antiseudomona

Oxacilina Dicloxacilina Ticarcilina carbenicilina

Piperacilina
 Penicilinas Clasificación

Por su Origen:
• Penicilinas Naturales
• Penicilinas Biosintéticas
• Penicilinas Semisintéticos

25
  Penicilinas Semisinteticas
 Penicilinasa Resistente
Clasificación Metilcilina Na
Nafcilina
 Penicilinas Naturales Oxacilina
Dicloxacilina Na
P. G
 Espectro Ampliado
P. G Na
Ampicilina
P. G K
Amoxicilina
P. G Benzatinica Metampicilina
Penicilinas Biosintéticas Bacampicilina
Ciclacilina
Acido Resistente
Carbenicilina
P. V. (Fenoximetilp. )
Ticarcilina
P. V. K  Ureidopenicilinas
Mezlocilina
Pipercilina
Clasificación
 Aminopenicilinas
Ampicilina  Carboxipenicilina
Amoxicilina
Carbenicilina
Acampicilina
Ciclacilina Sulbenicilina
Epicilina
Hetacilina Ticarcilina
Metampicilina Temocilina
Pivampicilina
Talampicilina Ticar c/ac. clavulanico
 Amidinopenicilinas
Mecilinam
Penicilinas Naturales

Penicilina G (Bencil penicilina)

Penicilinas Biosintéticas
• El descubrimiento de la Penicilina G estimulo
Que se buscaran procesos industriales para obtenerlos en gran
escala. Los métodos fermentativos fueron los primeros que se
optimizaron con dicha finalidad. De este modo a partir de los
precursores estructurales necesarios (cisteína, valina y un
precursor de la cadena lateral), se obtuvieron diversas
penicilinas. A partir de extractos de cultivos de Penicillium.
 PENICILINAS

CISTEINA
CISTEINA VALINA

VALINA

A B C
Penicilina V( Fenoximetil • Por incorporación del acido fenilacético en
penicilina) el medio de cultivo se obtuvo la
bencilpenicilina (penicilina G), mientras
que la incorporación de acido
fenoxiacético condujo a la penicilina V. las
limitaciones impuestas por los procesos
enzimáticos de biosíntesis condiciona la
naturaleza de la cadena lateral de este
tipo de penicilinas.
Solo es posible la incorporación de ácidos carboxílicos no sustituidos en
posición α (RCH2COOH), lo que restringe el rango de variabilidad
estructural
Penicilinas obtenidas por fermentación
O

H H
NH S
R CH3

N CH3
O
COOH

CH3
R= R= CH 3-CH 2-CH=CHCH 2 -

penici li naG
penici li na F
O CH3
R= CH 3-(CH 2) 6-
R=
penici li na K
penici li na V

CH3 R= CH 2=CH-CH 2-S-CH 2 -

R=

penici li na O
HO penici li na X
• Las penicilinas obtenidas por fermentación presentan una serie de
limitaciones químicas, farmacocinéticas y farmacológicas. Químicamente
son lábiles tanto en medio acido como básico, su aislamiento es difícil y
no es posible su administración oral. Los principales productos de
degradación son los que resulten de la apertura del sistema ß-lactama, lo
que da lugar a derivados inactivos.
Farmacocinética: las penicilinas
biosintética, administradas como sal sódica,
tiene una vida media corta ( 3 a 5 horas) por
su elevada solubilidad en el agua y a su
rápida eliminación en la orina.

Entre sus limitaciones farmacológicas se

centran a tres niveles. Por una parte su
inactivación enzimática por parte de las ß-
lactamasas.
Alergia a las penicilinas
El espectro de acción esta
limitado a las bacterias Gram
positivas, ya que la mayoría
de las Gram negativas suelen
ser resistentes.
La aparición de fenómenos
alérgicos en ciertos individuos
limita seriamente el uso de
este tipo de antibióticos.
• Todas estas limitaciones estimularon el desarrollo de análogos de las
penicilinas en las que se pudieron evitar o reducir la mayor parte de
estas propiedades adversas
 Uso clínico
Los antibióticos betalactámicos están indicados para la profilaxis y el
tratamiento de las infecciones causadas por los microorganismos
susceptibles. Tradicionalmente, los antibióticos betalactámicos han sido
activos solamente contra las bacterias Gram positivas, pero el desarrollo de
antibióticos de espectro ampliado, activos contra varios microorganismos
Gram negativos, ha aumentado la utilidad de los antibióticos β-lactámicos.
 Mecanismo de acción

Los antibióticos β-lactámicos son bacteriolíticos, y actúan inhibiendo la

síntesis de la barrera de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana. La
barrera de peptidoglicanos es importante para la integridad estructural de la
pared celular, especialmente para los microorganismos Gram positivos. El
paso final de la síntesis de los peptidoglicanos.
La transpeptidación, se facilita por unas transpeptidasas conocidas como
"penicillin binding proteins" (PBPs, proteínas de anclaje de penicilinas). Los
β-lactámicos son análogos de la D-alanil-D-alanina, el aminoácido terminal
de las subunidades peptídicas precursoras de la barrera peptidoglicana que
se está formando. La similitud estructural que existe entre los antibióticos β-
lactámicos y la D-alanil-D-alanina facilita su anclaje al centro activo de las
PBPs.
• El núcleo β-lactámico de la molécula se une irreversiblemente al PBP.
Esta unión irreversible evita el paso final (la transpeptidación) de la
formación de la barrera de peptidoglicanos, interrumpiendo la síntesis de
la pared Es posible, además, que la inhibición de los PBPs (mediante
dicha unión irreversible), haga también que se activen enzimas autolíticos
de la pared celular bacteriana.
• El ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) es un compuesto
químico que forma el núcleo fundamental de la molécula de
los antibióticos del grupo de las penicilinas y usado en la
fabricación de penicilinas sintéticas. La estructura
comprende un anillo betalactámico unido a un anillo
tiazolidínico. La adición de diferentes moléculas sobre el 6-
aminopenicilánico determina la farmacología esencial y las
propiedades antibacterianas de los compuestos así
formados.
Derivados

• Los derivados semisintéticos del ácido 6-

aminopenicilánico son los que permitieron disponer
de preparados activos de la penicilina por vía oral, con
mayor resistencia a las enzimas betalactamasa y
mayor capacidad de penetración en las bacterias
gramnegativos, como las amino penicilinas y las
penicilinas anti estafilocócicas.
Todas las penicilinas se consideran derivadas acilos de este núcleo
común 6-APA y los efectos antibacterianos difieren de acuerdo al
tipo de cadena lateral que tenga el 6-APA.
Fabricación: Ácido (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-
azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico
Fármaco modulación de la penicilinas

Una de las primeras modificaciones moleculares

llevadas a cabo sobre las penicilinas consistido en la
formación de sales, que administradas por vía
parenteral, permiten la acumulación del antibiotico en
el tejido graso y su liberación sostenida. Por lo que
posibilita una menor dosificación con pautas mas
espaciadas, ya que la vida media plasmática del
antibiotico aumenta considerablemente.
Sales de penicilina de liberación sostenida

Las sales mas

frecuentemente utilizadas
son la benzatina,
benetamina y procaína. En
la asociación penicilina
procaína, se aprovecha el
efecto anestésico local de
la procaína.
Penicilinas semisintéticas

• Estas penicilinas difieren de la penicilina natural, o de la procedentes de

fermentación, en la naturaleza de la cadena lateral. La cadena se
incorpora por procesos químicos, las variaciones de variación estructural
a este nivel son mas amplias. Así se han conseguido compuestos mas
estables químicamente, mas resistentes frente a las ß- lactamasas y un
espectro de acción mas amplio.
• Para la preparación de penicilinas semisintéticas se parte del acido 6-
aminopenicilanico (6-APA), resultante de la eliminación de la cadena
lateral de la penicilina G,

• La obtención de las diversa penicilinas semisintéticas se consigue por

acilación del 6- APA.
Penicilina G y ácido 6-aminopenicilánico

H H
NH S H H
CH3 H2N S
CH3
O N CH3
O N CH3
O
COOH
COOH

PENICILINA G 6-APA
 AMOXICILINA
AMPICILINA

OXACILINA NAFCILINA
DICLOXACILINA
 LA UREIDO PENICILINAS

PIPERACILINA
Urea
 Penicilinas-resistentes de bajo espectro meticilina
La meticilina es resistente a la enzima
betalactamasa (también conocida como
Penicilinasa), secretada por muchas bacterias
resistentes. La presencia del grupo orto-
dimetoxifenil directamente unido a la cadena lateral
carbonilo del núcleo de la penicilina, facilita la
resistencia a betalactamasa, debido a que esta
enzimas son relativamente intolerantes a la
resistencia estérica de esta cadena lateral. Por ello
es capaz de unirse a las proteínas de ligarse a la
penicilina e inhibir la unión cruzada a los
peptidoglicanos, sin unirse o inactivarse a causa de
la betalactamasa.
 Flucloxacilina
La flucloxacilina pertenece al grupo que es
resistente a las betalactamasas, también
llamadas penicilinasas, que son enzimas
secretadas por las bacterias resistentes a la
penicilina. La presencia de un grupo isoxazolil
como cadena lateral del núcleo de la molécula
permite la resistencia a la degradación por la
betalactamasa, pues es una enzima que no
tolera los cambios estéricos de las cadenas
laterales. Por ello la flucloxacilina es capaz de
unirse a las proteínas fijadoras de penicilina
(PBP) e inhibir la polimerización del
peptidoglicano sin que se le una o le inactive la
penicilinasa.
CARBENICILINA TICARCILINA

LAS CARBOXIPENICILINAS SON EFECTIVAS PARA Pseudomona aeruginosa, son para Gram (-)
 INHIBIDORES DE BETA-LACTAMASAS
Los inhibidores de β-lactamasas son
estructuralmente semejantes a las
penicilinas, reteniendo la unión amida del
grupo beta-lactámico, pero poseen una
cadena lateral modificada. Tales aspectos
estructurales permiten a los inhibidores
unirse irreversiblemente a las β-
lactamasas como substratos suicidas,
manteniéndolas inactivas. Actualmente,
tres inhibidores de β-lactamasa son
frecuentemente usadas en la clínica
médica.
Desde un punto de vista estructural, se caracterizan por carecer de la
cadena lateral en la posición 6, y por el sistema heterocíclico fusionado con
la ß-lactama.
El acido clavulánico es un producto natural que aisló
por los años setenta a partir de cultivos de
Streptomyces clavuligerus. Es un inhibidor de la
mayoría de las ß-lactamasas, se emplea en
combinación con penicilinas no resistentes. Su
mecanismo de acción consisten en la inhibición suicida
de las ß-lactamasas por acilación del centro activo y
alquilación posterior con un grupo amino .
Acido clavulanico
La singularidad del sustituyente 3-hidroxipropenileno presente en la
posición 3 del sistema bicíclico permite el bloqueo irreversible del
centro activo de la ß- lactamasas según este mecanismo.
Mecanismo de inhibición de la ß-lactamasas por el acido clavulánico

NH 2 NH 2
.. ..
HN:

H CH 2OH H CH 2OH
O O H CH 2OH
6 5 4 6 5 4 O
3 3 6 5 4
7 7 3
N HN
O 1 2 O 1 2 7 HN
O 1 2
COOH COOH
OH O COOH
O

B-l actam asa

(centro acti vo)

:NH
NH

H
H
O
O
OH O

bl oqueo i rreversi bl e
El sulbactam y el tazobactam son compuestos de síntesis que comparten muchas
propiedades del acido clavulánico. A diferencia de este el sistema ß- lactama esta
fusionado con un sistema de tiazolidina-S,S-dióxido. El mecanismo de acción es el
mismo al del acido clavulánico .
Penicilinas de Amplio espectro susceptible a la Penicilinasa

SULBACTAM
• Amoxicilina
COMBINACION AMPICILINA SULBACTAM
 Carbapenemas
Los carbapenemas son un tipo de antibiótico betalactámico con amplio
espectro de actividad bactericida y son sumamente resistentes a las
betalactamasas. Esta clase de antibióticos fueron descubiertos
originalmente del microorganismo Streptomyces catleya, el cual, produce su
propio antibiótico llamado tienamicina.
 CARBAPENEMAS
Las características que diferencian a los
carbapenemas de las penicilinas y
cefalosporinas, es que en su anillo
presenta un átomo de carbono en la
posición 1, en sustitución del átomo de
azufre que comúnmente tienen la mayoría
de las penicilinas y cefalosporinas, de ahí
se deriva su nombre. Junto con ello,
presentan una insaturación entre el
carbono 2 y el carbono 3 del anillo
pentamérico.
 tienamicina

(5R,6S)-3-[(2-Aminoethyl)sulfanyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid.

ACD/LogP: -2.62
La tienamicina es un producto natural aislado de los cultivos
de Streptomyces cattleya. Presenta amplio espectro de
acción y es resistente frente a las ß- lactamasas, por el
impedimento estérico en posición 6α. esta configuración es
contraria a los demás ß- lactámicos.
 AMOXICILINA
AMPICILINA

OXACILINA NAFCILINA
DICLOXACILINA
• Uno de los problemas asociados a este
antibiótico es de su baja absorción oral, así
como su escasa estabilidad química y
biológica. Para mejorar se han diseñado
diversos análogos.
• El imipenem es un pro fármaco de la Imipenem
tienamicina, mas estable químicamente,
que revierte a la forma activa por hidrolisis
metabólica del grupo imino.
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-({2-
• El perfil farmacocinetico desfavorable de
[(iminomethyl)amino]ethyl}sulfanyl)-7-oxo-1-
este tipo de compuestos, aconseja su azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
empleo por vía intravenosa. Lo que
constituye su mayor limitación
ACD/LogP: -2.78
MONOBACTAMAS
También se reconoce como nocardicinas constituye un grupo de
productos naturales con un espectro de acción reducido a ciertas
bacterias Gram-negativas.

O-{4-[(1E)-2-({(3S)-1-[(R)-Carboxy(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-oxo-
3-azetidinyl}amino)-N-hydroxy-2-oxoethanimidoyl]phenyl}-D-
homoserine.

Nocardicina A
ACD/LogP: 0.94
 Aztreonam

(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-Ammonio-1,3-thiazol-4-yl)-2-{[(2-carboxy-2-
propanyl)oxy]imino}acetyl]amino}-2-methyl-4-oxo-1-azetidinesulfonate.

ACD/LogP: -0.66
 Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular bacteriana
A) Cicloserina: La D-(+)-cicloserina es un producto natural
aislado de Streptomices orchideceous, cuyo mecanismo de
acción se basa en la capacidad de actuar como anti
metabolito de la D-alanina en la biosíntesis de la pared
celular bacteriana.
(4R)-4-Amino-1,2-oxazolidin-3-one

ACD/LogP: -1.84
• La cicloserina se absorbe y se distribuye rápidamente tras su administración oral,
alcanzando niveles elevados en el sistema nervioso central.

B)Vancomicina: es un antibiótico glicopeptídico que se obtienen a partir de cultivos

de Strptomyces orientalis. Actúa bloqueando la síntesis de la pared bacteriana por
unión con las terminaciones peptídicas del mucopeptido en formación, impidiendo el
proceso de polimerización final del péptido glicano. Aunque tiene un espectro
reducido esa activa frente a especies productoras de β-lactamasas.
Vancomicina
C) Nitrofuranos: Su modo de acciones complejo, una parte de su utilidad
terapéutica se basa en su capacidad de interferir en la síntesis de la pared
bacteriana. Los nitrofuranos también actúan en los procesos enzimáticos
implicados en la respiración celular y en el metabolismo de azucares. Se
indica en el tratamiento de infecciones del tracto urinario, como en
infecciones por Cándida sp y Trichomonas vaginalis.
GRACIAS