LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMATOSAS PUEDEN ACTUAR EN EL TRATAMIENTO DE LA ALOPECIA AREATA.

LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMATOSAS PUEDEN ACTUAR EN EL TRATAMIENTO

DE LA ALOPECIA AREATA.

Autores.
Jessica Natalia Romero Peña, Laura Ximena Ávila, Pedro Felipe Vizcaya Riveros. Cátedra de
Inmunogenetica. Estudiantes cuarto semestre. Universidad Cooperativa de Colombia, sede Villavicencio
Meta. 2019.
jessica.romerop@campusucc.edu.co
laura.avilam@campusucc.edu.co
pedro.vizcaya@campusucc.edu.co

RESUMEN

La alopecia areata (AA), es una patología compleja inflamatoria crónica de tipo autoinmune, que
afecta predominantemente al folículo pilosos, el daño de los folículos se traduce en perdida de cabello,
que puede tener varios patrones, en forma de parches redondos o líneas de perdida de vello, no se
conoce su etiología, sin embargo algunos factores de riesgo se asocian con su desarrollo como la
exposición constante a estrés y la hiperactividad del eje hipotálamo hipófisis, además se ha relacionado
con alteraciones del gen del HLA que lleva a la perdida fisiológica de la tolerancia inmunológica hacia
las células propias del organismo, en este caso las foliculares. Los tratamientos actuales han demostrado
resultados limitados, y ninguno ha conferido curación a ningún paciente, solo mejoría parcial o poca de
los síntomas, aun así en la actualidad, se han estudiado nuevas opciones de tratamiento como las células
madre, de estas, el grupo más estudiado, son las células madre adultas, entre ellas, un grupo importante
son las células mesenquimales, la importancia de estas radica en que recientemente se ha estudiado
como estas células madre, pueden ser capaces de regenerar la función de crecimiento de cabello de
diversas formas con resultados clínicos sorprendentes, incluso deteniendo la aparición por completo de
síntomas. Por lo que el objetivo de este artículo es explicar cómo las células madre mesenquimatosas
pueden intervenir en el tratamiento de la alopecia areata.

Palabras claves: células madres mesenquimatosas, alopecia areata, tratamiento, gen HLA, tolerancia
inmunológica.
LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMATOSAS PUEDEN ACTUAR EN EL TRATAMIENTO DE LA ALOPECIA AREATA.

INTRODUCCIÓN

La alopecia areata (AA), es una patología compleja inflamatoria crónica de tipo autoinmune, que
afecta predominantemente al folículo pilosos, y algunas veces a otras faneras como las uñas(Whiting,
2003). Su inicio puede ser a cualquier edad y no se conoce una predisposición por algún sexo en
específico(Papadopoulos, Schwartz, & Janniger, 2000). El daño de los folículos se traduce en perdida de
cabello, que puede tener varios patrones, en forma de parches redondos o líneas de perdida de vello,
ambas con el mismo principio fisiopatológico, no obstante, la presentación más común es en forma de
parches alrededor de las zonas donde crece vello, en especial en el cuero cabelludo de la cabeza(Pratt,
King, Messenger, Christiano, & Sundberg, 2017).

Esta enfermedad se presenta con una frecuencia elevado, algunos estudios muestran una incidencia
global de casi 2%. La edad media de diagnóstico es de 33 años(Lundin et al., 2014),los hombres suelen
diagnosticarse más durante la edad infantil, mientras que las mujeres, son más propensas a desarrollar
sintomatología con el desarrollo hormonal durante la adolescencia(Miteva & Villasante, 2015). Las
anormalidades en las uñas se pueden presentar en casos aislados como se mencionaba anteriormente,
con una incidencia de aproximadamente 6%(Mirzoyev, Schrum, Davis, & Torgerson, 2014), no obstante
esto no se relaciona con el pronóstico, él cual es imposible de predecir(Goh, Finkel, Christos, & Sinha,
2006); los datos actuales sugieren que de 30-40% de los pacientes tendrán remisión de su sintomatología
espontáneamente en menos de un año, mientras que en un 20% de los pacientes progresara y empeorara
su sintomatología(Tosti, Bellavista, & Iorizzo, 2006). algunos factores de riesgo se asocian con su
fisiopatología como la exposición constante a estrés, la hiperactividad del eje hipotálamo hipófisis y los
niveles elevados de ACTH(Zhang et al., 2009), además de condiciones que predispongan a estrés, como
infecciones, fluctuaciones hormonales o cambios en la dieta, sin embargo no se conoce con exactitud su
impacto en la progresión de la patología(Jang et al., 2017). También, es importante la relación genética
que se ha encontrado en estudios observacionales, que describen una correlación de hasta el 40%, entre
AA e historia familiar, esto explicado por diversos polimorfismos asociados a la AA(Petukhova &
Christiano, 2016). Entre estas investigaciones, un metaanálisis reciente describe que las anormalidades
gen del antígeno leucocitario humano tipo DR, (“HLA-DR”), ubicado en el cromosoma 6, son los
factores de riesgo más importante para el desarrollo de esta enfermedad. Esto explica directamente la
base autoinmune en la fisiopatología de la AA.
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El rol de las moléculas de reconocimiento intercelular como el HLA, es fundamental en la

patogénesis de la AA, y está claro que el sistema inmune, es el protagonista; partiendo desde las células
T y la perdida fisiológica de la tolerancia inmunológica hacia las células propias del organismo(Whiting,
2003). El folículo normal de cabello (FC) (ver figura 1), está configurado normalmente como un espacio
que goza de “privilegio“ inmunológico, debido a que algunas regiones de este como el bulbo o la
protuberancia (epitelio del folículo normal) no expresan moléculas de histocompatibilidad clase I o II, y
a través de un nicho de citoquinas y neuropéptidos crean un ambiente inmunoinhibitorio, incluso las
células de Langerhans no tienen la capacidad de expresar MHC II(DY & WHITING, 2011).

El colapso de la capacidad inmunoinhibitoria del folículo cabelludo, y su privilegio inmune, es una

condición sine qua non para que ocurra AA, este concepto es actualmente la piedra angular de su
fisiopatología, y en eso coinciden todos los autores actualmente, sin embargo, los pasos siguientes hasta
el desenlace de la destrucción del folículo permanece desconocido y hay diferentes teorías(Darwin et al.,
2018), algunos autores sugieren la respuesta inmune celular liderada por linfocitos TCD4 y TCD8
citotóxicos, que crean un ambiente inflamatorio alrededor del folículo, conocido como “panal de
abejas”, posteriormente infiltrándose en el epitelio y generando cambios en el folículo, como su paso a
la fase telógena (de reposo), edema, apoptosis, infiltración de macrófagos, entre otros productos
inflamatorios que se perpetúan y dictan el curso de la enfermedad(Yoon, Lee, Kim, Lee, & Kim, 2014).
Por otro lado, se ha demostrado que la respuesta humoral, juega un papel importante regulando las
células inflamatorias, a través de quimiocinas como el INF-γ, el ligando de quimiocina 9 y 10(CXCL9-
10), también los linfocitos B también secretan inmunoglobulinas dirigidas a proteínas expresadas
exclusivamente en el folículo y en las faneras como el antígeno asociado a melanoma 3 (MAGE-3) y la
proteína de ensamble al retinol (RBP), entre otras; no se sabe si lo que le sigue al colapso del privilegio
inmune es la respuesta humoral o celular, sin embargo ambas son importantes en la fisiopatología de la
AA.

La evidencia sugiere que los siguientes elementos deben juntarse para iniciar el fenotipo visible de
pérdida del cuero cabelludo: El folículo del cuero cabelludo debe entrar en fase del crecimiento
(anágena), simultáneamente se pierde la habilidad de inhibir la respuesta inmune. Debe existir un
infiltrado perifolicular de células inmunes efectores TCD8, alrededor del epitelio folicular.
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Paralelo al infiltrado celular, hay un incremento dramático, de mediadores inflamatorios como puede ser
interferón-gamma (IFN-𝛾), quimiocinas, citoquinas y ligandos TLR endógenos
Por último, inflamación del tejido y con esta, la pérdida de su función, que se traduce clínicamente en el
fenotipo de perdida de cabello(Dainichi & Kabashima, 2017).
Los tratamientos actuales han demostrado resultados limitados, y las recomendaciones de su uso son de
grado B o C, según guías como la British Asocitation of Dermatology guidelines(Messenger, McKillop,
Farrant, McDonagh, & Sladden, 2012). dentro de la primera línea de tratamiento se encuentra el uso de
corticoides tópicos, los cuales han demostrado resultados variados, con una tasa de remisión del 30% de
los casos, los corticoides sistémicos son usados en casos refractarios con una tasa de éxito un poco
mayor hasta un 50%, sin embargo, los efectos adversos de estos fármacos siguen siendo un problema
considerable y la principal contraindicación para su uso a largo plazo(Messenger et al., 2012).

También se han usado métodos con inmunoterapia a través de compuestos como el 2,3
difenilciclopropenona, con tasas de éxito muy variadas, y en algunos casos incluso ha demostrado pocos
o ningún resultado(Pratt et al., 2017). En la actualidad, se han estudiado nuevas opciones de tratamiento
como las células madre, su papel se ha discutido durante décadas por sus implicaciones legales,
bioéticas, y problemas a la hora de obtenerlas(Ito, 2013), no obstante, hoy en día, estas dificultades han
desaparecido en gran medida, y su uso se ha extendido de tal manera, que ya se conoce su mecanismo de
obtención y como utilizarlas incluso en la AA, con excelente resultados(A Gilhar, Ullmann, Berkutzki,
Assy, & Kalish, 1998). Las células madre se pueden obtener de diversas maneras, entre ellas las
derivadas de la sangre del cordón umbilical y el cordón umbilical en sí, también existen otras células
como las mesenquimatosas y las inducidas, que han demostrado buenos resultados en el campo
médico(Qiang et al., 2011).

De estas células, quizá el grupo más estudiado, son las células madre adultas, entre ellas, un grupo
importante son las células mesenquimales o mesenquimatosas madre (CMM) , y como mencionábamos
anteriormente, dentro de las terapias para la que se utiliza en la actualidad por la facilidad de su manejo
y su fácil acceso, es para el tratamiento de la alopecia, en sus múltiples presentaciones, incluida la
alopecia areata y androgénica, las dos formas más resistentes al tratamiento, en especial la primera, por
su etiología autoinmune(Lundin et al., 2014).
En cuanto a las células pluripotenciales inducidas (CPi), el avance más grande, se produjo en 2006,
cuando investigadores del instituto de Gladstone, reprogramaron fibroblastos de un ratón adulto en
células similares a las embrionarias o CPi, a través de la sobreexpresión de factores únicos de la fase
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embriológica del desarrollo celular(Takahashi & Yamanaka, 2006), aun no se ha estudiado en ensayos
clínicos la capacidad de las CPi en la AA, no obstante, la cantidad de literatura al respecto está
aumentando exponencialmente, y hay estudios enfocados al tratamiento de patologías cardiovasculares e
incluso neurodegenerativas(Ieda et al., 2010).

Se han estudiado varios mecanismos de su acción de las células madre, pero estos no son del todo
conocidos(Kim et al., 2018), a pesar de eso hay reportes de su uso exitoso en paciente con alopecia
areata (AA), uno realizado por Ho Bak y colaboradores en el 2018, estudiaron como las CMM, pueden
ser capaces de regenerar la función de crecimiento de cabello, debido a que es un mecanismo no
entendido del todo, entre los resultados se encontró que estas SC pueden intervenir de manera paracrina
estimulando las células del receptor ya poco funcionales, aumentando su capacidad de producir
vello(Bak et al., 2018). No obstante, esto no está del todo dilucidado, por lo que el objetivo de este
artículo es explicar ¿cómo las células madre mesenquimatosas pueden actuar en el tratamiento de la
alopecia areata?

METODOLOGÍA

Se efectuó una búsqueda entre los meses de agosto y septiembre del año 2019, en bases de datos
como PubMed, Proquest y ScienceDirect, cada una con su respectivo motor de búsqueda destinada a
encontrar la información para contestar la pregunta de investigación y redactar la discusión.

La búsqueda se realizó, disponiendo de los booleanos “AND” y “OR”, de la siguiente manera:

“stem cells AND alopecia areata” y “stem cells AND alopecia areata OR hair growth”, para
relacionarlas y obtener resultados.
También se aplicaron filtros como que fueran solo en inglés y español, que fueran de revisión,
originales, y de investigación, además de su fecha de publicación fuera de los últimos 5 años y que se
encuentre disponible para el público. Una vez obtenida la búsqueda inicial, se aplicaron criterios:

Criterios de inclusión:
Como que los artículos se encuentren en revistas con un impact factor igual o por encima de 1.5, que
tengan una metodología adecuada para los resultados que presentan y en caso de ser casos clínicos, que
sean observacionales, randomizados, y controlados.
Criterios de exclusión:
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Artículos que hablen sobre otras patologías como alopecia androgénica, aquellos que se enfoquen en el
uso de otras células madre que no sean derivadas del cordón umbilical, y también artículos que usen
como fuente opinión de expertos o casos únicos reportados.

RESULTADOS

En la búsqueda se obtuvo un total de 12 artículos después de filtrarlos y aplicar los criterios de

inclusión y exclusión, a partir de:
145 encontrados en Pubmed originalmente de los cuales, quedaron 7 después de aplicar los filtros
correspondientes y los criterios de inclusión y exclusión
340 en ProQuest, de donde se seleccionaron 4 a partir de los filtros y los criterios.
55 en Nature, de acá resultó 1, luego de aplicar los filtros correspondientes y teniendo en cuenta que
algunos artículos se repetían en las demás bases de datos

DISCUSIÓN

La AA, es un trastorno autoinmune común en los seres humanos, con una alta prevalencia y asociada
a trastornos de diferentes índoles como artritis reumatoidea, o diabetes mellitus tipo1.

Hoy en día no existe un tratamiento específico para la causa de la AA, y sus resultados clínicos a
menudo son insatisfactorios. Para eso es importante conocer la etiopatogenia de esta enfermedad y
direccionar nuestros esfuerzos en entenderla completamente. Se sospecha que la pérdida del privilegio
inmunológico del folículo cabelludo puede estar influenciado por diversos factores ambientales, como
infecciones virales que se traducen el aumento de la producción de quimiocinas y el aumento de la
respuesta inflamatoria local celular(Amos Gilhar, Schrum, Etzioni, Waldmann, & Paus, 2016). Commented [PFVR1]: Solo introducción ya esta dicho en
la parte de la introducción

Diversos estudios sugieren algunas moléculas como los péptidos asociados a la melanogénesis, son
claves en la fisiopatología, intercediendo como antígenos que serán reconocidos y presentados al sistema
inmune celular, y hacia esta ira encaminada la respuesta citotóxica. Esta teoría está sustentada en
diferentes argumentos, como la poca perdida de folículos productores de cabello de color blanco o gris.
Además, la reepitelización se acompaña de fenómenos de vitíligo, y la presentación de AA se basa
principalmente en el cabello pigmentado(Ito, 2013).
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Dentro de las principales estrategias nuevas a estudiar, está el tratamiento con células madre, que
puede hacerse de diversas maneras, como la terapia de educación con células madre o el trasplante
directo. Hasta ahora en diversos ensayos clínicos han demostrado más efectividad que las terapias
actuales que se basan en estimulantes del crecimiento del folículo como minoxidil o tretinoina
tópica(Falto-Aizpurua, Choudhary, & Tosti, 2014).

Autores como Agnieszka y colaboradores proponen que actualmente, con el conocimiento y las
herramientas que se poseen con respecto a las células madre las estrategias terapéuticas se reducen a:
 Revertir los mecanismos que generaron destrucción del folículo (alopecia androgénica).
 Regeneración completa del folículo, a través de trasplantes celulares.
 Genesis de nuevos folículos mediante cultivos celulares e ingeniería celular o tisular.

Cualquiera de estas estrategias puede efectuarse en los casos de AA, y con especial consideración de
las células mesenquimatosas derivadas del cordón umbilical, por su elevada disponibilidad, adquisición
no dolorosa ni invasiva, sin riesgo para el donante y con pocas limitación bioéticas, además de la poca
exposición a agentes infecciosos que garantiza la seguridad del tejido, el donador y el
receptor(Owczarczyk-Saczonek et al., 2018).

Trasplante autólogo de células madre

Zeinab y su equipo de trabajo realizaron un ensayo clínico aleatorizado donde evaluaron la eficacia de la
terapia de células madre, a manera de inyecciones autólogas, comparándolas con cultivos de folículos no
afectados, en el tratamiento tanto de AA como de alopecia androgénica resistente a tratamientos previos.
Los resultados se evaluaron durante 6 meses, con la satisfacción de los pacientes en general mediante la
herramienta de severidad de la alopecia, fotografías continuas con cámaras de alta resolución e
histopatología al principio, a los 3 meses y al final del tratamiento.
La mayoría de los pacientes calificaron el tratamiento según la herramienta como muy bueno o
excelente; además, al examen dermoscopico se evidenció el crecimiento de cabello en el 95% de los
pacientes que padecían de alopecia areata (figura 2) y el 100% de los tratados que padecían de alopecia
androgénica también se muestra a través de inmunohistoquímica el patrón de inflamación perifolicular y
la infiltración de tejido inmune, expresado en función de los marcadores CK15 y CD200, presentes en
células inmunológicas, que son la base etiopatogénica de la AA (ver figura 3) (Elmaadawi et al., 2018).
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Kim JE y colaboradores, se adentran más en el tema de las células mesenquimatosas, al señalar que
dentro de las propiedades terapéuticas y los efectos que podría explicar su acción como injerto versus
enfermedad del huésped esta resumido en sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladores,
debido a su potencial de inhibir la respuesta celular TCD8 y la proliferación de las células B, además de
promover la anergia celular, a través de la secreción de moléculas inmunosupresoras, como IDO, PGE2,
TGF-β1, son claves en la regulación de las CMM. A través de estos mediadores la maduración de las
células dendríticas se inhibe mediante la via JAK1/STAT3, esto genera en segundo plano una
disminución en la generación de células Treg, y por lo tanto una menor respuesta inmune.

Así mismo Kim JE y sus colegas, demuestran experimentalmente como la implantación de CMM,
logran inducir el privilegio inmunológico de nuevo en los folículos de cuero cabelludo, esto medido en
la cantidad de CMH-II expresado por estas estructuras, antes y después del trasplante. Además la fase de
crecimiento de los folículos de cuero cabelludo, conocida como fase anágena se restablece después de la
implantación de CMM, demostrado por el decremento en el RNA mensajero de la caspasa-1 y caspasa-
3, y paralelamente el aumento en la actividad de la β-catenina y otras proteínas como la glicógeno
sintasa quinasa GSK-3β y la ciclina D1, que se han visto relacionadas con el aumento de actividad
folicular, y crecimiento de vello(Kim et al., 2018).

Diferentes autores han propuesto las relaciones moleculares entre las células madre y los diferentes
tejidos, pero en el caso de un tejido previamente lesionado por el mecanismo autoinmune como es el
caso de los folículos pilosos en la alopecia areata, Hsu y colaboradores proponen que las CMM, activan
la fase anágena a través de ligandos tipo KIT, y endotelina-2, que es excretada bajo condiciones
normales por el folículo justo antes de iniciar la fase anágena, esto deriva según explican los autores en
la activación del complejo de señalización WNT/β-catenina, que como se explicaba anteriormente es
clave para el funcionamiento regular del folículo (figura 5)(Hsu, Li, & Fuchs, 2014).

Terapia de educación con células madre

Esta terapia consiste en la extracción de células mononucleadas de la sangre del paciente, luego
dejarlas interactuar brevemente con otras células madre derivadas del cordón umbilical, y luego, una vez
reeducadas, se devuelven a la circulación del paciente con el objetivo de restablecer la función
inmunitaria, y así resolver la base fisiopatogénica de la AA.
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Yanjia Li y sus colegas, demuestran en un ensayo clínico de fase 2, como de 9 pacientes tratados con
terapia de educación con células madre mejoraron los resultados clínicos y los síntomas de la AA.
Mediante una citometría de flujo se revelo una regulación a la alta de citoquinas Th2 y restauración de
los niveles de producción de citoquinas tipo Th1, Th2, Th3. La modulación de las CMM al ambiente
hostil inmunológicamente se da a través de moléculas anteriormente explicadas como el TGF- β, sin
embargo Yanjia y colaboradores proponen la expresión de moléculas como PD-1 (programmed dead
ligand) y HVEM (el ligando de BTLA), como mediadores inmunológicos, que se ven producidos por las
CMM y regulan las células inmunitarias a su vez, esto traducido en la producción de estas moléculas por
las células propias del sistema inmune del huésped (figura 6). Además, en esta investigación, se
realizaron estudios inmunohistoquímicos de biopsias de cuero cabelludo después de 12 semanas de
tratamiento con la terapia de educación con células madre, a través de esta, se documentó como
desaparecía la infiltración perifolicular linfocitaria además del incremento en los niveles tisulares de
TGF-β, que ya se conoce que es un inmunomodulador local importante además de que juega un papel
clave en el crecimiento de las células encargadas de dirigir la fase anágena del folículo (figura 7). Cabe
resaltar que este tratamiento tuvo buenos resultados clínicos, evidenciados por cambios físicos notables
y nivel de satisfacción de los pacientes (figura 8)(Li et al., 2015).

Cabe resaltar también que existen diversos reportes de casos en la literatura de pacientes con AA, que
han resistido a diversos tratamientos experimentales y que cuando se intentan las terapias con células
madre mesenquimatosas, suelen remitir en poco tiempo y con buenos resultados clínicos(Seifert et al.,
2005).

CONCLUSIÓN

Si bien es cierto que los tratamientos actuales disponibles en las guías de manejo para la alopecia
areata no han demostrado eficacia, y amplias contraindicaciones, como es el caso de los
corticoesteroides, aun no se puede iniciar regularmente el uso de células madre mesenquimatosas para
este tratamiento, debido a que su uso no esta estandarizado y mucho menos reglamentado en guías de
practica clínica, por lo que a pesar de que la evidencia sugiere que el uso de esta terapia tiene altos
índices de éxito, se necesitan más artículos que institucionalicen su uso de manera tal que sea uniforme y
se regule su forma de administración, dosis, esquemas, y otros puntos necesarios para implementar esta
terapia en cada hospital que la tenga a disposición, ya que hasta ahora ha demostrado ser de gran ayuda
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para los pacientes que en este articulo mencionamos y que hicieron parte de los pocos ensayos clínicos
realizados hasta el momento.

REFERENCIAS

Bak, D. H., Choi, M. J., Kim, S. R., Lee, B. C., Kim, J. M., Jeon, E. S., … Kim, B. J. (2018). Human
umbilical cord blood mesenchymal stem cells engineered to overexpress growth factors accelerate
outcomes in hair growth. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology, 22(5), 555.
https://doi.org/10.4196/kjpp.2018.22.5.555

Dainichi, T., & Kabashima, K. (2017). Alopecia areata: What’s new in epidemiology, pathogenesis,
diagnosis, and therapeutic options? Journal of Dermatological Science, 86(1), 3–12.
https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2016.10.004

Darwin, E., Hirt, P., Fertig, R., Doliner, B., Delcanto, G., & Jimenez, J. (2018). Alopecia areata: Review
of epidemiology, clinical features, pathogenesis, and new treatment options. International Journal of
Trichology, 10(2), 51. https://doi.org/10.4103/ijt.ijt_99_17

DY, L. C., & WHITING, D. A. (2011). Histopathology of alopecia areata, acute and chronic: Why is it
important to the clinician? Dermatologic Therapy, 24(3), 369–374. https://doi.org/10.1111/j.1529-
8019.2011.01414.x

Elmaadawi, I. H., Mohamed, B. M., Ibrahim, Z. A. S., Abdou, S. M., El Attar, Y. A., Youssef, A., …
Salem, M. L. (2018). Stem cell therapy as a novel therapeutic intervention for resistant cases of alopecia
areata and androgenetic alopecia. Journal of Dermatological Treatment, 29(5), 431–440.
https://doi.org/10.1080/09546634.2016.1227419

Falto-Aizpurua, L., Choudhary, S., & Tosti, A. (2014). Emerging treatments in alopecia. Expert Opinion
on Emerging Drugs, 19(4), 545–556. https://doi.org/10.1517/14728214.2014.974550

Gilhar, A, Ullmann, Y., Berkutzki, T., Assy, B., & Kalish, R. S. (1998). Autoimmune hair loss (alopecia
areata) transferred by T lymphocytes to human scalp explants on SCID mice. Journal of Clinical
Investigation, 101(1), 62–67. https://doi.org/10.1172/JCI551
LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMATOSAS PUEDEN ACTUAR EN EL TRATAMIENTO DE LA ALOPECIA AREATA.

Gilhar, Amos, Schrum, A. G., Etzioni, A., Waldmann, H., & Paus, R. (2016). Alopecia areata: Animal
models illuminate autoimmune pathogenesis and novel immunotherapeutic strategies. Autoimmunity
Reviews, 15(7), 726–735. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2016.03.008

Goh, C., Finkel, M., Christos, P., & Sinha, A. (2006). Profile of 513 patients with alopecia areata:
associations of disease subtypes with atopy, autoimmune disease and positive family history. Journal of
the European Academy of Dermatology and Venereology, 20(9), 1055–1060.
https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2006.01676.x

Hsu, Y.-C., Li, L., & Fuchs, E. (2014). Emerging interactions between skin stem cells and their niches.
Nature Medicine, 20(8), 847–856. https://doi.org/10.1038/nm.3643

Ieda, M., Fu, J.-D., Delgado-Olguin, P., Vedantham, V., Hayashi, Y., Bruneau, B. G., & Srivastava, D.
(2010). Direct Reprogramming of Fibroblasts into Functional Cardiomyocytes by Defined Factors. Cell,
142(3), 375–386. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.07.002

Ito, T. (2013). Recent Advances in the Pathogenesis of Autoimmune Hair Loss Disease Alopecia Areata.
Clinical and Developmental Immunology, 2013, 1–6. https://doi.org/10.1155/2013/348546

Jang, Y. H., Hong, N.-S., Moon, S. Y., Eun, D. H., Lee, W. K., Chi, S. G., … Kim, D. W. (2017). Long-
Term Prognosis of Alopecia Totalis and Alopecia Universalis: A Longitudinal Study with More than 10
Years of Follow-Up: Better than Reported. Dermatology, 233(2–3), 250–256.
https://doi.org/10.1159/000477458

Kim, J. E., Oh, J. H., Woo, Y. J., Jung, J. H., Jeong, K. H., & Kang, H. (2018). Effects of mesenchymal
stem cell therapy on alopecia areata in cellular and hair follicle organ culture models. Experimental
Dermatology. https://doi.org/10.1111/exd.13812

Li, Y., Yan, B., Wang, H., Li, H., Li, Q., Zhao, D., … Zhao, Y. (2015). Hair regrowth in alopecia areata
patients following Stem Cell Educator therapy. BMC Medicine, 13(1), 87.
https://doi.org/10.1186/s12916-015-0331-6
LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMATOSAS PUEDEN ACTUAR EN EL TRATAMIENTO DE LA ALOPECIA AREATA.

Lundin, M., Chawa, S., Sachdev, A., Bhanusali, D., Seiffert-Sinha, K., & Sinha, A. A. (2014). Gender
differences in alopecia areata. Journal of Drugs in Dermatology : JDD, 13(4), 409–413. Retrieved from
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24719059

Messenger, A. G., McKillop, J., Farrant, P., McDonagh, A. J., & Sladden, M. (2012). British
Association of Dermatologists’ guidelines for the management of alopecia areata 2012. British Journal
of Dermatology, 166(5), 916–926. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2012.10955.x

Mirzoyev, S. A., Schrum, A. G., Davis, M. D. P., & Torgerson, R. R. (2014). Lifetime Incidence Risk of
Alopecia Areata Estimated at 2.1% by Rochester Epidemiology Project, 1990–2009. Journal of
Investigative Dermatology, 134(4), 1141–1142. https://doi.org/10.1038/jid.2013.464

Miteva, M., & Villasante, A. (2015). Epidemiology and burden of alopecia areata: a systematic review.
Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 397. https://doi.org/10.2147/CCID.S53985

Owczarczyk-Saczonek, A., Krajewska-Włodarczyk, M., Kruszewska, A., Banasiak, Ł., Placek, W.,
Maksymowicz, W., & Wojtkiewicz, J. (2018). Therapeutic Potential of Stem Cells in Follicle
Regeneration. Stem Cells International, 2018, 1–16. https://doi.org/10.1155/2018/1049641

Papadopoulos, A. J., Schwartz, R. A., & Janniger, C. (2000). Alopecia Areata. American Journal of
Clinical Dermatology, 1(2), 101–105. https://doi.org/10.2165/00128071-200001020-00004

Petukhova, L., & Christiano, A. M. (2016). Functional Interpretation of Genome-Wide Association

Study Evidence in Alopecia Areata. Journal of Investigative Dermatology, 136(1), 314–317.
https://doi.org/10.1038/JID.2015.402

Pratt, C. H., King, L. E., Messenger, A. G., Christiano, A. M., & Sundberg, J. P. (2017). Alopecia areata.
Nature Reviews Disease Primers, 3(1), 17011. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.11

Qiang, L., Fujita, R., Yamashita, T., Angulo, S., Rhinn, H., Rhee, D., … Abeliovich, A. (2011).
RETRACTED: Directed Conversion of Alzheimer’s Disease Patient Skin Fibroblasts into Functional
Neurons. Cell, 146(3), 359–371. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.07.007
LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMATOSAS PUEDEN ACTUAR EN EL TRATAMIENTO DE LA ALOPECIA AREATA.

Seifert, B., Passweg, J. R., Heim, D., Rovó, A., Meyer-Monard, S., Buechner, S., … Gratwohl, A.
(2005). Complete remission of alopecia universalis after allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation. Blood, 105(1), 426–427. https://doi.org/10.1182/blood-2004-01-0136

Takahashi, K., & Yamanaka, S. (2006). Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and
Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors. Cell, 126(4), 663–676.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

Tosti, A., Bellavista, S., & Iorizzo, M. (2006). Alopecia areata: A long term follow-up study of 191
patients. Journal of the American Academy of Dermatology, 55(3), 438–441.
https://doi.org/10.1016/j.jaad.2006.05.008

Whiting, D. A. (2003). Histopathologic Features of Alopecia Areata. Archives of Dermatology, 139(12).

https://doi.org/10.1001/archderm.139.12.1555

Yoon, T. Y., Lee, D. Y., Kim, Y. J., Lee, J. Y., & Kim, M. K. (2014). Diagnostic Usefulness of a
Peribulbar Eosinophilic Infiltrate in Alopecia Areata. JAMA Dermatology, 150(9), 952.
https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2014.62

Zhang, X., Yu, M., Yu, W., Weinberg, J., Shapiro, J., & McElwee, K. J. (2009). Development of
Alopecia Areata Is Associated with Higher Central and Peripheral Hypothalamic–Pituitary–Adrenal
Tone in the Skin Graft Induced C3H/HeJ Mouse Model. Journal of Investigative Dermatology, 129(6),
1527–1538. https://doi.org/10.1038/jid.2008.371

ANEXOS
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Figura A. Fisiopatología de la alopecia areata ye el papel de la cascada citotóxica.

Figura 1. Anatomía de un folículo de cuero cabelludo.

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Figura 2. Patients with alopecia areata A and B : a

female patient with AA in group 1 (ophiasis) on the left
side of the scalp. A; before therapy, B; six months after
treatment with BMMC showing excellent response , C
and D: a male patient with AA in group 2 (patchy type)
on the back of the scalp. C; before therapy, D; six
months after treatment with FSC showing excellent
response
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Figura 3. Horizontal sections of immunohistochemichal stainning in hair

follicles.
A: strong positive (+3) CK 15 immuno stainning in alopecia areata hair
follicle (x 400)
strong positive (+3) CD200 immuno stainning in alopecia areata
(germenitive epithelium of hair follicle ) (x 100)

Figura 4. Efectos del trasplante de células madre mesenquimatosas en la dismincion de los niveles de
RNA mensajero de caspasa 1 y 3, comparada con la supresión con IFN-γ
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Figura 5. Hair follicle lineage and niche signals regulate hair follicle stem cells.

Figura 6. Flow cytometry analysis. The percentage of BTLA+ PD-1+ cells in each subpopulation. Each
population was gated using the specific surface markers as described in Methods
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Figura 7. Fresh skin tissues were collected from the scalps via biopsy for immunohistochemistry testing
in participants with alopecia totalis before treatment and 12 weeks after receiving Stem Cell Educator
therapy. TGF-β1 staining surrounds a hair follicle of AA participants after receiving Stem Cell Educator
therapy, with vertical section of hair follicle (top panels).

Figura 8. 4 Regrowth of hair following Stem Cell Educator

therapy. A subject with severe AA (patient 4 in Table 1).
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