Tratado general de Biofarmacia

y Farmacocinética
Volumen II
Vías de administración de fármacos:
aspectos biofarmacéuticos.
Farmacocinética no lineal y clínica
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En ella encontrará el catálogo completo y comentado
Tratado general de Biofarmacia
y Farmacocinética
Volumen II
Vías de administración de fármacos:
aspectos biofarmacéuticos.
Farmacocinética no lineal y clínica

José Doménech Berrozpe

José Martínez Lanao
Concepción Peraire Guitart (eds.)
Profesor Titular de Universidad
Departamento de Arquitectura de computadores y automática
Facultad de Ciencias Físicas. Universidad Complutense

EDITORIAL
SINTESIS
 © José Doménech Berrozpe
José Martínez Lanao
Concepción Peraire Guitart (eds.)

© EDITORIAL SÍNTESIS, S. A.
Vallehermoso, 34. 28015 Madrid
Teléfono: 91 593 20 98
http://www.sintesis.com

Depósito legal: M. 12.560-2013

ISBN: 978-84-995895-3-4
ISBN obra completa: 978-84-995895-4-1

Impreso en España - Printed in Spain

Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones

penales y el resarcimiento civil previstos en las leyes, reproducir,
registrar o transmitir esta publicación, íntegra o parcialmente, por
cualquier sistema de recuperación y por cualquier medio, sea mecánico,
electrónico, magnético, electroóptico, por fotocopia
o cualquier otro, sin la autorización previa por escrito
de Editorial Síntesis, S. A.
 Índice

RELACIÓN DE AUTORES ........................................................................................ 13

PRÓLOGO.................................................................................................................... 17

DEFINICIONES Y SIMBOLOGÍA ............................................................................. 19

PARTE I. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

1. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA ORAL.................................. 31

1.1. Introducción................................................................................................ 31
1.2. Anatomofisiología del tracto digestivo....................................................... 32
1.2.1. Progresión del contenido digestivo ................................................. 33
1.2.2. Secreciones digestivas y pH local ................................................... 33
1.3. Lugares de absorción oral de los fármacos ................................................ 34
1.3.1. En intestino delgado ....................................................................... 35
1.3.2. En colon .......................................................................................... 38
1.3.3. En estómago .................................................................................... 38
1.4. Factores influyentes en la absorción oral de fármacos ............................... 39
1.4.1. Fisicoquímicos ................................................................................ 40
1.4.2. Tecnológicos ................................................................................... 41
1.4.3. Fisiológicos ..................................................................................... 42
1.4.4. Genéticos ........................................................................................ 49
1.4.5. Farmacoterapéuticos y clínicos ....................................................... 50
1.5. Recomendaciones generales para la administración oral de fármacos ...... 53
1.5.1. Administración oral de tacrólimo: caso clínico .............................. 54
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 55
6 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II

2. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PARENTERAL ................... 57

2.1. Introducción................................................................................................ 57
2.2. Ventajas e inconvenientes de la vía parenteral............................................ 57
2.3. Tipos de administración parenteral............................................................. 59
2.3.1. Administración intravascular .......................................................... 60
2.3.2. Administración extravascular ......................................................... 64
2.4. Mecanismos de absorción parenteral.......................................................... 73
2.5. pH y osmolaridad de las soluciones inyectables......................................... 74
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 75

3. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA BUCAL Y PERLINGUAL.. 77

3.1. Anatomía y fisiología de la cavidad oral .................................................... 77
3.2. Absorción sistémica de fármacos a través de la mucosa oral ..................... 80
3.2.1. Administración sublingual .............................................................. 84
3.2.2. Administración bucal ...................................................................... 86
3.2.3. Métodos de estudio ......................................................................... 89
3.3. Administración de medicamentos con efecto tópico .................................. 90
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 91

4. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA ............. 93

4.1. Introducción................................................................................................ 93
4.2. Estructura de la piel y posibles vías de paso de los fármacos .................... 94
4.3. La vía transdérmica como alternativa a la vía oral ..................................... 96
4.4. ldoneidad de un fármaco para ser administrado por vía transdérmica ....... 97
4.4.1. Propiedades fisicoquímicas ............................................................ 97
4.4.2. Propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas ......................... 98
4.4.3. Propiedades farmacológicas ........................................................... 98
4.5. Métodos de estudio in vitro para el desarrollo de formulaciones
transdérmicas ............................................................................................. 98
4.5.1. Membranas de permeación ............................................................. 99
4.5.2. Células de difusión para el estudio in vitro ..................................... 99
4.6. Modelos de difusión transdérmica.............................................................. 101
4.6.1. Modelo A: Difusión de una dosis infinita de fármaco .................... 102
4.6.2. Modelo B: Difusión de una dosis finita de fármaco ....................... 107
4.6.3. Parametrización de las ecuaciones .................................................. 108
4.7. Promotores de la permeación ..................................................................... 110
4.8. Estructura de un sistema de administración transdérmica.......................... 115
4.9. Penetración transdérmica facilitada ............................................................ 119
4.10. Controles de calidad de los sistemas transdérmicos ................................... 120
4.11. Evaluación in vivo de sistemas transdérmicos............................................ 121
4.11.1. Estudios con animales de experimentación .................................. 121
 ÍNDICE 7

4.11.2. Estudios en voluntarios ................................................................. 122

Cuestiones y problemas ...................................................................................... 122

5. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍAS NASAL,

OFTÁLMICA Y ÓTICA ...................................................................................... 125
5.1. Administración por vía nasal ...................................................................... 125
5.1.1. Aspectos anatomofisiológicos ........................................................ 125
5.1.2. Mecanismos de absorción nasal ...................................................... 127
5.1.3. Factores que influyen en la absorción nasal .................................... 128
5.1.4. Estrategias para incrementar la absorción nasal ............................. 136
5.1.5. Evaluación biofarmacéutica de formas de dosificación
administradas por vía nasal ............................................................. 137
5.1.6. Fármacos administrados por vía nasal ............................................ 139
5.2. Administración por vía ocular .................................................................... 143
5.2.1. Aspectos anatomofisiológicos de la vía ocular .............................. 143
5.2.2. Factores que influyen en los mecanismos de permeación
de los fármacos ............................................................................... 148
5.2.3. Factores que influyen en la retención del fármaco ......................... 150
5.2.4. Vías de acceso al globo ocular ........................................................ 151
5.2.5. Formas de dosificación utilizadas para la administración
oftálmica ......................................................................................... 152
5.2.6. Evaluación biofarmacéutica de las formas de dosificación
oftálmicas ........................................................................................ 154
5.3. Vía ótica...................................................................................................... 156
5.3.1. Características anatomofisiológicas ............................................... 156
5.3.2. Alteraciones patológicas del oído ................................................... 158
5.3.3. Preparados óticos ............................................................................ 159
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 166

6. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PULMONAR ...................... 167

6.1. Introducción................................................................................................ 167
6.2. Características anatomofisiológicas de las vías respiratorias.................... 168
6.2.1. Epitelio de las vías aéreas ............................................................... 170
6.3. Absorción pulmonar de los fármacos ......................................................... 171
6.4. Mecanismos de absorción de fármacos ..................................................... 172
6.4.1. Difusión pasiva .............................................................................. 172
6.4.2. Absorción mediada por transporte y eflujo .................................... 173
6.4.3. Absorción mediada pon endocitosis y transcitosis ......................... 174
6.4.4. Transporte de partículas .................................................................. 174
6.5. Factores que influyen en la absorción pulmonar ........................................ 175
6.6. La vía pulmonar para la administración de fármacos................................. 179
6.7. Retención y eliminación de las partículas inhaladas .................................. 180
8 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II

6.8. Modelos biológicos para la evaluación de la absorción pulmonar

de fármacos ................................................................................................ 180
6.8.1. Modelos utilizando animales in vivo .............................................. 182
6.8.2. Perfusión en pulmón aislado ........................................................... 182
6.8.3. Modelos de cultivos celulares ......................................................... 182
6.9. Dispositivos utilizados en la administración pulmonar de fármacos.......... 183
6.9.1. Nebulizadores ................................................................................. 183
6.9.2. Inhaladores a presión con válvula dosificadora (pMDI) ................ 185
6.9.3. Inhaladores de polvo seco (DPI)...................................................... 187
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 193

PARTE II. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL. TOXICOCINÉTICA

7. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL .................................................................. 197

7.1. Introducción................................................................................................ 197
7.2. Causas de comportamiento cinético no lineal ............................................ 198
7.3. Cinética no lineal a nivel de la absorción ................................................... 200
7.4. Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos......................... 202
7.5. Metabolismo de capacidad limitada .......................................................... 206
7.5.1. Cálculo de los parámetros de Michaelis-Menten ............................ 210
7.5.2. Integración de la ecuación de Michaelis-Menten .......................... 212
7.5.3. Cambios provocados por alteraciones en VM y/o KM ...................... 214
7.5.4. Cambios en la proporción de metabolitos ...................................... 215
7.6. Excreción renal dependiente de la concentración....................................... 217
7.7. Cinética de disposición tiempo-dependiente .............................................. 218
7.8. Implicaciones terapéuticas de la cinética no lineal .................................... 219
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 221

8. ESTUDIOS DE TOXICOCINÉTICA ........................................................................ 223

8.1. Introducción................................................................................................ 223
8.2. Definiciones................................................................................................ 224
8.3. Objetivos ..................................................................................................... 225
8.4. Parámetros farmacocinéticos utilizados en toxicocinética ......................... 225
8.5. Diseño de los estudios de toxicocinética .................................................... 226
8.6. Margen de seguridad, índice terapéutico .................................................... 228
8.7. Principios generales a considerar................................................................ 231
8.8. Factores que afectan a la exposición de un nuevo fármaco
durante los estudios de toxicidad ................................................................ 232
8.8.1. Factores que afectan a la velocidad ................................................. 233
8.8.2. Duración de la exposición .............................................................. 234
8.8.3. Unión de los fármacos a proteínas plasmáticas .............................. 235
8.8.4. Alteraciones o diferencias en la eliminación .................................. 236
 ÍNDICE 9

8.8.5. Inducción e inhibición metabólica .................................................. 237

8.8.6. Vía de administración ..................................................................... 237
8.8.7. Presencia de metabolitos ................................................................. 238
8.9. Selección de la primera dosis en humanos ................................................ 238
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 239

PARTE III. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

9. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS... 243

9.1. Introducción................................................................................................ 243
9.2. Farmacocinética clínica: concepto y aplicaciones ..................................... 244
9.2.1. Fuentes de variabilidad ................................................................... 245
9.3. Monitorización de fármacos: consideraciones teóricas ............................. 246
9.3.1. Necesidad de monitorizar ............................................................... 249
9.3.2. Conceptos de margen terapéutico y de concentración deseada ...... 251
9.4. Monitorización de fármacos en la práctica clínica .................................... 256
9.4.1. Fármacos candidatos a la monitorización ....................................... 257
9.4.2. Indicaciones generales de la monitorización .................................. 257
9.5. Metodología de la monitorización .............................................................. 261
9.5.1. Información necesaria ..................................................................... 262
9.5.2. Condiciones de muestreo ................................................................ 262
9.5.3. Fluidos muestreados ....................................................................... 265
9.5.4. Individualización de regímenes de dosificación ............................. 267
9.5.5. Recursos informáticos ................................................................... 273
9.6. Uso de métodos farmacogenéticos como complemento
a la monitorización .................................................................................... 275
9.7. Beneficios y coste-efectividad de la monitorización ................................ 276
Cuestiones y problemas ..................................................................................... 278

10. ESTABLECIMIENTO DE REGÍMENES POSOLÓGICOS

EN POBLACIONES ESPECIALES .................................................................... 281
10.1. Introducción: variabilidad en la respuesta a los medicamentos
y necesidad de individualización posológica ........................................... 281
10.2. Pacientes geriátricos ................................................................................. 283
10.3. Pacientes pediátricos ................................................................................ 288
10.4. Pacientes gestantes y en período de lactancia .......................................... 293
10.5. Pacientes con obesidad ............................................................................ 299
10.6. Pacientes con insuficiencia cardíaca ........................................................ 301
10.7. Pacientes con insuficiencia hepática ........................................................ 302
10.8. Pacientes con insuficiencia renal ............................................................. 305
10.8.1. Pacientes sometidos a técnicas de eliminación extracorpórea..... 309
10.9. Otras poblaciones ..................................................................................... 310
10 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II

10.9.1. Pacientes con polimorfismos genéticos ....................................... 310

10.9.2. Pacientes críticos.......................................................................... 315
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 317

11. FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL............................................................ 319

11.1. Introducción ............................................................................................. 319
11.2. Concepto, objetivos y nomenclatura ........................................................ 320
11.3. Objetivos del análisis farmacocinético poblacional ................................. 322
11.4. Ventajas e inconvenientes del análisis farmacocinético poblacional ....... 322
11.5. Modelos de efectos mixtos no lineales .................................................... 323
11.5.1. Modelo estructural ...................................................................... 325
11.5.2. Modelo estadístico ...................................................................... 327
11.5.3. Métodos de estimación ............................................................... 334
11.6. Simulación ............................................................................................... 335
11.7. Covariables ............................................................................................... 336
11.7.1. Tipos de covariables y clasificación ........................................... 337
11.7.2. Modelos de covariables ............................................................... 338
11.7.3. Covariables continuas ................................................................. 338
11.7.4. Covariables no continuas ............................................................ 339
11.7.5. Selección de covariables ............................................................. 341
11.7.6. Análisis gráfico ........................................................................... 341
11.7.7. Conocimiento de las propiedades cinéticas/dinámicas ............... 341
11.7.8. Modelos aditivos generalizados .................................................. 342
11.7.9. Interpretación y presentación de los resultados .......................... 343
11.8. Selección de modelos ............................................................................... 344
11.8.1. Criterio estadístico de selección de modelos .............................. 346
11.8.2. Incertidumbre en la estimación de los parámetros ...................... 348
11.8.3. Gráficas de bondad de ajuste ...................................................... 348
11.8.4. Evaluación del “Shrinkage” ........................................................ 351
11.9. Evaluación y cualificación de un modelo poblacional ............................ 352
11.9.1. Parámetros utilizados para la evaluación del modelo ................. 352
11.9.2. Métodos de evaluación interna ................................................... 353
11.9.3. Métodos de evaluación externa ................................................... 355
11.10. Desarrollo de un modelo poblacional ...................................................... 356
11.10.1. Plan de análisis .......................................................................... 356
11.10.2. Presentación de resultados de un análisis poblacional .............. 357
11.11. Software ................................................................................................... 358
11.11.1. Software de análisis .................................................................. 358
11.11.2. Software de exploración gráfica ............................................... 359
11.11.3. Software de simulación ............................................................. 359
11.12. Ejemplo-aplicación: utilización de un modelo farmacocinético
poblacional para la propuesta de dosis iniciales e individualización
de las mismas a lo largo de un tratamiento .............................................. 359
 ÍNDICE 11

11.12.1. Antecedentes ............................................................................. 359

11.12.2. Modelo farmacocinético poblacional ........................................ 360
11.12.3. Simulaciones ............................................................................. 361
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 363

PARTE IV. RELACIONES PK/PD. MODELOS FISIOLÓGICOS. ALOMETRÍA

12. MODELOS FARMACOCINÉTICOS/FARMACODINÁMICOS ...................... 367

12.1. Introducción ............................................................................................. 367
12.2. Variables farmacocinéticas/farmacodinámicas manejadas ...................... 369
12.3. Modelos farmacocinéticos ....................................................................... 370
12.4. Modelos farmacodinámicos ..................................................................... 373
12.4.1. Respuesta continua ..................................................................... 373
12.4.2. Respuesta discreta ....................................................................... 379
12.5. Modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos ........................................ 382
12.5.1. Modelos directos dependientes de la concentración plasmática .... 383
12.5.2. Modelos de compartimento efecto .............................................. 385
12.5.3. Modelos de efectos indirectos ..................................................... 390
12.6. Procedimiento para el desarrollo de modelos
farmacocinéticos/farmacodinámicos ....................................................... 393
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 394

13. MODELOS FARMACOCINÉTICOS FISIOLÓGICOS...................................... 397

13.1. Introducción ............................................................................................. 397
13.2. Concepto y desarrollo histórico ............................................................... 397
13.3. Diseño del modelo ................................................................................... 399
13.3.1. Selección de las regiones corporales del modelo ........................ 399
13.3.2. Formulación de las ecuaciones matemáticas .............................. 402
13.4. Modelos limitados por el flujo ................................................................. 404
13.5. Modelos limitados por la permeabilidad de las membranas .................... 407
13.6. Validación del modelo ............................................................................. 412
13.7. Extrapolación del modelo ........................................................................ 413
13.8. Aplicaciones en farmacocinética ............................................................. 414
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 415

14. ALOMETRÍA ...................................................................................................... 417

14.1. Introducción ............................................................................................. 417
14.2. Concepto .................................................................................................. 417
14.3. Aplicaciones farmacocinéticas ................................................................ 422
14.3.1. Predicción del aclaramiento ........................................................ 422
14.3.2. Predicción del volumen de distribución ...................................... 428
12 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II

14.3.3. Predicción de otros parámetros ................................................... 428

14.4. Neotenia o alometría vertical ................................................................... 429
14.5. Selección y número de especies ............................................................... 431
14.6. Tiempo cronológico y tiempo biológico .................................................. 433
14.7. Extrapolación alométrica intraespecie ..................................................... 436
Cuestiones y problemas ...................................................................................... 440

Bibliografía .................................................................................................................. 443

Índice de términos ........................................................................................................ 455

 Relación de autores
EDITORES:
Doménech Berrozpe, José
Catedrático en la Facultad de Farma-
cia de la Universidad de Barcelona.
Martínez-Lanao, José
Catedrático del Departamento de Far-
macia y Tecnología Farmacéutica en
la Facultad de Farmacia de la Univer-
sidad de Salamanca.
Peraire Guitart, Concepción
Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnología Farmacéutica en
la Unidad de Biofarmacia y Farmacoci-
nética de la Universidad de Barcelona.
COLABORADORES:
Bermejo Sanz, María del Val
Catedrática del Departamento de
Ingeniería (Área de Farmacia y Tec-
nología Farmacéutica) en la Universi-
dad Miguel Hernández de Elche.
Boix Montañés, Antoni
Profesor del Departamento de Farma-
cia y Tecnología Farmacéutica en la
Unidad de Biofarmacia y Farmacoci-
nética de la Universidad de Barcelona
Calpena Campmany, Ana Cristina
Profesora Titular del Departamento
de Farmacia y Tecnología Farmacéuti-
ca en la Unidad de Biofarmacia y Far-
macocinética de la Universidad de
Barcelona.
Casabó Alós, Vicente G.
Catedrático del Departamento de Far-
macia y Tecnología Farmacéutica
en la Facultad de Farmacia de la Uni-
versidad de Valencia.
Cendrós Carreras, José M.ª
Profesor Asociado del Departamento
de Farmacia y Tecnología Farmacéuti-
ca en la Unidad de Biofarmacia y Far-
macocinética de la Universidad de
Barcelona.
14 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II

Colino Gandarillas, Clara Isabel Garrigues Pelufo, Teresa M.ª

Profesora Titular del Departamento Catedrática del Departamento de Far-
de Farmacia y Tecnología Farmacéuti- macia y Tecnología Farmacéutica en
ca en la Facultad de Farmacia de la la Facultad de Farmacia de la Univer-
Universidad de Salamanca. sidad de Valencia.

Colom Codina, Helena González Alonso, Isabel

Profesora Titular del Departamento de Profesora Titular y colaboradora del
Farmacia y Tecnología Farmacéutica en Departamento de Farmacia y Tecnolo-
la Unidad de Biofarmacia y Farmacoci- gía Farmacéutica en la Universidad de
nética de la Universidad de Barcelona. Salamanca.

Díez Martín, Ignacio González López, Francisco

Profesor Asociado del Departamento Profesor Titular del Departamento de
de Farmacia y Tecnología Farmacéuti- Farmacia y Tecnología Farmacéutica
ca en la Unidad de Biofarmacia y Far- en la Facultad de Farmacia de la Uni-
macocinética de la Universidad de versidad de Salamanca.
Barcelona.
Jiménez Torres, Nicolás Víctor
Domínguez Gil, Alfonso Catedrático del Departamento de Far-
Catedrático del Departamento de Far- macia y Tecnología Farmacéutica en
macia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Univer-
la Facultad de Farmacia de la Univer- sidad de Valencia.
sidad de Salamanca.
Martín Suárez, Ana
Fernández de Gatta García, M.ª del Mar Profesora Titular del Departamento
Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéuti-
de Farmacia y Tecnología Farmacéuti- ca en la Facultad de Farmacia de la
ca en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Universidad de Salamanca.
Martín Villodre, Adela
Fernández de Trocóniz, Iñaki Catedrática Honoraria del Departa-
Profesor Titular del Departamento de mento de Farmacia y Tecnología Far-
Farmacia y Tecnología Farmacéutica macéutica en la Facultad de Farmacia
en la Universidad de Navarra. de la Universidad de Valencia.

García Sánchez, M.ª José Merino Sanjuán, Matilde

Catedrática del Departamento de Far- Catedrática del Departamento de Far-
macia y Tecnología Farmacéutica en macia y Tecnología Farmacéutica en
la Facultad de Farmacia de la Univer- la Facultad de Farmacia de la Univer-
sidad de Salamanca. sidad de Valencia.

Obach Vidal, Rosendo
Excedencia de profesor Titular en la
Facultad de Farmacia de la Universi-
dad de Barcelona.
Peris Ribera, José Esteban
Profesor Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnología Farmacéutica
en la Facultad de Farmacia de la Uni-
versidad de Valencia.
Ramis Juan, Joaquín
Doctor en Biología y Colaborador de
la Unidad de Biofarmacia y Tecnolo-
gía Farmacéutica en la Facultad de
Farmacia de la Universidad de Barce-
lona.
RELACIÓN DE AUTORES 15
Sánchez Navarro, Amparo
Catedrática del Departamento de Far-
macia y Tecnología Farmacéutica en
la Facultad de Farmacia de la Univer-
sidad de Salamanca.
Sayalero Marinero, María Luisa
Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnología Farmacéutica
en la Facultad de Farmacia de la Uni-
versidad de Salamanca.
Torres Molina, Francisca
Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnología Farmacéutica
en la Facultad de Farmacia de la Uni-
versidad de Valencia.