La guerra d'Italia del 1521-1526, nota anche come guerra dei quattro anni, fu parte delle guerre d'Italia.

La
guerra vide il re di Francia Francesco I e la Repubblica di Venezia affrontare una coalizione costituita
dal Sacro Romano Impero di Carlo V, il Regno d'Inghilterra di Enrico VIII e lo Stato Pontificio. Il conflitto fu
causato dall'animosità scaturita dall'elezione di Carlo come imperatore nel 1519-1520 e dalla necessità
di papa Leone X di allearsi con Carlo contro Martin Lutero.

La guerra scoppiò in tutta l'Europa occidentale alla fine del 1521, quando una spedizione francese tentò la
riconquista del Regno di Navarra nel mentre che un'armata francese invadeva i Paesi Bassi. Truppe
spagnole ricacciarono i francesi verso i Pirenei e le altre forze imperiali attaccarono il nord della Francia
venendo bloccati dai francesi. Il papa, l'Imperatore ed Enrico VIII firmarono un'alleanza formale contro la
Francia e così iniziarono le ostilità nella penisola italiana. Durante la battaglia della Bicocca le forze imperiali
e papali sconfissero i francesi che furono respinti verso la Lombardia. Dopo la battaglia i combattimenti si
spostarono sul suolo francese, mentre Venezia firmò una pace separata. L'Inghilterra invase la Francia nel
1523 mentre Carlo III di Borbone, preoccupato per i tentativi di Francesco di cogliere la sua eredità, lo tradì
alleandosi con l'Imperatore. Un tentativo francese di riconquistare la Lombardia, nel 1524, fallì dando così
ai Borboni l'opportunità di invadere la Provenza alla testa di un'armata spagnola.

Nel 1525 Francesco stesso condusse un secondo attacco su Milano che, anche se inizialmente fece
indietreggiare le forze spagnole e imperiali, si concluse con la sconfitta disastrosa alla battaglia di Pavia,
dove Francesco venne fatto prigioniero e molti dei suoi principali comandanti vennero uccisi. La battaglia
portò alla fine della guerra.

Con Francesco imprigionato in Spagna iniziarono una serie di manovre diplomatiche incentrate sulla sua
liberazione. Tra queste una speciale missione francese inviata dalla madre di Francesco, Luisa di Savoia, alla
corte di Solimano il Magnifico, che avrebbe comportato un ultimatum a Carlo da parte dell'Impero
ottomano, un'alleanza senza precedenti tra cristiani e musulmani che avrebbe causato uno scandalo nel
mondo cristiano. Solimano colse l'occasione per invadere l'Ungheria nell'estate del 1526 sconfiggendo gli
alleati di Carlo alla battaglia di Mohács ma, nonostante questi sforzi, Francesco avrebbe firmato il trattato
di Madrid cedendo le sue pretese in Italia, Fiandre e Borgogna. Solo poche settimane dopo il suo rilascio,
tuttavia, egli ripudiò i termini del trattato dando così vita alla Guerra della Lega di Cognac. Anche se le
guerre italiane continuarono per altri tre decenni, alla Francia non riuscì di riconquistare i territori perduti
in Italia.