CICATRIZACION.

■ Existen tres técnicas generales de tratamiento de heridas: intención primaria, intención

secundaria e intención terciaria.
■ Las siguientes fases superpuestas impulsan la respuesta curativa general: hemostasia,
inflamación, proliferación y remodelación.
■ La hemostasia exitosa o la coagulación sanguínea previenen la pérdida de sangre al tapar
la herida en segundos mediante vasoconstricción y formación de un coágulo sanguíneo
hemostático que consiste en plaquetas y fibrina. El proceso se divide en iniciación y
amplificación. La iniciación es causada por una vía extrínseca, mientras que la amplificación
se ejecuta por una vía intrínseca.
■ La respuesta inflamatoria durante la curación normal se caracteriza por patrones que
cambian espacial y temporalmente de subconjuntos de leucocitos específicos. La
inflamación desregulada complica la cicatrización de heridas. La resolución completa de
una respuesta inflamatoria aguda es el resultado ideal después de un insulto.
■ La infección es un problema común en las heridas crónicas, que con frecuencia da como
resultado heridas que no cicatrizan y una importante morbilidad y mortalidad del paciente.
Los microorganismos no siempre viven como cultivos puros de células individuales
dispersas, sino que se acumulan en las interfaces para formar agregados polimicrobianos
como películas, esteras, flóculos, lodos o biopelículas.
■ En una herida abierta que se ha contraído, la restauración de una barrera epidérmica
intacta se habilita a través de la epitelización de la herida, también conocida como
reepitelización. Durante la fase proliferativa de la cicatrización de la herida, el tejido de
granulación es de color rojo claro o rosado oscuro debido a la perfusión por nuevos bucles
capilares. Es suave al tacto, húmedo y de aspecto granular. El tejido de granulación sirve
como lecho para la reparación del tejido.
■ La determinación del punto final de cicatrización de heridas debe incluir una combinación
de inspección visual y mediciones de la función de barrera cutánea, como la pérdida de
agua transepidérmica (TEWL) para una determinación precisa del cierre.
■ La vascularización de la herida puede lograrse mediante angiogénesis o vasculogénesis.
■ Una herida generalmente se considera crónica si no se ha curado en 4 semanas. Las
heridas crónicas se pueden clasificar en tres categorías principales: úlceras venosas y
arteriales, úlceras diabéticas y úlceras por presión.

■ Las complicaciones vasculares comúnmente asociadas con heridas problemáticas son

las principales responsables de la isquemia de la herida. Las limitaciones en la capacidad
de la vasculatura para suministrar sangre rica en O2 al tejido de la herida conduce, entre
otras consecuencias, a la hipoxia. Tres factores principales pueden contribuir a la hipoxia
del tejido de la herida: (1) enfermedades vasculares periféricas que garrotan el suministro
de O2; (2) aumento de la demanda de O2 del tejido curativo; y (3) generación de especies
reactivas de oxígeno (ROS) mediante explosión respiratoria y señalización redox
■ Los ARN pequeños son una nueva clase de reguladores de la biología eucariota. Junto
con otros ARN pequeños que interfieren (ARNip), los microARN (miARN) ejecutan el
silenciamiento genético postranscripcional a través de la desestabilización de ARNm, así
como la represión traduccional. Los miARN están emergiendo como un regulador clave del
proceso general de curación de heridas.
■ El potencial regenerativo del tejido adulto lesionado sugiere la existencia fisiológica de
células capaces de participar en el proceso reparador. Se ha demostrado que las células
madre mesenquimales derivadas de la médula ósea (BM-MSC) promueven la curación de
heridas diabéticas, lo que implica un profundo potencial terapéutico para defectos de la piel
como heridas crónicas y quemaduras
El proceso de curación de heridas.
Todo el proceso de curación de la herida puede verse como una cascada que se rige por
numerosos bucles reguladores de retroalimentación y retroalimentación impulsados por
señales del propio tejido de la herida, el microambiente de la herida, así como
intervenciones bajo condiciones en las que la herida se somete a terapia. Para comprender
los diversos procesos biológicos interdigitados que impulsan la respuesta de curación
general, la cicatrización de heridas se discute comúnmente como las siguientes fases
superpuestas: hemostasia e inflamación, proliferación (granulación, vascularización y cierre
de heridas; el cierre puede discutirse como la contracción de la herida y la epitelización) y
la remodelación (continúa de semanas a años y abarca el depósito de colágeno, la
adquisición de la resistencia a la tensión de la herida y la rotación de los componentes de
la matriz extracelular (MEC). Estas etapas, tomadas en su conjunto, también se conocen
como la cascada de cicatrización de heridas (Fig. 13.1).
Hemostasia
Para las heridas sangrantes, la máxima prioridad es detener el sangrado y esto se logra
mediante la hemostasia. La hemostasia es, por lo tanto, una respuesta fisiológica protectora
a la lesión vascular que da como resultado la exposición de los componentes sanguíneos
a las capas subendoteliales de la pared del vaso. A través de una hemostasia exitosa, se
evita la pérdida de sangre al tapar la herida en segundos mediante vasoconstricción y
formación de un coágulo de sangre hemostático que consiste en plaquetas y fibrina. La
hemostasia requiere tanto plaquetas como el sistema de coagulación sanguínea. El proceso
de coagulación de la sangre puede subdividirse en iniciación y amplificación. La iniciación
es causada por una vía extrínseca, mientras que la amplificación se ejecuta por una vía
intrínseca.
La vía intrínseca consiste en el factor plasmático XI (FXI), IX y VIII (Fig. 13.2). El factor
tisular (TF) genera un "estallido de trombina", un proceso mediante el cual la trombina se
libera instantáneamente. La trombina es un impulsor clave de la cascada de coagulación
general.
La vía extrínseca responsable del inicio de la coagulación de la sangre consiste en el
receptor transmembrana TF y plasma FVII o VIIa. Por otro lado, la vía intrínseca consiste
en plasma FXI, FIX y FVIII. En condiciones fisiológicas, la TF se expresa constitutivamente
por células advenientes que rodean los vasos sanguíneos e inicia la coagulación. Los
ejemplos de tales células adventicias incluyen células vasculares del músculo liso, pericitos
y fibroblastos adventicios.6,7 TF puede
También contribuyen a la amplificación de la coagulación de la sangre a través de su
denominada forma transmitida por la sangre, que está presente como micropartículas
derivadas de células, así como a través de TF expresada en plaquetas.
Los niveles de FVIIa, un jugador clave de la vía extrínseca, en la sangre circulante son más
altos que cualquier otro factor de coagulación activado. Después de una lesión en la pared
de los vasos sanguíneos, el FVII entra en contacto con el TF expresado en las células
portadoras de TF (por ejemplo, los glóbulos blancos) y forma un complejo activado (TF-
FVIIa). TF – FVIIa activa FIX y FX, lo que resulta en FIXa y FXa, respectivamente. FVII es
activado por trombina, FXIa, FXII y FXa. La activación de FXa por TF-FVIIa es inhibida casi
de inmediato por el inhibidor de la vía TF. FXa y su cofactor FVa forma el complejo de
protrombinasa, que activa la protrombina a trombina. La trombina es una serina proteasa
que desempeña un papel central en la hemostasia después de una lesión tisular al convertir
el fibrinógeno plasmático soluble en un coágulo de fibrina insoluble y promover la
agregación plaquetaria. La trombina activa otros componentes de la cascada de
coagulación, incluidos FV y FVIII, que a su vez activa FXI y conecta en cascada la activación
de FIX. La trombina también activa y libera al FVIII de estar ligado al factor von Willebrand.
FVIIIa es el cofactor de FIXa, y juntos forman el complejo "tenase", que activa FX. De esta
manera el ciclo continúa. La vía intrínseca comienza con la formación del complejo primario
en el colágeno por el quininógeno de alto peso molecular, la precalicreína y FXII (factor de
Hageman). Prekal-likrein se convierte en calicreína, y FXII se convierte en FXIIa. FXIIa
convierte FXI en FXIa. FXIa activa FIX, que junto con su cofactor FVIIIa forma el complejo
de arrendamiento. El complejo de arrendamiento activa FX a FXa (ver Fig. 13.2).
El coágulo de sangre ayuda físicamente a tapar la herida, minimizando la pérdida de sangre.
Se compone principalmente de fibrina reticulada, células como los eritrocitos y las
plaquetas, así como otras proteínas ECM como la fibronectina, la vitronectina y
trombospondina La comprensión actual retrata el coágulo como una matriz estructural
dinámica que contiene proteínas y células funcionalmente activas. Además de contener la
pérdida de sangre, el coágulo sirve como primeros auxilios contra la invasión microbiana.
El coágulo también sirve como una matriz provisional para la búsqueda de células
sanguíneas, incluidas las células inflamatorias, así como las células madre o progenitoras.
La matriz provisional se enriquece en citocinas y factores de crecimiento que luego regulan
la función de las células autodirigidas9,10.
La formación de coágulos de sangre se inicia por la escisión proteolítica del fibrinógeno por
la trombina. Como resultado, se produce fibrina y forma enlaces cruzados entre sí. La fibrina
reticulada atrapa las plaquetas, y juntas se adhieren al subendotelio a través de moléculas
de adhesión llamadas integrinas. La fibrina del coágulo desempeña un papel clave en el
montaje del proceso inflamatorio, así como en la facilitación de la angiogénesis de la herida
y la proliferación de células del estroma. La fibrina se une a la integrina CD11b / CD18 en
monocitos infiltrantes y neutrófilos. También se une al factor de crecimiento de fibroblastos-
2 (FGF-2) y al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que ayudan a vascularizar
el tejido de la herida. La fibrina también se une al factor de crecimiento similar a la insulina
I y promueve la proliferación de células del estroma.11,12
Un coágulo de sangre representa el asiento de la quimiotaxis de la herida. La trombina,
liberada por las plaquetas en el sitio de la herida, es un mediador temprano del desarrollo
del coágulo.13 La trombina es una serina proteasa que convierte el fibrinógeno plasmático
soluble en un coágulo de fibrina insoluble. Además, promueve la agregación plaquetaria.
La función de trombina puede verse como una interfaz entre la fase de hemostasia de la
cicatrización de la herida y la fase inflamatoria resultante, ya que desempeña un papel
potente en el aumento de la inflamación de la herida. Los efectos proinflamatorios de la
trombina incluyen la estimulación de la vasodilatación responsable de la extravasación
plasmática, el edema y una mayor expresión de las moléculas de adhesión de células
endoteliales que ayudan a los monocitos y otras células a extravasar e infiltrar el sitio de la
herida. La trombina también induce la liberación de citocinas proinflamatorias como CCL2,
interleucina-6 (IL-6) e IL-8 por las células endoteliales. Estas citocinas inducen quimiotaxis
de monocitos.14 Además, la trombina induce la liberación de citocinas inflamatorias por los
monocitos, incluidos IL-6, interferón-γ, IL-1β y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Estas
citocinas de fase temprana son típicamente proinflamatorias, lo que puede gobernar la
diferenciación de los monocitos derivados de la sangre en macrófagos de heridas M1.15 La
quimiotaxis de las heridas también es impulsada por la degradación de la fibrina y la
posterior activación del sistema del complemento. Como parte de este proceso, se liberan
varios agentes quimiotácticos y citocinas, que a su vez inician la fase inflamatoria de la
cicatrización de heridas a través del reclutamiento quimiotáctico de células inmunes
transmitidas por la sangre (Fig. 13.3) .16 Las plaquetas son una de las primeras fuentes de
citoquinas que ejecutan quimiotaxis de células inmunes, así como la activación de
macrófagos. Una vez atrapadas en la red de fibrina, las plaquetas liberan gránulos que
funcionan como un reservorio de proteínas biológicamente activas, como RANTES
(regulado por activación, células T normales expresadas y secretadas o CCL5), trombina,
factor de crecimiento transformante-β (TGF-β ), factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF) y VEGF. CCL5 es uno de los quimioatrayentes monocitos más potentes liberados
por las plaquetas después de la lesión. Otras citocinas y quimiocinas que atraen los
monocitos al lecho de la herida incluyen la proteína quimioatrayente de monocitos proteína-
1 (MCP-1) (CCL2), MIP-1α (CCL3), TGF-α, fibronectina, elastina, C5a, C3a, factor de
crecimiento nervioso y componentes de ECM
Inflamación
La lesión del tejido desencadena una respuesta de inflamación de fase aguda (latín,
inflamación, prender fuego) que está destinada a preparar el sitio de la herida para el cierre
posterior de la herida (ver Fig. 13.3). La inflamación abarca una serie de respuestas de los
tejidos vascularizados del cuerpo a la lesión. Los mediadores químicos locales que se
biosintetizan durante la inflamación aguda dan lugar a los eventos macroscópicos
caracterizados por Celso en el primer siglo, a saber, rubor (enrojecimiento), tumor
(hinchazón), calor (calor) y dolor (dolor). A nivel celular y molecular, la inflamación resulta
de la coordinación de múltiples sistemas de receptores y sensores que afectan los
programas transcripcionales y postraduccionales necesarios para la defensa del huésped
y la resolución de la infección. Durante la curación normal, la respuesta inflamatoria se
caracteriza por patrones de cambio espacial y temporal de subconjuntos de leucocitos
específicos.
plaquetas
La formación del coágulo o trombo depende de la activación plaquetaria. El coágulo de
sangre rico en plaquetas también atrapa los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos).
Esto ayuda a amplificar la coagulación de la sangre y sienta las bases para la posterior
respuesta inflamatoria de fase aguda. En cuestión de horas después de la lesión, un gran
número de neutrófilos se extravasa al transmigrar a través de la pared celular endotelial de
los capilares sanguíneos al sitio de la herida. Para permitir esto, los vasos sanguíneos
locales se activan mediante citocinas proinflamatorias como IL-1β, TNF-α e interferón-γ.
Estas citocinas inducen la expresión de moléculas de adhesión necesarias para la adhesión
de leucocitos y diapedesis (Fig. 13.4). Las moléculas de adhesión, como las integrinas, así
como la P-selectina y la E-selectina desempeñan un papel central en la habilitación de la
diapedesis de los neutrófilos (Fig. 13.5). Estas moléculas de adhesión se unen a las
integrinas expresadas en la superficie celular de los neutrófilos, como CD11a / CD18 (LFA),
CD 11b / CD18 (MAC-1), CD11c / CD18 (gp150, 95) y CD11d / CD18.
Junto con las citocinas, las quimiocinas juegan un papel importante en el montaje de la
inflamación de fase aguda después de la lesión. Las quimiocinas incluyen IL-8, MCP-1 y
oncogén-α relacionado con el crecimiento. En el caso de una herida infectada, los productos
bacterianos como el lipopolisacárido y los péptidos de formil-metionilo pueden mejorar el
reclutamiento de neutrófilos en el sitio de la herida (Fig. 13.6)
Neutrófilos
Los neutrófilos atraviesan las vénulas poscapilares en los sitios de inflamación, degradan
los patógenos dentro de los fagolisosomas y sufren apoptosis. Los neutrófilos cumplen una
amplia gama de funciones, que van desde la fagocitosis de agentes infecciosos hasta la
limpieza del tejido desvitalizado. Cuando se recubren con opsoninas (generalmente
complemento y / o anticuerpo), los microorganismos se unen a receptores específicos en
la superficie del fagocito y la invaginación de la membrana celular ocurre con la
incorporación del microorganismo en un fagosoma intracelular. A continuación se produce
una explosión de consumo de oxígeno, y gran parte, si no todo, del oxígeno extra
consumido se convierte en especies de oxígeno altamente reactivas. Esto se llama
explosión respiratoria. Además, los gránulos citoplasmáticos descargan su contenido en el
fagosoma, y pronto sigue la muerte del microorganismo ingerido. Entre los sistemas
antimicrobianos formados en el fagosoma hay uno que consiste en mieloperoxidasa (MPO),
liberada en el fagosoma durante el proceso de desgranulación, peróxido de hidrógeno
(H2O2), formado por la explosión respiratoria y un haluro, particularmente cloruro. El
producto inicial del sistema de cloruro de MPO-H2O2 es el ácido hipocloroso, y se ha
propuesto la formación posterior de cloro, cloraminas, radicales hidroxilo, oxígeno singlete
y ozono. Estos mismos agentes tóxicos pueden liberarse al exterior de la célula, donde
pueden atacar el tejido normal y, por lo tanto, contribuir a la patogénesis de la
enfermedad.19 Otros productos entregados por los neutrófilos al sitio de la herida incluyen
antimicrobianos como péptidos catiónicos y eicosanoides, así como proteasas tales como
elastasa, catepsina G, proteinasa 3 y activador de plasminógeno de tipo uroquinasa. El
equilibrio de los niveles de protección liberados de neutrófilos y los inhibidores intrínsecos
en el entorno de la herida es importante para la progresión de la curación de la herida.20
Las heridas crónicas que no cicatrizan tienen niveles elevados de proteasas derivadas de
neutrófilos, específicamente metaloproteasas de matriz (MMP), lo que indica persistencia
presencia de neutrófilos. Los efectos de las MMP son inhibidos específicamente por el
grupo enzimático conocido como inhibidores tisulares de las metaloproteasas de la matriz
(TIMP) y están presentes en niveles anormalmente bajos en heridas crónicas. El
desequilibrio entre MMP y TIMP crea un ambiente hostil de la herida, ya que los niveles
elevados de proteasa provocan daño tisular e inflamación que se perpetúa para crear un
círculo vicioso que desbarata la cicatrización de la herida.
En los últimos años, otro componente funcional de la respuesta a la acción de los
neutrófilos, las trampas extracelulares de neutrófilos (NET), ha sido un foco de interés.
Inicialmente identificadas como una respuesta neutrofílica beneficiosa a los patógenos
como bacterias, hongos y virus, 21–25 NET son trampas de cromatina fibrosa que
secuestran y matan una amplia variedad de microbios mediante la liberación de
componentes granulares como elastasa, MPO, catepsina G, lactoferrina y gelatinasa.26
Algunos desencadenantes críticos que han sido implicados para este proceso, también
llamado NETosis, incluyen ROS27 y una enzima (peptidil arginina deiminasa 4 (PAD4)) que
modifica postraduccionalmente los residuos de argina nueve en las histonas (H3 y H4) que
resultan en la condensación de cromatina28–30. Recientemente se demostró una
interesante respuesta de NETosis a la infección por Staphylococcus aureus viva in vitro,
donde el material nuclear se liberó rápidamente sin contenido citoplasmático o lisis de la
membrana plasmática.31 Se demostró que estos neutrófilos desnucleados se arrastran y
fagocitan el bacterias atrapadas en las trampas nucleares creadas32–34. La presencia de
neutrófilos anucleares que son biológicamente activos ha se conocen desde la década de
198035 y posiblemente reflejan una población de neutrófilos que han sufrido algún aspecto
de NETosis. Sin embargo, quedan muchas preguntas por responder en relación con
mecanismos específicos de activación de NET en respuesta a diferentes estímulos, como
la infección por biopelículas.
Como se relaciona con el proceso inflamatorio general provocado en Como respuesta a la
lesión, los neutrófilos son actores importantes porque pueden modificar la función de los
macrófagos y, por lo tanto, regular la respuesta inmune innata durante la cicatrización de la
herida.36 En ausencia de neutrófilos, los macrófagos del sitio de la herida parecen carecer
de orientación para llevar a cabo el proceso de cicatrización.37 La infiltración de neutrófilos
cesa después de unos días de lesión. Los neutrófilos gastados están programados para
morir y los neutrófilos moribundos son reconocidos por los macrófagos del sitio de la herida
y fagocitados. El sitio de la herida contiene una pequeña porción de macrófagos que son
residentes. La mayoría de los macrófagos en el sitio de la herida se reclutan de la circulación
periférica. La extravasación de monocitos de sangre periférica está habilitada por la
interacción entre la molécula 1 de adhesión celular endotelial vascular y el antígeno 4 muy
tardío de los monocitos (integrina α4β1). Los factores que guían el monocito extravasada
al sitio de la herida incluyen factores de crecimiento, proteínas quimiotácticas, citocinas
proinflamatorias y quimiocinas como la proteína inflamatoria de macrófagos 1α, MCP-1 y
RANTES. La fuente de estos quimioatrayentes incluye plaquetas asociadas a coágulos,
queratinocitos hiperproliferativos en el borde de la herida, fibroblastos de tejido de la herida
y subconjuntos de leucocitos que ya están en el sitio de la herida. Una vez que el monocito
abandona el vaso sanguíneo para transmitirse al sitio de la herida a través del
microambiente ECM, ha comenzado el proceso de diferenciación de monocitos a
macrófagos.
Los mediadores presentes en el microambiente que atraviesa el monocito para llegar al sitio
de la herida interactúan con los receptores en la superficie celular del monocito,
produciendo cambios importantes en la composición transcriptómica y proteómica de la
célula. Los principales ejemplos de tales receptores presentes en la superficie de los
monocitos incluyen los receptores Toll-like (TLRs; Fig. 13.7), los receptores
complementarios y los receptores Fc. En el sitio de la herida, los macrófagos funcionan
como células presentadoras de antígenos y fagocitos que eliminan las células muertas y
los desechos. Además, ofrecen una amplia gama de factores de crecimiento que son
conocidos por sus habilidades para ejecutar el proceso de curación de heridas. Tales
factores de crecimiento incluyen TGF-β, TGF-α, FGF básico (bFGF), VEGF y PDGF. Estos
factores de crecimiento permiten la curación de heridas al causar la proliferación celular y
la síntesis de ECM e inducir la angiogénesis. Los macrófagos juegan un papel crucial en la
curación de heridas. Se sabe que el agotamiento de los macrófagos perjudica notablemente
el cierre de la herida.
Macrófagos
Los macrófagos representan el tipo celular predominante en una herida curativa 3–5 días
después de la lesión. La función aguda primaria de los macrófagos de la herida, que llegan
al sitio de la lesión horas más tarde que los neutrófilos, es operar como fagocitos voraces
que limpian la herida de todos los restos celulares y de la matriz, incluidos la fibrina y los
neutrófilos apoptóticos. Los macrófagos también producen una variedad de citocinas,
factores de crecimiento y angiogénicos que impulsan la proliferación de fibroblastos y la
angiogénesis4,39–42. En un estudio clásico, Leibovich y Ross43 demostraron que el suero
antimacrófago combinado con hidrocortisona disminuyó la acumulación de macrófagos en
las heridas curativas de la piel. de cobayas adultas. Tal agotamiento resultó en la
eliminación deteriorada del tejido dañado y la matriz provisional, el recuento de fibroblastos
comprometido y la curación retrasada. Hoy en día, los macrófagos se han convertido en un
motor fundamental para la reparación eficaz de la piel.44,45 Los macrófagos derivados de
monocitos son altamente plásticos y pueden diferenciarse en fenotipos proinflamatorios
(M1) o antiinflamatorios / pro reparadores (M2) que también pueden transdiferenciar comió
otros tipos de células en base a señales ambientales y mediadores moleculares.46,47 La
población de macrófagos que participa primero en la inflamación puede cambiar su fenotipo
a un macrófago más antiinflamatorio y asumir el papel de resolver la inflamación.48,49
Macrófagos de heridas diabéticas muestra respuestas inflamatorias disfuncionales.50 Un
estado inflamatorio persistente de los macrófagos de la herida diabética es causado por un
deterioro en la capacidad de estas células para fagocitar células apoptóticas en el sitio de
la herida, lo que a su vez impide el cambio del fenotipo M1 a M2.50 Recientemente, dada
la falta de descriptores estándar que abarcan todo para macrófagos, se inició un esfuerzo
de colaboración para redefinir la nomenclatura de macrófagos para abarcar s el alcance de
la diversidad que se sabe que existe en la activación de macrófagos. El cambio de
nomenclatura propuesto implicaría la inclusión de estándares de activación basados en la
fuente del activador, ya sean citocinas como IL-4, IL-10 o lipopolisacárido bacteriano (LPS)
(por ejemplo, M (IL-4), M (IL-10 ), M (LPS), etc., donde M se refiere a macrófagos) y, cuando
corresponda, una combinación de marcadores de superficie específicos de macrófagos o
la falta de los mismos para describir los resultados de activación.
mastocitos
Los mastocitos son mejor conocidos por su papel central en la mediación de las respuestas
alérgicas. Más allá de esa función, ahora se sabe que los mastocitos son fisiológicamente
significativos en el reconocimiento de patógenos y en la regulación de la respuesta
inmune.52 Los mastocitos pueden liberar instantáneamente varios mediadores
proinflamatorios de las reservas intracelulares. Además, están localizados en la interfaz
host-entorno. Estas propiedades hacen que los mastocitos sean jugadores clave en el
ajuste fino de las respuestas inmunitarias durante la infección. Estudios recientes que
utilizan activadores de mastocitos como adyuvantes eficaces de la vacuna muestran el
potencial de aprovechar estas células para conferir inmunidad protectora contra los
patógenos microbianos.53 La activación de los mastocitos ayuda a iniciar la fase
inflamatoria de la cicatrización de heridas. En respuesta a la lesión, los mastocitos en el
sitio de la herida se degranulan en cuestión de horas y, por lo tanto, se vuelven
histológicamente silenciosos en el tejido de la herida. Después de aproximadamente 48
horas de lesión, se observan nuevamente los mastocitos en el tejido de la herida y su
número aumenta a medida que avanza la curación.54 Por un lado, se ha informado una
cicatrización de la herida deteriorada en ratones con deficiencia de mastocitos.55 Por otro
lado, los mastocitos han sido implicados en la fibrosis de la herida de la piel.56 Con la ayuda
de una amplia gama de mediadores recién formados o preformados liberados por
desgranulación, los mastocitos activados controlan los eventos clave de las fases de
curación: activación y modulación de la etapa inflamatoria, proliferación de la conectividad
elementos celulares y remodelación final de la matriz de tejido conectivo recién formada.
La importancia de los mastocitos en la regulación de los procesos de curación también se
demuestra por el hecho de que un exceso o déficit de mediadores biológicos degranulados
causa una reparación deteriorada, con la formación de tejido de granulación exuberante (p.
Ej., Queloides y cicatrices hipertróficas), cierre retardado (dehiscencia) y cronicidad de la
etapa inflamatoria
Resolución de la inflamación
Las respuestas inflamatorias provocadas por una lesión solo son útiles para el proceso de
curación si son oportunas y transitorias. La inflamación disgregada complica la cicatrización
de la herida y evita la progresión de la cascada de cicatrización de la herida más allá de la
fase inflamatoria.58 Para que se produzca la resolución de la inflamación, se debe detener
el reclutamiento de leucocitos y acompañarlo de la eliminación de los leucocitos de los sitios
inflamatorios. En el sitio de la herida, la fagocitosis exitosa de neutrófilos muertos por
macrófagos es un factor clave. El deterioro en la función de los macrófagos, como se ve
comúnmente con la diabetes, hace descarrilar la resolución de la inflamación.58 Los
mediadores de lípidos, como las lipoxinas, las resolvinas, las proteinas y las maresinas
recién identificadas, han surgido como un género novedoso de jugadores potentes y
estereoselectivos que contrarregulan la inflamación aguda excesiva y estimulan los eventos
moleculares y celulares que definen la resolución.59 La resolución exitosa allana el camino
para que el proceso de curación avance hacia el cierre exitoso de la herida. La inflamación
prolongada puede no solo comprometer el cierre de la herida sino que también puede
empeorar los resultados de la cicatriz60.
Los niveles sostenidos de inflamación observados en varios estados crónicos de la herida
pueden ser inducidos por biopelículas microbianas y ciertamente contribuyen a descarrilar
el proceso de curación de la herida.61 Las bacterias vienen armadas con varios factores de
virulencia que estimulan una respuesta proinflamatoria en el microambiente de la herida
que interfiere con la normalidad. patrón de respuestas del huésped. Los detalles sobre el
papel de la infección, particularmente la infección por biopelículas bacterianas en la
curación de heridas, se tratan en la sección sobre heridas crónicas.
Fase proliferativa

La fase proliferativa comienza alrededor de 2 días después de la lesión y normalmente dura

hasta 3 semanas en una herida cutánea curativa. Esta fase se superpone con la fase
inflamatoria y apoya la reepitelización, la formación de nuevos vasos sanguíneos y la
afluencia de fibroblastos y la colocación de la MEC. Cuando comienza esta fase, la
degradación del coágulo de fibrina por los macrófagos ha comenzado y las células
endoteliales invasoras y los fibroblastos llenan rápidamente ese espacio. Los fibroblastos
migratorios producen las citocinas que inducen a los queratinocitos a migrar y proliferar.62
Los macrófagos activados producen varias citocinas, como PDGF y TNF-α, que también
inducen a los fibroblastos a producir un factor de crecimiento de queratinocitos que a su vez
induce la reepitelización de la herida.
Tejido de granulación
El coágulo de fibrina formado durante la hemostasia participa en la fase inflamatoria
temprana y es reemplazado por un tejido conectivo fibroso perfundido que crece desde la
base de una herida y es capaz de llenar heridas de casi cualquier tamaño. Durante la fase
proliferativa de la cicatrización de heridas, este tejido de granulación es de color rojo claro
o rosado oscuro debido a la perfusión por nuevos bucles capilares. Es suave al tacto,
húmedo y de aspecto granular. El tejido de granulación sirve como lecho para la reparación
del tejido. El ECM del tejido de granulación es creado y modificado por fibroblastos.
Inicialmente, consiste en una red de colágeno tipo III, una forma más débil de la proteína
estructural que se puede producir rápidamente. Esto luego se reemplaza por el colágeno
tipo I de cadena larga más fuerte, como se evidencia en el tejido cicatricial. La formación y
la contracción del tejido de granulación representan aspectos integrales de la herida
curativa. En las heridas isquémicas, la producción y la contracción del tejido de granulación
se ve afectada debido a la disminución de la producción de ATP, la síntesis de colágeno
deteriorada y la imposibilidad de convertir el fenotipo de fibroblastos en un miofibroblastos
para promover la contracción de la herida.
Vascularización
Las heridas complicadas por isquemia subyacente dependen en gran medida de la
vascularización de la herida para su cierre. La vascularización de la herida puede lograrse
mediante angiogénesis o vasculogénesis. La angiogénesis representa el brote de capilares
de los vasos sanguíneos existentes en el tejido del borde de la herida. La vasculogénesis
se basa en la formación de nuevos vasos sanguíneos mediante la movilización de células
madre endoteliales derivadas de la médula ósea.
La vascularización de la herida está regulada por todas las fases en la cicatrización de la
herida: hemostasia, inflamación, formación de tejido, así como la remodelación del tejido.
El tapón hemostático proporciona un lecho para atraer células sanguíneas al sitio de la
herida. Una vez que las células se enredan en este tapón, el entorno de ECM modifica la
función celular hacia una curación exitosa. Las plaquetas en el coágulo sirven como fuente
de factores de crecimiento y citocinas, que reclutan varios tipos de células, incluidas las
células endoteliales, en el sitio de la herida. Durante la fase inflamatoria, los leucocitos en
el sitio de la herida sirven como una fuente importante de factores pro-angiogénicos, como
VEGF-A e IL-8, que sientan las bases para una vascularización exitosa del tejido de la
herida. A medida que los neutrófilos se gastan y sufren la muerte celular, el número de
macrófagos en el sitio de la herida aumenta sustancialmente. Los TGF-β, TGF-α, bFGF,
PDGF y VEGF derivados de macrófagos desempeñan un papel clave en la angiogénesis
de la herida de la piel. La evidencia creciente demuestra que ningún factor angiogénico
único es singularmente efectivo para influir significativamente en los resultados de la herida.
La vascularización de heridas es un proceso sofisticado que requiere una interacción
dinámica, temporal y espacialmente regulada entre células, factores angiogénicos y la
MEC.
Los procesos clave en la vascularización tisular se representan en la Fig.
Las señales angiogénicas son provocadas por señales microambientales como la hipoxia y
son amplificadas por factores angiogénicos como el VEGF expresado y liberado por las
células en el sitio de la herida. El VEGF se identificó originalmente como un factor de
crecimiento específico de células endoteliales que estimula la angiogénesis y la
permeabilidad vascular. Algunos miembros de la familia, VEGF C y D, están
específicamente involucrados en la linfangiogénesis. La unión de estos factores
angiogénicos con sus receptores correspondientes provoca una multitud de procesos de
señalización celular que activan las células endoteliales microvasculares. Por ejemplo, los
VEGF y sus receptores de tirosina quinasa endoteliales son reguladores centrales de la
vascularización tisular. La señalización de VEGF a través de VEGFR-2 es la principal vía
angiogénica. También se ha demostrado que VEGFR-3 es importante para la angiogénesis,
ya que actúa junto con la señalización de VEGF / VEGFR-2 y Dll4 / Notch para controlar el
brote angiogénico.66 La importancia biológica de otros factores angiogénicos como EGF y
bFGF está mediada por sus receptores correspondientes. , que también pertenecen a la
familia de los receptores de tirosina quinasa EGFR, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 y FGFR-4.
Otros receptores de tirosina quinasa de notable importancia a este respecto son Tie-1 y Tie-
2. Junto con el receptor VEGF, estos son los únicos receptores de tirosina quinasas
específicos de células endoteliales conocidos. Tie-2 se induce en el endotelio de los
neovasos en las heridas de la piel y se regula negativamente a medida que los vasos recién
formados regresan. Como indicador de la activación de Tie-2, la fosforilación de Tie-2 se
detecta en las heridas de la piel en todas las etapas del proceso de curación.67 Las células
endoteliales microvasculares activadas responden proliferando, lo que es seguido por la
migración direccional de estas células. La migración es un proceso complejo en el que las
células se mueven en una dirección dada, ya sea en respuesta a cambios en el entorno
extracelular o como consecuencia de una propensión intrínseca al movimiento direccional.
La remodelación de la ECM por proteasas promueve la migración celular, un evento crítico
en la formación de nuevos vasos. La regulación temporal y espacial de los eventos de
remodelación de ECM permite cambios locales en la deposición o degradación neta de la
matriz, lo que a su vez contribuye al control del crecimiento celular, la migración y la
diferenciación durante las diferentes etapas de la angiogénesis. Los factores de crecimiento
unidos a la matriz liberados por proteasas y / o por factores angiogénicos promueven la
angiogénesis al mejorar la migración y el crecimiento endotelial. Las moléculas de matriz
promueven el crecimiento y la morfogénesis de las células endoteliales y / o estabilizan los
vasos sanguíneos nacientes. Por lo tanto, las moléculas de ECM y los eventos de
remodelación de ECM juegan un papel clave en la regulación de la angiogénesis.
La formación de los tubos de tipo capilar es específica de las células endoteliales e integral
al proceso de angiogénesis. La membrana basal representa un ECM altamente
especializado biológicamente funcional en el que descansa la superficie basal no luminal
de las células endoteliales. Esta matriz forma una manga continua alrededor de las células
endoteliales y mantiene las estructuras tubulares de los vasos sanguíneos. Hace más de
20 años, Kubota et al. observó que las células endoteliales se colocaron en una matriz de
membrana basal reconstituida, se unieron rápidamente, se alinearon y formaron túbulos
capilares. Las células no proliferaron. Los vasos que se forman de este modo contienen
una luz y contactos estrechos entre células. Las células están polarizadas con los núcleos
ubicados basalmente hacia la matriz de la membrana basal. Además, las estructuras de
tipo capilar captan lipoproteína de baja densidad acetilada, que es un marcador de
diferenciación para estas células.69 La angiogénesis no solo depende de la invasión y
proliferación de células endoteliales, sino que también requiere una cobertura pericita de
los brotes vasculares para la estabilización de los vasos. . Estos procesos son coordinados
por VEGF y PDGF a través de sus receptores afines en las células endoteliales y las células
vasculares del músculo liso, respectivamente. 70 Se proporciona soporte estructural a los
vasos sanguíneos a los pericitos y las células vasculares del músculo liso. Los pericitos
normales están incrustados dentro de la membrana basal de los capilares, ya sea como
células solitarias o como una capa unicelular, donde coordinan la señalización intercelular
con las células endoteliales y otros componentes de la pared de los vasos sanguíneos para
evitar fugas. En contraste, las células vasculares del músculo liso forman capas simples o
múltiples alrededor de las arterias y venas para mediar el tono y la contracción vascular. Se
requiere cobertura de pericitos para la estabilización de los tubos endoteliales inmaduros.71
Los pericitos tienen funciones más allá de la angiogénesis que son relevantes para la
cicatrización de heridas. Los pericitos de la piel son muy plásticos y pueden actuar como
células madre mesenquimatosas (MSC), exhibiendo la capacidad de diferenciarse en
linajes de huesos, grasas y cartílagos. Por lo tanto, los pericitos representan una potente
población de células madre en la piel que es capaz de modificar el ECM

microambiente y promoción de la renovación del tejido epidérmico a partir de células no

madre.
Cierre de herida
La contracción de la herida y la reepitelización contribuyen al cierre de las heridas que
sanan por segunda intención. La contracción de la herida representa una respuesta
temprana a la herida que tiene como objetivo yuxtaponer los bordes de una herida
abierta.73 Esta fase temprana del cierre de la herida parece estar mediada por una fuerza
de "cadena de bolsa" contraída producida por una banda fusiforme dispuesta
circunferencialmente. en forma de células epidérmicas situadas en el margen de la
herida.74 Se reconoce que los fibroblastos en el tejido del borde de la herida desempeñan
un papel clave para permitir la contracción de la herida.75 Durante la fase inflamatoria de
la curación de la herida, los fibroblastos adquieren características de células del músculo
liso y se diferencian en miofibroblastos contráctiles. . La primera transición fenotípica de los
fibroblastos del borde de la herida en los denominados protomyofibroblasts se caracteriza
por la neoformación de las fibras de estrés de actina β-citoplasmática contráctil y se produce
en respuesta a las citocinas profibróticas y a las propiedades alteradas de la MEC. En
presencia de TGF-β1 en un entorno restringido mecánicamente, estas células expresan la
actina de novo del músculo liso α, lo que aumenta significativamente su actividad contráctil
y es un sello distintivo del miofibroblastos diferenciados.76 La contracción de la herida
puede contribuir significativamente a la herida cierre, aunque esta contribución es mucho
mayor en roedores de piel suelta que en humanos.
En una herida abierta que ha sufrido una contracción, la restauración de una barrera
epidérmica intacta se habilita a través de la epitelización de la herida, también conocida
como reepitelización.77,78 Una herida que no está epitelizada no se considera "curada",
no importa cuán perfectamente restaurado las estructuras dérmicas subyacentes pueden
ser. Por lo tanto, la epitelización de la herida es una característica crítica y definitoria de la
reparación de la herida. Reepitelización de

La herida puede verse conceptualmente como el resultado de tres funciones de

queratinocitos superpuestas: migración, proliferación y diferenciación. En general, se cree
que la secuencia de eventos por los cuales los queratinocitos logran la tarea de
reepitelización comienza con la disolución de los contactos sustrato célula-célula y célula-
sustrato. Esto es seguido por la polarización y el inicio de la migración direccional en basal
y un subconjunto de queratinocitos suprabasilares sobre la matriz provisional de la herida.
Un subconjunto de queratinocitos inmediatamente adyacentes al lecho de la herida, pero
no dentro de él, se somete a mitosis. Finalmente, hay múltiples capas de la epidermis recién
formada e inducción de productos génicos específicos de diferenciación para restaurar la
funcionalidad de la epidermis. El factor más limitante en la reepitelización de la herida es la
migración, ya que los defectos en esta función, pero no en la proliferación o diferenciación,
están asociados con el fenotipo clínico de las heridas crónicas que no cicatrizan.79 El
proceso de epitelización continúa hasta que la barrera es restablecido y la herida está
cubierta. El proceso de reepitelización es acelerado por un ambiente húmedo80,81 y es
facilitado por la matriz enzimática metaloproteinasa 1, una colagenasa que disminuye la
afinidad de los contactos de colágeno-integrina.
MicroARN
La curación de heridas depende en gran medida de los genes codificadores de proteínas
inducibles por lesiones, ya que sirven como impulsores de un programa inherente de
reparación de tejidos que busca restaurar el tejido lesionado tanto estructural como
funcionalmente. Hay dos pasos clave que separan un gen codificador de proteínas de su
proteína correspondiente. Primero, el ADN que aloja el gen debe transcribirse al ARNm y
segundo, el ARNm debe traducirse a proteína. El trabajo emergente durante los últimos
años demuestra que estos dos pasos críticos están sujetos a una regulación robusta y
redundante por microARN (miARN: 19–22 nucleótidos de largo), que son ARN no
codificantes que se encuentran en todas las células eucariotas. El trabajo realizado durante
la última década reconoce a los ARN pequeños como una nueva clase de reguladores de
la biología eucariota que podrían clasificarse como reguladores epigenéticos de la
expresión génica.83 Junto con otros ARN pequeños que interfieren (ARNip), los miARN
ejecutan el silenciamiento genético postranscripcional a través del desestabilizador de
ARNm - Zation, así como la represión traslacional. En términos simples, si un gen codificaría
una proteína o no se decide por los miRNA para los cuales el gen es un objetivo. Los miARN
forman pares de bases con secuencias específicas en ARNm que codifican proteínas. El
emparejamiento casi perfecto induce la escisión del ARNm objetivo, mientras que el
emparejamiento parcial da como resultado la represión traduccional y la descomposición
del ARNm a través de vías de desadenilación.84 Según la base de datos miRbase, el
genoma humano codifica 1881 miARN. Este conteo está creciendo rápidamente. Estos
miARN pueden regular más de un tercio de todos los genes que codifican proteínas y
prácticamente todos los procesos biológicos. Las células de mamíferos expresan miARN
específicos de tipo celular que silencian subconjuntos únicos de genes diana dentro de la
célula. Si bien los miRNA son conocidos principalmente por ser funcionales en el
citoplasma, los miRNA nucleares también pueden participar en la regulación génica.
Inicialmente considerado una rareza, el control de la expresión génica dependiente de
miRNA ahora se acepta como parte integral de la función normal de las células y los
organismos.85 Los miRNA están emergiendo como reguladores clave del proceso general
de curación de heridas86-88.

en secciones posteriores de este capítulo. La regulación de una variedad de genes

funcionalmente relacionados mediante la modulación de un solo miRNA es prometedora
para la terapéutica basada en miRNA. A medida que el conocimiento de los roles
específicos de los miRNAs continúe creciendo, la aparición de terapias basadas en miR
que regulan específicamente los miR beneficiosos y / o regulan negativamente los miR
potencialmente dañinos surgirán como herramientas útiles en la clínica. La regulación
dependiente de miARN de fases específicas en la curación de heridas se menciona en la
sección sobre heridas crónicas
Heridas agudas
Cualquier violación de la integridad del tejido vivo puede considerarse como una herida. La
piel es el órgano más grande del cuerpo humano, cubriendo aproximadamente 3000
pulgadas cuadradas (7620 cm2) en un adulto promedio. El papel más importante de la piel
para los animales terrestres es proteger los órganos internos ricos en agua del ambiente
externo seco. Como línea principal de defensa contra amenazas externas, el mantenimiento
de la integridad de la piel es un requisito previo clave para una supervivencia saludable. Por
lo tanto, una piel sana puede regenerarse y repararse en las condiciones más comunes.
Las heridas de la piel pueden abrirse cuando se manifiestan como una rotura, corte o
punción. El trauma por fuerza contundente puede causar heridas cerradas o contusión
donde la piel parece estar intacta pero sufre daños causados a los tejidos subyacentes.
Las heridas abiertas generalmente se pueden clasificar como:
■ Laceraciones: rasgaduras y cortes irregulares; masas de tejido rasgado debajo; causado
por un cuchillo sin filo, fragmentos de bombas y maquinaria y puede incluir el aplastamiento
de los tejidos; frecuentemente contaminado (Fig. 13.9)
■ Punción: por ejemplo, penetraciones agudas causadas por clavos, agujas, alambre o
balas (consulte la Fig. 13.9). Estos son de gran preocupación en pacientes con diabetes,
ya que muchos de estos pacientes tienen polineuropatía y pies insensibles, lo que lleva a
lesiones ocultas. Muchas veces, estos pacientes pisarán tachuelas, alfileres de seguridad
u otros objetos domésticos afilados y ni siquiera lo sabrán: esto, junto con un estado
vascular comprometido, conduce a una infección crónica de la herida
■ Abrasiones: se elimina la capa superficial de la piel; las rodillas o los codos desollados y
las quemaduras de la cuerda son ejemplos; una abrasión se presta a infección
■ Avulsiones: secciones de piel arrancadas en parte (unidas al cuerpo) o totalmente
(separadas del cuerpo); sangrado abundante es común
■ Amputaciones: la amputación traumática resulta en la extracción no quirúrgica de la
extremidad del cuerpo y acompaña a un sangrado abundante.
Existen tres técnicas generales de tratamiento de heridas:
1. Intención primaria, en la que todos los tejidos, incluida la piel, se cierran con material de
sutura después de completar la operación.
2. Intención secundaria, en la cual la herida se deja abierta y se cierra naturalmente
Intención terciaria, en la que la herida se deja abierta durante varios días y luego se cierra
si se encuentra limpia
Factores que promueven la curación.
Nutrición
La importancia de una nutrición adecuada para complementar y mantener el proceso
intensivo de energía de la cicatrización de heridas se ha establecido durante muchos
años89-92. La necesidad de nutrientes como carbohidratos, proteínas, grasas,
aminoácidos, vitaminas y suplementos minerales se destaca por el observaciones de que
en condiciones de desnutrición o falta de suplementos nutricionales suficientes, los
procesos críticos para la cicatrización de heridas están impedidos. Estos incluyen la
neovascularización retrasada,

Disminución de la síntesis de colágeno que conduce a un deterioro de la resistencia

mecánica de la piel y una inflamación prolongada que conduce a respuestas inmunes
disfuncionales89,93–96. Desde la identificación de la desnutrición como factor de riesgo
reversible para el desarrollo de úlceras por presión, se han hecho 97 recomendaciones para
la inclusión de herramientas de evaluación y evaluación nutricional validadas para
determinar el estado nutricional. La prealbúmina sérica (transeritrina) tiene una vida media
más corta que la albúmina y puede servir como un indicador más sensible de los cambios
en el estado proteico-energético. Se recomienda como una buena herramienta de detección
de desnutrición si se usa como dos mediciones tomadas con 3 a 5 días de diferencia junto
con los niveles de PCR.
Las grasas (particularmente los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) como los butiratos,
el acetato y el propionato) y los carbohidratos (como la glucosa) proporcionan la fuente de
energía primaria para la síntesis y depósito de colágeno y la angiogénesis. Las pautas de
la Sociedad Estadounidense para la Nutrición Parenteral y Enteral y la Sociedad de
Curación de Heridas para la curación óptima de heridas recomiendan 30–35 kcal.kg − 1.d
− 1 para adultos normales y sanos y 35–40 kcal.kg − 1.d− 1 para adultos que sufren de
desnutrición.
La proliferación de fibroblastos, la deposición de colágeno, la formación de suministro
vascular y las respuestas inmunes dependen de la disponibilidad de proteínas, que son los
componentes básicos de la reparación de heridas. El rango recomendado de ingesta de
proteínas para la cicatrización de heridas es 0,8–1 g.kg − 1.d − 1 en adultos normales y
mayor (hasta 2 g.kg − 1.d − 1) para pacientes con heridas crónicas. Los aminoácidos
arginina y glutamina han sido estudiados por su papel en la cicatrización de heridas,
particularmente en relación con el depósito de colágeno, la angiogénesis y la función
inmune. 89,93,99–101 Sin embargo, aún no está claro cuán esenciales son estos y otros
aminoácidos en determinados aspectos de la curación de heridas.
Las vitaminas A, C y E tienen potentes efectos antioxidantes y antiinflamatorios que están
implicados en promover la reparación adecuada de los tejidos. La estimulación de las
respuestas inmunes, la reepitelización y la deposición de colágeno se han relacionado con
la presencia de niveles adecuados de cada una de estas vitaminas de forma
independiente.95
Los micronutrientes como el magnesio, el cobre, el zinc y el hierro sirven como cofactores,
particularmente para las enzimas que apoyan el proceso de cicatrización de
heridas.89,93,99
Oxígeno terapéutico
El oxígeno afecta directamente la cicatrización de heridas al apuntar a numerosos objetivos
moleculares y tipos de células. El aumento de la proliferación y migración de fibroblastos,
el aumento de la síntesis de colágeno y el aumento resultante de la resistencia a la tracción
de las fibras de colágeno, la estimulación de la angiogénesis, la promoción de funciones
inmunes como la quimiotaxis de macrófagos, las funciones antibacterianas y
desbridamiento de heridas fisiológicas de los leucocitos se atribuyen al papel esencial del
oxígeno. en la curación de heridas.102,103 Por lo tanto, el uso de suplementos de oxígeno
directo para mejorar
La curación de heridas es una extensión natural de estas observaciones. Las modalidades
terapéuticas de oxígeno que se usan para tratar heridas se describen con más detalle en
secciones posteriores de este capítulo.

Heridas crónicas
Factores que impulsan la cronicidad de la herida
Infección y biopelícula
La infección es un problema común en las heridas crónicas, que con frecuencia resulta en
una falta de curación y una significativa morbilidad y mortalidad del paciente.104 La
infección de la herida y la posterior liberación de moduladores proinflamatorios provocan
dolor y retrasan la curación. El dolor, a su vez, compromete la respuesta inmune a la
infección.105 Todas las heridas se contaminan con bacterias de la piel circundante, el
entorno local y las fuentes de pacientes autólogos. El entorno local es particularmente
relevante para pacientes hospitalizados. La colonización se define como la presencia de
bacterias proliferantes sin una respuesta notable del huésped. La colonización de la herida
puede mejorar o impedir la cicatrización de la herida, dependiendo de la carga bacteriana.
Las cargas bacterianas en exceso de 105 organismos por gramo de tejido son una amenaza
para la cicatrización de heridas, aunque este umbral puede verse alterado por el estado del
sistema inmunitario del huésped y la cantidad y tipos de especies bacterianas presentes. El
concepto de colonización crítica, que se caracteriza por una mayor carga bacteriana o
infección encubierta, es controvertido y no es universalmente aceptado. La colonización
sustancial puede no causar signos obvios de inflamación, pero puede afectar la
cicatrización de heridas con la falta de curación o la desaceleración de la progresión. Los
signos de coloración crítica son atrofia o deterioro del tejido de granulación, decoloración
del tejido de granulación a rojo intenso o gris, aumento de la friabilidad de la herida y
aumento del drenaje. La transición a la infección ocurre cuando la proliferación bacteriana
supera la respuesta inmune del huésped y ocurre la lesión del huésped. Varios factores
determinan la transición de la colonización a la infección: la carga biológica en sí, la
virulencia de los organismos, la acción sinérgica de diferentes especies bacterianas y la
capacidad del huésped para generar una respuesta inmune.104
Durante la última década, ha habido un rápido progreso en la comprensión del
reconocimiento inmune innato de microbios
componentes y su papel crítico en la defensa del huésped contra la infección. El concepto
inicial de inmunidad innata era que no reconocía específicamente a los microbios; sin
embargo, el descubrimiento de TLR (Fig. 13.7) a mediados de la década de 1990 mostró
que el reconocimiento de patógenos por parte del sistema inmune innato es en realidad
específico, confiando en receptores de reconocimiento de patrones (PRR) codificados por
línea germinal que han evolucionado para detectar componentes de patógenos extraños,
conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) .106 Los TLR
regulan las respuestas inmunes innatas y adaptativas y son importantes moduladores de la
inflamación durante las respuestas de curación de heridas. El hallazgo de que hay
activación de la señalización de TLR durante el daño tisular en varias situaciones de
enfermedad en ausencia de infección sugiere que las moléculas endógenas sirven como
agonistas de TLR, aunque no está claro si esta respuesta es biológicamente importante
para el mantenimiento de la homeostasis, como la reparación de tejidos, o si este
reconocimiento es simplemente accidental. Es de destacar que la infección microbiana
desencadena la producción de moléculas endógenas modificadas (como la proteína del
grupo B1 de alta movilidad, fosfolípidos oxidados, β-defensina 2 y ácidos nucleicos) que
son reconocidos por TLR u otras PRR citosólicas. Esto puede sugerir que estas moléculas
endógenas, junto con los PAMP, actúan como adyuvantes para activar los programas
inmunes innatos a través de TLR y / u otros PRR, y tienen funciones clave para facilitar la
inmunidad adaptativa contra los microbios infectantes.
Las heridas crónicas tienen una flora colonizadora compleja que cambia con el tiempo.
Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa negativos son los organismos aislados
más comúnmente. Las heridas crónicas son colonizadas por múltiples especies bacterianas
y muchas persisten en la herida una vez que se establecen. En las úlceras venosas crónicas
de la pierna, las bacterias más comunes observadas, en orden de abundancia, fueron S.
aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, estafilococos coagulasa
negativos, Proteus spp. Y bacterias anaerobias. Las especies bacterianas residentes
(colonizadoras) están comúnmente presentes en las úlceras. Cuanto más tiempo
permanezca sin cicatrizar una úlcera, es más probable que adquiera múltiples organismos
aeróbicos y una población anaeróbica significativa. Las heridas crónicas son comúnmente
complicadas por isquemia localizada debido a la interrupción de los vasos en el sitio de la
lesión del tejido. Por lo tanto, tienden a tener un bajo nivel de oxígeno en los tejidos. Esto
facilita el crecimiento de anaerobios en heridas isquémicas. El suministro adecuado de
oxígeno al tejido de la herida es vital para la curación óptima y la resistencia a la
infección.107 Hospitalización, procedimientos quirúrgicos y tratamiento prolongado o
prolongado.

la terapia antibiótica de amplio espectro puede predisponer a los pacientes a la colonización

o infección, o ambos, con organismos resistentes, incluido S. aureus (S. aureus resistente
a meticilina - MRSA) o enterococos resistentes a vancomicina (ERV) .108 Las respuestas
inflamatorias a la invasión microbiana pueden disminuirse en personas con diabetes u otras
afecciones inmunosupresoras.108
Los microorganismos no siempre viven como cultivos puros de células individuales /
planctónicas dispersas, sino que se acumulan en las interfaces para formar agregados
polimicrobianos como películas, esteras, flóculos, lodos o biopelículas (figura 13.10). El
estado de biofilm de los microorganismos puede conducir a un aumento de la virulencia y
la resistencia a la terapia con antibióticos y a la evasión de la respuesta inmune del
huésped. En la mayoría de las biopelículas, los microorganismos representan menos del
10% de la masa seca, mientras que la matriz puede representar más del 90%. La matriz es
el material extracelular, producido principalmente por los propios organismos, en el que
están incrustadas las células de biopelícula. Consiste en un conglomerado de diferentes
tipos de biopolímeros, conocidos como sustancias poliméricas extracelulares (EPS), que
ayudan a la adhesión a las superficies, forman el andamio para la biopelícula en desarrollo
y también proporcionan una barrera física que es relativamente impenetrable para los
subimicrobianos. posturas y respuestas inmunes. La formación de una biopelícula permite
un estilo de vida completamente diferente del estado planctónico. Aunque las interacciones
precisas y moleculares de los diversos polímeros de matriz de biopelícula secretada no se
han definido, se han determinado varias funciones de EPS, lo que demuestra una amplia
gama de ventajas para las bacterias en un estado de biopelícula. La arquitectura de las
biopelículas determinada por los estudios in vitro está influenciada por muchos factores,
incluidas las condiciones hidrodinámicas, la concentración de nutrientes, la motilidad
bacteriana y la comunicación intercelular, así como los exopolisacáridos y las proteínas.109
Estos estudios involucran el uso de abióticos (por ejemplo, el dispositivo de biopelícula
Calgary, el dispositivo Robbins modificado, los sistemas de Bioflux, etc.) o las superficies
bióticas (por ejemplo, epitelios humanos reconstituidos (RHE), modelo de Lubbock,
equivalentes diseñados por tejidos como Graftskin) han ayudado a comprender numerosos
aspectos mecanicistas del crecimiento de biopelículas. como comunicación intercelular que
implica detección de quórum, tolerancia antimicrobiana y también prueba de la eficacia de
la terapéutica anti-biofilm.
Sin embargo, la relevancia clínica de estos estudios es limitada debido a la incapacidad de
abordar la respuesta iterativa del huésped a la presencia de biopelícula que define el
establecimiento de una infección crónica. Los estudios in vivo sobre biopelículas han
incluido una gama de organismos modelo, desde la mosca de la fruta común (Drosophila
melanogaster) hasta vertebrados como ratas, ratones, conejos y cerdos, cada uno con sus
propias ventajas y desventajas.110,111 La alta homología entre la piel porcina y humana ,
las similitudes en las respuestas inmunes en comparación con los modelos de roedores y
la observación de que, en relación con las terapias de heridas, los estudios porcinos
estuvieron de acuerdo con los humanos el 78% del tiempo en comparación con el 53% y el
57% con roedores e in vitro, respectivamente, hacer que el modelo porcino sea
traslacionalmente relevante según lo recomendado por la Wound Healing Society.112
Recientemente, se desarrolló un modelo de biopelícula de herida crónica con el objetivo de
comprender las interacciones a largo plazo entre el huésped y la biopelícula que conducen
a la cronicidad de la herida. Este modelo se utilizó para demostrar que la infección
persistente de biopelícula comprometía la cicatrización de la herida al interferir con las
proteínas de unión apretada que son críticas para el mantenimiento de la función de barrera
cutánea.
Las heridas proporcionan un ambiente ideal para el desarrollo de biopelículas. Los
componentes de la matriz extracelular como el colágeno, la fibronectina y la laminina
podrían servir como ligandos para la unión de bacterias para iniciar la colonización. Los
lechos de las heridas son húmedos y nutritivos y proporcionan las condiciones que
permitirían que se desarrollen micro colonias de bacterias rodeadas por la barrera
protectora de la matriz, siempre que la colonización inicial sea exitosa. De hecho, se estima
que el 60% de las heridas humanas crónicas están infectadas con bacterias biofilm, lo que
enfatiza un papel importante para el modo de crecimiento bacteriano sésil y agregado como
factores de cronicidad.114 En comparación con las bacterias en la forma planctónica de
vida libre no atada, las bacterias que residen dentro de biopelículas maduras son altamente
resistentes a las terapias antibióticas tradicionales. Las bacterias en las biopelículas crecen
más lentamente, y un crecimiento más lento puede conducir a una disminución de la
absorción del medicamento y otros cambios fisiológicos que podrían afectar la efectividad
del medicamento.109