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MTHFR – Mutazione C677T

Test Tempo di Principio del


Sinonimi Campione
(codice CUP) risposta metodo
MTHFR
(metilen-tetraidrofolato PROVETTA Amplificazione con
reduttasi) MTHFR A223V VIOLA TDA 15 gg metodo real time PCR
Mutazione C677T (EDTA) e curva di melting
(974)
*basta una sola provetta per tutti gli esami di biologia molecolare

Cosa è l’MTHFR e la mutazione MTHFR C677T?


La metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10
metilen-tetraidrofolato (THF) in 5 metil-THF, la più abbondante forma circolante di acido folico, che
serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina, reazione (catalizzata
dalla metionina sintasi) per cui è necessaria la vitamina B12.

Come si vede dallo schema l’omocisteina è un vero e proprio crocevia metabolico.

In particolare il metabolismo della omocisteina lega il ciclo della metionina a quello dell’acido folico
(in cui interviene come cofattore la vitamina B2 riboflavina) ed inoltre l’Hcy può essere metabolizzata
attraverso un’altra via (transulfurazione) in cui interviene l’enzima cistationina beta sintasi, che
richiede come cofattore la vitamina B6 (piridossal fosfato).

Molti fattori genetici e acquisiti possono indurre iperomocisteinemia, ad es:


 dieta (ridotto apporto di folati e vitamina B12)
 abitudini di vita (fumo, alcol, etc)
 malattie (disfunzioni di fegato e reni, AR, psoriasi, disordini endocrini, malattie intestinali)
 farmaci (levodopa, antiepilettici – AV, CBZ, fenitoina - , farmaci ipocolesterolemizzanti)
 polimorfismi dei geni codificanti enzimi o proteine coinvolte nel metabolismo della
omocisteina

La mutazione MTHFR C677T è un polimorfismo comune con una frequenza degli eterozigoti in
Europa pari al 30-40% (gli omozigoti 10-15%)

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E’ una mutazione puntiforme da citosina (C) a timina (T) in posizione 677 (C677T), che dà origine ad
una sostituzione aminoacidica alanina (A) -valina (V) al residuo 223, responsabile della termolabilità
dell’enzima e della sua minore attività a cui può conseguire una elevazione lieve-moderata della
omocisteina.

[Esistono altre, rare mutazioni del gene MTHFR (trasmesse con modalità autosomica recessiva) che
possono determinare un grave deficit dell’attività di MTHFR correlato a iperomocisteinemia ed
elevatissima incidenza (70%) di complicazioni tromboemboliche].

Quando ricercare la mutazione MTFHR C677T?


Esiste una mole di articoli che hanno indagato il rapporto fra la mutazione MTHFR C677T e le più
svariate condizioni fisio-patologiche.

Solo per citare alcuni esempi si ricorda che, oltre alla iperomocisteinemia (discusso fattore di rischio
cardiovascolare), la mutazione MTHFR C677T è stata messa in relazione con:
 emicrania con aura: genotipo TT associato a maggior rischio
 depressione nell’anziano: idem
 schizofrenia: idem
 infertilità maschile: idem
 suscettibilità genetica al cancro: genotipo TT associato a ridotto rischio di cancro colorettale
e di leucemia linfoblastica acuta nell’adulto
etc.

Come affermato nella review di Schwann B (2001), i polimorfismi del MTHFR influenzano gli effetti
di riduzione dell’omocisteina da parte dei folati, e possono modificare la farmacodinamica degli
antifolati (es. metotrexate) e di molti altri farmaci il cui metabolismo, i cui effetti biochimici o i cui
bersagli richiedono reazioni di metilazione.

A dispetto di questa mole di pubblicazioni, l’utilità della determinazione della mutazione MTHFR
C677T a livello del singolo individuo è oggetto di dibattito, sia per la valutazione del rischio cardio-
cerebrovascolare, che per la valutazione del rischio di efficacia/tossicità in corso di terapie con
farmaci (chemioterapici antineoplastici ed antireumatici come metotrexate e 5 fluorouracile) che
agiscono sulle vie metaboliche in cui è coinvolto l’enzima MTHFR

Si sottolinea in particolare che autorevoli studiosi affermano che non c’è alcun razionale nell’utilizzo
del test genetico per MTHFR C677T nello screening genetico della trombofilia.

Come si determina la mutazione MTFHR C677T?


La mutazione MTFHR C677T si dimostra con tecniche di biologia molecolare basate sulla PCR
(Polymerase Chain Reaction). Nel nostro Laboratorio di Tossicologia e Diagnostica Avanzata
utilizziamo un metodo basato sulla PCR con sonde FRET e successiva analisi di melting

Il test molecolare permette di distinguere gli eterozigoti (portatori di un solo allele mutato) dagli
omozigoti (portatori di entrambi gli alleli mutati) della mutazione oggetto di indagine.

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Interpretazione del test
Solo negli omozigoti per MTHFR C677T, in cui l’attività enzimatica è pari al 40-60%, si può
riscontrare una elevazione significativa dell’omocisteinemia, soprattutto in presenza di bassi livelli di
folati.
Un supplemento dietetico di folati ed altre vitamine (B6 e B12, cofattori nel metabolismo della
metionina) sembra potere prevenire l’iperomocisteinemia (e – forse - le possibili complicanze
vascolari).

Dal fatto che aumentati livelli di omocisteina sono stati associati ad un aumentato rischio di trombosi
venosa e arteriosa (ictus cerebrale)

E’ derivato l’interesse attorno ai polimorfismi dell’MTHFR che inducono iperomocisteinemia.

Tuttavia l’aumentato rischio di trombosi venosa e arteriosa (ictus cerebrale) è legato agli aumentati
livelli di omocisteina e non al /i polimorfismo/i del gene MTHFR

In conclusione

 è dubbio che il polimorfismo genetico dell’MTHFR (MTHFR C677T) possa essere


considerato di per se un fattore di rischio per trombosi venosa e/o per trombosi arteriosa
 e che il polimorfismo genetico MTHFR C677T vada annoverato fra le condizioni
trombofiliche

Per una interpretazione critica dei risultati vedere la sezione “Quando ricercare la mutazione MTHFR
C677T” e la bibliografia correlata.

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Bibliografia e link
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http://www.pharmgkb.org/gene/PA245#tabview=tab3&subtab=33