Programa de Educación Continua para Q.F.

Químicos
Farmacéuticos



Con el Aval:
 Programa de Educación Continua para Q.F.

Mó
dul
o1

2
 INTERCAMBIABILIDAD
Tema 1: Aspectos Generales de Intercambiabilidad
1. Intercambiabilidad
A nivel mundial existen 2 tipos de medicamen-
tos: los innovadores y los genéricos, denomina-
dos multifuentes por la Organización Mundial
de la Salud (OMS). El Medicamento Innovador
es el primero que apareció y con el cual se hi-
cieron todos los estudios en animales y seres
humanos, con la finalidad de demostrar su efi-
cacia en las indicaciones propuestas y su se-
guridad para el uso en seres humanos, en las
dosis autorizadas; demostrando así calidad,
eficacia y seguridad. Mientras que el Medica-
mento Genérico es aquel medicamento que
aparece después del Medicamento Innovador
y tiene el mismo ingrediente farmacéutico acti-
vo (IFA) (llamado también principio activo) y la
misma forma farmacéutica que el Medicamento
Innovador, y para el cual no es necesario hacer
nuevamente todos los estudios en animales y
seres humanos que demuestren que es eficaz
para las indicaciones y dosis ya autorizadas del
Medicamento Innovador.
Todas las autoridades reguladoras de me-
dicamentos deben garantizar que todos los
productos farmacéuticos que autorizan (inno-
vadores o genéricos) deben cumplir con los
estándares aceptables de seguridad, eficacia
y calidad (1,2,3).
La intercambiabilidad es un término que se re-
fiere a la práctica de cambiar un medicamento
por otro que se espera tenga el mismo efecto
clínico, incluido el reemplazo de un innovador
con su genérico o viceversa. Dicha sustitución
puede llevarse a cabo por el prescriptor al mo-
mento que hace la receta o puede ser realizado
por el farmacéutico al momento de la dispen-
sación(1).
Principio de la intercambiabilidad
Cuando se intercambia un medicamento
por otro (en un paciente ya medicado), no
deben esperarse cambios en la eficacia y
seguridad. ulo1
Mód
3
1.1.- Intercambiabilidad en el mundo
La demostración de la Intercambiabilidad de los
Medicamentos Genéricos respecto a los Medi-
camentos Innovadores (originales) inició hace
muchos años atrás en países desarrollados como
Estados Unidos, Canadá, Japón, y en la Unión
Europea, asimismo es una recomendación de la
OMS para todas las Autoridades Reguladoras de
Medicamentos (ARMs).
En algunos países, la declaración de Intercambia-
bilidad es un requisito de registro de los medica-
mentos multifuentes o genéricos. Por ejemplo,
en USA se emplea desde fines del 70 e implica
que se ha demostrado Equivalencia Terapéutica
entre el genérico y el medicamento Innovador o
de Referencia(4,5 y 6).
Unión Europea y Estados Unidos
El establecimiento de políticas de sustitución de
medicamentos en el momento de la dispensa-
ción es un aspecto que, aunque guarde cierta
relación con el concepto técnico de intercam-
biabilidad del medicamento genérico, se sitúa
también en el ámbito de las políticas de medi-
camentos que establecen las administraciones
sanitarias.
Los conceptos técnicos que rigen la autoriza-
ción de genéricos y los conceptos de bioequi-
Intercambiabilidad
 Programa de Educación Continua para Q.F.
valencia e intercambiabilidad que manejan las
autoridades reguladoras de medicamentos son
idénticos en todos los países de la Unión eu-
ropea (UE) pero, sin embargo, las políticas de
sustitución son distintas en los distintos Estados
miembros de la UE e incluso en distintas regio-
nes o instituciones dentro de un mismo Estado.
Estas políticas de sustitución dependen de las
características de sus sistemas de salud y son
además variables en el tiempo.(7,8)
Hay países, como Suecia, donde la sustitución
solamente es posible en un pequeño grupo de
medicamentos que se encuentran en una “lis-
ta positiva” mientras en otros, como los Países
Bajos, se sustituyen todos los medicamentos
genéricos del mercado. En el caso de España,
son sustituibles todos los medicamentos de
referencia por genéricos y éstos entre sí, salvo
los que se encuentren recogidos en la Orden
Ministerial SCO/2874/2007. Esta restricción a
Mó la sustitución de determinados medicamen-
dul tos genéricos muy específicos, no cuestiona
o1
su bioequivalencia, sino que se enmarca en la
aplicación de un “principio de precaución adi-
4 cional” a determinados medicamentos, en los
que se impide realizar una sustitución sin cono-
cimiento del médico prescriptor.(8)
En EEUU se pueden sustituir en la dispensación
todos los genéricos con el medicamento de
referencia y entre sí, sin las excepciones plan-
teadas en España. La situación en España, don-
de no se permite la sustitución de fármacos de
estrecho margen, no debe interpretarse como
un reconocimiento de que la bioequivalencia
no garantiza la intercambiabilidad en general,
dado que no hay evidencia de que existan pro-
blemas por la sustitución en los países donde sí
se realiza (Estados Unidos, Países Bajos, Portu-
gal, etc.).(8)
En 1994 la OMS publicó en su informe 34 una
guía que proporciona los requisitos apropiados
para asegurar la intercambiabilidad del multi-
fuente (o genérico) sin comprometer la seguri-
dad, la calidad y la eficacia del medicamento,
recomendando en forma general, a los 192 Es-
tados Miembros de OMS, tender a la demostra-
ción de Equivalencia Terapéutica y declaración
de Intercambiabilidad de todos los multifuen-
tes.
En la guía de la OMS, se establece los criterios
básicos, para la realización de los estudios (in
vivo e in vitro) tomando en cuenta los criterios
para las exenciones de los estudios in vivo se-
gún el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
(SCB) y se señala que las autoridades regulado-
ras de medicamentos deben requerir documen-
tación que asegure que el medicamento multi-
fuente cumple las BPM, las especificaciones de
controles de calidad y la intercambiabilidad(1).
Un medicamento genérico que ha demostrado
ser bioequivalente con el medicamento de re-
ferencia, puede ser prescrito con el mismo per-
fil de eficacia y seguridad o balance beneficio/
riesgo que el medicamento de referencia en las
condiciones de uso autorizadas para éste y por
tanto puede intercambiarse.
América Latina
En América Latina el avance es diferente, en
Brasil la norma de Bioequivalencia fue aproba-
da en 1999, en ella se exige la presentación de
los estudios que demuestren la equivalencia
terapéutica para todos los productos como re-
quisito para la autorización del registro sanita-
rio. En países como Argentina, Chile, Uruguay y
Colombia, los estudios de bioequivalencia solo
son exigibles para un grupo de medicamentos
basándose en la gradualidad, en el Perú el re-
glamento de intercambiabilidad ha entrado en
vigencia recientemente el mismo que establece
la gradualidad para la exigencia de presenta-
ción de estudios de equivalencia terapéutica.,
finalmente en Bolivia todavía no existe regula-
ción(2).
1.2. Intercambiabilidad en el Perú
En nuestro país, la normativa anterior clasificaba
a los medicamentos como genéricos y de mar-
ca dando a entender que los medicamentos de
marca son diferentes a los genéricos, lo que no
es correcto porque el medicamento de marca
es también un genérico que tiene un nombre
de fantasía. Además, la normativa peruana per-
mitía el intercambio de medicamentos con el
o los mismos principios activos, concentración
y forma farmacéutica durante la prescripción y
durante la dispensación sin necesidad de de-
mostrar que el genérico era intercambiable con
el innovador(9).
A partir del 16 de marzo del 2019 entró en vigen-
cia el Reglamento que regula la Intercambiabi-
lidad de Medicamentos aprobado mediante
D.S. 024-2018 y desde esa fecha se exigen la
presentación de estudios de equivalencia tera-
péutica (in vivo e in vitro), a fin de demostrar
intercambiabilidad(10).
1.3. Importancia de la Intercambiabilidad
Un medicamento genérico intercambiable con
el innovador (medicamento de referencia) pue-
de ser prescrito con el mismo perfil de eficacia
y seguridad o balance beneficio/riesgo que el
medicamento de referencia en las condiciones
de uso autorizadas para éste y puede sustituirse
en la farmacia.
La mayoría de los países desarrollados, y la pro-
pia OMS, consideran que la demostración de
bioequivalencia permite asumir la “intercambia-
bilidad” del genérico con el medicamento de
referencia(1).
Entre los medicamentos genéricos, hay algu-
nos para los cuales los estudios de equivalencia
terapéutica son esenciales para demostrar su
intercambiabilidad con el innovador, como es
el caso de aquellos medicamentos en los que
debe alcanzarse determinadas concentraciones
sanguíneas para asegurar la eficacia, y de medi-
camentos en los que un pequeño aumento en
las concentraciones sanguíneas ocasiona reac-
ciones adversas.
Un ejemplo de medicamento que puede llevar
al fracaso en la terapia por no alcanzarse deter-
minadas concentraciones sanguíneas lo consti-
tuye la Rifampicina, cuya concentración máxima
(Cmax) promedio es 7 μg/ml luego de 1 a 4 h de
su administración, pudiendo variar de 4 a 32 μg/
ml y cuando la Cmax es menor que 4μg/ml (con-
centración subterapéutica) debe incrementarse
la dosis para evitarse el fracaso del tratamiento.
Se ha encontrado Estudios de Bioequivalencia
donde se evidencia que algunos Medicamentos
Genéricos con rifampicina dan una Cmax menor
a los 4μg/ml(11).
2. Definiciones importan-
tes(1, 10):
Biodisponibilidad: La FDA la define como velo-
cidad y cantidad a la cual un fármaco o principio
activo, absorbido a partir de la forma de dosifi-
cación que lo contiene, se hace disponible en su
lugar de acción.
En esta definición se relaciona la velocidad y mag-
nitud de la absorción con el acceso y permanen-
cia del fármaco en la biofase o lugar de acción.
La definición de la FDA es correcta desde un
punto de vista filosófico, en cuanto a la relación
existente entre la disponibilidad fisiológica de un
determinado principio activo y su actividad far-
macológica y terapéutica; sin embargo determi-
nar la concentración en el sitio o lugar de acción,
es prácticamente imposible, y teniendo en cuenta
que existe una relación entre la concentración en
el sitio de acción y en la circulación sistémica, se
subroga la concentración en el sitio de acción por
la concentración plasmática. Por eso la Asocia-
ción de Farmacéutico Américanos propuso que
la biodisponibilidad es la velocidad y magnitud a
la cual un principio activo o componente activo,
absorbido a partir de la forma de dosificación que
lo contiene, alcanza la circulación sistémica.
Medicamento intercambiable: Es aquél que es
terapéuticamente equivalente al medicamento
innovador y que puede ser intercambiado con
éste en la práctica clínica.
Para algunos medicamentos la intercambiabi-
lidad es demostrada por la implementación de
BPM y conformidad con las especificaciones far- ulo1
macopeicas relevantes. Mód
5
Equivalentes terapéuticos: Equivalentes far-
macéuticos o alternativas farmacéuticas que
después de la administración en la misma dosis
molar, sus efectos, con respecto a eficacia y se-
guridad, serán esencialmente los mismos cuan-
do sean administrados a pacientes por la misma
vía de administración bajo las condiciones espe-
cificadas en el inserto.
Bioequivalencia: Dos productos farmacéuticos
son bioequivalentes si son equivalentes farma-
céuticos o alternativas farmacéuticas y sus bio-
disponibilidades después de su administración
en la misma dosis molar son semejantes en tal
grado, que pueda esperarse que sus efectos se-
rán esencialmente los mismos.
Alternativa farmacéutica: Medicamentos que
contienen la misma cantidad molar de las mis-
mas fracciones farmacéuticamente activas, pero
difieren en la forma farmacéutica (por ejemplo:
comprimidos versus cápsulas), concentración
y/o en la composición química (por ejemplo
diferente sal o diferente éster). Las alternativas
farmacéuticas proveen la misma cantidad de
fracción activa por la misma vía de administra-
ción, pero no son consideradas equivalentes far-
macéuticos. Ellos pueden o no ser equivalentes
terapéuticos.
Intercambiabilidad
 Programa de Educación Continua para Q.F.

Biodisponibilidad: Velocidad y cantidad con la
cual la fracción activa es absorbida desde la for-
ma farmacéutica y se encuentra disponible en
forma inalterada en la circulación general. Se
asume, en consecuencia, que en un mismo in-
dividuo, una concentración plasmática esencial-
mente similar en el curso del tiempo, resultará
en una concentración esencialmente similar en
el sitio de acción.
en la misma forma farmacéutica, que están des-
tinados a ser administrados por la misma vía y
cumplen con estándares de calidad idénticos o
comparables.
Medicamento innovador: son aquellos auto-
rizados por primera vez en el mundo sobre la
base de documentación de calidad, seguridad
y eficacia

Medicamentos multifuentes (genéricos):

Bioequivalencia: Comparación de las biodis-
Son todos los medicamentos diferentes al in-
ponibilidades de un medicamento multifuente
novador. Son equivalentes farmacéuticos o al-
y un producto de referencia. Dos medicamen-
ternativas farmacéuticas que pueden o no ser
tos son bioequivalentes si son equivalentes far-
equivalentes terapéuticos. Los medicamentos
macéuticos o alternativas farmacéuticas y sus
multifuentes que hayan demostrado equivalen-
biodisponibilidades, en términos de Cmáx, y
cia in vivo o in vitro, se consideran terapéutica-
tmáx, y grado de absorción de AUC, después
mente equivalentes al producto de referencia y
de su administración en la misma dosis molar,
pueden ser declarados intercambiables.
bajo las mismas condiciones son similares a tal
punto que cabe prever que sus efectos serán
Mó esencialmente los mismos.
Medicamento de referencia o comparador:
dul
o1 Medicamento con el cual el medicamento mul-
tifuente pretende ser intercambiable. General-
Bioexención: Excepción de realizar estudios in
mente es el innovador.
6 vivo para demostrar equivalencia terapéutica.
La bioexención puede ser basada en la forma
farmacéutica, en el Sistema de Clasificación
Medicamentos de riesgo sanitario alto son
Biofarmacéutica o en proporcionalidad de do-
aquellos con una probabilidad de aparición de
sis.
complicaciones de la enfermedad, amenazan-
tes para la vida o para la integridad psicofísica
de la persona y/o de reacciones adversas gra-
Estudios de equivalencia terapéutica para
ves (muerte, hospitalización del paciente, pro-
demostrar la intercambiabilidad: Son los es-
longación de la hospitalización, discapacidad
tudios que permiten determinar la equivalencia
significativa o persistente, incapacidad o ame-
terapéutica entre el medicamento multifuente
naza de muerte), determinadas por una o más
y el de referencia, empleando metodología in
de las siguientes condiciones:
vivo o in vitro.
a) Ventana terapéutica estrecha.
b) Necesidad de monitoreo de concentraciones
Estudios de bioequivalencia: Son estudios far- sanguíneas para el control e individualiza-
macocinéticos in vivo en seres humanos, en los ción de la dosificación.
cuales se mide el Ingrediente farmacéutico ac-
c) Consecuencias clínicas serias por sobredosifi-
tivo (IFA) y/o su(s) metabolito(s) en función del
cación (toxicidad) o subdosificación (falta de
tiempo, en un fluido biológico accesible como
efecto)
sangre, plasma, suero u orina para obtener me-
didas farmacocinéticas, como área bajo la curva d) Reacciones adversas serias relacionadas con la
(AUC) y concentración máxima (Cmáx) que re- dosis.
presentan exposición sistémica. e) Curva dosis-respuesta empinada.
f) Farmacocinética no lineal en el rango terapéu-
tico.
Equivalentes farmacéuticos: Medicamentos
que contienen la misma cantidad molar de IFA,
 Equivalentes farmacéuticos Alternativas farmacéuticas
• Mismo principio activo (IFA) • Mismo IFA
• Misma cantidad de IFA • Misma cantidad fracción activa
• Misma forma farmaceutica (FF) • Pueden diferir en FF (cap, tab) o en su composi-
• Misma vía de administración ción ( sal, ester
• Estándares de calidad idénticos o comparables

Equivalentes farmacéuticos Alternativas farmacéuticas

• Amoxicilina 500mg cáp de Lab X • Amoxicilina 500mg cap
• Amoxicilina 500mg cáp de Lab Y • Amoxicilina 500mg tab

3. Relación entre bioequivalencia, equivalencia terapéu-

tica e intercambiabilidad
La equivalencia terapéutica puede garantizarse
cuando el medicamento multifuente es un equi-
valente o una alternativa farmacéutico y es a la vez
bioequivalente (biodisponibilidades similares).
Asumiendo que, en un mismo sujeto, una curva
temporal similar de la concentración del fármaco
en plasma generará concentraciones esencial-
mente similares en los sitios de acción, y por lo
tanto producirá un resultado terapéutico esen-
cialmente igual, pueden emplearse datos farma-
cocinéticos en lugar de resultados terapéuticos.
En determinados casos, la comparación in vi-
tro del perfil de disolución del producto de
fuentes múltiples en relación al perfil de diso-
lución del producto de comparación o la reali-
zación de estudios de disolución, pueden ser
suficientes para indicar que existe una equiva-
lencia(1). ulo1
M ód
Por tanto, dos medicamentos serán inter-
cambiables cuando ellos son equivalentes 7
farmacéuticos (mismo IFA, misma cantidad
de IFA, misma forma farmacéutica y mis-
ma vía de administración) y mediante estu-
dios adecuados de equivalencia (como la
bioequivalencia) demuestren ser equivalen-
tes terapéuticos (1).

Gráfico 1:
Relación entre bioequivalencia, equivalencia terapéutica e intercambiabilidad

Eqivalentes
farmacéuticos

Referencia Prueba

Si son bioequivalentes

Son equivalentes terapéuticos

Intercambiablentes

Intercambiabilidad
 Programa de Educación Continua para Q.F.

4. Tipos de estudios que sustentan intercambiabilidad

Para asegurar la intercambiabilidad, el me-
dicamento multifuente debe ser terapéuti-
camente equivalente al producto de compa-
ración. Los tipos de estudios para demostrar
equivalencia incluyen estudios in vivo e in vi-
tro (1, 4, 12):
• Estudios farmacocinéticos (bioequivalencia)
• Estudios farmacodinámicos
• Ensayos clínicos comparativos
• Estudios in vitro o Bioexención
• Sistema de clasificación biofarmacéutico (SCB)
• Proporcionalidad de dosis.

Gráfico 2:
Estudios para demostrar equivalencia terapéutica

Estudios para demostrar la Equivalencia

Terapéutica

Estudios Estudios
in vivo in vivo

Mó
dul
o1
Estudios de Estudios Estudios Proporcionalidad
SCB
Bioequivalencia Farmacodinámicos clínicos de dosis
8

Los Estudios de Bioequivalencia (in vivo) son los
más utilizados y estos pretenden demostrar que
dos formulaciones del mismo IFA, en la misma
dosis y en la misma forma farmacéutica son tera-
péuticamente equivalentes. Estos estudios cons-
tituyen la base para la autorización de comercia-
lización de los Medicamentos Genéricos(1).
Cuando un IFA no produce concentraciones
medibles en un fluido biológico accesible
y no es posible hacerse una bioexención
basado en SCB, los estudios farmacodiná-
micos comparativos pueden ser un método
alternativo para documentar la equivalen-
cia. Además, en ciertos casos en que no es
posible evaluar la equivalencia a través de
otros métodos, los ensayos clínicos com-
parativos pueden considerarse apropiados
(Ver tabla 1)

Tabla 1:
Estudios de equivalencia recomendado según medicamento(13)

Forma Vía de
IFA Estudio recomendado
Farmacéutica administración
Ibuprofeno Tableta Oral Estudio de bioequivalencia

Estudio clínico: Estudio de BE con

Clotrimazol Crema Tópica
endpoint clínico

2 opciones: in vitro o in vivo, In

Aciclovir Crema Tópica vivo: estudio BE con endpoint
clínico

Sucralfato Suspensión Oral Estudios in vitro

Mometasona Crema Tópica Estudio farmacodinámico

4.1. Casos en los que no son necesarios los estu- Los siguientes tipos de medicamentos multi-
dios de equivalencia fuentes se consideran equivalentes sin necesi-
dad de desarrollar estudios de equivalencia te-
Los medicamentos multifuentes o genéricos,
rapéutica (1,14):
deben satisfacer los mismos estándares de ca-
lidad, eficacia y seguridad que los medicamen- a) Soluciones acuosas:
tos innovadores u originales. Además, se debe - Soluciones intravenosas, intramusculares y
asegurar, con un grado razonable de certeza, subcutáneas
que el medicamento multifuente presenta equi-
- Soluciones para uso oral
valencia terapéutica con el producto de compa-
ración y es intercambiable con él. Para algunas - Soluciones óticas u oftálmicas
clases de formas farmacéuticas, la intercambia- - Productos tópicos preparados con solucio-
bilidad se asegura adecuadamente mediante la nes acuosas
aplicación de BPM y evidencia de cumplimiento
- Soluciones acuosas para ser inhalados me-
de las especificaciones pertinentes de la farma-
diante nebulizadores o aerosoles nasales
copea.
b) Gases medicinales.
c) Polvos para ser reconstituidos como solución.
Entre las formas farmacéuticas que no requieren
estudios de equivalencia terapéutica (incluidos
Estudios in vivo y Estudios in vitro) se tienen las Siempre que los excipientes del medicamento
formas farmacéuticas en solución acuosa como multifuente sean de la misma función y en con-
ulo1
los inyectables para administración intravenosa centraciones comparables a los excipientes del
Mód
o las soluciones acuosas para administración oral medicamento de referencia.
como jarabes. Se dice que los medicamentos con
estas formas farmacéuticas son intercambiabila- 9
bles. Por ejemplo, un inyectable en polvo para Tabla 2:
solución acuosa para administración intravenosa Formas farmacéuticas que no requieran estudios
que contiene 500 mg de un IFA no requiere de
Forma
Estudios de Bioequivalencia ya que la cantidad Formas farmacéuticas
farmacéutica
de IFA que llegará a sangre es 500mg y la veloci- detalladas
simplificada
dad con que llegará dependerá del tiempo de la
infusión intravenosa. • Soluciones intravenosas,
intramusculares y subcu-
Gráfico 3: Intercambiabilidad táneas (ejm gentamicina
inyectable)
• Soluciones orales (ejm
paracetamol jarabe)
• Soluciones óticas u of-
Formulación parenterales Soluciones acuosas tálmicas (ejm nafazolina
soluciones acuosas polvos gotas oftálmicas)
para reconstituirse como
• Productos tópicos prepara-
solución
dos con soluciones acuosas
• Soluciones para inhalación,
soluciones para nebuli-
BPM zación (ejm salbutamol
solución para nebulizar)
+ Gases medicinales (ejm oxígeno)

Especificaciones Polvos para ser Polvos para solución oral.

de Calidad reconstituidos como Polvos para solución inyecta-
solución ble (ejm ceftriaxona IV)
Los excipientes del Medicamento Multifuente deben
ser de la misma función. En caso de las soluciones
orales o polvos para ser reconstituidos como solución
Equivalencia oral no deben contener excipientes que afecten la
(Intercambiabilidad) motilidad gastrointestinal o la absorción del fárma-
co.

Intercambiabilidad
 Programa de Educación Continua para Q.F.

4.2. Casos en los que son necesarios los estudios fármacos son terapéuticamente equivalentes y
de equivalencia in vivo(1) pueden usarse indistintamente. Es decir, si se
a. Medicamentos orales de liberación inmediata, produce la “equivalencia farmacocinética” se
con acción sistémica, excepto los que puedan asume que la misma equivalencia existirá en el
bioexceptuarse con estudios in vitro. plano farmacodinámico y, lo que es más impor-
tante, en la eficacia terapéutica. Así, dos pro-
b. Medicamentos no orales y no parenterales di- ductos son bioequivalentes cuando presentan
señados para actuar por absorción sistémica
una biodisponibilidad comparable en condicio-
(parches transdérmicos, supositorios, etc.).
nes experimentales apropiadas.
c. Medicamentos de liberación modificada diseña-
dos para actuar mediante absorción sistémica.
d. Medicamentos de combinación a dosis fija con
acción sistémica, donde al menos uno de los
principios activos requiere estudios in vivo.
e. Medicamentos diferentes a soluciones para
uso no sistémico (para aplicación oral, nasal,
ocular, dérmica, rectal, vaginal, etc.) y concebi-
dos para actuar sin absorción sistémica. En es-
tos casos, la equivalencia se establece a través
de estudios comparativos: clínicos, farmacodi-
námicos, y/o estudios in vitro.
Mó
dul
o1
5.- Estudios de
10
Bioequivalencia La bioequivalencia implica la comparación
de dos o más medicamentos en términos de
velocidad y magnitud de absorción, es decir
Los estudios de bioequivalencia constituyen la
una comparación de biodisponibilidades. Si la
base para la autorización de comercialización de
bioequivalencia no se demuestra, los dos medi-
los medicamentos multifuente. Sin embargo, los
camentos no podrán ser considerados bioequi-
estudios de bioequivalencia no se utilizan sola-
valentes aun cuando se obtengan resultados
mente para los medicamentos multifuente, sino
equivalentes en los ensayos tradicionales de
que también son utilizados en muchas ocasiones
control de calidad, identificación, contenido,
por los laboratorios investigadores cuando se
disolución y uniformidad de contenido.
cambia la formulación. De hecho, el 59% de las
formulaciones de los productos innovadores co-
mercializadas son distintas de las formulaciones
En general, para determinar la biodisponibili-
utilizadas en los principales ensayos clínicos en
dad y establecer la bioequivalencia de medi-
fase II y III en los que se ha demostrado la efica-
camentos se utilizan tres parámetros farmaco-
cia y seguridad del producto, y han demostrado
cinéticos: Cmax (concentración máxima que
su equivalencia terapéutica en base a un estudio
representa la velocidad de absorción), tmax
de bioequivalencia en voluntarios sanos(1).
(tiempo máximo que representa la velocidad de
absorción) y el AUC (área bajo la curva de con-
centración sanguínea o plasmática versus tiem-
Dos presentaciones farmacéuticas que con-
po que representa la magnitud de la absorción).
tienen el mismo principio activo, en la misma
dosis, y en la misma formulación son equivalen-
tes farmacéuticos, si producen el mismo efecto
clínico serían equivalentes terapéuticos sin em- Parametros farmacocinéticos importantes
bargo para demostrar la equivalencia terapéuti-
ca se deberían desarrollar estudios de bioequi- Cmax:
Mide la velocidad de absorción
valencia. Por este motivo, en la mayoría de los
casos se acepta que cuando dos medicamentos AUC:
Mide el grado de absorción
son equivalentes en la velocidad y cantidad del
Tmax:
fármaco activo que se absorbe y llega al teji- Mide la velocidad de absorción
do o área donde se produce su efecto, los dos
En los estudios de bioequivalencia se infiere que, si
2 fármacos llegan en cantidades y velocidades simi-
lares a la sangre, llegarán también en cantidades y
velocidades similares a su sitio de acción y por con-
siguiente tendrán los mismos efectos terapéuticos(1).
En el siguiente gráfico se puede observar las
concentraciones sanguíneas versus tiempo, de
un medicamento multifuente (línea roja) y el me-
dicamento de referencia (línea negra) que con-
tiene amoxicilina.

12

10

Concetración (mg/mL)
Fundamento de los Estudios de Bioequivalencia 8

6
Concentraciones Resultados
Datos
similares en el terapéuticos 4
farmacocinéticos
sitio de Acción Similares
2
Referencia

0
Lo que se determina Lo que se infiere Normal 2 4 6 8 10 12
Tiempo (horas)

Para que dos medicamentos sean considerados

bioequivalentes, a nivel internacional se han es- Ambas curvas se superponen y a simple vista nos
tablecido criterios de aceptación en base a in- da una idea de que el medicamento multifuente
tervalos de confianza al 90% del AUC y Cmáx. es bioequivalente con el medicamento de refe-
Dos medicamentos son bioequivalentes cuando
rencia, pero para concluir bioequivalencia debe ulo1
el intervalo de confianza del 90% para la razón Mód
observarse el intervalo de confianza al 90% de
de los logaritmos de las medias del AUC y Cmax
AUC y Cmáx, si este se encuentra dentro de los
se encuentran comprendidos entre los límites 11
límites 80%-125% se concluye bioequivalencia.
80%-125%, en términos sencillos si tenemos un
Producto de Referencia que nos da concentra-
ciones de 100ug/mL, el medicamento genérico
será bioequivalente al producto de referencia si Parámetros IC 90%
alcanza concentraciones plasmáticas de por lo Farmacocinéticos (Test/Referencia)
menos 80 ug/mLy como máximo 125 ug/mL. Ln AUC0-∞ 98.87 – 111.61
Ln AUC0-t 101.67 – 115.57

Para medicamentos de estrecho margen, el Inter- Ln Cmax 99.52 – 115.38

valo de Confianza para AUC puede estrecharse a
90-111%, basándose en fundamentos clínicos de
eficacia y seguridad y en el caso de medicamen- Los logaritmos de AUC y Cmax se encuentran
tos con alta variabilidad de Cmáx, este Intervalo dentro de 80%-125% y por tanto ambos medica-
de Confianza puede ampliarse a 75-133%, lo cual mentos son bioequivalentes.
debe fundamentarse clínicamente, tomando en
cuenta la eficacia y seguridad del medicamento (1, 7)
Diseños en estudios de Bioequivalencia: el clási-
co es el diseño cruzado, de 2 períodos, 2 secuen-
Gráfico 4: cias, 2 tratamientos, aleatorizado, balanceado,
una sola dosis en voluntarios sanos(1, 15, 16).
Criterios de aceptación de bioequivalencia:
Medicamentos de estrecho margen terapéutico y
Periodo
alta variabilidad Secuencia
1 Lavado 2
0.8 1.25 AUC y Cmáx 1 (RT) R ---- T

0.90 1.11 AUC y Cmáx 2 (TR) T ---- R

Medicamentos estrecho margen

0.6984 1.4319 Cmáx

En el diseño de 2 períodos, 2 secuencias, una
Medicamentos de alta variabilidad sola dosis, cruzado y aleatorizado, se administra
a cada sujeto, siguiendo un orden aleatorizado, el

Intercambiabilidad
 Programa de Educación Continua para Q.F.

medicamento multifuente y el de comparación. Diseño cruzado replicado

Después de la administración de cada produc-
to, se debe dejar transcurrir período de lavado PERIODO
(“wash-out”). El período de lavado entre las do- Secuencia 1 2 3 4
sis de cada formulación, debe ser lo suficiente-
1 R T T R
mente prolongado para permitir que el sujeto
elimine del cuerpo prácticamente la totalidad 2 T R R T
de la dosis anterior. El período de lavado debe
ser similar para todos los sujetos, y normalmen-
te es mayor a cinco vidas media de eliminación • Diseño secuencial: Diseño en dos pasos, el pri-
del IFA. Debe considerarse la posibilidad de mer paso (con 4, 6 u 8 voluntarios) garantiza la
elección de un adecuado número de voluntarios
ampliar este período, si existen metabolitos ac-
para el estudio y ese número se emplearía en el
tivos cuyas vidas medias son más prolongadas, y
segundo paso. El uso de los resultados del pri-
en algunas otras circunstancias. Por ejemplo, si
mer paso para decidir el número de sujetos par-
la velocidad de eliminación del producto tiene ticipantes del segundo, potencialmente reduce
mucha variabilidad entre sujetos, el período de el número promedio de sujetos e incrementa la
lavado puede ser más largo, para dar margen a probabilidad de aceptar una buena formulación.
una eliminación más lenta en sujetos con velo- Los diseños secuenciales se utilizan para demos-
cidades de eliminación más lentas. Justo antes trar bioequivalencia en el caso de fármacos de
de administrar el tratamiento durante el segun- alta variabilidad o cuando hay dudas acerca de la
do período del estudio, se extraen muestras de verdadera variabilidad intrasujeto.
Mó sangre y se analizan para determinar la concen-
dul
o1 tración del ingrediente farmacéutico activo o de Diseño Secuencial
sus metabolitos. El período mínimo de lavado no
Si
12 debe ser inferior a siete días(1). La adecuación del 1º Cohorte
Primera Esclaramente
TERMINA
evaluación Bioequivalente? No
periodo de lavado se puede estimar a través de
la concentración predosis del ingrediente farma- NO
Error I ≤0.05 Purto estimado entre 0.80 - 1.25 IC
céutico activo, que debe ser inferior al 5% de la CONCLUYENTE 90% fuera de 0.80 - 1.25)

exposición máxima.
EVALUACIÓN
2º Cohorte
FINAL

El “diseño replicado” comentado más arriba,

sería un caso especial dentro de los estudios
secuenciales, porque tiene sólo dos etapas, se
emplea el mismo número de voluntarios en cada
etapa y, además, son los mismos voluntarios.

• Diseño en base al estado estacionario (dosis

múltiples):
Los estudios a dosis múltiples, son mucho más
Actualmente no se prevé que exista necesidad complejos por varias razones, como compro-
de extraer muestras de sangre durante más de miso de los voluntarios, duración, costo y po-
72 horas. sibilidad de incrementar la variabilidad. Este
diseño también permitiría un menor núme-
ro de sujetos pero no sería aplicable a todos
Otros diseños los casos y, se incrementaría el tiempo en el
que voluntarios sanos se expondrían a un tra-
• Diseño Replicado: Este diseño permite el em- tamiento. Por otro lado, la opción del uso de
pleo de un menor número de voluntarios sa- pacientes puede presentar un sinnúmero de
nos, aunque éstos deben recibir dos veces am- inconvenientes.
bas formulaciones (o al menos la formulación
• Diseños alternativos para realizar estudios en
de referencia). Se dice que el diseño RTTR y
pacientes
TRRT es más eficiente en aquellas situaciones
en las que un efecto carryover (residual) no Cuando los IFAs son muy potentes o demasia-
puede ser descartado. do tóxicos para administrarlos en la dosis habi-
 tual a voluntarios sanos (por ejemplo, por la po- que pueden afectar la biodisponibilidad del IFA
sibilidad de que se produzcan eventos adversos, se incluye manitol, sorbitol o surfactantes, los
o porque es necesario utilizar una dosis elevada que no deben diferir cualitativamente y deben
en el ensayo), se recomienda que el estudio se ser cuantitativamente similares entre el medica-
realice utilizando una concentración más baja del mento de referencia y el genérico.(1)
IFA. Sin embargo, si la farmacocinética no es pro-
porcional o la solubilidad del IFA es un problema,
no será correcto extrapolar a las dosis más eleva- Tabla 3: Clasificación de los IFA(s) según el
das los resultados de bioequivalencia obtenidos
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB)
a la dosis más baja. Para los IFAs cuyos efectos
farmacológicos son inaceptables para los vo- Solu- Permea-
luntarios sanos puede ser necesario realizar un Clase bilidad bilidad Ejemplos
estudio de dosis múltiples, estado estacionario y Acuosa intestinal
diseño cruzado o emplear un diseño de estudio
Amoxicilina,
en grupos paralelos, en ambos casos en pacien-
Diazepam, Lami-
tes. El diseño alternativo debe ser justificado por
I Alta Alta vudina, Metroni-
el patrocinador, que debe tratar de incorporar a
dazol, Zidovudina,
pacientes cuya enfermedad tenga una evolución Digoxina, etc.
estable durante el estudio de bioequivalencia
farmacocinética. Rifampicina, Ibu-
II Baja Alta profeno, Nifedipi-
no, Nevirapina, etc.

6. Estudios in vitro y Sis- III Alta Baja

Aciclovir, Enalapril,
Metformina, etc. ulo1
ód
tema de Clasificación Bio- Albendazol, Azitro-
M
farmacéutica IV Baja Baja micina, Ritonavir,
Cefixime, etc. 13

No todos los medicamentos requieren de Es-

tudios de Bioequivalencia para demostrar que Los IFA(s) clasificados como I y III podrían ser
son equivalentes terapéuticos y por consiguien- candidatos a la Bioexención (Tabla 4), de esta
te intercambiables, hay algunos medicamentos manera los medicamentos que pueden optar
como los sólidos orales de liberación inmediata por la Bioexención son:
que pueden demostrarlo con Estudios in vitro 1. Sólidos orales de liberación inmediata y disolu-
(mediante perfiles de comparación en tres me- ción rápida (> 85% en 30 min) o disolución muy
dios de pH diferentes) en base al Sistema de Cla- rápida (> 85% en 15 min) que contengan IFA(s)
sificación Biofarmacéutica (SCB) y otros medica- que pertenecen a la clase 1 del SCB; siempre
mentos por su forma farmacéutica no requieren que no contengan excipientes que afecten la
de estos estudios. El SCB agrupa a los IFA(s) en absorción del fármaco.
base a su solubilidad acuosa y permeabilidad 2. Sólidos orales de liberación inmediata y disolu-
intestinal (Tabla 3), considerando tres factores: ción muy rápida (> 85% en 15 min) que contengan
disolución, solubilidad y permeabilidad intes- IFA(s) que pertenecen a la clase 3 del SCB; siem-
tinal que gobiernan la velocidad y cantidad de pre que contengan los mismos excipientes en
absorción del IFA desde una forma farmacéuti- cantidades similares que el producto comparador.
ca sólida oral de liberación inmediata y hacien-
Tabla 4: Medicamentos que pueden optar por la
do una evaluación crítica de los excipientes del
Bioexención según su clase en base al SCB
medicamento. El SCB en conjunto con pruebas
de disolución in vitro, es utilizado para justificar Solu- Permea-
la excepción de los Estudios in vivo que de- Clase bilidad bilidad Bioexención
muestren la equivalencia terapéutica (llamado Acuosa Intestinal
Bioexención). (1, 17) I Alta Alta Si
En todos los casos, debe demostrarse que los II Baja Alta No
excipientes incluidos en la formulación del medi-
Si para los de
camento genérico están bien establecidos y que
III Alta Baja disolución muy
no darán lugar a diferencias entre el medicamen- rápida
to de referencia y el genérico con respecto a la
biodisponibilidad del IFA. Entre los excipientes IV Baja Baja No

Intercambiabilidad
 Programa de Educación Continua para Q.F.

Algunos medicamentos sólidos orales a pesar de pH 4,5 y pH 6,8. Dos perfiles (test y referencia)
ser de clase I, como lo es la Digoxina, no pueden son considerados similares cuando f2 es ≥ 50 en
ser bioexceptuados, ya que existe el riesgo de los 3 medios de prueba considerados, siendo
que posibles diferencias en la biodisponibilidad F2 el factor de similitud.
puedan dar lugar a una desigualdad terapéutica.
Este es el caso de medicamentos de estrecho
margen terapéutico, donde pequeñas modifica-
ciones en la concentración sanguínea causan re-
acciones adversas relacionadas al medicamento.

Solo cuando haya un balance aceptable de

riesgo-beneficio en términos de Salud Pública y
del riesgo para el paciente individual, se puede
aceptar los Estudios in vitro como una prueba
de equivalencia del medicamento.

El estudio in vitro es un ensayo de disolución

que incluye la comparación del perfil de disolu-
ción del medicamento multifuente y del medi-
Mó camento de referencia, en tres medios: pH 1,2;
dul
o1

14
 INTERCAMBIABILIDAD
Tema 2: Aspectos regulatorios Perú
1. Normativa Peruana de
Intercambiabilidad. Línea
de tiempo
Los esfuerzos para reglamentar la Intercambiabi-
lidad de Medicamentos iniciaron en el 2004 con
la aprobación de la Política Nacional de Medica-
mentos, donde se indica sobre la “Regulación y
calidad de medicamentos (Regular la aplicación
de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de ma-
nera progresiva…)” (numeral 4.2).(18)
Luego, en el año 2009, en la Ley Nº 29459, Ley de
Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y
Productos Sanitarios se definen biodisponibilidad
y bioequivalencia (artículo 4º)”, se establece como
requisito para la autorización de un medicamen-
to a los estudios de intercambiabilidad (artículo
10º) indicándose que son exigibles estudios de
bioequivalencia in vivo a productos de riesgo sa-
nitario alto y considerando excepciones de acuer-
do a la clasificación biofarmacéutica (SCB) aten-
diendo al principio de gradualidad, y se indica
que el Ministerio de Salud - MINSA a propuesta
de DIGEMID debe establecer la reglamentación
para la intercambiabilidad de medicamentos,
la cual debe implementarse de manera gradual
y priorizando los productos de mayor riesgo sa-
nitario (artículo 20º)(19). Posteriormente en el año
2011 en el Reglamento para el Registro, Control y
Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos,
Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, en-
tre los Requisitos para inscripción y reinscripción
de Especialidades Farmacéuticas (Categoría 1 y 2)
se señala a los “Estudios de equivalencia terapéu-
tica para demostrar la intercambiabilidad; según
lo establecido en la normativa correspondiente”
(artículo 40º), se clasifica a las especialidades far-
macéuticas como multifuentes e innovadores
(Anexo 1, definición de especialidad farmacéuti-
ca) y en la Disposición Complementaria Final se
indica que “la ANM propondrá a la ANS la Di-
rectiva que regula los estudios de equivalencia ulo1
terapéutica para demostrar la intercambiabilidad Mód
de los productos farmacéuticos, en un plazo no
mayor de 120 días”(20); sin embargo, después de 15
7 años, el 15 de setiembre del 2018 se aprueba el
Reglamento que regula la Intercambiabilidad de
Medicamentos, el que entró en vigencia el 16 de
marzo del 2019(10).
Desarrollo de la Normatividad de
Intercambiabilidad de Medicamentos en el Perú
2004: Política Nacional de Medicamentos
(RM 1240-2004)
4.2. Regulación y calidad de medicamentos (Regular la
aplicación de biodisponibilidad y bioequivalencia de
manera progresiva …)
2009: Ley N° 29459
Art° 4: Definiciones de biodisponibilidad y bioequivalencia
Art° 10: Clasificación en el RS de los medicamentos
Art° 20: Intercambiabilidad de medicamentos
2011: D.S. 016-2011-SA y sus modificatorias
Art° 40: Requisitos para inscripción y reinscripción de
Especialidad (Cat 1 y 2)
Sexta Disposición complementaria final
Anexo 1: Glosario de términos y definiciones
2018: Se aprueba D.S. 024-2018-SA: Reglamento que
regula la intercambiabilidad de medicamentos
2019: Entra en vigencia el Reglamento que que regula la
intercambiabilidad de medicamentos (marzo 2019)
Con el D.S. 016-2011 se clasifica a los medica-
mentos como multifuentes (genéricos) e innova-
dores y por consiguiente tenemos medicamen-
tos genéricos en DCI y genéricos de marca:
Intercambiabilidad
 Programa de Educación Continua para Q.F.

Gráfico 5:
Clasificación de medicamentos según D.S. 016-2011

Medicamentos que
contienen
Medicamentos
Amoxicilina 500 mg
cápsulas

Innovador Genéricos
Genéricos Innovadores
(Amoxil) (Multifuentes)

Genérico de marca
Genérico en DCI Genéricos Genéricos
(Velamóx,
(Amoxicilina) en DCI de Marca
amoxipen, etc)

Para la elaboración de este reglamento se to- prioridades, empleo de Métodos in vivo e in

Mó maron en cuenta las recomendaciones de la
dul
o1 OMS, ICH, EMA, Health Canada y US FDA,
asimismo se consideraron las experiencias
de otros países de la región, y es así que se
16
consideraron tres aspectos para su aplicación:
Criterio de Riesgo Sanitario para establecer
vitro para demostración de equivalencia tera-
péutica y Criterio de Gradualidad en base a
la disponibilidad de recursos humanos, insta-
laciones, infraestructura para la realización de
los estudios y para la evaluación de las solicitu-
des de registro sanitario(10, 11).

Estrategia de implementación de la intercambiabilidad

Se establece
definición de
Criterios de Riesgo sanitario Riesgo Sanitario
para establecer prioridades Alto

In Vivo: In Vitro: Basados en:

Empleo de métodos in vivo e 1. Bioequivalencia. 1. SCB.
in vitro para demostración de 2. Farmacodinámicos. 2. Proporcionalidad
equivalencia terapéutica 3. Clínicos comparativos. de dosis

Estudios In Vivo: Estudios In Vitro:

1. Ciclosporina. 1. Lamivudina.
Criterios de gradualidad
2. Micofenolato de 2. Zidovudina.
sodio. 3. Lamivudina/
zidovudina.
4. Diazepan.

2. Medicamentos reconocidos como intercambiables.

De acuerdo al D.S. 024-2018, todo medica- mento de referencia, debe consignar en su
mento multifuente que al ser evaluado de- rotulado la leyenda “Medicamento intercam-
muestre ser intercambiable con el medica- biable”.
 3. Selección de producto
de referencia o compara-
dor.
De acuerdo al D.S. 024-2018, la Autoridad Nacio-
nal de Salud (ANS) – MINSA, por Resolución Mi-
nisterial, a propuesta de la DIGEMID, determina
los productos de referencia que se usarán como
comparadores en la realización de los estudios
de equivalencia terapéutica, según los siguien-
tes criterios en orden de prioridad:
1. Innovador fabricado en el primer país de origen
(expediente completo sobre su calidad, eficacia
y seguridad), siempre que este sea el mismo re-
gistrado y comercializado en el Perú.
2. Innovador no fabricado en el primer país de
origen (es decir de origen alterno) registrado
y comercializado en Perú, correlacionado con
datos clínicos de seguridad y eficacia del inno-
vador registrado y comercializado en el país de
origen.
3. Producto sugerido en las listas de la OMS, aun-
que no haya sido comercializado en Perú.
4. Innovador importado de un país ICH u observa-
dor ICH donde se aprobó con eficacia y seguri-
dad.
5. Producto líder del mercado que haya demostra-
do eficacia y seguridad.
En caso el producto de referencia deje de co-
mercializarse en Perú, la ANM podrá escoger
otro producto de referencia.
Tratándose de innovadores, a fin de considerar-
se como referencia, la ANM solicitará los resú-
menes de estudios biofarmacéuticos, de farma-
cocinética e información adicional.
4. Tipos de estudios
como sustento de Inter-
cambiabilidad aceptados
por la autoridad.
La equivalencia terapéutica se puede determi-
nar mediante estudios in vivo o estudios in vi-
tro (bioexenciones). Los estudios de equivalen-
cia terapéutica in vivo incluyen los estudios de
bioequivalencia, estudios farmacodinámicos y
ensayos clínicos comparativos.
5. Medicamentos que
requieren estudios de
equivalencia terapéutica
in vivo.
En el Artículo 14 del D.S. 024-2018 se establece
que los medicamentos que requieren de estu-
dios de equivalencia terapéutica in vivo, son los
siguientes: (Igual que lo señalado por la OMS en
el informe 937 pero diferente del informe 992)
a) Medicamentos para administración oral de libe-
ración inmediata, con acción sistémica cuando
se dan uno o más de los siguientes criterios:
a.1) Medicamentos de uso crítico;
a.2) Ventana terapéutica (margen de seguri-
dad) estrecha y/o curva dosis-respuesta em-
pinada;
a.3) Evidencia documentada de problemas de
ulo1
biodisponibilidad o bioinequivalencia rela-
Mód
cionados al IFA o sus formulaciones (no re-
lacionadas a problemas de disolución);
17
a.4) Evidencia científica de que polimorfos del
IFA, excipientes y/o los procesos farmacéu-
ticos empleados en la manufactura podrían
afectar la bioequivalencia.
b) Medicamentos no orales y no parenterales dise-
ñados para actuar mediante absorción sistémi-
ca (como parches transdérmicos, supositorios,
gel de testosterona, anticonceptivos insertados
en piel y otros).
c) Medicamentos de liberación modificada dise-
ñados para actuar mediante absorción sistémi-
ca.
d) Productos de combinación a dosis fija con ac-
ción sistémica, donde al menos uno de los
IFA(s) requiere estudios in vivo.
e) Medicamentos diferentes a soluciones para uso
no sistémico (por ejemplo: para aplicación oral,
nasal, ocular, dérmica, rectal, vaginal) y concebi-
dos para actuar sin absorción sistémica. En es-
tos casos, la equivalencia se establece a través
de estudios comparativos: clínicos, farmacodi-
námicos, estudios dermatofarmacocinéticos y/o
estudios in vitro. En ciertos casos, por razones
de seguridad, puede requerirse la medición de
la concentración del IFA, por ejemplo, a fin de
evaluar la absorción sistémica no deseada.
Intercambiabilidad
 Programa de Educación Continua para Q.F.
6. Estudios de Bioequivalencia.
En el artículo 16, sobre la realización de los estu-
dios de bioequivalencia se establece, entre otros:
• Que las consideraciones relacionadas a los su-
jetos de investigación, diseño, estandarización
y conducción de los estudios de bioequivalen-
cia, así como análisis estadístico, cuantificación
del IFA y consideraciones especiales se deben
realizar teniendo en cuenta de forma indistinta
y excluyente las recomendaciones de la OMS,
o EMA, o Health Canada, o US FDA.
• Los estudios de bioequivalencia realizados en
el extranjero deben ceñirse a las Guías de Bue-
nas Prácticas clínicas de la OMS, ICH o lo esta-
blecido en el documento de las Américas.
Mó
dul
o1
En Perú
18
Realización de los
estudios de
bioequivalencias
En el
extranjero
En el Artículo 18 se establecen los Criterios para
la aceptación de bioequivalencia, que son los
7. Estudios de equivalencia in vitro o Bioexención
En el título IV se señala que los estudios de
equivalencia in vitro o bioexenciones pueden
basarse en:
• El Sistema de Clasificación farmacéutica (SCB)
• La proporcionalidad de dosis
a) Sistema de Clasificación Biofarmacéutica:
Los Medicamentos que pueden optar por
bioexención basada en SCB son:
• Los estudios realizados en Perú deben cumplir
lo señalado en el Reglamento de Ensayos clíni-
cos en el Perú vigente.
• Los protocolos de los estudios de BE reali-
zados en el país serán autorizados por el INS
y deben contar con la opinión técnica de la
ANM, también las enmiendas.
• Los protocolos de los estudios de bioequi-
valencia realizados en el extranjero serán au-
torizados por la ANM, excepto los realizados
en los centros certificados o autorizados por
la EMA, la FDA, la Health Canada, AEMPS,
MHRA, MPA, Swissmedic, ANVISA, OMS y
PAVS.
Los protocolos serán autorizados por el
INS y deben contar con opinión técnica
de la ANM. (También las enmiendas)
Deben realizarse en centros de institucio-
nes de Investigación inscritas en el
Registro de Centros de Investigación del
INS para la realización de EC
Los protocolos serán autorizados x la
ANM, excepto los realizados en centros
certificados o autorizados x EMA, FDA,
Health Canada, AEMPS, MHRA, MPA,
Swissmedic, ANVISA, OMS y PVS
DIGEMID podrá realizar inspecciones
durante o después de la realización de los
estudios de BE en el caso de centros no
certificados o autorizados por las
entidades antes mencionadas.
mismos que los señalados en el punto 5 (Estu-
dios de Bioequivalencia) de la Primera parte.
1. Sólidos orales de liberación inmediata y
disolución rápida (> 85% en 30 min) que
contengan IFA(s) o disolución muy rápida
(> 85% en 15 min) que pertenecen a la cla-
se 1 del SCB; siempre que no contengan
excipientes que afecten la absorción del
fármaco.
2. Sólidos orales de liberación inmediata y di-
solución muy rápida (> 85% en 15 min) que
contengan IFA(s) que pertenecen a la clase
 3 del SCB; siempre que contengan los mis-
mos excipientes en cantidades similares que
el producto comparador.
Los estudios de equivalencia in vitro deben con-
tener los protocolos y reportes de los estudios
de solubilidad, perfil de disolución y cuando co-
rresponda estudios de permeabilidad, de acuer-
do a lo señalado por OMS; según Formato de
aplicación de bioexención basado en el SCB.
El estudio de perfil de disolución se debe reali-
zar con 12 unidades posológicas como mínimo,
de por lo menos 2 lotes de fabricación.
La Realización de estudios de equivalencia tera-
peutica in vitro o bioexenciones puede ser:
En Perú: En el extranjero:
• Centro Nacional de Con- En centros certifica-
trol de Calidad (CNCC) dos o autorizados en
EMA, US FDA, Health
• Laboratorios de la Red
Canada, AEMPS,
• Laboratorios fabricantes MHRA, MPA, SWISS-
con BPM o BPL MEDIC, ANVISA, OMS
y PAVS.
• Laboratorios que realizan
análisis de control de
calidad con BPL
• Laboratorios que realicen
estudios in vitro autoriza-
dos y certificados en BPL
b) Proporcionalidad de dosis: Pueden optar por
estudios in vitro o bioexención basada en la
proporcionalidad de dosis, los medicamen-
tos equivalentes farmacéuticos en distintas
dosis con IFA(s) destinados a ser absorbidos
para su distribución sistémica, siempre que
sean elaboradas por el mismo laboratorio fa-
bricante, en las mismas instalaciones de ma-
nufactura, con los mismos procedimientos y
además que cumplan con las siguientes con-
diciones:
1) Tener farmacocinética lineal en el rango de
dosis terapéutica.
2) Tener similar composición cualitativa de las
diferentes dosificaciones.
3) Tener similar proporción entre IFA y exci-
pientes para las diferentes dosificaciones, o
en el caso de contenidos muy bajos de IFA,
la proporción entre los excipientes sea la
misma.
4) Haber realizado un estudio in vivo para esta-
blecer equivalencia terapéutica para al me-
nos una de las dosificaciones del producto
(usualmente la dosificación mayor, a menos
que se haya elegido la dosificación menor
por razones de seguridad, en este caso se
debe asegurar que con las dosis mayores no
haya problemas de solubilidad).
8. Equivalencia terapéu-
tica basada en la forma
farmacéutica.
Para acogerse a las bioexenciones basadas en
la forma farmacéutica, el solicitante debe pre-
sentar una solicitud a la ANM, adjuntando la
documentación que sustente la comparación de
las características farmacéuticas entre el medica-
ulo1
mento multifuente y el producto de referencia y Mód
el certificado de BPM del laboratorio fabricante
otorgado por la ANM.
19
Los medicamentos que no requieren estudios de
equivalencia terapéutica basada en la forma far-
macéutica son:
a) Medicamentos destinados a ser administrados
por vía parenteral (ejemplo: por vía intravenosa,
subcutánea o intramuscular) como una solución
acuosa que contenga el mismo IFA, en la misma
concentración molar que el producto de com-
paración, y excipientes de la misma función en
concentraciones comparables.
b) Medicamentos equivalentes farmacéuticos que
sean soluciones para uso oral (ejemplo: jarabes,
elixires y tinturas) que contengan el IFA en la
misma concentración molar que el producto de
comparación y, que no contengan excipientes
que afecten la motilidad gastrointestinal o la
absorción del fármaco.
c) Medicamentos equivalentes farmacéuticos
cuya presentación sea un polvo que deba re-
constituirse como una solución y la solución re-
sultante cumpla con los criterios señalados en
los literales a) o b) del presente artículo.
d) Medicamentos equivalentes farmacéuticos que
se presentan en forma de gases.
e) Medicamentos equivalentes farmacéuticos de
uso ótico u oftálmico preparados como solucio-
nes acuosas que contienen los mismos IFAs, en
la misma concentración molar y excipientes de
la misma función, en concentraciones compara-
bles.
Intercambiabilidad
 Programa de Educación Continua para Q.F.
f) Medicamentos equivalentes farmacéuticos
que sean productos tópicos preparados como
soluciones acuosas y que contengan los mis-
mos IFAs, en la misma concentración molar y
excipientes de la misma función, en concentra-
ciones comparables.
g) Medicamentos equivalentes farmacéuticos
que sean soluciones acuosas para ser inhala-
das mediante nebulizadores o gotas nasales,
que se administrarán usando un dispositivo
esencialmente similar y contengan los mismos
IFA(s) en la misma concentración y esencial-
mente excipientes de la misma función, en
concentraciones comparables.
Para los tipos de medicamentos señalados en
los literales b), c), e), f) y g), corresponde al so-
licitante de la inscripción o reinscripción del re-
gistro sanitario demostrar que los excipientes
que contiene el producto equivalente farma-
Mó céutico tienen la misma función y que su con-
dul centración es comparable a la del producto de
o1
comparación. Tratándose de los medicamentos
señalados en los literales e) y g), cuando sus
20 excipientes sean diferentes, el solicitante debe
demostrar que no existen motivos para suponer
que su uso pueda afectar la seguridad o eficacia
del producto. Esta información debe ser pro-
porcionada por el solicitante, y de no tenerla,
debe realizar los estudios apropiados para de-
mostrar que las diferencias en los excipientes o
los dispositivos no afectarán el desempeño del
medicamento.
La ANM, mediante Resolución Directoral, de-
termina los productos de referencia para los
medicamentos multifuentes que no requieren
estudios in vivo e in vitro basados en la forma
farmacéutica.
Los medicamentos multifuentes que no re-
quieren estudios in vivo e in vitro tendrán un
plazo no mayor de cinco (5) años a partir de
la vigencia del presente Reglamento, para
sustentar que son intercambiables con los
productos de referencia (equivalencia farma-
céutica y formulación con respecto a IFA(s) y
excipientes), junto con la información de la
validación de los procesos productivos, para
lo cual los titulares de registro sanitario de-
ben consultar a la ANM sobre el producto de
referencia, exceptuando de presentar la vali-
dación de procesos productivos a los medica-
mentos multifuentes importados y comercia-
lizados que provengan de países regulados
por autoridades de medicamentos señaladas
en la Primera Disposición Complementaria Fi-
nal del D.S. 024-2018.
9. Reconocimiento de
estudios de equivalencia
terapéutica in vivo e in
vitro.
En el D.S. 024-2018 se ha considerado aceptar
estudios de equivalencia terapéutica para de-
mostrar intercambiabilidad empleando meto-
dología in vivo (Estudios de Bioequivalencia,
Estudios Farmacodinámicos y Ensayos Clínicos
Comparativos) o in vitro (basados en el Sistema
de Clasificación Biofarmacéutica y proporcio-
nalidad de dosis), realizados en el país y en el
extranjero.
Asimismo, siempre que el Medicamento mul-
tifuente utilizado en el estudio sea el que se
comercialice o comercializará en Perú y el Pro-
ducto de Referencia sea el establecido por DI-
GEMID, se reconocen los estudios realizados
en centros de investigación certificados o au-
torizados por la Agencia Europea de Medica-
mentos (EMA), la Administración de Medica-
mentos y Alimentos de los Estados Unidos (US
FDA), la Dirección General de Productos de
Salud y Alimentos (Health Canada), la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sani-
tarios (AEMPS), la Agencia Reguladora de Me-
dicamentos y Productos Sanitarios del Reino
Unido (MHRA), la Agencia de Productos Me-
dicamentosos de Suecia (MPA), la Agencia Sui-
za para Productos Terapéuticos (Swissmedic),
la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de
Brasil (ANVISA) y precalificados por la OMS; y
también se reconocen los Estudios de Equiva-
lencia in vivo e in vitro que se realicen y estén
aprobados en los países de alta vigilancia sa-
nitaria (PAVS).
Los estudios in vitro o Bioexenciones pue-
den realizarse en Perú en el Centro Nacional
de Control de Calidad del Instituto Nacional
de Salud (CNCC-INS), laboratorios de la Red,
laboratorios fabricantes con BPM o BPL, la-
boratorios que realizan análisis de control de
calidad con BPL y laboratorios que realicen
estudios in vitro autorizados y certificados en
BPL.
 10. Productos que actualmente son exigibles de sus-
tentar equivalencia terapéutica. Condiciones y plazos.

En la segunda y tercera disposición complemen-
taria del D.S. 024-2018 se establece los medica-
mentos que deben demostrar intercambiabilidad
mediante estudios de bioequivalencia y estudios
in vitro respectivamente, a la fecha de entrada en
vigencia del mencionado reglamento.
bleta de liberación retardada, y los estudios in vi-
tro para Lamivudina 150 mg tabletas, Lamivudi-
na 300 mg tabletas, Zidovudina 100mg cápsulas,
Zidovudina 300 mg tabletas, la combinación de
Lamivudina/Zidovudina 150mg/300mg tabletas
y Diazepam 10mg tabletas.

A partir de marzo 2019, serán obligatorios los En el caso de los medicamentos que cuentan
Estudios de Bioequivalencia para Ciclosporina con registro sanitario vigente a marzo del 2019
100mg cápsula blanda, Ciclosporina 100mg/ml deben actualizar su registro sanitario de acuerdo
solución oral y Micofenolato de sodio 360mg ta- a unos plazos establecidos (Ver Gráfico 6)

Gráfico 6:
Exigencia de estudios de equivalencia terapéutica según el D.S. 024-2018

ulo1
Mód
D.S. 024-2018
(15 set 2018)
21
Estudios in vivo (obligatorio) Estudios in vitro (obligatorio) Formas
1.- Ciclosporina 100 mg 1.- Lamivudina 150 mg y 300mg tab Farmacéuticas que
2.- Micofenolato de Sodio 360 mg 2.- Zidovudina 300 mg tab no requieren
tab. lib. ret. 3.- Lamivudina/Zidovudina 150/300 mg tab estudios
4.- Diazepan 10mg tab

Vigencia a los 6 m
(16 Mar 2019)

Inscripciones con
estudios a partir
Mar 2019

Sustentar Equivalencia
Protocolo de estudio Informe de estudio que Farmacéutica y formulación
(Hasta Mar 2020) incluye los ensayos de con respecto a IFA(s)
Medicamentos que
Informe de comparabilidad comparabilidad en calidad y excipientes + validación de
cuenten con RS
de calidad (hasta mar 2021) y protocolo de estudio Procesos productivos
ACTUALIZAR REGISTRO
Informe de estudio (hasta Mar 2022) (hasta Mar 2021) (hasta mar 2024)

Tomado de Revista Farma Con Ciencia, Año 1 Edición 01, 14-18

Intercambiabilidad
 Programa de Educación Continua para Q.F.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. WHO. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registra-

tion requirements to establish interchangeability. Republication of Multisource
(generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to
establish interchangeability, WHO Technical Report Series, No. 992, Annex 7
with a new Appendix 2. URL disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/
documents/s23245en/s23245en.pdf (Fecha de acceso: 02 de julio 2019).

2. OPS. Red PARF. Marco para la ejecución de los requisitos de equivalencia para los
productos farmacéuticos, 2011. URL disponible en: http://apps.who.int/medici-
nedocs/documents/s22162es/s22162es.pdf (Fecha de acceso: 03 de julio 2019).

3. World Health Organization. Marketing Authorization of Pharmaceutical Pro-

ducts with Special Reference to Multisource (Generic) Products. A manual for
National Medicines Regulatory Authorities (NMRAs), The Blue Book, 2nd edition,
2011.

4. US Department of Health and Human Services FDA CDER. Guidance for Industry
Mó
dul Bioavailability and Bioequivalence. Studies Submitted in NDAs or INDs — Ge-
o1
neral Considerations March 2014. URL disponible en: https://www.fda.gov/me-
dia/88254/download (Fecha de acceso: 02 de julio 2019).
22
5. Health Canada TPD. Comparative Bioavailability Standards: Formulations Used
for System Effects. Date Adopted: 2012/12/08. Revised Date: 2018/06/08. URL
disponible en: https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/migration/hc-sc/
dhp-mps/alt_formats/pdf/prodpharma/applic-demande/guide-ld/bio/compa-
rative-bioavailability-standards-formulations-used-systemic-effects.pdf (Fecha
de acceso: 02 de julio 2019).

6. National Institute of Health Sciences J. Guideline for Bioequivalence Studies for

Generic Products. 22-12-1997. URL disponible en: http://www.nihs.go.jp/drug/
be-guide(e)/Generic/QA-E_120229_BE.pdf (Fecha de acceso: 02 de julio 2019).

7. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on

the Investigation of Bioequivalence. 20-1-2010. London, European Medicines
Agency (EMA). URL disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf (Fecha de
acceso: 02 de julio 2019).

8. Garcia A., Hernandez C, Avendaño C. Regulación de los medicamentos genéri-

cos: evidencias y mitos. Inf Ter Sist Nac Salud 2010: 34; 71-82.

9. MINSA. Ley Nº 26842. URL disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/

UpLoad/UpLoaded/PDF/LEYN26842.pdf (Fecha de acceso: 03 de julio 2019).

10. MINSA. Decreto Supremo N° 024-2018 S.A. URL disponible en: http://www.dige-
mid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Normatividad/2018/DS-024-2018.pdf
(Fecha de acceso: 03 de julio 2019).

11. Salas S. y Socualaya P. Una revisión de los Medicamentos Genéricos y la Norma-

tiva de Intercambiabilidad de Medicamentos en el Perú. Revista FARMA CON
CIENCIA – CQFP Año 1 Edición 01, 14-18
12. Midha K., McKay G. Bioequivalence; its history, practice, and future. The AAPS
Journal 2009, 11(4):664-70

13. FDA. Product-Specific Guidances for Specific Products Arranged by Active Ingre-
dient. URL disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/psg/in-
dex.cfm

14. Health Canada. Submissions for Generic Parenteral Drugs. URL disponible en:
https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/
drug-products/applications-submissions/policies/policy-issues-submissions-ge-
neric-parenteral-drugs.html (Fecha de acceso: 02 de julio 2019)

15. El ensayo clínico en España. Farmaindustria Serie científica, Madrid 2001

16. Chow and Liu. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence studies.
Third edition. Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series. 2009

17. Health Canada. Guidance Document. Biopharmaceutics Classification System

Based Biowaiver. 2014 URL disponible en: https://www.canada.ca/content/dam/
ulo1
hc-sc/migration/hc-sc/dhp-mps/alt_formats/pdf/prodpharma/applic-demande/
M ód
guide-ld/bcs_guide_ld_scb-eng.pdf (Fecha de acceso: 02 de julio 2019).

18. MINSA. Resolución Ministerial N°1240-2004. URL disponible en: ftp://ftp2.minsa. 23

gob.pe/normaslegales/2004/RM1240-2004.pdf (Fecha de acceso: 03 de julio
2019).

19. MINSA. Ley Nº 29459. URL disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/

UpLoad/UpLoaded/PDF/Ley29459.pdf (Fecha de acceso: 03 de julio 2019).

20. MINSA. Decreto Supremo N° 016-2011 S.A. URL disponible en: http://www.
digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/DS016-2011-MINSA.pdf (Fecha de
acceso: 03 de julio 2019).

Intercambiabilidad
Bajo Auspicio:

www.medicamentosplm.com.pe